JPS6339843A - ５−アミノサリチル酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は補助薬品としてスルファニル酸を用い、サリチ
ル酸から５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ　）を製造
する新規な方法に関する。結合および分裂による本発明
によって行なわれる反応は、その最終生成物として医薬
製造に良く適している極度に純粋な５−アミノサリチル
酸を与える。

従来５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ　）は例えば３
−ニトロ安息香酸から作られており、これを部分的に相
当するヒドロキシルアミンに還元、シ、これを酸性の状
況下で５−　ＡＳＡに変化している（ベリヒテ・デル・
ドイツチェン・ヘミツシエン・ゲゼルシャフト、第２６
　巻第１８５０頁およびドイツ特許第９６８５３号参照
）。しかしながら望ましからぬ異性体のこのようにして
作られた５　−ＡＳＡの精製に含まれた困難が、医薬品
質を生ぜしぬる方法の有用性を禁止している。

サリチル酸のニトロ化によって５−　ＡＳＡを作るため
の計画もこの技術分野でなされてきたが、かかる方法を
こおいてはかなりの量の３異性体が得られ、これは収率
を極度に減少させ、不純な最終生成物を生ぜしぬる（ア
ンナーレン・デル・ヘミ−１第１３０巻第２４３頁）。

高圧下ｐ−７ミノフエノールと二酸化炭素の反応によっ
て５−　ＡＳＡを作る別の方法、いわゆるコルへ反応が
文献に記載されている（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅｆｕｅ
ｒ　Ｃｈｅｍｉｅ、第８０巻１９４９年、１９７２００
参照）。この方法は高圧装置の増大を必要とし、更にｐ
−７ミノフエノールの毒性が純粋に実際的な観点からこ
の方法の有用性を制限している。

最後に、５−ＡＳＡはジアゾニウム結合によってサリチ
ル酸の直接アミノ化し、かくして形成されたアゾ化合物
を分解することによって作ることもできる。この方法は
工業的規模で５−　ＡＳＡの製造にも使用されてきた。

かかる方法ではジアゾニウム塩の原料として通常アニリ
ン（ベリヒテ・デル・ドイッチェン・ヘミッシェン番ゲ
ゼルシャフト、第３２巻第８１頁）が使用され、スルフ
ァニル酸の使用も文献に記載されている（ベリヒテ争デ
ル拳トイ・ソチェン・ヘミ゛ソシエンΦゲゼルシャフト
、第１１巻第２１９６頁）。

アゾ結合を分裂するため、亜ニチオン酸または類似硫黄
化合物の使用をしており、これらは過剰量で加えられ、
これが５−　ＡＳＡの工業的製造における直接環境に対
する著しい害を伴う。最近発表された方法（デンマーク
国バンレーゼのフエリングＡ／Ｓの特許出願）によれば
上述した方法により得られたアゾ化合物はまた塩基性条
件下に電気化学的に分裂することができる。

しかしながらこの方法は工業的電気化学合成に要求され
る高度）こ特別な装置を有する製造業者によってのみ使
用できる。

上述したｓ　−ＡＳＡ　ｐ造のための全ての方法が、低
収率を伴った目的生成物における望ましからぬ異性体の
高含有率の形でか、あるいは環境上有害な薬品を取り扱
う点での厳しい要件あるいは高価で複雑な特別の装置を
必要とすることで明らかな欠点で悩まされている。

本発明の目的は、標準的な製造装置を用いて実施でき、
毒性のある廃棄薬品の取り扱いを必要とせず、環境に有
害な廃物も生ぜしめず、医薬的に高純度の最終物質を与
える５　−ＡＳＡの新規な製造方法を提供することにあ
る。

