CN103145603A - 卡络磺钠化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及卡络磺钠化合物，所述的卡络磺钠化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为12.5°、17.4°、19.8°、21.0°、21.5°、23.4°、26.2°、26.8°、27.7°、29.0°、30.1°、31.6°、32.1°、35.0°、38.5°、40.3°、51.9°显示。本发明还提供含有上述卡络磺钠化合物的药物组合物制剂，所述的组合物制剂为冻干粉针剂、水针剂和片剂。本发明化合物可以制备成多种药用剂型，并保持极高的稳定性。本发明提供的卡络磺钠冻干粉剂、水针剂、片剂制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及卡络磺钠化合物及其药物组合物。
背景技术
卡络磺钠，其化学名称为：化学名称为：１-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物。新一代血管止血药,是一种极有临床价值的血管强化剂。它是卡巴克络(安络血)的衍生物,在分子结构上引入磺酸钠基团,克服了卡巴克洛的溶解度小, 必须由水杨酸助溶的缺点,从而产生了明显的止血效果。卡络磺钠能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。
临床上用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠的稳定性较差，容易受到温度、氧气、光线的影响，而发生降解或其他理化性质的改变，影响使用疗效甚至增加使用的安全风险。
为了改善卡络磺钠的稳定性，现有技术公开了多种技术方案，如：中国申请CN201210109953.2公开了注射用卡络磺钠混悬剂及制备方法，其为粉针剂，其由卡络磺钠、药学上可接受的生物学载体、稳定剂和冻干保护剂组成，各组分重量份数为：卡络磺钠1份；药学上可接受的生物学载体1.5-8.5份；稳定剂0.1-1.8份；冻干保护剂2-5份。该发明提高了卡络磺钠的稳定性和溶解性，长期放置检测各项指标没有明显变化，保证有效期内产品质量合格；可以长时间缓慢给药，大大提高生物利用度。该申请的特点是使用了大量辅料来增加卡络磺钠的稳定性和溶解性。
中国申请CN201210042805.3公开了卡络磺钠药物组合物，由20～80重量份的卡络磺钠、40～120重量份的乳糖、3～6重量份的泊洛沙姆188、1～4重量份的谷胱甘肽、0.05～0.2重量份的依地酸二钠和2000重量份的注射用水制备而成。所述卡络磺钠药物组合物的剂型为冻干粉针或水针注射液。该发明采用乳糖、泊洛沙姆188、谷胱甘肽和依地酸二钠作为辅料。该申请的特点是使用了大量辅料来增加卡络磺钠的稳定性和溶解性。
中国专利CN200710191009.5公开了一种卡络磺钠的冻干粉针剂，其特征是通过添加硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠以提高卡络磺钠的稳定性，添加甘露醇提高冻干制剂的溶解度，制备得到的卡络磺钠的冻干粉针剂质量稳定。该申请的特点是使用了硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠，而硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠目前没有药用注射级别，可能导致很大的安全风险。
中国申请CN201210222122.6公开了一种卡络磺钠化合物及其组合物，所述的卡络磺钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。该发明提供的卡络磺钠化合物稳定性得到显著提高，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。该申请的特点是公开了一种卡络磺钠的新晶型，然而我们在试验中发现该申请制备的卡络磺钠化合物虽然含量稳定性有所提高，但不溶性微粒较高而且不稳定，增加较快，pH值也不稳定。
以上述的技术方案为代表的现有技术方案中，为了克服卡络磺钠不稳定问题，一般都采用较为复杂的制剂技术或者添加较多辅料再或者开发了新的药物晶型，这些技术一般工艺要求较高、添加增加了成本和不安全因素或者质量改善不全面，从而限制了卡络磺钠制剂的使用。
为了解决上述问题，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的卡络磺钠化合物，该卡络磺钠化合物含有三个结晶水，该化合物按照本发明的内容可以制备成多种剂型，并保持极高的稳定性，明显优于市售品种，大大提高了卡络磺钠使用的安全性、有效性。
发明内容
本发明提供一种稳定的卡络磺钠化合物及其药物组合物。
本发明提供的卡络磺钠化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
其特征在于：所述的卡络磺钠化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为12.5°、17.4°、19.8°、21.0°、21.5°、23.4°、26.2°、26.8°、27.7°、29.0°、30.1°、31.6°、32.1°、35.0°、38.5°、40.3°、51.9°显示。
