CN103012373A - 一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种泮托拉唑钠化合物，所述的泮托拉唑钠化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ为7.2、9.1、11.0、11.8、14.7、16.1、18.4、21.0、23.5、25.2显示。本发明还涉及泮托拉唑钠化合物的制备方法及其药物组合物。所述的药物组合物包括注射粉针剂、肠溶片剂或肠溶胶囊剂。本发明制备的泮托拉唑钠化合物及其药物组合物跟现有技术相比在质量稳定性方面具有显著的优势。

Description

一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物。

背景技术

泮托拉唑钠化学名称5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐，质子泵抑制药，适用于十二指肠溃疡、胃溃疡急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血。由于泮托拉唑钠有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、氧化性和还原性成分及重金属离子等多种因素的影响，含量、有关物质很不稳定，溶液容易变色，现有市售的泮托拉唑钠制剂由一般的赋型剂等辅料组成，因此在临床使用过程中有严格的要求，使用安全风险较高。为解决这一问题现有技术一般从制剂技术，多辅料的组合添加来解决这一问题，往往工艺要求极为严格复杂（如：CN200510023469.8公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，按重量份数计，其组成包括：泮托拉唑钠1份，赋形剂0－0.125 份，弱酸强碱盐0.075－0.125份，依地酸二钠0.025－0.0375 份，无机碱适量。本发明的处方简单，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全；同时配成的制剂具有更好的稳定性；CN201210350519.3公开了一种泮托拉唑钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠1份；甘露醇0.5～1.2份；依地酸二钠0.02～0.1份；亚硫酸氢钠0.03～0.06份；氢氧化钠0.01～0.02份；注射用水50份。本发明具有增加泮托拉唑钠的稳定性，并抑制其降解，从而增加生物利用度和安全性的特点；CN200810088954.7公开了一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，是由含有抗氧剂的由大豆卵磷脂和胆固醇所形成的脂质体包封泮托拉唑钠形成的冻干制剂。这种制剂可以用于静脉给药，有效地解决了质量稳定性的问题，同时毒副作用也相对减少，药效作用也并未降低）。为解决这一问题，现有技术一般从制剂技术解决这一问题，往往工艺要求严格复杂，限制了泮托拉唑钠在制剂中的使用，也有从一些研究试图从晶体结构研究来解决这一问题，但获得的泮托拉唑钠化合物支持的剂型较少，限制了泮托拉唑钠的使用方式，而泮托拉唑钠常用的药物剂型有粉针剂、片剂、胶囊剂，这几种剂型针对不同类型的患者各有优势；本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的泮托拉唑钠实体化合物，该泮托拉唑钠实体化合物含有一个结晶水，该化合物按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了泮托拉唑钠使用的安全性、有效性。

发明内容

本发明提供一种稳定的的泮托拉唑钠实体化合物、制备方法及其不同剂型的药物组合物。本发明制备的泮托拉唑钠实体化合物含有一个结晶水，本发明制备的泮托拉唑钠化合物能和不同辅料制备成粉针剂、片剂、胶囊剂，在这些剂型中均能保持极高的质量稳定性。

本发明提供的泮托拉唑钠实体化合物结构式如下所示：

所述的泮托拉唑钠实体化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ为7.2、9.1、11.0、11.8、14.7、16.1、18.4、21.0、23.5、25.2显示。

所述的泮托拉唑钠实体化合物的X射线粉末衍射图见图1。

所述的泮托拉唑钠实体化合物的熔点为255～258℃。

本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物制备方法包括如下步骤：

  1、将泮托拉唑和甲醇、三氯甲烷混合物（体积比10:1）按重量比1:8的重量比混合搅拌（搅拌速度600～900转/分）30分钟，温度保持在25±2℃。

  2、加入和泮托拉唑等摩尔的氢氧化钠，继续在25±2℃搅拌（搅拌速度600～900转/分）反应4小时。

3、25±2℃，边搅拌（搅拌速度400～500转/分）边缓慢（40-70ml/min）往2中加入重量为甲醇和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲烷，并降温至8±1℃，保持6小时，过滤，将滤饼35±2℃干燥至恒重。

4、将3中的干燥品和乙醇、乙醚、三氯甲烷混合物（体积比10:1:3）按重量比1:9的重量比混合搅拌（搅拌速度800～1000转/分）1小时，温度保持在35±2℃。