本発明によれば、再循環できる補助薬品としてスルファ
ニル酸を用いサリチル酸から５−アミノサリチル酸が製
造される。例えばサリチル酸の複ナトリウム塩を、予め
既知の方法でスルファニル酸のジアゾニウム塩と反応さ
せ、次いでかくして得られた５−（ｐ−ヌルホフェニル
アゾ）−サリチル酸を４０〜６０℃の温度および高圧で
触媒および水素ガスを用い水素化で分裂する、その後か
くして得られた５−アミノサリチル酸を母液から５−ア
ミノサリチル酸を沈澱させるが、回収されるスルファニ
ル酸は沈澱しないｐＨにそれを酸性化して沈澱させ、ス
ルファニル酸は後の段階で母液を更に酸性化して沈澱さ
せる。

本発明によれば、必要屋のスルファニル酸またはその塩
を水中でスラリーにし、強酸、好ましくは硫酸または塩
酸を、少なくとも三つの水素イオンが各当量スルファニ
ル酸に相当する量で溶液に加える。その後に水に溶解し
た亜硝酸ナトリウムの１モルより僅かに多い量を加える
。

亜硝酸す、トリウムは２０℃を明らかには越えない温度
で加える、これは所望のジアゾニウム塩がほぼこの温度
で分解し始めるからである。かく開始されたジアゾ化は
、かく形成されたジアゾニウム塩を更に使用する前に完
了するまで反応させる。

更に、別に水酸化ナトリウムの水溶液中に、サリチル酸
が複ナトリウム塩として存在するような量でサリチル酸
を加える。この塩に続いて形成されたジアゾニウム塩を
調整した温度で加える、この添加中、温度はジアゾニウ
ム塩の分解を避けるため２０℃以下に保つ。

全部の添加が完了すると、反応は完了まで進行する、高
温は反応を早くするから、反応温度はここでは２０〜２
５℃に上昇させてもよい。

この反応段階で、その複ナトリウム塩の形でのサリチ７
Ｌ’酸は、スルファニル酸に対して幾分過剰モルで存在
させるのがよい。

上述した方法は最終生成物として５−（ｐ−スルホフェ
ニルアゾ）−サリチル酸を与える、これはそれ自体他の
方法で作ることもできる従来から知られているものであ
り、例えば着色剤として従来から一定の用途に供されて
いる。

かくして得られた５−（ｐ−スルホフェニルアゾ）−サ
リチ／Ｌ／ｅはここで本発明によれば、好ましくはパラ
ジウムまたは白金基触媒の存在下に水素ガスを用いて水
素化することによって分裂させる。ここで５−（ｐ−ス
ルホフェニルアゾ）−サリチル酸は（反応が僅かに発熱
性である）有効冷却能力に一致するようにした触媒量と
混合し、その後混合物を、水素ガスの吸収が続く限り、
過剰の水素ガス圧に曝露する。適切な反応時間を得るた
め、この段階での温度は５０℃を越えるべきである。

水素ガスが消費されなくなったとき本発明による分解反
応は完了したものと考えてよく、触媒を温度を変えずに
濾過する。

本発明による分解反応はスルファニル酸ナトリウムと５
−アミノサリチル酸を与える。系の粘度増大と約２０℃
まで徐々に冷却することによって、かく形成されたスル
ファニル酸ナトリウムはある程度まで沈゛フさせること
ができ、炉別することができる、それはこの温度でのそ
の溶解度以上となるからである。

５−（ｐ−スルホフェニルアゾ）−サリチル酸の完全分
裂を確実にするため、窒素ガス雰囲気下約６０’Ｃに得
られた炉液を加外し、撹拌下少量（５重ｆｆｉ％以下）
の水に溶解した亜ニチオン酸ナトリウムを加えるのが良
い。この亜ニチオン酸の量は、従来技術の分裂法により
要求されるモル当量より多い。この反応段階のため、撹
拌下約５分間がよい。

かくして得られた溶液を続いて強酸、好ましくは硫酸ま
たは塩酸でｐＨ４，５のレベルに酸性にする。

この点で目的の５−アミノサリチル酸は溶液から沈澱す
る、一方スルフ７ニル酸はそのナトリウム塩の形で溶液
中に残る。濾過し、水洗した後、非常に高純度の生成物
が得られる。液体クロマトグラフ試験では、困難なしに
この方法によって９５％以上の純度が達成できることを
示した。

