JPH0774186B2 - ５−アミノサリチル酸の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は補助薬品としてスルフアニル酸を用い、サリチ
ル酸から５−アミノサリチル酸（５−ASA）を製造する
新規な方法に関する。結合および分裂による本発明によ
つて行なわれる反応は、その最終生成物として医薬製造
に良く適している極度に純粋な５−アミノサリチル酸を
与える。

従来５−アミノサリチル酸（５−ASA）は例えば３−ニ
トロ安息香酸から作られており、これを部分的に相当す
るヒドロキシルアミンに還元し、これを酸性の状況下で
５−ASAに変化している（ベリヒテ・デル・ドイツチエ
ン・ヘミツシエン・ゲゼルシヤフト、第26巻第1850頁お
よびドイツ特許第96853号参照）。しかしながら望まし
からぬ異性体のこのようにして作られた５−ASAの精製
に含まれた困難が、医薬品質を生ぜしめる方法の有用性
を禁止している。

サリチル酸のニトロ化によつて５−ASAを作るための計
画もこの技術分野でなされてきたが、かかる方法におい
てはかなりの量の３異性体が得られ、これは収率を極度
に減少させ、不純な最終生成物を生ぜしめる（アンナー
レン・デル・ヘミー、第130巻第243頁）。

高圧下ｐ−アミノフエノールと二酸化炭素の反応によつ
て５−ASAを作る別の方法、いわゆるコルベ反応が文献
に記載されている（Monatshefte fuer Chemie.第80巻19
49年、197200参照）。この方法は高圧装置の増大を必要
とし、更にｐ−アミノフエノールの毒性が純粋に実際的
な観点からこの方法の有用性を制限している。

最後に、５−ASAはジアゾニウム結合によつてサリチル
酸の直接アミノ化し、かくして形成されたアゾ化合物を
分解することによつて作ることもできる。この方法は工
業的規模で５−ASAの製造にも使用されてきた。かかる
方法ではジアゾニウム塩の原料として通常アニリン（ベ
リヒテ・デル・ドイツチエン・ヘミツシエン・ゲゼルシ
ヤフト、第32巻第81頁）が使用され、スルフアニル酸の
使用も文献に記載されている（ベリヒテ・デル・ドイツ
チエン・ヘミツシエン・ゲゼルシヤフト、第11巻第2196
頁）。アゾ結合を分裂するため、亜二チオン酸または類
似硫黄化合物の使用をしており、これらは過剰量で加え
られ、これが５−ASAの工業的製造における直接環境に
対する著しい害を伴う。最近発表された方法（デンマー
ク国バンレーゼのフエリングA/Sの特許出願）によれば
上述した方法により得られたアゾ化合物はまた塩基性条
件下に電気化学的に分裂することができる。しかしなが
らこの方法は工業的電気化学合成に要求される高度に特
別な装置を有する製造業者によつてのみ使用できる。

上述した５−ASA製造のための全ての方法が、低収率を
伴つた目的生成物における望ましからぬ異性体の高含有
率の形でか、あるいは環境上有害な薬品を取り扱う点で
の厳しい要件あるいは高価で複雑な特別の装置を必要と
することで明らかな欠点で悩まされている。

本発明の目的は、標準的な製造装置を用いて実施でき、
毒性のある廃棄薬品の取り扱いを必要とせず、環境に有
害な廃物も生ぜしめず、医薬的に高純度の最終物質を与
える５−ASAの新規な製造方法を提供することにある。

本発明によれば、再循環できる補助薬品としてスルフア
ニル酸を用いサリチル酸から５−アミノサリチル酸が製
造される。例えばサリチル酸の複ナトリウム塩を、予め
既知の方法でスルフアニル酸のジアゾニウム塩と反応さ
せ、次いでかくして得られた５−（ｐ−スルホフエニル
アゾ）−サリチル酸を40〜60℃の温度および高圧で触媒
および水素ガスを用い水素化で分裂する、その後かくし
て得られた５−アミノサリチル酸を母液から５−アミノ
サリチル酸を沈澱させるが、回収されるスルフアニル酸
は沈澱しないpHにそれを酸性化して沈澱させ、スルフア
ニル酸は後の段階で母液を更に酸性化して沈澱させる。

