JP4749759B2

JP4749759B2 - ジヒドロベンゾピラン化合物の製造方法

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Publication number: JP4749759B2
Application number: JP2005139470A
Authority: JP
Inventors: ジョージナガワンヨイケ; 博将山本; 興一平澤
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2005-05-12
Filing date: 2005-05-12
Publication date: 2011-08-17
Anticipated expiration: 2025-05-12
Also published as: JP2006315993A

Description

本発明は、循環系疾患治療剤等に用いられるニプラジロール原体の製造方法に関する。

３，４−ジヒドロ−８−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランは、一般名ニプラジロールと呼ばれている医薬原体であり、循環系疾患治療剤、高眼圧症治療剤等に用いられている。ニプラジロールには、不斉炭素が２個存在する。このため４種類の光学異性体が存在し、これらは２種類のラセミ体（ラセミ体Ａ及びＢ）に分類される。また、これらの光学異性体は、互いに生理活性が異なることが知られている（特許文献１参照）。

このため、ニプラジロール原体においては、安全性および薬効の観点から、不純物を含まないという点で高い純度が求められるばかりでなく、ラセミ体の存在比率も重要な要素となっている。例えば局外規においては、ＨＰＬＣ面積に基づくラセミ体Ａ及びラセミ体Ｂのラセミ体の存在比は、ラセミ体Ａ：ラセミ体Ｂ＝４５：５５〜５５：４５の範囲であることが規定されている（非特許文献１参照）。

一般にニプラジロールは、３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（以下、フェノール体と呼ぶ）を原料とする２段階反応で製造されている（特許文献２参照）。即ち、１段目としてフェノール体をエピハロヒドリンとを塩基存在下反応させ、３，４−ジヒドロ−８−（２、３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（以下、エポキシ体と呼ぶ）を得、続いて２段目で前記エポキシ体とイソプロピルアミンとの反応により、ニプラジロール粗体を得ている。

特開昭６０−１８１０８３号公報特公平１−５３２４５号公報日本薬局法外医薬品規格２００２、財団法人日本公定書協会監修、ｐ４４１．特開平０２−２５６６７２号公報

このような反応により得られたニプラジロール粗体は精製する必要があるが、カラムクロマトグラフィー法や晶析により精製を行った場合には、高純度化とラセミ体比を特定の範囲にするという２つの要求を同時に満足させることは困難であった。このため、ラセミ体比を調整した高純度ニプラジロールを製造するには、分別晶析によるラセミ体の分離精製（特許文献１参照）を行ってラセミ体比の異なる少なくとも２種類の高純度ニプラジロールを得、これを用いてラセミ体比を調整する必要があった。この場合、ラセミ体比の調整に際しては、均一な製品を得るためにラセミ体比率の異なる精製品を混合した後に、一旦これを溶解してから凍結乾燥或いは晶析する必要があり、操作の煩雑さの点で問題点があった。

そこで、本発明は、ラセミ体Ａ：ラセミ体Ｂ＝４５：５５〜５５：４５の範囲である高純度ニプラジロールを簡便に得ることを目的とする。

本発明は、上記課題を解決するニプラジロールの製造方法であり、下記（１）〜（４）の工程を含んでなる。
（１）３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランとエピハロヒドリンとを反応させて、３，４−ジヒドロ−８−（２，３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの粗体を得る工程、
（２）前記工程で得られた、３，４−ジヒドロ−８−（２，３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの粗体とイソプロピルアミンとを反応させて、少なくとも非水溶性不純物を含むニプラジロールの粗体を得る工程、
（３）前記工程で得られたニプラジロールの粗体、水及び非水溶性有機溶媒を酸の存在下に混合し、ニプラジロールを塩に転化させて水相に抽出した後に、当該水相を分離する工程、及び
（４）前記工程で分離された水相のｐＨを７．１〜１２に調整することにより当該水相に含まれるニプラジロールの塩をニプラジロールに転化させると共に、得られたニプラジロールを、有機溶媒を用いて抽出する工程。

本発明の製造方法により、２種類のラセミ体の存在比率が制御されたニプラジロール原体を高純度に得ることが出来る。

本発明の製造方法では、３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（フェノール体）とエピハロヒドリンとを反応させて、３，４−ジヒドロ−８−（２，３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（エポキシ体）の粗体を得る｛工程（１）｝。

