CZ296056B6 - Způsob přípravy oxybutyninu - Google Patents
Způsob přípravy oxybutyninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296056B6 CZ296056B6 CZ20013826A CZ20013826A CZ296056B6 CZ 296056 B6 CZ296056 B6 CZ 296056B6 CZ 20013826 A CZ20013826 A CZ 20013826A CZ 20013826 A CZ20013826 A CZ 20013826A CZ 296056 B6 CZ296056 B6 CZ 296056B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxybutynin
- reaction
- alpha
- formula
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- ACGZBRWTWOZSFU-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)but-2-yn-1-ol Chemical compound CCN(CC)CC#CCO ACGZBRWTWOZSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SPTZOODMHSABLY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclohexyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OC)C1CCCCC1 SPTZOODMHSABLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- AQEDWWHCJSXKHP-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)but-2-ynyl acetate Chemical compound CCN(CC)CC#CCOC(C)=O AQEDWWHCJSXKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- -1 alpha-cyclohexyl-alpha-hydroxyphenylacetic acid ester Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FDOMEEULKNYULF-UHFFFAOYSA-N heptane;methanol Chemical compound OC.CCCCCCC FDOMEEULKNYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQGABSCEPVGCOU-UHFFFAOYSA-N heptane;methyl acetate Chemical compound COC(C)=O.CCCCCCC GQGABSCEPVGCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby oxybutyninu vzorce 1 bazicky katalyzovanou transesterifikací methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové vzorce 2 4-diethylamino-2-butynolem vzorce 3.
Description
Způsob přípravy oxybutyninu
Oblast techniky
Vynález se týká technologicky výhodného způsobu přípravy léčivé látky oxybutyninu.
Dosavadní stav techniky
Oxybutynin neboli 4-diethylaminobut-2-yn-l-yl ester kyseliny-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové vzorce 1:
je látka s anticholinergických a spasmolytickým účinkem užívaná v léčebné praxi při léčbě poruch močového měchýře, jako je např. dysurie nebo inkontinence moči. Používá se ve formě hydrochloridu. Látka je popsána např. v GB 940 540 (1963).
Známý a obvyklý způsob přípravy oxybutyninu je založen na bazicky katalyzované transesterifikaci esteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové, např. jejího methylesteru vzorce
Transesterifikace esteru alkoholem nebo jiným esterem je obecně známá rovnovážná reakce, která je kysele nebo bazicky katalyzovaná. Protože jde o rovnovážnou reakci, je žádoucí posunout rovnováhu ve prospěch žádaného produktu transesterifikace odstraňováním jednoho z produktů reakce (alkoholu, esteru) z reakční směsi. Obvyklým způsobem je oddestilování toho produktu, který má nejnižší bod varu ze všech složek reakční směsi. S ním se však obvykle azeotropicky oddestiluje i část použitého inertního rozpouštědla a nebo i některá z dalších složek reakční směsi. Některý z reakčních partnerů může být dále citlivý k přítomnosti katalyzující kyseliny nebo báze nebo může být nestabilní za zvýšené teploty, kterou transesterifíkační reakce obvykle vyžaduje. Proto se podmínky transesterifikace (teplota, rozpouštědlo, druh katalyzátoru, způsob odstraňování vedlejšího produktu) musí modifikovat případ od případu, zejména tehdy, je-li cílem reakce získání produktu v ekonomicky přijatelném výtěžku a kvalitě.
Pro výrobu oxybutyninu jsou popsány (GB 940 540; J. Med. Chem. 8(5), 719, (1965)) způsoby, při nichž se látka vzorce 2 transesterifíkuje buď 4-diethylaminobut-2-yn-l-olem (látka 3a, R = OH) nebo 4-diethylaminobut-2-yn-l-yl acetátem (látka 3b, R = O-COCH3).