5、35±2℃，边搅拌（搅拌速度800～1000转/分）边缓慢（40-70ml/min）往4中加入重量为乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物6倍的体积比为1:1的三氯甲烷和乙醚的混合物，并降温至9±2℃，保持12小时，过滤，将滤饼35±5℃干燥至恒重，即得本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物。

需要说明的是，在一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度，时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。

本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物含有一个结晶水，我们对此化合物进行了如下特性研究：

   1、元素分析

取本发明方法制备的泮托拉唑钠实体化合物进行元素分析，结果：C：45.34%，H：3.79%，N：9.93%（精确到小数点后两位），与泮托拉唑钠实体化合物的理论值相符，泮托拉唑钠一水合物理论值为：C：45.35%，H：3.78%，N：9.92%（精确到小数点后两位）。

2、差热分析

取本发明方法制备的泮托拉唑钠一水合物进行差热分析，结果表明：本品在190～220℃之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂。

3、干燥失重及水分分析

将制备的泮托拉唑钠一水合物在230℃干燥至恒重，减少量为4.27%；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，结果为4.26%，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。

综合元素分析、差热分析、干燥失重及水分分析结果，可以证明本发明泮托拉唑钠水合物含有1个分子的结晶水。

4、HPLC纯度测试

将制备的泮托拉唑钠一水合物照中国药典2010版二部高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(65:35)为流动相，检测波长为289nm；理论板数按泮托拉唑峰计算不低于2500。

测定法   取本品适量，精密称定，加溶剂（0.001mol/L氢氧化钠溶液：乙腈=1：1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含35μg的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取泮托拉唑钠对照品，精密称定，同法测定，按外标法以峰面积计算，测得本发明方法制备的泮托拉唑钠实体化合物纯度为99.96%。

  经过以上特性研究，本发明制备的泮托拉唑钠一水合物纯度高，失去结晶水的度为190～220℃，在跟现有技术相比可保持在较高的温度下结晶水不发生变化，有利于制备成药物组合物制剂。

下面通过对实施例1制备的泮托拉唑钠化合物进行稳定性考察，来进一步说明本发明。

将本发明实施例1制备的泮托拉唑钠化合物进行高湿试验，并与市购泮托拉唑钠一水合物原料做对照，将试验样品置玻璃平皿中，均匀放置成厚度约为3mm的薄层，置于25℃下置相对湿度75%的恒温恒湿箱中，放置10小时，分别于第2、4、6、8、10小时取样检定，结果与0小时样品检验结果比较，结果见表1：

表1  泮托拉唑钠高湿试验结果

   从表1可以看出，跟上市品相比本发明制备的泮托拉唑钠实体化合物具有较低的吸湿性，并且在潮湿条件下具有极高的稳定性。该实验结果表明本发明制备的泮托拉唑钠化合物晶型相比上市品晶型在湿稳定性上有明显改善。

将本发明实施例1制备的泮托拉唑钠化合物进行高温试验，并与市购泮托拉唑钠一水合物原料做对照，将试验样品置玻璃平皿中，均匀放置成厚度约为3mm的薄层，放置于60℃恒温恒湿箱中，于第5、10天取样检定，结果与0天比较，结果见表2：

表2  泮托拉唑钠高温试验结果

从表2可以看出，跟上市品相比本发明制备的泮托拉唑钠实体化合物在高温条件下具有极高的稳定性。该实验结果表明本发明制备的泮托拉唑钠化合物晶型相比上市品晶型在高温稳定性上有明显改善。

将本发明实施例1制备的泮托拉唑钠化合物进行强光试验，并与市购泮托拉唑钠一水合物原料做对照，将试验样品置玻璃平皿中，均匀放置成厚度约为3mm的薄层，放置于4500LX光照箱中，于第5、10天取样检定，结果与0天比较，结果见表3：

 表3  泮托拉唑钠强光试验结果

从表3可以看出，跟上市品相比本发明制备的泮托拉唑钠实体化合物在强光条件下具有极高的稳定性。该实验结果表明本发明制备的泮托拉唑钠化合物晶型相比上市品晶型在强光稳定性上有明显改善。

  由表1～3可以看出，本发明制备的泮托拉唑钠实体化合物跟现有技术相比在质量稳定性方面具有显著的优势。

    本发明还提供了泮托拉唑钠药物组合物，所述组合物含有本发明所述的泮托拉唑钠化合物。

本发明所述组合物可以以本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物为活性成分，加上其他药物辅料制成药物组合物制剂。