ここで、出発原料となるフェノール体としては、公知の方法、例えば特公平１−５３２４５号公報に記載された方法によって得られるものが使用できる。

該工程（１）におけるフェノール体とエピハロヒドリンとの反応は、両者をアルカリまたは４級アンモニウム塩の存在下に混合することにより行うことができる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属からなるアルコキシド等のアルカリ性化合物を用いることが出来る。これらアルカリは、通常水に溶解して使用される。また、４級アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド等を用いることが出来る。

アルカリまたは４級アンモニウム塩の使用量は、収率、純度の点から、アルカリに関してはフェノール体１モルに対して、０．５〜５モル、特に０．８〜３モル使用するのが好ましく、４級アンモニウム塩に関しては、フェノール体１モルに対して、０．０１〜５モル、特に０．１〜３モル使用するのが好ましい。

反応に用いるエピハロヒドリンとしては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン等を用いることが出来るが、生成物の純度の点から、エピクロロヒドリンが好ましい。用いるエピハロヒドリンの量は、純度の点からフェノール体１モルに対して０．５〜１０モル、特に０．８〜５モルとするのが好ましい。

反応は、通常、水；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド等のＮ−アルキル置換アミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；メチルセルソルブ、ジメチルセルソルブ、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等のその他極性溶媒；またはこれらの混合溶媒からなる溶媒若しくは分散媒中で行なわれる。溶媒量は、適宜調整すれば良いが、通常フェノール体１質量部に対して、好ましくは０．５〜２０質量部である。

反応は、通常０℃〜溶媒若しくは分散媒の沸点の温度範囲で１時間〜３日程度攪拌することにより行われる。

このようにして反応を行うことにより、エポキシ体が生成するが、このとき得られるエポキシ体には一般に水溶性不純物として、未反応のエピハロヒドリンが、エポキシ体の０．０２〜１０倍量（ここでの含有比は、¹H-NMRにおける各化合物の特性ピークの面積強度比。以下同じ。）含まれている。

本発明の製造方法では、エポキシ体とイソプロピルアミンとを反応させて、少なくとも非水溶性不純物を含むニプラジロールの粗体を得る｛工程（２）｝。工程（２）で用いるエポキシ体は、工程（１）で得られたエポキシ体の粗体から必要に応じて溶媒を留去し、そのまま該工程（２）に用いても良いが、水溶性不純物、特に未反応のエピクロロヒドリンの残存量が多い場合には、得られるニプラジロール粗体の精製を容易とするため、エピクロロヒドリンを除去することが好ましい。工程（１）で得られたエポキシ体の粗体をそのまま用いてイソプロピルアミンとの反応を行った場合には、未反応のエピハロヒドリンとイソプロピルアミンとの反応により、不純物が生成し、ニプラジロールの精製に労力を要す場合がある。このため、工程（２）に供されるエポキシ体の粗体に含まれるエピハロヒドリンの含有比を０．２倍量以下、特に０．０５倍量以下にするのが好適である。

工程（１）においてエピハロヒドリンを含むエポキシ体の粗体からエピハロヒドリンを除去する方法としては、工程（１）の反応で得られた反応液を水と混合しエポキシ体粗体を析出される方法、反応液を濃縮して得られた残渣を晶析あるいはカラムクロマトグラフィーにて処理する方法を用いることが出来る。操作が簡便であること及びエピハロヒドリンの除去効率の点から、反応液を水と混合しエポキシ粗体を析出される方法が好ましい。この場合、混合する水の量は特に制限ないが、析出して得られる粗体の性状の点から、反応液１００質量部に対して水１０〜１０００質量部とするのが好ましい。水は反応液に添加しても良いし、逆に水に反応液を添加しても良い。いずれの場合においても、処理温度は０〜８０℃とするのが好ましい。温度が高いと析出物の粘性が高くなる傾向があることから、特に０〜３５℃とするのが好ましい。また、本処理においては、被添加液（反応液または水）を攪拌しながら添加液（各々、水または反応液）を加えることにより、より効率的にエピハロヒドリンを除去することが出来る。処理時間は、通常０．５〜２０時間である。得られた析出物は、ろ過、さらに必要に応じて乾燥を行えばよい。乾燥方法としては、常圧または減圧下、加熱乾燥を用いることができる。このような方法によりエピハロヒドリンの含有比が０．２倍量以下、特に０．０５倍量以下のエポキシ体を得ることができる。