所述的卡络磺钠化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的卡络磺钠化合物的熔点为247～250℃。
本发明所述的卡络磺钠化合物制备方法包括如下步骤：
1、 65～70℃，,100～150转/分的搅拌速度下将由卡巴克络与亚硫酸氢钠反应生成的卡络磺钠粗品按重量比1:6～1:8溶于水和甲醇的混合溶液（体积比15:1）中。
2、 保持65～70℃，加入卡络磺钠粗品重量2%的活性炭，,100～150转/分搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；
3、 以0.2℃/min降温至60～65℃，150～200转/分的搅拌速度下，边搅拌边往2中缓慢（15～20ml/min）加入重量为1中水和甲醇混合物二十分之一的乙醇，搅拌30分钟。
4、 在100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往3中缓慢（10～15ml/min）滴加重量为1中水和甲醇混合物4～8倍的体积比为10：5：1的乙醇、甲醇和三氯甲烷的混合溶液；同时匀速（0.4～0.8℃/min）降温至8～12℃,停止搅拌，匀速（0.2～0.5℃/min）降温至0～2℃静置养晶12小时，过滤。
5、 将4中过滤得到的滤饼用2倍重量的体积比为10：5：1的乙醇、甲醇和三氯甲烷的混合溶液洗涤2次，40±5℃真空干燥10～12小时，即得到所述的卡络磺钠化合物。
本发明所述卡络磺钠化合物制备方法中的原料卡络磺钠粗品为参照《新编药物合成手册》朱宝成等主编P181～P184中卡络磺钠制备方法1中制备卡巴克络和亚硫酸氢钠反应制备而成。需要说明的是，在一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来来研究控制细节，终于得到本发明所述的卡络磺钠实体化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
此外，基于本发明制备的卡络磺钠的特点，本发明第二目的在于提供一种含有上述卡络磺钠化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的组合物制剂为冻干粉针剂、水针剂和片剂。
所述的冻干粉针含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖的一种或几种，优选甘露醇，配制溶剂是注射用水。
所述的冻干粉针剂优选每支含分卡络磺钠20mg，甘露醇60 mg或卡络磺钠40mg，甘露醇120 mg或卡络磺钠60mg，甘露醇180mg或卡络磺钠80mg，甘露醇240mg。
所述的冻干粉针剂的制备方法包括如下步骤：
1、按处方卡络磺钠20g、甘露醇60 g和注射用水1000ml，或卡络磺钠40g、甘露醇120 g和注射用水1000ml，或卡络磺钠60g、甘露醇180g和注射用水2000ml，或卡络磺钠80g、甘露醇240g和注射用水2000ml，将处方量的卡络磺钠加入70%用量的注射用水中，65～70℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。
2、往1中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将2中滤液按规格分装半加塞置于预先降温至－30℃～－35℃冷冻箱内，保持2小时， 以1.5℃/min～2.5℃/min速度降温至至－45℃～－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为14～16Pa，以0.1℃/min～0.2℃/min速度匀速升温至－25℃～－20℃，在此温度保持3小时，以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速升温至－15℃～－10℃，在此温度保持8小时。
③干燥：以0.1℃/min～0.15℃/min速度匀速升温至27℃～30℃，干燥8小时，即得所述的卡络磺钠冻干粉针。
当所述药物组合物制剂为水针时，可接受的药学载体为金属螯合剂，可是是依地酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸钠的一种或几种，优选依地酸二钠。
所述的水针剂的制备方法为：将本发明所述的卡络磺钠化合物用含有0.015%依地酸二钠的注射用水溶解，使卡络磺钠的浓度为10mg/ml或4mg/ml，0.22μm滤膜过滤，浓度为10mg/ml的用2ml安瓿瓶灌装2ml，浓度为4mg/ml用5ml安瓿瓶灌装5ml，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即分别制备成2ml:20mg和5ml:20mg的卡络磺钠注射液水针。
所述的水针剂的制备方法还可以为将本发明所述的卡络磺钠化合物用含有0.015%依地酸二钠和0.9%氯化钠的注射用水溶解，使每1ml中卡络磺钠的量为0.8mg或0.6mg, 0.22μm滤膜过滤，按100ml规格灌装，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成规格为100ml: 卡络磺钠60mg，氯化钠0.9g或100ml: 卡络磺钠80mg，氯化钠0.9g的卡络磺钠氯化钠注射液水针。
