KR820001159B1

KR820001159B1 - 카보시스테인의 합성법

Info

Publication number: KR820001159B1
Application number: KR1019810000162A
Authority: KR
Inventors: 오세화; 정원조
Original assignee: 재단법인 한국화학연구소; 이태현
Priority date: 1981-01-21
Filing date: 1981-01-21
Publication date: 1982-06-28

Abstract

내용 없음.

Description

카보시스테인의 합성법

본 발명은 복용시 일반항생제와는 달리 습관성, 알레르기성반응, 내성등의 부작용을 유발함이 없이 감기나 독감, 기관지염등 호흡기 질환의 치료제, 거담제 및 코점막의 감염 예방제로 유용한 다음 일반식(I)의 S-카복시 메틸-ℓ-시스테인(이하 "카보시스테인"이라 칭한다)의 보다 효율적이고 저렴한, 그리고 의약품 성분으로 합당한 순도로 얻는 합성법에 관한 것이다.

종래, 카보시스테인의 제조 방법으로는 시스테인 염산염을 출발물질로 하여 제조하는 방법이 알려져 있다.

[참조, Fr 1,288,907(1962)]

그러나, 시스테인 염산염은 쉽게 산화되어 반응시 불활성 기체외 사용이 요구될뿐 아니라, 시스테인 염산염 자체가 물에 대한 용해도가 크기 때문에 시스틴으로부터 제조시 그 분리 공정에서 공기(산소)의 차단과 용매의 농축공정을 요하며, 그 합성 설비 및 에너지가 많이 소요될 뿐만 아니라 그 수율도 65%를 넘지 못하고 있어[참조, 미국특허 제2,376,186호(1945)], 미국특허 제2,414,303호(1947), 독일특허 제804,808호(1949) 및 미국특허 제2,907,703호(1959)]이로 부터 카보시스테인을 합성할 경우, 그 수율은 시스틴으로부터 55%를 넘지 못하는 단점이 있었다.

또한, 시스틴으로부터 알칼리성 용액에서의 환원과 카복시메틸화 반응이 시도된바 있으나 [참조 미국특허 제2,460,785호(1949)]시스틴이나 시스테인이 알칼리성 용액에서 불안정하여 반응시예 0-30℃의 저온이 요구되며, 온도에 따른 수율이 크게 변하기 때문에 공업화에 장애가 되고, 또 그 순도가 본 발명의 목표인 의약품 조제품으로는 적당치 못할 뿐 아니라 [융점 : 188-190(분해)]

시스테인과 시스틴의 잔류 함량도 의약품으로서의 허용치를 넘고 있다.

본 발명에서는 시스테인의 분리를 거치는 종래의 방법과는 달리, 시스틴을 산성에서 아연으로 환원시킨 후 환원된 시스테인을 분리함이 없이 같은 반응기내에서 곧 바로 시스테인 보다 용해도가 훨씬 작은 카보시스테인을 합성, 분리하여 수율을 높히였고, 또한 공정에서 특별히 저온이 요구되지 않으므로 공업화를 용이하게 하였다.

특히, 환원에 쓰이는 산의 일부를 후에 반응물질로 사용되는 모노클로로 아세트산으로 대체함으로서 산과 염기의 사용량을 감소시켰고, 유기산을 사용함으로써 이것이 완충제로 작용하여 환원에 쓰이는 아연의 강산에 의한 손실 및 탈황 등 부반응을 억제시키고, 산의 중화시 반응열을 작게하여 수율 향상을 도모하였다.

용액에 남아있는 아연이온은 시스테인의 시스틴으로의 산화를 방지하는 것으로 알려져 있다.

본 발명에서는 먼저 반응기에 1부의 시스틴에 대해 1-2당량의 모노클로로 아세트산과 4부의 물을 첨가시킨 후 2.5-1.5당량의 산을 넣고 30℃ 정도에서 0.3-0.6부의 아연을 첨가시킨 후 50-80℃로 가열하면서 1시간 동안 교반을 가속한다.

본 발명에서 사용되는 산으로는 염산, 황산, 아세트산 등을 포함한 강산 및 중강산을 들 수 있다.

환원 반응이 끝난 후 실온에서 냉각시킨 다음 30℃이하로 유지하면서 1-2시간에 걸쳐 4-4.5당량의 알칼리를 첨가하여 방치한다.

본 발명에서 사용되는 알칼리로는 가성소다, 탄산소다, 중탄산소다 등을 사용한다.

반응 혼합물을 황산을 사용하여 산성으로 맞춘다음 생성물을 여과, 분리하여 이를 제 결정시켜 카보시스테인을얻는다. (수율 : 78-83%)

[실시예]

30g의 시스틴과 26g의 모노클로로 아세트산과 120ml몰과 49ml의 진한 염산을 혼합한 다음 30℃에서 13g의 아연 분만을 서서히 넣어 주었다. (30분 소요)

50-80℃에서 한시간 동안 유지시킨 다음 실온으로 냉각시켜 혼합물의 온도를 30℃이하로 유지하면서 42%가성소다 수용액 100g를 서서히 적가했다.(1.5시간소요)

pH가 8.2-8.5될 때까지 방치한 다음 19ml의 진한 황산으로 생성물을 침전시켰다.

얻어진 일차 생성물을 120ml의 5몰 염산 수용액에 용해시킨 다음 5몰 암모니아수로 pH 2-2.5로 조정하여 생성물을 재침전시켰다.

여과, 세척후 건조시켜서 정제된 카보시스테인 36g을 얻었다.

수율 : 81%, 융점 : 198-202°(분해) 시스테인 0.05%이하, 시스틴 0.1%이하

Claims

시스틴을 아연으로 산성 환원한 후 알칼리성에서 모노 클로로 아세트산과 반응시켜 카보시스테인을 합성함에 있어서, 환원시 산의 일부로 후에 반응물질로 사용되는 모노 클로로 아세트산을 사용하여 산성 환원시킨 다음 환원된 시스테인을 분리함이 없이 pH를 8-12로 맞추어 카보메톡시화 시킴으로서 시스틴으로부터 직접 카보시스테인을 높은 수율로 얻는 것을 특징으로 하는 카보시스테인의 합성법.