本発明によれば、必要量のスルフアニル酸またはその塩
を水中でスラリーにし、強酸、好ましくは硫酸または塩
酸を、少なくとも三つの水素イオンが各当量スルフアニ
ル酸に相当する量で溶液に加える。その後に水に溶解し
た亜硝酸ナトリウムの１モルより僅かに多い量を加え
る。

亜硝酸ナトリウムは20℃を明らかには越えない温度で加
える、これは所望のジアゾニウム塩がほぼこの温度で分
解し始めるからである。かく開始されたジアゾ化は、か
く形成されたジアゾニウム塩を更に使用する前に完了す
るまで反応させる。

更に、別に水酸化ナトリウムの水溶液中に、サリチル酸
が複ナトリウム塩として存在するような量でサリチル酸
を加える。この塩に続いて形成されたジアゾニウム塩を
調整した温度で加える、この添加中、温度はジアゾニウ
ム塩の分解を避けるため20℃以下に保つ。

全部の添加が完了すると、反応は完了まで進行する、高
温は反応を早くするから、反応温度はここでは20〜25℃
に上昇させてもよい。

この反応段階で、その複ナトリウム塩の形でのサリチル
酸は、スルフアニル酸に対して幾分過剰モルで存在させ
るのがよい。

上述した方法は最終生成物として５−（ｐ−スルホフエ
ニルアゾ）−サリチル酸を与える、これはそれ自体他の
方法で作ることもできる従来から知られているものであ
り、例えば着色剤として従来から一定の用途に供されて
いる。

かくして得られた５−（ｐ−スルホフエニルアゾ）−サ
リチル酸はここで本発明によれば、好ましくはパラジウ
ムまたは白金基触媒の存在下に水素ガスを用いて水素化
することによつて分裂させる。ここで５−（ｐ−スルホ
フエニルアゾ）−サリチル酸は（反応が僅かに発熱性で
ある）有効冷却能力に一致するようにした触媒量と混合
し、その後混合物を、水素ガスの吸収が続く限り、過剰
の水素ガス圧に曝露する。適切な反応時間を得るため、
この段階での温度は50℃を越えるべきである。

水素ガスが消費されなくなつたとき本発明による分解反
応は完了したものと考えてよく、触媒を温度を変えずに
過する。

本発明による分解反応はスルフアニル酸ナトリウムと５
−アミノサリチル酸を与える。系の粘度増大と約20℃ま
で徐々に冷却することによつて、かく形成されたスルフ
アニル酸ナトリウムはある程度まで沈澱させることがで
き、別することができる、それはこの温度でのその溶
解度以上となるからである。

５−（ｐ−スルホフエニルアゾ）−サリチル酸の完全分
裂を確実にするため、窒素ガス雰囲気下約60℃に得られ
た液を加熱し、攪拌下少量（５重量％以下）の水に溶
解した亜二チオン酸ナトリウムを加えるのが良い。この
亜二チオン酸の量は、従来技術の分裂法によればモル当
量の複数倍の量が要求されることと比較して少ない。こ
の反応段階のため、攪拌下約５分間がよい。

かくして得られた溶液を続いて強酸、好ましくは硫酸ま
たは塩酸でpH4.5のレベルに酸性にする。

この点で目的の５−アミノサリチル酸は溶液から沈澱す
る、一方スルフアニル酸はそのナトリウム塩の形で溶液
中に残る。過し、水洗した後、非常に高純度の生成物
が得られる。液体クロマトグラフ試験では、困難なしに
この方法によつて95％以上の純度が達成できることを示
した。

母液の酸性化をpH3まで続けると、スルフアニル酸が沈
澱し、これはこの方法で再使用できる。従つて本発明に
よる方法は、前述した別したスルフアニル酸ナトリウ
ムも含めて、１バツチで80〜85％のスルフアニル酸を回
収できるようにする。

本発明を下記実施例で更に詳細に説明する。

下記一般式が本発明による反応に適用される。

実施例 １ スルフアニル酸（138.4g、0.80mol）を水（192ml）中に
スラリー化し、96％硫酸（25ml）を冷却しつつ加えた。
反応混合物を５℃に冷却した。水（104ml）に溶解した
亜硝酸ナトリウム（57.4g、0.83mol）を、５〜10℃に保
つた反応混合物の表面下に徐々に加えた（１時間）。全
部の亜硝酸ナトリウムを加えたとき、温度を10〜15℃に
上昇させた。かくして形成したスルフアニル酸のジアゾ
ニウム塩を下記の方法で使用した。