当所述药物组合物制剂为片剂时，药物辅料载体组合包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠的一种或几种，优选乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素的组合，有效成分为本发明所述卡络磺钠化合物的片剂，按重量分计，包括以下成分：
卡络磺钠化合物 1重量份
乳糖 3重量份
预胶化淀粉 4重量份
微晶纤维素 6重量份
所述的卡络磺钠片剂的制备方法包括如下步骤：
1、将预先在60℃干燥的卡络磺钠化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛。
2、将各原辅料充分混合后用6g/100ml 聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定片重，上机压制片（压片压力不得大于60KN），检验合格后包装，即得卡络磺钠片剂。
需要指出的是压力是影响晶型的因素之一，过大的压片压力极易引起晶型的改变，因此为了保持本发明制备的卡络磺钠化合物晶型的稳定，本发明人通过大量研究，进一步限制压片的压力，以保持药物晶型的稳定。
本发明提供的卡络磺钠冻干粉剂、水针剂、片剂制剂处方工艺简单，稳定性显著提高，提高了用药的安全性和有效性。
附图说明：
图1为本发明实施例1制备的卡络磺钠化合物的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例1制备的卡络磺钠化合物的TG曲线。
具体实施方式
实施例1 卡络磺钠化合物的制备
①65℃，100转/分的搅拌速度下将卡络磺钠粗品按重量比1:6溶于体积比为15:1的水和甲醇的混合溶液中；②保持65℃，加入卡络磺钠粗品重量2%的活性炭，100转/分搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；③以0.2℃/min降温至60℃，150转/分的搅拌速度下，边搅拌边以15ml/min速度加入重量为①中水和甲醇混合物二十分之一的乙醇，搅拌30分钟；④在100转/分的搅拌速度下，边搅拌边以10ml/min速度滴加重量为①中水和甲醇混合物4倍的体积比为10：5：1的乙醇、甲醇和三氯甲烷的混合溶液；同时以0.4℃/min降温至8℃,停止搅拌，0.2℃/min匀速降温至0℃静置养晶12小时，过滤；⑤将④中过滤得到的滤饼用2倍重量的体积比为10：5：1的乙醇、甲醇和三氯甲烷的混合溶液洗涤2次，40℃真空干燥10小时，即得到所述的卡络磺钠化合物。分光光度法测得含量为99.92%。该化合物熔点为247～250℃。将该卡络磺钠化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析仪进行元素分析（%），理论值为：C（31.89），H（4.52），N（14.88）；测得值为：C（31.87），H（4.53），N（14.87），测得值和理论值相符。将该卡络磺钠化合物采用美国Perkin-Elmer公司TG-7热重仪进行热重分析（测试条件：50℃开始10℃/min 升温至300℃ 附图2），可以明显看出在175～225℃附近有一个结晶水失重过程，约为14.30，结果与计算值14.35%相符。X-射线粉末衍射图见附图1，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为12.5°、17.4°、19.8°、21.0°、21.5°、23.4°、26.2°、26.8°、27.7°、29.0°、30.1°、31.6°、32.1°、35.0°、38.5°、40.3°、51.9°显示。
实施例2 卡络磺钠化合物的制备
①70℃，150转/分的搅拌速度下将卡络磺钠粗品按重量比1:8溶于体积比为15:1的水和甲醇的混合溶液中；②保持70℃，加入卡络磺钠粗品重量2%的活性炭，150转/分搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；③以0.2℃/min降温至60℃，150转/分的搅拌速度下，边搅拌边以20ml/min速度加入重量为①中水和甲醇混合物二十分之一的乙醇，搅拌30分钟；④在150转/分的搅拌速度下，边搅拌边以10ml/min速度滴加重量为①中水和甲醇混合物8倍的体积比为10：5：1的乙醇、甲醇和三氯甲烷的混合溶液；同时以0.8℃/min降温至12℃,停止搅拌，0.5℃/min匀速降温至2℃静置养晶12小时，过滤；⑤将④中过滤得到的滤饼用2倍重量的体积比为10：5：1的乙醇、甲醇和三氯甲烷的混合溶液洗涤2次，45℃真空干燥10小时，即得到所述的卡络磺钠化合物。分光光度法测得含量为99.94%。该化合物熔点为247～250℃。将该卡络磺钠化合物进行元素分析（%），理论值为：C（31.89），H（4.52），N（14.88）；测得值为：C（31.88），H（4.54），N（14.85），测得值和理论值相符。热重分析和实施例1一致。X-射线粉末衍射图与实施例1一致。
实施例1和实施例2所述的卡络磺钠粗品为按《新编药物合成手册》朱宝成等主编P181～P184中卡络磺钠制备方法1中制备卡巴克络和亚硫酸氢钠反应制备而成。
实施例3 注射用卡络磺钠冻干粉针的制备(规格：20mg)
处方：
卡络磺钠化合物 20g
甘露醇 60g
注射用水 1000ml
制成1000支
工艺：
1、将处方量的卡络磺钠加入70%用量的注射用水中，65℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。