工程（２）では上記工程（１）で得られたエポキシ体の粗体とイソプロピルアミンとを混合することにより反応させて、少なくとも非水溶性不純物を含むニプラジロールの粗体を得る。このとき用いるイソプロピルアミンの量は、収率、純度の点からエポキシ体１モルに対して、０．５〜５００モル、特に２０〜１００モルとするのが好ましい。用いるイソプロピルアミン量が多い方が、得られるニプラジロールの純度が高くなる傾向があるが、多すぎると反応バッチ当たりのニプラジロール収量が減る傾向がある。

反応は、通常、無溶媒；水；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド等のＮ−アルキル置換アミド系溶媒；ジメチルスルホキシド；メチルセルソルブ、ジメチルセルソルブ、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等のその他極性溶媒；またはこれらの混合溶媒からなる溶媒若しくは分散媒中で行なわれる。これらの溶媒の中で、取り扱いやすさの点からアルコール類が好ましい。アルコール類の中でも、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールが好ましく、特にメタノール、エタノールが好ましい。溶媒量は、通常、エポキシ体の粗体１質量部に対して、１〜５００質量部、好ましくは１０〜２００質量部である。

このような反応を行うことによりラセミ体Ａ：ラセミ体Ｂ＝４５：５５〜５５：４５の範囲であるニプラジロールの粗体を得ることができる。該粗体には、通常、３〜２０％、好ましくは３〜１０％の非水溶性不純物が含まれる。該非水溶性不純物は、エポキシ体、エポキシ体とフェノール体との反応生成物などであると考えられ、その存在はＨＰＬＣ分析、^１Ｈ−ＮＭＲ分析等により確認することができる。また、該不純物が非水溶性であることは水又は塩酸酸性の水溶液１０ｇに、該不純物０．１ｇを添加攪拌した際に、溶解しないことにより確認することができる。

上記反応により得られたニプラジロール粗体は、単離してから次工程に供するのが好適である。ニプラジロール粗体の単離は、反応液からイソプロピルアミン及び溶媒を留去することにより好適に行うことができる。この場合、反応液中のニプラジロールの分解を抑制するため、溶媒留去は減圧条件下において、６０℃以下、より好ましくは４０℃以下で行うことが望ましい。また、イソプロピルアミン及び溶媒の留去により得られた残渣に含まれる残存イソプロピルアミンを留去するため、低沸点溶媒を添加し、再度溶媒留去を行うことが効果的である。ここで低沸点溶媒とは、沸点１２０℃以下の溶媒であり、例示すれば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ギ酸メチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等のその他極性溶媒；を挙げることが出来る。反応液の溶媒留去後、あるいはさらに低沸点溶媒を添加し再度溶媒留去により得られたニプラジロール粗体は、通常、固体またはスラリー状態である。なお、このような単離操作を行ってもニプラジロールの粗体における前記非水溶性不純物の含有量及びラセミ体比はほとんど変化しない。

本発明の製造方法では、このようして得られたニプラジロール粗体と水及び非水溶性有機溶媒を酸の存在下に混合し、ニプラジロールを塩に転化させて水相に抽出した後に、当該水相を分離し｛工程（３）｝、分離された水相のｐＨを７．１〜１２に調整することにより当該水相に含まれるニプラジロールの塩をニプラジロールに転化させると共に、得られたニプラジロールを、有機溶媒を用いて抽出する｛工程（４）｝。工程（３）においてニプラジロール粗体に含まれる非水溶性不純物は非水溶性有機溶媒に抽出除去される。また、ニプラジロール粗体には有機性の水溶性不純物は、ほとんど含まれていないので、塩の形で水層に抽出されたニプラジロールは、純度が高くそのラセミ体比も粗体におけるラセミ体比を保持する。したがって、工程（４）で得られるニプラジロールは高純度で且つラセミ体比がラセミ体Ａ：ラセミ体Ｂ＝４５：５５〜５５：４５の範囲となる。