所述的药物组合物制剂包括注射粉针剂、肠溶片剂、肠溶胶囊剂。

    现有技术中为了保证泮托拉唑钠的质量稳定一般将泮托拉唑钠溶解冷冻干燥来制成冻干粉针剂，这种方法较为繁琐，而泮托拉唑钠又是在水溶液中稳定性很差的药物，溶解冻干过程中极易造成泮托拉唑钠的质量变化，包括一些新晶型的泮托拉唑钠专利也采用这种方法来制剂，而溶解之后再冷冻干燥极易造成晶型的变化，而使新晶型的优势丧失。为了克服以上不足，经过本发明人结合本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物的质量优越性，联合可接受的药物辅料载体包括：甘露醇、葡萄糖、依地酸钙钠、依地酸二钠、乳糖、右旋糖酐、柠檬酸钠、异VC钠的一种或几种，优选甘露醇和依地酸二钠的组合，提出以下基于本发明所述泮托拉唑钠实体化合物的注射用泮托拉唑钠技术方案：

         有效成分为本发明所述泮托拉唑钠实体化合物的注射用泮托拉唑钠药物组合物，按重量分计，包括以下成分：

       泮托拉唑钠化合物              1重量份（以泮托拉唑计）

             甘露醇                   1.2～1.5重量份

依地酸二钠              0.005～0.01重量份

上述泮托拉唑钠实体化合物的注射用泮托拉唑钠药物组合物制备方法包括以下步骤：

1、将按本发明中方法在无菌环境中制备的无菌泮托拉唑钠化合物在无菌室内100级条件下条件下无菌操作过120目筛，称取处方量待用。

2、称取处方量的甘露醇、依地酸二钠溶于适量注射用水中，加入注射用水量0.5%(g/ml)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，依次经过0.45μm、0.22μm过滤。

 3、将2中的滤液浓缩结晶，60℃干燥至恒重，过120目筛，混合均匀。

  4、将3和1混合均匀，计算含量，按规格装量灌装即得成品。

本发明人在研究过程中发现在注射剂规格包装下往本发明制备的泮托拉唑钠实体化合物添加甘露醇和依地酸二钠可以进一步提高产品的稳定性，而甘露醇和依地酸二钠为注射剂的常用辅料，不存在安全问题，按照本发明制备的泮托拉唑钠实体化合物纯度极高，配合本制备工艺制成的药物组合注射剂在含量、无菌、热源、细菌内毒素等各项指标均符合国家标准要求。

本发明还提出以下有效成分基于本发明所述泮托拉唑钠实体化合物的泮托拉唑钠肠溶片及肠溶胶囊药物组合物。

在研究中本发明人发现本发明制备的泮托拉唑钠实体化合物除了质量稳定外还具有流动性极好的特性，针对这一特性，我们大量研究，筛选大量药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种，优选甘露醇和预胶化淀粉、微晶纤维素的组合终于研究出可以不用湿法制粒而直接压片或灌制胶囊的药物组合物。

有效成分为本发明所述泮托拉唑钠实体化合物的可用于片剂或胶囊剂的药物组合物，按重量分计，包括以下成分：

       泮托拉唑钠化合物         1重量份（以泮托拉唑计）

         甘露醇                  1.5～2重量份

预胶化淀粉              1～2重量份

微晶纤维素              3～5重量份

优选：

       泮托拉唑钠化合物         1重量份（以泮托拉唑计）

     甘露醇                             2重量份

预胶化淀粉                  1重量份

微晶纤维素                  3重量份

由于泮托拉唑钠常做成肠溶片、肠溶胶囊使用，因此我们将上述有效成分为本发明制备泮托拉唑钠化合物的组合物按片剂制备工艺压制成素片之后进行包衣。胶囊剂直接使用肠溶胶囊壳。需要说明的是，压力是影响晶型的因素之一，过大的压片压力极易引起晶型的改变，因此为了保持本发明制备的泮托拉唑钠化合物晶型的稳定，本发明人通过大量研究，进一步限制压片的压力，以保持药物晶型的稳定。

