JPS63135362A - ５−アミノサリチル酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アニリンをジアゾ化し、次にジアゾニウム塩
をサリチル酸にカップリングさせ、そして生成したアゾ
化合物を高温において還元することによる５−アミノサ
リチル酸の製造方法に関するものである。

アニリンを水性塩酸中でジアゾ化し、次にジアーメー鴫
＾Ｉ□拳りｆｆ−一番Ｊ−Ｉ＋、、Ｌ＋ｌ−ａイーＩ嘩
−ｈ、、、−ｔｌｌ−ノ〃とＡ−Ｌして生成したアゾ化
合物を高温においてヒドロ亜硫酸ナトリウム（亜ニチオ
ン酸ナトリウム）を用いて還元することにより５−アミ
ノサリチル酸を製造することは公知である（Ｈ，Ｅ、フ
イエルツーダヴイッド（Ｆ　１ｅｒｚ　−Ｄａｖｉｄ）
およびり、ブランギイ（Ｂ　ＩａＢｅｙ）　、グルンド
レゲンデ・オペラチオネン・デル・フアルペンへミイ（
Ｆ　ｒｕｎｄｌｅｇｅｎｄｅ　　０ｐｅｒａｔｉｏｎｅ
ｎ　　ｄｅｒ　　Ｆａｒｂｅｎｃｈｅａ＋ｉｅ）　、８
版、ウィーン、スプリンゲルーフエルラグ（１９５２）
、１５０頁）、この公知の方法の欠点は、大量の亜ニチ
オン酸ナトリウムを短時間内に加えるため激しい二酸化
硫黄の発生を伴なう激しい発熱反応が始まるという理由
で大規模には実際に実施できないことである。さらに、
この方法は亜ニチオン酸ナトリウムの高価格および不満
足な収率（理論値の約８０％の５−アミノサリチル酸）
のために非常に不経済である。その上、フイエルツーダ
ヴイッドおよびブランギイの指示に従って得られる５−
アミノサリチル酸はその中に依然として存在している例
えばサリチル酸、アニリンおよび硫黄の如き不純物のた
めに製薬学的に活性な化合物としての使用には不適当で
ある。

今、アニリンをジアゾ化し、次にジアゾニウム塩をサリ
チル酸にカップリングさせ、そして生成したアゾ化合物
を高温において還元することによる５−アミノサリチル
酸の製造方法において、還元をアルカリ金属、アルカリ
土類金属および／またはアンモニウムの硫化物類、硫化
水素物類および／または多硫化物類を用いて実施するこ
とを特徴とする方法を見出した。

本発明に従うアゾ化合物の還元は有利には、圧力下で、
好適には約１−６バール絶対圧の、特に好適には１．５
−４バール絶対圧の、圧力範囲において、そして約８０
−１８０℃の温度において、好適には１１０−１５０℃
において、実施される。

本発明に従う方法用に使用できるアルカリ金属硫化物類
は例えば硫化リチウム、ナトリウムおよびカリウムであ
り、アルカリ土類金属硫化物は硫化カルシウムであり、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属多硫化物類は多硫
化ナトリウムまたはカリウムであり、そしてアルカリ金
属またはアルカリ土類金属硫化水素物類は硫化水素ナト
リウムまたはカリウムである。下記のものが本発明に従
う方法で好適に使用される：硫化水素ナトリウム、硫化
ナトリウム、硫化カリウムおよび／または硫化アンモニ
ウム。硫化水素ナトリウムが本発明に従う方法で特に好
適に使用される。

アルカリ金属、アルカリ土類金属および／またはアンモ
ニウムの硫化物類、硫化水素物類および／または多硫化
物類の使用量は一般に、１モルの使用するサリチル該当
たり約０．９−５モル、好適には１．１−２．５モル、
である。

本発明に従う方法では、還元はアルカリ性水溶液中で約
１０−１４の、好適には１１−１２．５の、ｐＨ値にお
いて実施される。

本発明に従うアゾ化合物の還元に先行する段階であるア
ニリンのジアゾ化および生成したジアゾニウム塩のサリ
チル酸に対するその後のカップリングは、例えばフィエ
ルツーダヴイッドおよびブランギイのグルンドレゲンデ
・オペラチオネン・デル・ファルベンヘミイ、８版、ウ
ィーン、スプリンゲルーフェルラグ（１９５２）、１’
５０頁中に記されている如き公知の方法により実施でき
る。