別の容器に、水（184ml）中の46％水酸化ナトリウム溶
液（100ml）をとり、冷却しながらサリチル酸（112g、
0.81mol）を加えた。全部添加完了した後、溶液を10℃
に冷却した。次にこの溶液にスルフアニル酸のジアゾニ
ウム塩の前述した冷却した反応混合物を加えた。この添
加は冷却下行ない、温度は10〜22℃に上昇させてもよか
つた。

結合した生成物５−（ｐ−スルホフエニルアゾ）−サリ
チル酸をオートクレーブ中に入れ、５％Pd/C（2.5g、54
％水分）を加えた。混合物を75℃に加熱し、窒素ガスで
吸引した後、水素ガスを５気圧の圧で導入した。それ以
上の水素ガスが吸収されなくなつたとき、反応は同じ条
件の下で更に0.5〜1.0時間行なうとよい。

触媒を60〜70℃で別し、水（24ml）に溶解した亜二チ
オン酸ナトリウム（2.8g）を加えた。窒素雰囲気下５分
間60℃で攪拌した。溶液を20℃に冷却し、かくして形成
されたスルフアニル酸ナトリウムを別した。その後溶
液を再加熱した。60℃で窒素雰囲気下濃硫酸（約25ml）
を加えpHを4.5にした。かくして形成されたスラリーを2
0℃に冷却し、生成物を吸引過で除去した。水洗（60m
lずつ４回）し、乾燥した後112gの５−アミノサリチル
酸が得られた。

液体クロマトグラフイではかくして得られた５−ASAは
純度95％を有していた、これは91％の収率に相当した。

実施例 ２ 実施例１に相当する実験を、各バツチの1000倍で半工業
的規模でも行なつた。しかし方法は変えなかつた。この
場合143kgの遠心分離乾燥の５−アミノサリチル酸が得
られた、乾燥後の純度97％であつた。

実施例 ３ スルフアニル酸（43.3g、0.25mol）を水（60g）中にス
ラリー化し、硫酸（13.9g）を冷却しつつ加えた。反応
混合物を５℃に冷却し、水（33g）に溶解した亜硝酸ナ
トリウム（18.0g、0.26mol）を、５〜13℃に保った反応
混合物の表面下に徐々に加えた。かくして形成したジア
ゾニウム塩を下記の方法で使用した。

別の容器中で、サリチル酸（36.8g、0.27mol）、水（60
g）、水酸化ナトリウム溶液（44％、50.6g、0.56mol）
を混合し、混合物を10℃に冷却した。ジアゾニウム塩を
25分間かけて20℃以下の温度で加えた。

反応混合物をステンレス鋼製のオートクレーブに移し、
Pt/C3％（0.75g）を加えた。オートクレーブ内を窒素ガ
スで吸引し、水素を５気圧まで導入した。70〜75℃の温
度で、アゾ結合の分裂が起こった。

触媒を濾別し、反応混合物を20℃に冷却した。形成され
たスルフアニル酸ナトリウムを濾別し、反応混合物を60
℃に加熱し、硫酸をpHが4.5になる迄加えた。形成され
た沈澱物を濾別し、水洗（15mlずつ３回）し、乾燥した
後36.1gのわずかに着色した（褐色）結晶状物質が得ら
れた。この物理的特性は５−ASAのそれと同一であっ
た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】スルフアニル酸のジアゾニウム塩とサリチ
   ル酸の複ナトリウム塩の結合によって作られた５−（ｐ
   −スルホフエニルアゾ）−サリチル酸を、50℃以上の温
   度および高圧下パラジウムまたは白金基触媒および水素
   ガスで水素化することによって分裂し、その後かくして
   得られた５−アミノサリチル酸を酸性化によって母液か
   ら沈澱させることを特徴とする補助薬品としてスルフア
   ニル酸を用いる５−アミノサリチル酸の製造法。
2. 【請求項２】母液の酸性化において、５−アミノサリチ
   ル酸を沈澱させるがスルフアニル酸を沈澱させないと
   き、pH4.5でかかる酸性化を止める特許請求の範囲第１
   項記載の方法。