有效成分为本发明所述泮托拉唑钠实体化合物的片剂和胶囊剂的药物组合物制备方法如下：

a)     泮托拉唑钠化合物肠溶片：

              1、将预先干燥的泮托拉唑钠化合物 、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过80目筛。

 2、将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压制素片，压片压力不得大于65KN。

 3、将压制的素片进行包衣隔离层，隔离层为含有3%的羟丙甲纤维素和0.5%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，隔离层增重为原素片重6～8%。

  4、肠衣层包衣，包衣液为15%（w/v）的丙烯酸树脂95%乙醇溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，隔离层增重为原隔离层片重5～6%，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的泮托拉唑钠化合物的药物组合物肠溶片。

   b) 泮托拉唑钠化合物肠溶胶囊：

1、将预先干燥的泮托拉唑钠化合物 、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过80目筛。

2、将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定装量，用胶囊装填机转填入肠溶胶囊壳，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的泮托拉唑钠化合物的药物组合物肠溶胶囊。

附图说明：

    图1为本发明实施例1制备的泮托拉唑钠实体化合物的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下实施例将更具体的说明本发明，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

实施例1 泮托拉唑钠化合物的制备

1、将泮托拉唑和甲醇、三氯甲烷混合物（体积比10:1）按重量比1:8的重量比混合，以600转/分速度搅拌30分钟，温度保持在25℃。

  2、加入和泮托拉唑等摩尔的氢氧化钠，继续在25℃以600转/分速度搅拌，反应4小时。

3、25℃，边以400转/分速度搅拌边缓慢（60ml/min）往2中加入重量为甲醇和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲烷，并降温至8℃，保持6小时，过滤，将滤饼35℃干燥至恒重。

4、将3中的干燥品和乙醇、乙醚、三氯甲烷混合物（体积比10:1:3）按重量比1:9的重量比混合，以800转/分速度搅拌1小时，温度保持在35℃。

5、35℃，边以800转/分速度搅拌边缓慢（60ml/min）往4中加入重量为乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲烷和乙醚的混合物（体积比1:1），并降温至9℃，保持12小时，过滤，将滤饼35℃干燥至恒重，即得本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物；熔点255～258℃。

采用X- 射线粉末衍射测定，所制得的泮托拉唑钠实体化合物的X-射线粉末衍射图见附图1；其图谱中特征峰在2θ为7.2、9.1、11.0、11.8、14.7、16.1、18.4、21.0、23.5、25.2显示。

实施例2 泮托拉唑钠化合物的制备

1、将泮托拉唑和甲醇、三氯甲烷混合物（体积比10:1）按重量比1:8的重量比混合，以800转/分速度搅拌30分钟，温度保持在26℃。

2、加入和泮托拉唑等摩尔的氢氧化钠，继续在26℃以800转/分速度搅拌，反应4小时。

3、26℃，边以500转/分速度搅拌边缓慢（70ml/min）往2中加入重量为甲醇和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲烷，并降温至7℃，保持6小时，过滤，将滤饼36℃干燥至恒重。

4、将3中的干燥品和乙醇、乙醚、三氯甲烷混合物（体积比10:1:3）按重量比1:9的重量比混合，以900转/分速度搅拌1小时，温度保持在36℃。

5、36℃，边以900转/分速度搅拌边缓慢（40ml/min）往4中加入重量为乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲烷和乙醚的混合物（体积比1:1），并降温至10℃，保持12小时，过滤，将滤饼38℃干燥至恒重，即得本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物; 熔点为255～258℃。

所制得的泮托拉唑钠实体化合物的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

 

实施例3 泮托拉唑钠化合物的制备

1、将泮托拉唑和甲醇、三氯甲烷混合物（体积比10:1）按重量比1:8的重量比混合，以700转/分速度搅拌30分钟，温度保持在24℃。

  2、加入和泮托拉唑等摩尔的氢氧化钠，继续在24℃以700转/分速度搅拌，反应4小时。

3、24℃，边以500转/分速度搅拌边缓慢（40ml/min）往2中加入重量为甲醇和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲烷，并降温至9℃，保持6小时，过滤，将滤饼36℃干燥至恒重。