この場合に約１．５　：１−０．９　＋　１の、好適に
は１．００１　：　１−１゜２：１の、アニリン対サリ
チル酸のモル比を選択することが有利である。

公知の方法によるアニリンのジアゾ化および生成したジ
アゾニウム塩の。サリチル酸に対するその後のカップリ
ングにより得られるアゾ化合物は、有利には、中間生成
物を単離せずに直接本発明に従う方法による還元を受け
る。

本発明に従う方法は下記の如くして実施できる：サリチ
ル酸ナトリウム水溶液を冷却しながらアニリンのジアゾ
ニウム塩の塩酸水溶液に加え、そして懸濁液に充分量の
水酸化ナトリウム溶液を最終的に１２のｐＨ値が制定さ
れるまで徐々に加える０次に例えば硫化水素ナトリウム
水溶液を生成したアゾ化合物溶液に高温において加える
と、約２．５バールの圧力が生じる。還元の完了後に冷
却により圧力を下げ、生成したアニリンを水と共沸蒸留
し、反応溶液を塩酸を用いて酸性化し、溶液を活性炭で
処理し、そして高温においてｒ遇する０反応溶液を冷却
しそして苛性ソーダまたは炭酸ナトリウム溶液を用いて
ｐＨを調節することにより５−アミノサリチル酸を沈澱
させ、そして次に単離する。

本発明に従う方法は当技術の現状の方法に比べて下記の
利点を有する：約１０％はど高い収率の５−アミノサリ
チル酸が得られる。５−アミンサリチル酸は比較的少量
の妨害性副生物を含有しており高価な亜ニチオン酸ナト
リウムの使用はもはや必要ではなく、そのため本発明に
従う方法は非常に経済的となる。さらに、反応時間は本
発明に従う還元剤および反応条件の使用により相当短縮
され、そしてこのことは空間一時間収率の向上で明らか
となる。

本発明に従う方法が５−アミノサリチル酸のそのような
良好な収率すなわちそのような良好な空間一時間収率を
与えるということは特に驚異的であり、その理由は亜ニ
チオン酸ナトリウムが他の還元剤と比較して最良の結果
を与えることがフイエルツーダヴイッドおよびブランギ
イのグルンドレゲンデ・オペラチオネン・デル・フアル
ペンへミイ、８版、ウィーン、スブリンゲルーフエルラ
グ（１９５２）、１５２頁から知られていたからである
。

５−アミノサリチル酸はアゾ染料類の製造用に使用でき
る（Ｈ，Ｅ、フィエルツーダヴイッドおよびり、ブラン
ギイ、グルンドレゲンデ・オペラチオネン・デル・フア
ルペンへミイ、８版、ウィーン、スプリンゲルーフェル
ラグ（１９５２）、１５０頁参照）、５−アミンサリチ
ル酸はまた潰瘍性大腸炎およびクローン病の症例の治療
剤としても使用できる（キモセラビニ・テレグラム（Ｃ
ｈｅｎ＋ｏｔｈｅｒａｐｉｅ　　Ｔｅｌｅｇｒａｍｍ）
　、３　／　８５参照）。

実施例 約２０００リツトルの水および３５０ｋｇ（３，７６３
キロモル）のアニリンを８０００リツトル容量の撹拌さ
れているガラス張り反応器に充填し、１０００リツトル
の塩酸（３０重置火強度）を加え、そして混合物を氷ま
たは食塩水を用いて一５℃に冷却した。７８７ｋｇの３
３重量％強度亜硝酸ナトリウム溶液＜３．７６３キロモ
ル）をこの溶液に温度が＋５℃以下に保たれるような方
法で加えると、添加の終了後に少過剰量の亜硝酸塩が残
り、それを約１−２ｋｇのアミドスルホン酸を用いて分
解させた。約２０００リツトルの約２５重量％強度のサ
リチル酸ナトリウム溶液（３，６２３キロモル）を０−
＋５℃において２−３時間内に加え、そして次に少過剰
量のジアゾ化されたアニリンとなるように検査を行なっ
た。

