JPH11343282A - カルバゾクロムスルホン酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、止血薬として有用であるカルバゾ
クロムスルホン酸誘導体〔式（Ｉ）〕 【化１】 またはその水和物の、工業的に有利な新規製法を提供す
るものである。 【解決手段】 カルバゾクロムとナトリウムスルホナト
化剤（亜硫酸水素ナトリウム等）を有機酸触媒の存在下
で反応させ、さらに要すれば水和物に変換することを特
徴とする、カルバゾクロムスルホン酸誘導体（Ｉ）また
はその水和物の製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、止血薬として有用
なカルバゾクロムスルホン酸誘導体の新規製法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】カルバゾクロムスルホン酸誘導体〔式
（Ｉ）〕

【０００３】

【化４】

【０００４】は、止血薬として有用な化合物である〔特
公昭３２−７７８１号公報、ファーマシューティカル
ブリチン（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅ
ｔｉｎ）第４巻、第２５１頁（１９５６年）。なお、こ
れらの文献では、本化合物の式ＳＯ₃Ｎａで表される基
の置換位置が３位であるとされているが、後に、ジャー
ナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）第１０巻、第１０５９頁（１９７３年）
において、２位であると訂正された。〕。とりわけ、そ
の３水和物〔式（ＩＩ）〕

【０００５】

【化５】

【０００６】は、日本薬局方に、細血管に作用して血管
透過性亢進を抑制し細血管抵抗値を増強することによっ
て止血作用を示す薬物であるとして、カルバゾクロムス
ルホン酸ナトリウムという名称で収載されている〔日本
薬局方解説書第一部（第１３改正）Ｃ−９４８（１９９
６年）〕。

【０００７】化合物（Ｉ）およびその水和物は、従来、
カルバゾクロムと亜硫酸水素ナトリウムとを、反応加速
のため亜硫酸ガス飽和水溶液中で反応させることによ
り、製していた（上記文献参照）。しかしながら、上記
文献に、反応系内に有機酸を混合させて化合物（Ｉ）ま
たはその水和物を製する方法については、一切記載がな
い。

【０００８】また、亜硫酸ガスは毒性が強い有毒ガスで
あるため、安全性および取り扱いの面からさらに工業的
に有利な製法が望まれていた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、止血薬とし
て有用なカルバゾクロムスルホン酸誘導体を有毒な亜硫
酸ガスを用いることなく効率良く製造しうる、工業的に
有利な新規製法を提供するものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、カルバ
ゾクロムスルホン酸誘導体〔式（Ｉ）〕

【００１１】

【化６】

【００１２】またはその水和物は、カルバゾクロム〔式
（ＩＩＩ）〕

【００１３】

【化７】

【００１４】とナトリウムスルホナト化剤を有機酸触媒
の存在下で反応させ、さらに要すれば水和物に変換する
ことにより、製することができる。

【００１５】

【発明の実施の形態】具体的には、適当な溶媒中、有機
酸触媒の存在下で、カルバゾクロムとナトリウムスルホ
ナト化剤を反応させ、さらに、要すれば、水和物に変換
することにより、カルバゾクロムスルホン酸誘導体
（Ｉ）またはその水和物を製することができる。

【００１６】本反応の原料であるカルバゾクロムは、無
水和物以外に、その水和物を用いてもよい。

【００１７】本反応において用いるナトリウムスルホナ
ト化剤〔ナトリウムスルホナト基（ＳＯ₃Ｎａ基）導入
剤〕としては、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナト
リウムが好ましく、とりわけ、亜硫酸水素ナトリウムが
好ましい。亜硫酸水素ナトリウムを用いる場合、その量
は、カルバゾクロムに対するモル比が１．４〜２．２で
あるのが好ましく、とりわけ、１．７〜２．０であるの
が好ましい。ピロ亜硫酸ナトリウムを用いる場合、その
量は、カルバゾクロムに対するモル比が０．５〜２．１
であるのが好ましく、とりわけ、１．１〜１．８である
のが好ましい。

【００１８】有機酸触媒としては、溶媒中で水素イオン
を与える有機酸であれば特に限定されず、例えば、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸等のモノカルボン酸；シュウ
酸、コハク酸、酒石酸、マロン酸等のジカルボン酸；ク
エン酸、トリカルバリル酸等のトリカルボン酸；メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸等
の低級アルカンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸等のアレーンスルホン酸等を好適に用い
ることができる。また、アスパラギン酸、グルタミン酸
等の酸性アミノ酸も、有機酸触媒として使用することが
できる。さらに、アスコルビン酸のように、カルボキシ
ル基やスルホ基を有さずとも水素イオンを与える有機化
合物も、有機酸触媒として好適に用いることができる。

【００１９】これらの有機酸の中で、本反応における有
機酸触媒として好ましい有機酸としては、アスコルビン
酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、アスパラギン酸等を挙げること
ができる。

【００２０】また、本反応は、式（ＩＶ）

【００２１】

【化８】

【００２２】で示される化合物を反応中間体として経由
して進行すると考えられる。化合物（ＩＶ）は容易に酸
化されるため、本反応においては、このような副反応を
抑えるため、還元性を示す有機酸触媒を用いることがよ
り好ましい。