工程（３）で、ニプラジロールは、水及び酸と接触することにより水溶性の塩となり、粗体に含まれる非水溶性不純物は、共存する非水溶性有機溶媒層に溶解する。

このとき、酸としては、水中でのｐＫａが−１５〜１４を示すものであれば公知の無機酸及び有機酸が特に制限なく使用できる。好適に使用できる酸を例示すれば、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等の強酸；リン酸、硼酸、亜硝酸、亜硫酸等の弱酸を挙げることができる。また、これら酸のうち多価酸については、その一部の酸基が塩を形成したものも酸として使用可能である。このような多価酸の金属塩としては、例えば、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、硼酸二水素ナトリウム等を挙げることが出来る。また、有機酸としては、有機カルボン酸、有機スルホン酸、有機スルフィン酸、フェノール類、１，３−ジケトン類、イミド類、オキシム類、芳香族スルホンアミド、第１級および第２級のニトロ化合物を挙げることができる。また、これらの酸のうち多価酸については、その一部の酸基が塩を形成したものも酸として使用可能である。有機カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ヒドロキシ酢酸、安息香酸等の１価カルボン酸、酒石酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸等の多価の有機カルボン酸を挙げることができる。また他の有機酸を例示すれば、有機スルホン酸としては、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸等；有機スルフィン酸としては、メタンスルフィン酸、カンファースルフィン酸、ベンゼンスルフィン酸等；フェノール類としては、フェノール、クレゾール、カテコール、ピロガロール等；１，３−ジケトンとしては、アセチルアセトン、シクロヘキサン−１，３−ジケトン、アセト酢酸エチルエステル等を挙げることが出来る。

これらの酸の中で、精製処理後得られるニプラジロールの純度の点から、ｐＫａが−３〜１１の酸であることが好ましく、特にｐＫａが４〜６の酸であることが好ましい。ｐＫａが−３〜１１である酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硼酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸、有機スルフィン酸、フェノール類、１，３−ジケトン類、イミド類、オキシム類、芳香族スルホンアミド、第１級および第２級のニトロ化合物、およびこれら酸に含まれる多価酸の一部の酸基が塩を形成している酸等を挙げることが出来る。また、ｐＫａが４〜６である酸としては、有機カルボン酸を挙げることが出来る。これらの有機カルボン酸の中で、純度或いは回収率の点から、特に酢酸および水酸基を有する有機カルボン酸が好ましい。水酸基を有する有機カルボン酸としては、ヒドロキシ酢酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、アスコルビン酸を挙げることが出来る。

また、ニプラジロールを含む水相から、有機相にニプラジロールを抽出する際に使用する非水溶性有機溶媒としては、水と完全混和しない有機溶剤であれば制限なく用いることが出来る。例えば、ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；およびこれらの混合溶剤からなる溶媒が挙げられる。これらの溶媒の中で、ニプラジロールに対する溶解性が高い点から、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン等のハロゲン化炭素類が好ましく、さらに毒性が低い点から、特に酢酸エチル等のエステル類が好ましい。用いる有機溶剤の量は、ニプラジロールに対する溶解性を考慮し、適宜調整すればよい。１回の抽出処理に用いるエポキシ体の粗体１重量部に対して、例えば、塩化メチレンの場合には２〜５０重量部、酢酸エチルの場合には、１０〜２００重量部用いれば、十分である。

工程（３）において使用する水、非水溶性有機溶媒、及び酸の量は、特に制限はないが、反応に用いたエポキシ体粗体１質量部に対して、水は１〜１００質量部、特に５〜２０質量部であるのが好適であり、非水溶性有機溶媒は１〜１０００質量部、特に５〜１００質量部であるのが好適である。また、酸は当量数換算（例えば２価の酸の場合には、１モルは、２当量に相当する）にて、反応に用いたエポキシ体１モルに対して、０．０１〜１００当量、さらには０．５〜３当量使用するのが好適である。抽出効率及び不純物除去の点から、酸の使用量は、水相のｐＨが０．１〜６．９、特に４〜６となるように適宜調整することが好ましい。

工程（３）において各成分を混合する場合の手順は特に限定されるものではないが、混合しやすいという理由から、ニプラジロール粗体に非水溶性有機溶媒を添加し、ニプラジロール粗体を溶解した後、予め酸を溶解した水溶液を添加するのが好ましい。塩に転化したニプラジロールを水相に抽出し、水相を分離するには、例えば、分液ロートを用いて混合液を振とうした後、或いは反応釜を用いて混合液を攪拌した後、静置して有機相と水相とに２層分離させ、水相のみを回収すればよい。非水溶性不純物の除去率の点から、このような抽出操作を２回以上、特に２〜６回繰り返すのが好ましい。