母液の酸性化をｐＨ３まで続けると、スルファニル酸が
沈澱し、これはこの方法で再使用できる。従って本発明
による方法は、前述した炉別したスルファニル酸ナトリ
ウムも含めて、１バツチで８０〜８５％のスルファニル
酸を回収できるようにする。

本発明を下記実施例で更に詳細に説明する。

５０．１（ ＮＨ。

ｘ”＝ｃｚ　、　　τ（ｓｏ４） 実施例　１ スルファニル酸（１３８，４！！、Ｑ、８０　ｍｏｌ　
）を水（１９２ｍｊ）中にスラリー化し、９６％硫酸（
２５ｍ）を冷却しつつ加えた。反応混合物を５℃に冷却
した。水（１０４ゴ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（５
７，４ｆｉｌｏ、８３ｍｏｌ）を、５〜１０℃に保った
反応混合物の表面下に徐々に加えた（１時間）。全部の
亜硝酸ナトリウムを加えたとき、温度を１０〜１５℃に
上昇させた。

かくして形成したスルファニル酸のジアゾニウム塩を下
記の方法で使用した。

別の容器に、水（１８４ｄ）中の４６％水酸化ナトリウ
ム溶液（１００ｍ／）をとり、冷却しながらサリチル酸
（１１２９，０，８１ｍｏｌ　）を加えた。全部添加完
了した後、溶液を１０℃に冷却した。次にこの溶液にス
ルファニル酸のジアゾニウム塩の前述した冷却した反応
混合物を加えた。この添加は冷却下行ない、温度は１０
〜２２℃に上昇させてもよかった。

結合した生成物５−（ｐ−スルホフェニルアゾ）−サリ
チル酸をオートクレーブ中に入れ、５％Ｐｄ／Ｃ（２，
５，９１５４％水分）を加えた。

混合物を７５℃に加熱し、窒素ガスで吸引した後、水素
ガスを５気圧の圧で導入した。それ以上の水素ガスが吸
収されなくなったとき、反応は同じ条件の下で更に０．
５〜１．０時間行なうとよい。

触媒を６０〜７０℃で炉別し、水（２４ｍ／）に溶解し
た亜ニチオン酸ナトリウム（２，８Ｊｉ’）を加えた。

窒素雰囲気下５分間６０℃で撹拌した。溶液を２０℃に
冷却し、かくして形成されたスルファニル酸ナトリウム
を炉別した。その後溶液を再加熱した。６０℃で窒素雰
囲気上濃硫酸（約２５プ）を加えｐＨを４．５にした。

がくして形成されたスラリーを２０℃に冷却し、生成物
を吸引濾過で除去した。水洗（６０ｍｌずつ４回）シ、
乾燥した後１１２ｇの５−アミノサリチル酸が得られた
。

液体クロマトグラフィではかくして得られた５　−ＡＳ
Ａは純度９５％を有していた、これは９１％の収率に相
当した。

実施例　２ 実施例１に相当する実験を、各バッチの１０００倍で手
工業的規模でも行なった。しかし方法は変えなかった。

この場合１４３ｋｇの遠心分離乾燥の５−アミノサリチ
ル酸が得られた、乾燥後の純度９７％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、スルフアニル酸のジアゾニウム塩とサリチル酸の複
   ナトリウム塩の結合によつて作られた５−（ｐ−スルホ
   フェニルアゾ）−サリチル酸を、５０℃以上の温度およ
   び高圧下触媒および水素ガスで水素化することによつて
   分裂し、その後かくして得られた５−アミノサリチル酸
   を酸性化によつて母液から沈澱させることを特徴とする
   補助薬品としてスルフアニル酸を用いる５−アミノサリ
   チル酸の製造法。 ２、分裂法において、転位法の触媒、特にパラジウムお
   よび白金の使用をする特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ３、母液の酸性化において、５−アミノサリチル酸を沈
   澱させるがスルフアニル酸を沈澱させないとき、ｐＨ４
   ．５でかかる酸性化を止める特許請求の範囲第１項記載
   の方法。