2、往1中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将2中滤液分装半加塞置于预先降温至－35℃冷冻箱内，保持2小时， 以1.5℃/min速度降温至至－45℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为14Pa，以0.1℃/min速度匀速升温至－25℃，在此温度保持3小时，以0.05℃/min速度匀速升温至－15℃，在此温度保持8小时。
③干燥：以0.1℃/min速度匀速升温至27℃，干燥8小时，检验合格后包装即得所述的卡络磺钠冻干粉针。
实施例4 注射用卡络磺钠冻干粉针的制备(规格：40mg)
处方：
卡络磺钠化合物 40g
甘露醇 120g
注射用水 1000ml
制成1000支
工艺：
1、将处方量的卡络磺钠加入70%用量的注射用水中，70℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。
2、往1中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将2中滤液分装半加塞置于预先降温至－30℃冷冻箱内，保持2小时， 以2.0℃/min速度降温至至－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为15Pa，以0.2℃/min速度匀速升温至－20℃，在此温度保持3小时，以0.1℃/min速度匀速升温至－15℃，在此温度保持8小时。
③干燥：以0.15℃/min速度匀速升温至30℃，干燥8小时，检验合格后包装即得所述的卡络磺钠冻干粉针。
实施例5 注射用卡络磺钠冻干粉针的制备(规格：60mg)
处方：
卡络磺钠化合物 60g
甘露醇 180g
注射用水 2000ml
制成1000支
工艺：
1、将处方量的卡络磺钠加入70%用量的注射用水中，70℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。
2、往1中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将2中滤液分装半加塞置于预先降温至－30℃冷冻箱内，保持2小时， 以2.0℃/min速度降温至－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为15Pa，以0.2℃/min速度匀速升温至－20℃，在此温度保持3小时，以0.1℃/min速度匀速升温至－12℃，在此温度保持8小时。
③干燥：以0.1℃/min速度匀速升温至29℃，干燥8小时，检验合格后包装即得所述的卡络磺钠冻干粉针。
实施例6注射用卡络磺钠冻干粉针的制备(规格：80mg)
处方：
卡络磺钠化合物 80g
甘露醇 240g
注射用水 2000ml
制成1000支
工艺：
1、将处方量的卡络磺钠加入70%用量的注射用水中，65℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。
2、往1中加入0.15%的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌，进行中间体检测。
3、冻干：
①预冻：将2中滤液分装半加塞置于预先降温至－35℃冷冻箱内，保持2小时， 以2.0℃/min速度降温至至－45℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为16Pa，以0.2℃/min速度匀速升温至－20℃，在此温度保持3小时，以0.1℃/min速度匀速升温至－12℃，在此温度保持8小时。
③干燥：以0.1℃/min速度匀速升温至30℃，干燥8小时，检验合格后包装即得所述的卡络磺钠冻干粉针。
实施例7卡络磺钠注射液的制备（2ml:20mg）
将本发明所述的卡络磺钠化合物10g用含有0.015%依地酸二钠的注射用水1000ml溶解，用0.22μm滤膜过滤，用2ml安瓿瓶灌装2ml，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得卡络磺钠注射液水针。
实施例8卡络磺钠注射液的制备（5ml:20mg）
将本发明所述的卡络磺钠化合物4g用含有0.015%依地酸二钠的注射用水1000ml溶解，用0.22μm滤膜过滤，用5ml安瓿瓶灌装5ml，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即得卡络磺钠注射液水针。
实施例9卡络磺钠氯化钠注射液的制备（100ml: 卡络磺钠80mg，氯化钠0.9g）
将本发明所述的卡络磺钠化合物8g用含有0.015%依地酸二钠和0.9%氯化钠的注射用水10000ml溶解0.22μm滤膜过滤，按100ml规格灌装，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成卡络磺钠氯化钠注射液水针。
实施例10卡络磺钠氯化钠注射液的制备（100ml: 卡络磺钠60mg，氯化钠0.9g）
将本发明所述的卡络磺钠化合物6g用含有0.015%依地酸二钠和0.9%氯化钠的注射用水10000ml溶解0.22μm滤膜过滤，按100ml规格灌装，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成卡络磺钠氯化钠注射液水针。
实施例10卡络磺钠片的制备（10mg）
处方：
卡络磺钠化合物 100g
乳糖 300g