工程（４）では、この様にして得られたニプラジロール塩を含む水相のｐＨを７．１〜１２、好ましくはｐＨを７．５〜９．５の範囲に調整することにより塩をニプラジロール転化させると共に得られたニプラジロールを、有機溶媒を用いて抽出する。このとき水相のｐＨ調整には、一般に用いられる塩基性物質を用いれば良い。該塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属からなるアルコキシド等のアルカリ性化合物、或いはこれらの水溶液を使用することができる。

抽出操作は、工程（３）における抽出と同様に分液ロートや攪拌機付の反応釜を用いて行えばよい。抽出操作の回数は特に制限はないが、ニプラジロールの回収量の点から、１〜３回行うのが好ましい。

この様にして有機相に回収したニプラジロールは、有機溶剤の完全留去、または有機溶剤を一部留去した後、ニプラジロールを溶かしにくい有機溶剤を添加して析出物を単離する等の方法により、固体として取り出しすることが出来る。これら有機溶剤を留去する場合には、ニプラジロールの分解を防ぐために、減圧下、出来るだけ低温で有機溶剤を留去することが好ましい。留去時の溶媒温度は、好ましくは６０℃以下、さらには４０℃以下である。溶媒を留去後、残留した溶媒を除去する際には、送風乾燥、減圧乾燥等一般的な乾燥方法を用いれば良い。

このようにして単離した精製品ニプラジロールは、高純度であり、このままでも医薬原体用途に用いることも可能である。さらにＨＰＬＣ純度を上げるためには、晶析等の方法を用いることも出来る。

晶析の場合には、通常、無溶媒；水；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等のその他極性溶媒；またはこれらの混合溶媒からなる溶媒若しくは分散媒中で行なうことができる。

得られたニプラジロールの純度及びラセミ体比は、文献（非特許文献１）記載の方法等により、分析することが出来る。

以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

ニプラジロールのＨＰＬＣ純度、並びにニプラジロールのラセミ体比は、下記要領で確認を行った。

ニプラジロールのＨＰＬＣ純度分析方法：
ニプラジロールの純度分析は、検出波長２７４ｎｍにてＨＰＬＣ分析を行った。カラムとしては、オクタデシルシリル化シリカゲル製カラムを用いて、カラム温度は約３０℃、移動相としては、水／アセトニトリル／酢酸／テトラメチルアンモニウムヒドロキシド混液を混合比率が１１０：５０：１：１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）となるように調整した溶液を用いた。流速１ｍｌ／ｍｉｎにて、分析時間２時間にて分析を行った。純度は、ＨＰＬＣ分析における相対面積強度（面積１００％）にて、計算した。

ニプラジロールのラセミ体比：
得られたニプラジロール約５ｍｇに、４−ニトロ塩化ベンゾイルの無水ピリジン溶液（３→１００）１ｍｌを加えて室温で３０分間放置した後、水０．１ｍｌを加えて溶媒を減圧留去した。残留物にジクロロメタン５ｍｌを加えて溶かし、炭酸水素ナトリウム試液５ｍｌずつで２回、次に１ｍｏｌ／ｌの塩酸試液５ｍｌで洗い、さらに水５ｍｌで洗った後、ジクロロメタン溶液に無水硫酸ナトリウム２ｇを加えて振り混ぜ、試料溶液とした。試料溶液２μｌにつき、次の条件でＨＰＬＣ分析を行った。

ラセミ体分析は、検出波長２６４ｎｍにてＨＰＬＣ分析を行った。カラムとしては、シリカゲル製カラムを用いて、カラム温度は約３０℃、移動相としては、ヘキサン／酢酸エチル混液を混合比率が７：５（ｖ／ｖ）となるように調整した溶液を用いた。流速１．３ｍｌ／分にて、分析時間１６分間にて分析を行った。保持時間１０分付近に近接して現れた２個のピークのうち保持時間の大きい方のピークをラセミ体Ａ、保持時間の短い方のピークをラセミ体Ｂとして、その面積強度の合計を１００としたときの、ラセミ体Ａの面積で示した。