【００２３】そのような還元性を示す有機酸触媒として
は、例えば、アスコルビン酸、ギ酸、メルカプト酢酸等
を挙げることができる。その中でも、アスコルビン酸、
ギ酸をより好適に用いることができ、とりわけ、アスコ
ルビン酸を最も好適に用いることができる。

【００２４】本反応において用いる有機酸触媒の量は、
カルバゾクロムに対するモル比が０．０５〜０．３０、
とりわけ０．０６〜０．１９であるのが好ましく、特に
０．０８〜０．１３であるのがより好ましい。

【００２５】溶媒としては、本反応を阻害しないもので
あれば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタ
ノール等の低級アルコール類を挙げることができる。そ
の中でも、とりわけ、水が好ましい。

【００２６】なお、水の存在下で本反応を行うことによ
って、または、本反応の反応混合物に常法により水を作
用させることによって、化合物（Ｉ）の水和物を得るこ
とができる。

【００２７】本反応は室温から加熱下で実施することが
でき、好ましくは、５０〜８０℃、より好ましくは６０
〜７０℃で実施するのがよい。

【００２８】本反応後、反応混合物を冷却して析出する
結晶を濾取することにより、カルバゾクロムスルホン酸
誘導体（Ｉ）またはその水和物〔化合物（ＩＩ）等〕が
得られる。得られたカルバゾクロムスルホン酸誘導体
（Ｉ）は、さらに必要であれば、水和物に変換する工程
を実施することにより、水和物〔化合物（ＩＩ）等〕に
変換することができる。

【００２９】また、本反応の反応混合物は酸性を示すた
め、精製や収率の向上に必要であれば、結晶を濾取する
前に反応混合物を中和してもよい。中和は、常法によ
り、例えば水酸化ナトリウム等を用いることにより、実
施することができる。

【００３０】水和物に変換する工程は、常法により、例
えば、化合物（Ｉ）またはそれを含む反応混合物を含水
溶媒中で慣用の方法によって結晶化させることにより、
実施することができる。

【００３１】また、さらに要すれば、得られた結晶は、
再結晶化等の常法により、精製することができる。

【００３２】

【実施例】実施例１ 純水３１０ｍＬ、カルバゾクロム６０．４ｇ、亜硫酸水
素ナトリウム４６ｇおよびアスコルビン酸５．４９ｇ
（アスコルビン酸のカルバゾクロムに対するモル比：
０．１２２）の混合物を、徐々に６０〜７０℃まで加熱
して溶解させた。溶解後さらに５分間加熱し、この反応
混合物に、活性炭１ｇを加え、減圧下濾過し、純水１０
ｍＬで洗浄し濾過した。濾液を５５〜５７℃で１０分間
保温後、２５％水酸化ナトリウム１７．４ｇでｐＨ６．
５に中和した。その後、濾液を冷却して晶析し、更に１
０℃で一夜攪拌した。得られた結晶を、濾過後、純水お
よびアセトンで順次洗浄し、７２．４５ｇのカルバゾク
ロムスルホン酸ナトリウム〔化合物（ＩＩ）〕を得た
〔収率：７５％、融点：２０９℃（分解）〕。

【００３３】実施例２−１３ 各種有機酸触媒を用いて、実施例１と同様にして、カル
バゾクロムスルホン酸ナトリウム〔化合物（ＩＩ）〕を
得た。その結果は表１の通りである。各実施例におけ
る、有機酸触媒のカルバゾクロムに対するモル比、用い
たナトリウムスルホナト化剤の種類および生成物の収率
も、表１に記載する。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、止血薬として有用なカ
ルバゾクロムスルホン酸誘導体（Ｉ）またはその水和物
を、毒性の強い亜硫酸ガスを用いることなく、安全に効
率良く製することができるので、本発明の製法は、工業
的に優れた製法である。さらに、本発明の製法において
は、還元性を示す有機酸触媒を用いることにより、副反
応を抑え、化合物（Ｉ）またはその水和物の収率を向上
させることができる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カルバゾクロム〔式（ＩＩＩ）〕 【化１】 とナトリウムスルホナト化剤を有機酸触媒の存在下で反
   応させ、さらに要すれば水和物に変換することを特徴と
   する、カルバゾクロムスルホン酸誘導体〔式（Ｉ）〕 【化２】 またはその水和物の製法。
2. 【請求項２】 有機酸触媒が、アスコルビン酸、ギ酸、
   酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタン
   スルホン酸またはアスパラギン酸である請求項１記載の
   製法。
3. 【請求項３】 有機酸触媒が還元性を示す有機酸である
   請求項１記載の製法。
4. 【請求項４】 有機酸触媒がアスコルビン酸またはギ酸
   である請求項３記載の製法。
5. 【請求項５】 有機酸触媒がアスコルビン酸である請求
   項４記載の製法。
6. 【請求項６】 生成物が、カルバゾクロムスルホン酸誘
   導体（Ｉ）の３水和物であるカルバゾクロムスルホン酸
   ナトリウム〔式（ＩＩ）〕 【化３】 である、請求項１記載の製法。
7. 【請求項７】 水の存在下でカルバゾクロムとナトリウ
   ムスルホナト化剤を反応させることを特徴とする、請求
   項１記載の製法。