预胶化淀粉 400g
微晶纤维素 600g
制成10000片
1、将预先在60℃干燥的卡络磺钠化合物 、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素依次过120目筛。
2、将各原辅料充分混合后用6%聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定片重，上机压制片（压片压力不得大于60KN），检验合格后包装，即得卡络磺钠片剂。
本发明提供以下试验及对比结果：
1、样品1（本发明实施例1制备的卡络磺钠化合物）
2、样品2（中国申请CN201210222122.6实施例1制备的卡络磺钠化合物）
3、样品3（市售的卡络磺钠原料）
将样品1～3进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表1。
表1卡络磺钠化合物加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的卡络磺钠化合物稳定性好，不溶性微粒很少，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例6制备的注射用卡络磺钠药物组合物冻干粉针和市售的注射用卡络磺钠冻干粉针进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表2。
表2注射用头卡络磺钠加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的卡络磺钠化合物的冻干粉针剂稳定性好，不溶性微粒很少，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例7制备的卡络磺钠药物组合物注射液和市售的卡络磺钠注射液制剂进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表3。
表3卡络磺钠注射液加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的卡络磺钠化合物的水针剂稳定性好，不溶性微粒很少，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例9制备的卡络磺钠氯化钠注射液和市售的卡络磺钠氯化钠注射液制剂进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表4。
表4卡络磺钠药物氯化钠注射液加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的卡络磺钠化合物的氯化钠水针剂稳定性好，不溶性微粒很少，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例10制备的卡络磺钠片和市售的卡络磺钠片进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表5。
表5卡络磺钠片加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的卡络磺钠化合物的卡络磺钠片稳定性好，跟现有技术相比具有明显的优势。
Claims (14)
1.如式Ⅰ所示的卡络磺钠化合物，其特征在于：所述的卡络磺钠化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为12.5°、17.4°、19.8°、21.0°、21.5°、23.4°、26.2°、26.8°、27.7°、29.0°、30.1°、31.6°、32.1°、35.0°、38.5°、40.3°、51.9°显示；
式Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的卡络磺钠化合物，其特征在于：所述的卡络磺钠化合物的熔点为247～250℃。
3.权利要求1所述的卡络磺钠化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1） 65～70℃，100～150转/分的搅拌速度下将由卡巴克络与亚硫酸氢钠反应生成的卡络磺钠粗品按重量比1:6～1:8溶于体积比15:1的水和甲醇的混合溶液中；
（2）保持65～70℃，加入卡络磺钠粗品重量2%的活性炭，100～150转/分搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤；
（3）以0.2℃/min降温至60～65℃，150～200转/分的搅拌速度下，边搅拌边往2中按15～20ml/min的速度缓慢加入重量为步骤（1）中水和甲醇混合物二十分之一的乙醇，搅拌30分钟得混合液；
（4）在100～150转/分的搅拌速度下，边搅拌边往步骤（3）混合液中按10～15ml/min的速度缓慢滴加重量为步骤（1）中水和甲醇混合物4～8倍的体积比为10：5：1的乙醇、甲醇和三氯甲烷的混合溶液；同时0.4～0.8℃/min匀速降温至8～12℃,停止搅拌，0.2～0.5℃/min匀速降温至0～2℃静置养晶12小时，过滤；
（5）将步骤（4）中过滤得到的滤饼用2倍重量的体积比为10：5：1的乙醇、甲醇和三氯甲烷的混合溶液洗涤2次，40±5℃真空干燥10～12小时，即得到所述的卡络磺钠化合物。