約３００リツトルの０−８℃の水酸化ナトリウム溶液（
５０重量％強度）の添加によりｐＨを１０−１０．５の
値に調節し、そして反応溶液を室温において１２，５０
０リツトル容量の圧力−目盛り付きの鋼製反応器中に移
した。容器に水を８５００リツトルとなるまで充填し、
９０−９５℃まで加熱し、密封し、そして９００リツト
ルの硫化水素ナトリウム溶液（約３０重量％強度）を加
えた０反応混合物を閉鎖ケトル中で１３０℃に加熱し、
そしてこの温度に約３時間保つと、約２バールの圧力が
生じた。

反応混合物を次に９０℃に冷却すると圧力が下がり、そ
して生成したアニリンをアニリン含有量が０．１％以下
となるまで共沸蒸留した。それから分離されたアニリン
および水は両者とも再循環させることができた。

反応混合物を約２４００リツトルの塩酸（３０重量％強
度）の添加により硫化水素を発生させながら酸性化して
、０．５以下のｐＨ値を制定した。

反応混合物の酸性化は、塩酸を予め充填しそして反応混
合物を加えるような方法でも実施できた。

千オ硫酸塩の分解により生成した残存硫化水素および二
酸化硫黄は、最初に窒素を１時間そして次に空気を吹き
こむことにより除去した。反応混合物を９０−９５℃に
加熱し、硫化物含有址を検査し、そして５０ｋｇの活性
炭で処理した。制定された温度において撹拌を少し続け
、反応混合物をフィルタープレスを通して沢過し、そし
て残渣を熱水で洗浄した。

濾過されたＰ液を約５０℃に冷却し、そしてソーダ溶液
すなわち水酸化ナトリウム溶液で処理して２−３のｐＨ
値に調節した。スラリーをさらに２０−２５℃に冷却し
、濾過し、プレスケーキを約２０００リツトルの水で洗
浄し、送風乾燥し、そして５−アミノサリチル酸を単離
すると、約４９９ｋｇの乾燥生成物が生じ、それは理論
値の９０％の収率に相当していた１分析値：９７．４％
の５−アミノサリチル酸（ジアゾ化から）、０．１４％
の塩酸中に不溶性の生成物、く０．１％の３−アミノサ
リチル酸、０．３％のサリチル酸、＜０．０１％のアニ
リン、残りは食塩であった。

比較実施例 反応を上記の実施例の如くして、研究室規模で（個々の
使用量は２Ｘ１０’の率で減少させて）実施した。圧力
下で硫化水素ナトリウムを使用する代わりに、（Ｈ，Ｅ
、フィエルツーダヴイッドおよびり、ブランギイ、グル
ンドレゲンデ・オペラチオネン・デル・フアルペンへミ
イ、８版、ウィーン、スプリンゲルーフェルラグ（１９
５２）、１５０頁に従い）常圧下で亜ニチオン酸ナトリ
ウムを用いて還元を行なった。

５−アミンサリチル酸が理論値の８０．２％の収率に相
当する量で単離された１分析値＝９７゜２％の５−アミ
ノサリチル酸（ジアゾ化から）、０．７％の塩酸中に不
溶性の生成物、０．３％の３−アミノサリチル酸、０．
８％のサリチル酸。残りは食塩であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アニリンをジアゾ化し、次にジアゾニウム塩をサリ
   チル酸にカップリングさせ、そして生成したアゾ化合物
   を高温において還元することによる５−アミノサリチル
   酸の製造方法において、還元をアルカリ金属、アルカリ
   土類金属および／またはアンモニウムの硫化物類、硫化
   水素物類および／または多硫化物類を用いて実施するこ
   とを特徴とする方法。 ２、還元を圧力下で実施することを特徴とする、特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ３、還元を１−５バールの圧力下で実施することを特徴
   とする、特許請求の範囲第１および２項に記載の方法。 ４、還元を８０−１８０℃の温度において実施すること
   を特徴とする、特許請求の範囲第１−３項に記載の方法
   。 ５、１モルのサリチル酸当たり０．９−５モルのアルカ
   リ金属、アルカリ土類金属および／またはアンモニウム
   の硫化物類、硫化水素物類および／または多硫化物類を
   用いることを特徴とする、特許請求の範囲第１−４項に
   記載の方法。 ６、還元を硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化
   カリウムおよび／または硫化アンモニウムを用いて実施
   することを特徴とする、特許請求の範囲第１−５項に記
   載の方法。 ７、還元をアルカリ性水溶液中で１０−１４のｐＨ値に
   おいて実施することを特徴とする、特許請求の範囲第１
   −６項に記載の方法。