-1 CZ 296056 B6 /½¾ 3a): R = OH =---/ CíH5 3b): R = O-COCI13 (3)
Podle známého způsobu se reakce provádí rozpuštěním ekvimolárního množství obou reakčních partnerů v heptanu, přidáním methoxidu sodného jako bazického katalyzátoru a zahříváním reakční směsi k refluxu za současného oddestilovávání azeotropické směsi heptan - methanol, případně heptan - methylacetát.
Zjevně nevýhody tohoto provedení jsou, že se při reakci používá organické rozpouštědlo, které se musí oddestilovat a dále zpracovávat nebo likvidovat, vysoká teplota (100 až 110°C), kdy dochází k vedlejším reakcím (vznikají barevné vedlejší produkty, které je nutno při zpracování odstranit), a že se používá jako bazický katalyzátor pevný methoxid sodný, který tyto vedlejší reakce katalyzuje, je toxický a relativně drahý.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že popsané nevýhody způsobu přípravy oxybutyninu vzorce 1, založeného na bazicky katalyzované transesterifíkaci methylesteru kyseliny alfa - cyklohexyl - alfa hydroxyfenyloctové vzorce 2 alkoholem vzorce 3a, lze odstranit způsobem podle vynálezu, jenž je vyznačený tím, že směs esteru 2 a alkoholu 3a se zahřívá bez přítomnosti rozpouštědla a v přítomnosti hydroxidu sodného, přičemž se z reakce kontinuálně odstraňuje methanol vzniklý reakcí.
Ve zvláště výhodném provedení, které je dalším aspektem předloženého vynálezu, se reakce provádí za sníženého tlaku a methanol se odstraňuje oddestilováváním nebo vymražením.
Možnost použití hydroxidu sodného je překvapivá v tom, že alkalické hydroxidy jsou velmi silné nukleofily a obecně přednostně způsobují hydrolýzu (zmýdelnění) výchozího nebo vzniklého esteru, takže se při transesterifikačních reakcích jako bazické katalyzátory nepoužívají. Tento obecný předsudek byl nyní překonán. Bylo překvapivě zjištěno, že hydroxid sodný se v reakční směsi rozpouští jen v nepatrném množství, které je dostatečné pro katalýzu transesterifíkace, ale nepůsobí vedlejší reakce. Navíc, protože zůstává po celou dobu reakce v pevné fázi, dá se velmi snadno odstranit prostou filtrací nebo dekantací. Tuto skutečnost nelze zobecnit, neboť např. hydroxid draselný se v reakční směsi rozpouští a hydrolyzuje výchozí ester.
Způsob výroby dle vynálezu je dále výhodný v tom, že nevyžaduje použití organického rozpouštědla, které by bylo nutno dále zpracovávat nebo likvidovat.
Výše uvedený vynález zefektivňuje výrobu oxybutyninu zejména v průmyslovém měřítku tím, že poskytuje jednoduchý a rychlý pokles s vysokými výtěžky a nenáročný na výrobní zařízení.
Transesterifíkace esteru 2 alkoholem 3a podle vynálezu se provede tak, že se v reakční nádobě smísí ekvimolární množství obou složek a za míchání se přidá pevný hydroxid sodný. Reakční směs se zahřeje na teplotu vyšší než teplota varu vznikajícího methanolu, s výhodou na teplotu kolem 80 °C. Vznikající methanol přechází do plynné fáze a kontinuálně se odstraňuje. Výhodným způsobem odstraňování methanolu je způsob, při němž se reakční nádoba evakuuje vodní nebo olejovou vývěvou, s výhodou na tlak v rozmezí 1,33 až 3,00 kPa. Alternativně je možno zavádět nad reakční směs mírný proud inertního plynu, který snižuje parciální tlak methanolu a rovněž působí k jeho odstraňování. Aby methanol nepřecházel do okolního prostředí, je vhodné, aby mezi reakční nádobu a zdroj vakua byla zařazena kondenzační jímka, která je chlazena na
-2CZ 296056 B6 dostatečně nízkou teplotu, aby methanol kondenzoval. Při teplotě kolem 80 °C je potřebná doba reakce 2,5 až 4 hodiny. Průběh reakce lze monitorovat vhodnou analytickou metodou, například plynovou chromatografíí. Dosažený stupeň konverze, počítáno na výchozí ester 2, je kolem 90 %.