4、将3中的干燥品和乙醇、乙醚、三氯甲烷混合物（体积比10:1:3）按重量比1:9的重量比混合，以1000转/分速度搅拌1小时，温度保持在34℃。

5、34℃，边以1000转/分速度搅拌边缓慢（70ml/min）往4中加入重量为乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲烷和乙醚的混合物（体积比1:1），并降温至11℃，保持12小时，过滤，将滤饼40℃干燥至恒重，即得本发明所述的泮托拉唑钠实体化合物; 熔点为255～258℃。

所制得的泮托拉唑钠实体化合物的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

实施例4 泮托拉唑钠化合物药物组合物制剂的制备（粉针剂）

处方：（规格：40mg/支，以泮托拉唑计）

       泮托拉唑钠化合物         40g（以泮托拉唑计）

             甘露醇                   60g

依地酸二钠                 0.2g

制成1000支

制备方法如下：

1、将泮托拉唑钠化合物在无菌室内100级条件下条件下无菌操作过120目筛，称取处方量待用。

2、称取甘露醇、依地酸二钠溶于适量注射用水中，加入注射用水量0.5%(g/ml)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，依次经过0.45μm、0.22μm过滤。

3、将2中的滤液浓缩结晶，60℃干燥至恒重，过120目筛，混合均匀。

4、将3和1混合均匀，计算含量，按规格装量灌装即得成品。

 

实施例5 泮托拉唑钠化合物药物组合物制剂的制备（肠溶片）

处方：（规格：40mg/片，以泮托拉唑计）

泮托拉唑钠化合物      40g（以泮托拉唑计）

      甘露醇                    80g

预胶化淀粉                  40g

微晶纤维素                  120g

制成1000片

制备方法如下：

1、将预先干燥的泮托拉唑钠化合物 、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过80目筛。

2、将各原辅料充分混合后，测定含量，依规格确定片重，上机压制素片，压片压力为65KN。

3、将压制的素片进行包衣隔离层，隔离层为含有3%的羟丙甲纤维素和0.5%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15ml/min，40℃干燥，隔离层增重为原素片重6%。

4、肠衣层包衣，包衣液为15%（w/v）的丙烯酸树脂95%乙醇溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15ml/min,40℃干燥，肠衣层增重为原隔离层片重5%，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的泮托拉唑钠化合物的药物组合物肠溶片。

 

实施例6 泮托拉唑钠化合物药物组合物制剂的制备（肠溶胶囊）

处方：（规格：40mg/；粒，以泮托拉唑计）

泮托拉唑钠化合物        40g（以泮托拉唑计）

      甘露醇                     80g

预胶化淀粉                  40g

微晶纤维素                  120g

制成1000粒

制备方法如下：

1、将预先干燥的泮托拉唑钠化合物 、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过80目筛。

2、将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定装量，用胶囊装填机转填入肠溶胶囊壳，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的泮托拉唑钠化合物的药物组合物肠溶胶囊。

将本发明实施例4、5、6制备的泮托拉唑钠药物组合物制剂和市售的相同的泮托拉唑钠制剂剂型进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表1～3。

 表1 泮托拉唑钠化合物药物组合物粉针剂加速试验结果

 

表2泮托拉唑钠化合物药物组合物肠溶片剂加速试验结果

表3泮托拉唑钠化合物药物组合物肠溶胶囊剂加速试验结果

以上试验结果表明：有效成分为本发明所述泮托拉唑钠实体化合物的泮托拉唑钠药物组合物粉针剂、肠溶片剂、肠溶胶囊剂跟上市品同剂型相比质量稳定性有显著提高。

将本发明实施例4制备的泮托拉唑钠药物组合物粉针剂（样品）和上市品（对照品）进行临床使用的稳定性对比试验，将样品和对照品分别用10ml专用溶剂溶解后，分别加入100ml 0.9%的氯化钠注射液，室温分别放置0、2、4、6、8小时，考察药品的稳定性，试验结果见表4：

 表4泮托拉唑钠化合物药物组合物粉针剂临床使用稳定性

由表4可以看出，有效成分为本发明所述泮托拉唑钠实体化合物的泮托拉唑钠药物组合物粉针剂按照临床使用情况配制成注射液，其稳定性较上市品有显著提高，上市品只能保持4小时基本稳定（现有技术也要求注射液4小时内用完），而本发明制备的样品能保持8小时依然很稳定，稳定性提高的同时也提高了用药的安全性，较现有技术有显著进步。

Claims (10)