4.一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的卡络磺钠化合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述的组合物为冻干粉针剂、水针剂或片剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述冻干粉针剂含有药学可以接受的赋形剂载体，赋形剂可以是甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖中的一种或几种，优选甘露醇。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述的冻干粉针剂每支含卡络磺钠20mg和甘露醇60 mg，或卡络磺钠40mg和甘露醇120 mg，或卡络磺钠60mg和甘露醇180mg，或卡络磺钠80mg和甘露醇240mg。
8.权利要求7所述组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）按处方卡络磺钠20g、甘露醇60 g和注射用水1000ml，或卡络磺钠40g、甘露醇120 g和注射用水1000ml，或卡络磺钠60g、甘露醇180g和注射用水2000ml，或卡络磺钠80g、甘露醇240g和注射用水2000ml，将处方量的卡络磺钠加入70%用量的注射用水中，65～70℃搅拌溶解，加注射用水至80%，然后按处方量加入甘露醇搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀；
（2）往步骤（1）中加入0.15g/100ml的活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，0.22μm滤膜过滤除菌；
(3)冻干：
①预冻：将步骤（2）中过滤除菌的滤液按规格分装半加塞置于预先降温至－30℃～－35℃冷冻箱内，保持2小时， 以1.5℃/min～2.5℃/min速度降温至至－45℃～－40℃，保温2小时；
②升华：开启真空装置，控制真空度为14～16Pa，以0.1℃/min～0.2℃/min速度匀速升温至－25℃～－20℃，在此温度保持3小时，以0.05℃/min～0.1℃/min速度匀速升温至－15℃～－10℃，在此温度保持8小时；
③干燥：以0.1℃/min～0.15℃/min速度匀速升温至27℃～30℃，干燥8小时，即得所述的卡络磺钠冻干粉针。
9.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述水针剂含有药学可以接受的药学载体，所述药学载体为金属螯合剂，可以是依地酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸钠中的一种或几种，优选依地酸二钠。
10.权利要求9所述组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将权利要求1所述卡络磺钠化合物用含有0.015g/100ml依地酸二钠的注射用水溶解，使卡络磺钠的浓度为10mg/ml或4mg/ml，0.22μm滤膜过滤，浓度为10mg/ml的用2ml安瓿瓶灌装2ml，浓度为4mg/ml用5ml安瓿瓶灌装5ml，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成2ml:20mg或5ml:20mg的卡络磺钠注射液水针。
11.权利要求9所述组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将权利要求1所述卡络磺钠化合物用含有0.015g/100ml依地酸二钠和0.9g/100ml氯化钠的注射用水溶解，使每1ml中卡络磺钠的量为0.8mg或0.6mg, 0.22μm滤膜过滤，按100ml规格灌装，121℃湿热灭菌15分钟，即制备成规格为100ml: 卡络磺钠60mg，氯化钠0.9g或100ml: 卡络磺钠80mg，氯化钠0.9g的卡络磺钠氯化钠注射液水针。
12.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述片剂含有药学可以接受的药学载体，药学载体包括淀粉、预胶化淀粉、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素的组合。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于：包括用量重量比为1：3：4：6的卡络磺钠化合物、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素。
14.权利要求13所述组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将预先在60℃干燥的卡络磺钠化合物 、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素依次过120目筛；
（2）将卡络磺钠化合物 、乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素充分混合后用6g/100ml聚维酮K30乙醇溶液作粘合剂湿法制粒，过16目筛，60℃干燥5小时，测定含量，依规格确定片重，上机压制片，压片压力不得大于60KN，检验合格后包装，即得卡络磺钠片剂。
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