Způsob zpracování reakční směsi po reakci k získání krystalického oxybutynin hydrochloridu je jednoduchý. Nadbytečný hydroxid sodný se po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti odstraní filtrací nebo dekantací, kapalná směs se smísí s toluenem, promyje se vodou a surový oxybutynin se získá ve formě hydrochloridu extrakcí toluenového roztoku zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Ochlazením vodné vrstvy na 0 až 5 °C se oxybutynin hydrochlorid vyloučí jako pevná krystalická hmota, která se odfiltruje a promyje malým množstvím ledové vody. V případě potřeby lze oxybutynin hydrochlorid přečistit rekrystalizací ze zředěné kyseliny chlorovodíkové, nebo extrakcí nečistot z vodného roztoku oxybutynin hydrochloridu vhodným organickým rozpouštědlem, například toluenem, s následnou krystalizaci produktu po okyselení vodného roztoku.
Při srovnání výsledků srovnávacích pokusů přípravy oxybutyninu, provedených jak podle postupu popsaného ve výše uvedené literatuře, tak postupem dle tohoto vynálezu a blíže objasněného v příkladech provedení, bylo zjištěno následující:
a) Reakční doba se sníží z původních 8 až 12 hodin na 2,5 až 4 hodiny;
b) Konverze při transesterifíkaci se zvýší z původních 70 až 75 % na 88 % až 92 %;
c) Celkový výtěžek hydrochloridu oxybutyninu se zvýší způvodních 55 až 60 % na 72 až 79 %.
Popsaný způsob výroby oxybutyninu lze aplikovat i na jiné ekvivalentní výchozí látky, např. na jiný ester kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové nebo na 4-diethylaminobut-2-yn1—yl acetát vzorce 3b.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které jej však žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K 10 g methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové bylo přidáno 0,4 g pevného hydroxidu sodného a 8,53 g 4-diethylamino-2-butynolu. Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a aparatura byla evakuována na tlak 1,33 až 3,00 kPa. Za těchto podmínek byla reakční směs míchána po dobu 2,5 hodiny. Podle GC analýzy bylo dosaženo 91% konverze, počítáno na výchozí ester.
Reakční směs byla ochlazena, hydroxid sodný byl odfiltrován a ke kapalnému zbytku bylo přidáno 50 ml toluenu. Po rozmíchání byla směs vytřepána třikrát celkem 60 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové 2N a vodné extrakty byly spojeny a ochlazeny na 2 °C. Vyloučená krystalická hmota byla odfiltrována a promyta 10 ml ledové destilované vody.
Surový oxybutynin hydrochlorid byl přečištěn rozpuštěním v 50 ml vody, extrakcí vodného roztoku toluenem a filtrací vodného roztoku přes aktivní uhlí. Po přidání 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochlazení roztoku na 2 °C se vyloučená krystalická hmota odsála a promyla malým množstvím ledové destilované vody.
Výtěžek 11,5 až 12,5 g hydrochloridu oxybutyninu farmaceutické kvality.
-3CZ 296056 B6
Příklad 2
K 15 kg methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové bylo přidáno 0,6 kg hydroxidu sodného a 12 kg 4-diethylamino-2-butynolu. Aparatura byla evakuována na tlak 1,33 až 3,00 kPa, reakční směs byla za míchání zahřáta na 80 °C a při této teplotě byla míchána po dobu 4 hodin. Podle GC analýzy bylo dosaženo 90% konverze, počítáno na výchozí ester. Po ukončení reakce byla reakční směs ochlazena a zpracována obdobně jako v příkladu 1.