1.一种如式（Ⅰ）所示的泮托拉唑钠化合物，其特征在于: 所述的泮托拉唑钠化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ为7.2、9.1、11.0、11.8、14.7、16.1、18.4、21.0、23.5、25.2显示；

式（Ⅰ）。

2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于：所述泮托拉唑钠化合物的熔点为255～258℃。

3.权利要求1或2所述泮托拉唑钠化合物的制备方法，包括如下步骤：

 （1）、将泮托拉唑和体积比为10:1的甲醇和三氯甲烷混合物按1:8的重量比混合搅拌30分钟，搅拌速度600～900转/分，温度保持在25±2℃，得到混合物Ⅰ；

 （2）在混合物Ⅰ中加入和泮托拉唑等摩尔的氢氧化钠，继续在25±2℃、600～900转/分的搅拌速度搅拌反应4小时；然后25±2℃、400～500转/分的搅拌速度下，边搅拌边以40-70ml/min的速度加入重量为甲醇和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲烷，并降温至8±1℃，保持6小时，过滤，将滤饼35±2℃干燥至恒重得干燥品；

（3）将步骤（3）所得干燥品和乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物按1:9的重量比混合搅拌1小时，搅拌速度800～1000转/分，温度保持在35±2℃，得到混合物Ⅱ；乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物的体积比为10:1:3；

（4）在35±2℃、800～1000转/分的搅拌速度下，边搅拌边以40-70ml/min的速度往混合物Ⅱ中加入重量为乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物6倍的体积比为1:1的三氯甲烷和乙醚的混合物，并降温至9±2℃，保持12小时，过滤，将滤饼35±5℃干燥至恒重，即得本发明所述的泮托拉唑钠化合物。

4.泮托拉唑钠药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的泮托拉唑钠化合物。

5.根据权利要求4所述的泮托拉唑钠药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为注射粉针剂、肠溶片剂或肠溶胶囊剂。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为注射粉针剂，按重量分计，包括以下成分：1重量份的泮托拉唑钠化合物 、1.2～1.5重量份的甘露醇和0.005～0.01重量份的依地酸二钠。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为肠溶片剂或肠溶胶囊剂，按重量分计，包括以下成分：1重量份的泮托拉唑钠化合物 、1.5～2重量份的甘露醇、1～2重量份的预胶化淀粉和3～5重量份的微晶纤维素。

8.权利要求6所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）、将权利要求2所述方法在无菌环境中制备得到无菌泮托拉唑钠化合物并在无菌室内100级条件下无菌操作过120目筛，得过筛物Ⅰ；

（2）按 1.2～1.5：0.005～0.01重量比例，称取甘露醇和依地酸二钠溶于注射用水中，加入注射用水量0.5g/100ml的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，依次经过0.45μm、0.22μm过滤得滤液；

（3）将步骤（2）中的滤液浓缩结晶，60℃干燥至恒重，过120目筛，混合均匀，得过筛物Ⅱ；

（4）按1重量份的泮托拉唑钠化合物 、1.2～1.5重量份的甘露醇和0.005～0.01重量份的依地酸二钠的比例，取过筛物Ⅰ和过筛物Ⅱ混合均匀得到所需注射用泮托拉唑钠药物组合物。

9.权利要求7所述药物组合物的制备方法，所述的药物组合物为肠溶片剂的制备包括以下步骤：

（1）将泮托拉唑钠化合物 、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素分别过80目筛；

（2）按处方称取步骤（1）过筛后的各组分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压制素片，压片压力不得大于65KN；

（3）将压制的素片进行包衣隔离层，隔离层为含有3重量%的羟丙甲纤维素和0.5重量%的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min,40℃干燥，隔离层增重为原素片重6～8%； 

（4）肠衣层包衣，包衣液为15g/100ml的丙烯酸树脂的乙醇溶液，雾化压力0.25Mpa，喷雾速度15～20ml/min，40℃干燥，肠衣层增重为原隔离层片重5～6%，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的泮托拉唑钠化合物的药物组合物肠溶片。

10.权利要求7所述药物组合物的制备方法，所述的药物组合物为肠溶胶囊剂，其制备包括以下步骤：

（1）将预先干燥的泮托拉唑钠化合物 、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过80目筛；

（2）将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定装量，用胶囊装填机转填入肠溶胶囊壳，检验，包装，即得有效成分为本发明所述的泮托拉唑钠化合物的药物组合物肠溶胶囊。

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