実施例１
３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（フェノール体）３２ｇにアセトン１２０ｍｌ、４ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液２２６ｇを加え、室温で１時間攪拌した後、エピクロロヒドリン４２ｇを加えさらに終夜攪拌を行い、未反応のエピクロロヒドリンを含むエポキシ体の粗体を得た。なお、エポキシ体の粗体におけるエピクロロヒドリンの含有比は、¹H-NMR分析における特性ピークの面積強度比より確認した。即ち、エポキシ体の芳香環に直結した酸素原子に隣接したメチレンピークの一部（δ3.03 ppm、1H）の面積強度Ａと、エピクロロヒドリンのクロル原子に隣接したメチレンピーク（δ3.57 ppm、2H）の面積強度Ｂとの面積比較から、含有比（＝Ｂ／［Ａ×２］）を求めた。また¹H-NMR分析により求めたエピクロロヒドリンの含有比はエポキシ体に対して１．８倍量であった。該粗体を含む反応液を水２４０ｇにあけた後、沈殿物をろ別した。得られた沈殿物減圧下、加熱乾燥し、３２．４ｇ（収率９７％）にて、３，４−ジヒドロ−８−（２，３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（エポキシ体）を得た。得られたエポキシ体について同様にして¹H-NMR分析を行ったところ、エピクロロヒドリンの含有比はエポキシ体に対して０．０５倍量以下に減少していた。

このようにして得られたエポキシ体３６ｇにエタノール５２０ｍｌを加え、さらにイソプロピルアミン２５０ｇを添加し、４０℃にて５時間加熱攪拌を行った。反応終了後、反応液を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを４００ｍｌ加えて、再度、溶媒及びイソプロピルアミン留去を行い、非水溶性不純物を含むニプラジロールの粗体を得た。なお、非水溶性不純物を含むことはＨＰＬＣ分析により確認した。また、ＨＰＬＣ分析により求めた非水溶性不純物の含有量は約７％であった。このようにして得られたニプラジロール粗体は、５０．３ｇであり、ＨＰＬＣ純度は、９２．５％であった。

得られた残渣（ニプラジロール粗体）２．５ｇを酢酸エチル６０ｍｌに溶解し、水３０ｍｌにＤＬ−酒石酸１．３５ｇ（エポキシ体の理論量に対して、２．６当量）を溶かした溶液を加え、振とうした後、水相を分離した。得られた水相のｐＨは２であった。得られた水相を、酢酸エチル３０ｍｌを用いて、振とうした後、水相を分離した。続いて同様な操作を酢酸エチル３０ｍｌを用いて２回行い、精製されたニプラジロールの塩を含む水相を得た。

得られた水相に、無水炭酸ナトリウム２．０ｇを加え、水相のｐＨを９に調整した。この水相に、酢酸エチル３０ｍｌを加え、振とう後、ニプラジロールを含む有機相を分離した。さらに水相に、酢酸エチル３０ｍｌを加え、振とう後、有機相を分離した後、有機相を混合した。得られた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣ純度が９９．６％であるニプラジロールを１．９ｇ得た（フェノール体からの収率、８８％）。なお、ＨＰＬＣにて７０分に検出される不純物の量は、０．０６面積％であった。ラセミ体比は、ラセミ体Ａが５０であった。

実施例２〜１７
使用する酸の種類及び量、並びに有機溶媒の種類を表1に示すように変えたほかは実施例1と同等にして、実施例１で得た非水溶性不純物を含むニプラジロールの粗体の精製処理を行った。結果を表１に示す。

表１から判るように、酒石酸以外の酸を用いた場合でも、同様に高純度化の効果が見られた。また有機カルボン酸を用いた場合に、ＨＰＬＣにて７０分に見られる不純物量が少ない傾向が見られた。

実施例１８
３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（フェノール体）３２ｇにジオキサン１２０ｍｌ、４ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液２２６ｇを加え、室温で１時間攪拌した後、エピクロロヒドリン４２ｇを加え、さらに終夜攪拌を行い、未反応のエピクロロヒドリンを１．８倍量含むエポキシ体の粗体を得た。

このようにして得られたエポキシ体を含む反応溶液を濃縮操作等を行わずそのままの状態で、さらにイソプロピルアミン２５０ｇを添加し、４０℃にて５時間加熱攪拌を行った。
反応液を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを４００ｍｌ加えて、再度、溶媒及びイソプロピルアミン留去を行い、非水溶性不純物を含むニプラジロールの粗体を得た。なお、非水溶性不純物を含むことはＨＰＬＣ分析により確認した。また、ＨＰＬＣ分析により求めた非水溶性不純物の含有量は約１０％であった。このようにして得られたニプラジロール粗体は、６０．５ｇであり、ＨＰＬＣ純度は、８５．４％であった。