Výtěžek: 16,8 až 18 kg hydrochloridu oxybutyninu farmaceutické kvality.
Průmyslová využitelnost
Oxybutynin připravený způsobem podle vynálezu je využitelný jako léčivá látka pro humánní lékařství.
Claims (4)
1. Způsob výroby oxybutyninu vzorce 1:
bazicky katalyzovanou transesterifíkací methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové vzorce 2 4-diethylamino-2-butynolem vzorce 3, (2) (3) zc2h5 y c2h5 vyznačující se tím, že methylester kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové vzorce 2 se nechá reagovat s 4-diethylamino-2-butynolem vzorce 3 v nepřítomnosti inertního rozpouštědla a za přítomnosti pevného hydroxidu sodného, přičemž se z reakční směsi kontinuálně odstraňuje reakcí vzniklý methanol.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce provádí za teploty mezi 60 až 150 °C.
-4CZ 296056 B6
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že reakcí vzniklý methanol se odstraňuje kontinuálním odsáváním za sníženého tlaku.
5 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že vzniklý oxybutynin se z reakční směsi izoluje ve formě hydrochloridu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013826A CZ296056B6 (cs) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Způsob přípravy oxybutyninu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013826A CZ296056B6 (cs) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Způsob přípravy oxybutyninu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013826A3 CZ20013826A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ296056B6 true CZ296056B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=5473596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013826A CZ296056B6 (cs) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Způsob přípravy oxybutyninu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296056B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009122429A2 (en) * | 2008-02-04 | 2009-10-08 | Matrix Laboratories Limited | Crystalline oxybutynin and process for preparing the same |
-
2001
- 2001-10-24 CZ CZ20013826A patent/CZ296056B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20013826A3 (cs) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2846084B2 (ja) | １―アミノメチル―１―シクロヘキサン酢酸の調製方法 | |
| CA1077057A (en) | Process for the preparation of acetic acid derivatives | |
| EP2768807B1 (en) | Processes for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-carboxamide and of its precursors | |
| JP2004527577A (ja) | ４−フェニル酪酸の合成 | |
| EP1682081A2 (en) | Process for manufacture of metoprolol and salts thereof | |
| EP0965588B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine et les produits intermédiaires mis en oeuvre | |
| CN113214181A (zh) | 一种莫沙必利的新制备方法 | |
| JPH0774186B2 (ja) | ５−アミノサリチル酸の製造方法 | |
| CZ296056B6 (cs) | Způsob přípravy oxybutyninu | |
| EP0196943B1 (fr) | Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels | |
| US20040254385A1 (en) | Process for the preparation of citalopram hydrobromide | |
| CA1128952A (en) | Process for the preparation of a carbazole derivative | |
| JPH029576B2 (cs) | ||
| EP0169602B1 (en) | Preparation of n-substituted azetidine 3-carboxylic acid derivatives | |
| US20230322699A1 (en) | Synthesis method for preparing sglt inhibitor intermediate | |
| JP4397990B2 (ja) | ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
| US5516934A (en) | Process for producing mono-P-nitrobenzyl malonate | |
| BE883981A (fr) | Procede pour la preparation de l'acide 4-hydroxyphenylacetique | |
| JP3831021B2 (ja) | ２−インダノン類の製造方法 | |
| KR101081115B1 (ko) | 베타카로텐의 제조방법 | |
| JPS6121624B2 (cs) | ||
| JPS585194B2 (ja) | Ｄｌ−システインまたはシスチンの製造方法 | |
| JP3569428B2 (ja) | ホモアリルアミン類の製造方法 | |
| US6388151B1 (en) | Synthesis of Tetraalkylcyclopentadienes | |
| JP2577421B2 (ja) | ３−（２−ヒドロペルオキシ−２−プロピル）フェノールおよび該化合物を用いたレゾルシンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081024 |