得られた残渣（ニプラジロール粗体）３．０ｇを酢酸エチル６０ｍｌに溶解し、水３０ｍｌにＤＬ−酒石酸１．３５ｇ（エポキシ体の理論量に対して、２．６当量）を溶かした溶液を加え、振とうした後、水相を分離した。得られた水相のｐＨは２であった。得られた水相を、酢酸エチル３０ｍｌを用いて、振とうした後、水相を分離した。続いて同様な操作を酢酸エチル３０ｍｌを用いて２回行い、精製されたニプラジロールの塩を含む水相を得た。

得られた水相に、無水炭酸ナトリウム２．０ｇを加え、水相のｐＨを９に調整した。この水相に、酢酸エチル３０ｍｌを加え、振とう後、ニプラジロールを含む有機相を分離した。さらに水相に、酢酸エチル３０ｍｌを加え、振とう後、有機相を分離した後、有機相を混合した。得られた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣ純度が９８．５％であるニプラジロールを１．７ｇ得た（フェノール体からの収率、７９％）。なお、ＨＰＬＣにて７０分に検出される不純物の量は、０．１３面積％であった。ラセミ体比は、ラセミ体Ａが５０であった。

実施例１９
実施例１８で得られた残渣（ニプラジロール粗体）３．０ｇを酢酸エチル６０ｍｌに溶解し、水３０ｍｌにＤＬ−酒石酸１．３５ｇ（エポキシ体の理論量に対して、２．６当量）を溶かした溶液を加え、振とうした後、水相を分離した。得られた水相のｐＨは２であった。得られた水相を、酢酸エチル３０ｍｌを用いて、振とうした後、水相を分離した。続いて同様な操作を酢酸エチル３０ｍｌを用いて６回行い、精製されたニプラジロールの塩を含む水相を得た。

得られた水相に、無水炭酸ナトリウム２．０ｇを加え、水相のｐＨを９に調整した。この水相に、酢酸エチル３０ｍｌを加え、振とう後、ニプラジロールを含む有機相を分離した。さらに水相に、酢酸エチル３０ｍｌを加え、振とう後、有機相を分離した後、有機相を混合した。得られた有機相を濃縮し、ＨＰＬＣ純度が９９．０％であるニプラジロールを１．６ｇ得た（フェノール体からの収率、７４％）。なお、ＨＰＬＣにて７０分に検出される不純物の量は、０．１０面積％であった。ラセミ体比は、ラセミ体Ａが５０であった。

比較例１
実施例１で得た非水溶性不純物を含むニプラジロールの粗体２．５ｇに、ＩＰＡ２５ｇ、水２５ｇを加えて６０℃にて加熱溶解したのち、室温まで放冷し晶析を行った。得られた沈殿物をろ別し、乾燥後１．１ｇのニプラジロールをＨＰＬＣ純度９７．５％にて得た。ラセミ体比は、ラセミ体Ａが９０であり、大きなずれが見られた。

比較例２
実施例１で得た非水溶性不純物を含むニプラジロールの粗体２．５ｇに、ＩＰＡ１０ｇ、ヘプタン２５ｇを加えて６０℃にて加熱溶解したのち、室温まで放冷し晶析を行った。得られた沈殿物をろ別し、乾燥後２．１ｇのニプラジロールをＨＰＬＣ純度９２．２％にて得た。ラセミ体比は、ラセミ体Ａが５２であった。

Claims

下記工程（１）〜（４）を含むことを特徴とするニプラジロールの製造方法。
（１）３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランとエピハロヒドリンとを反応させて、３，４−ジヒドロ−８−（２，３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの粗体を得る工程、
（２）前記工程で得られた、３，４−ジヒドロ−８−（２，３−エポキシ）プロポキシ−３−ニトロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランの粗体とイソプロピルアミンとを反応させて、少なくとも非水溶性不純物を含むニプラジロールの粗体を得る工程、
（３）前記工程で得られたニプラジロールの粗体、水及び非水溶性有機溶媒を酸の存在下に混合し、ニプラジロールを塩に転化させて水相に抽出した後に、当該水相を分離する工程、及び
（４）前記工程で分離された水相のｐＨを７．１〜１２に調整することにより当該水相に含まれるニプラジロールの塩をニプラジロールに転化させると共に、得られたニプラジロールを、有機溶媒を用いて抽出する工程
工程（３）で用いる酸が有機カルボン酸であることを特徴とする請求項１に記載の方法。