CN106008249B - 一种美沙拉嗪药物中间体5‑氨基水杨酸的合成方法 - Google Patents

一种美沙拉嗪药物中间体5‑氨基水杨酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106008249B
CN106008249B CN201610380200.3A CN201610380200A CN106008249B CN 106008249 B CN106008249 B CN 106008249B CN 201610380200 A CN201610380200 A CN 201610380200A CN 106008249 B CN106008249 B CN 106008249B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
mass fraction
mesalazine
synthetic method
aminosalicylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610380200.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106008249A (zh
Inventor
廖如佴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Haining Economic Development Industrial Park Development and Construction Co., Ltd
Original Assignee
QUZHOU PINLIN QIANYE ELECTRONIC TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by QUZHOU PINLIN QIANYE ELECTRONIC TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical QUZHOU PINLIN QIANYE ELECTRONIC TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201610380200.3A priority Critical patent/CN106008249B/zh
Publication of CN106008249A publication Critical patent/CN106008249A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106008249B publication Critical patent/CN106008249B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种美沙拉嗪药物中间体5‑氨基水杨酸的合成方法，该方法通过在亚硫酸钠和2‑羟基‑5‑甲基‑3‑硝基吡啶混合溶液中，将偶氮苯水杨酸和氯化钼进行升温回流反应，然后加入二甲苯溶液，降温、析出固体、重结晶，用草酸溶液溶解后，分子筛脱色、过滤、降温过滤，脱水，得5‑氨基水杨酸。该方法相比背景技术中的合成方法，反应时间明显缩短，反应收率大大提高，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

Description

一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法。
背景技术
美沙拉嗪药物可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠黏膜的炎症起显著抑制作用。美沙拉嗪可以剂量依赖方式抑制前列腺素的合成，减少PGE2在人结肠黏膜的释放。美沙拉秦还可以抑制中性粒细胞的脂肪氧化酶活性。加入美沙拉秦培养人结肠黏膜细胞可对两种重要的炎症介质-趋化性LTB4和白三烯产生剂量效应抑制。高剂量时美沙拉秦能够抑制人中性粒细胞的某些功能，如迁移，脱粒，吞噬及氧自由基的合成。此外，美沙拉秦还可以抑制在炎症发生中起重要作用的血小板活动因子(PAF)的合成。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠黏膜的炎症起显著抑制作用。5-氨基水杨酸作为美沙拉嗪药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
何鑫(何鑫，刘秀杰，司红强，马博君.5-氨基水杨酸的合成研究[J].天津理工大学学报，2009，03:64-66.)以水杨酸为原料，分别采用浓硝酸和稀硝酸作为硝化试剂，对硝化后的反应液用水重结晶合成5-氨基水杨酸，但是这种合成方法过于复杂，反应中间环节多，反应时间超过16小时，反应收率不足25％，因此，有必要提出一种新的合成方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法。
一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨酸(分子式2)0.78mol，亚硫酸钠溶液200-230ml，2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液130-170ml，控制搅拌速度在110-160rpm，缓慢加入氯化钼粉末0.83mol，加入时间控制在2-3h，升高溶液温度至75-80℃，反应6-8h；
B、加入二甲苯溶液160-210ml，降低溶液温度至10-16℃，析出固体，在600ml环己酮溶液中重结晶，得针状晶体，用500-560ml的草酸溶液溶解，分子筛脱色，过滤，滤液加入200ml N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液温度至5-9℃，过滤，脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸(分子式1)。
优选的，所述的亚硫酸钠溶液质量分数为20-29％。
优选的，所述的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液质量分数为31-43％。
优选的，所述的二甲苯溶液质量分数为16-22％。
优选的，所述的环己酮溶液质量分数为45-53％。
优选的，所述的草酸溶液质量分数为21-28％。
优选的，所述的N-甲基甲酰胺溶液质量分数为65-73％。
优选的，所述的脱水剂为硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种；
整个反应过程可用如下反应式表示：
相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，反应时间明显缩短，反应收率大大提高，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
附图说明
图1是亚硫酸钠溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为亚硫酸钠溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；
图2是2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；
图3是二甲苯溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为二甲苯溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；
图4是N-甲基甲酰胺溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为N-甲基甲酰胺溶液的质量分数；纵坐标为反应收率。
具体实施方式
实施例1：
一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨0.78mol，质量分数为25％的亚硫酸钠溶液230ml，质量分数为37％的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液170ml，控制搅拌速度在160rpm，缓慢加入氯化钼粉末0.83mol，加入时间控制在3h，升高溶液温度至80℃，反应7.5h；
B、加入质量分数为19％的二甲苯溶液210ml，降低溶液温度至16℃，析出固体，在600ml质量分数为48％的环己酮溶液中重结晶，得针状晶体，用560ml质量分数为24％的草酸溶液溶解，分子筛脱色，过滤，滤液加入200ml质量分数为69％的N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液温度至9℃，过滤，硫酸钙脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸108.60g，收率91％。
实施例2：
一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨酸0.78mol，质量分数为25％亚硫酸钠溶液220ml，质量分数为36％的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液150ml，控制搅拌速度在130rpm，缓慢加入氯化钼粉末0.83mol，加入时间控制在2h，升高溶液温度至79℃，反应7h；
B、加入质量分数为19％二甲苯溶液190ml，降低溶液温度至13℃，析出固体，在600ml质量分数为48％的环己酮溶液中重结晶，得针状晶体，用530ml的草酸溶液溶解，分子筛脱色，过滤，滤液加入200ml质量分数为68％N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液温度至7℃，过滤，活性氧化铝脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸102.63g，收率86％。
实施例3：
一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨酸0.78mol，质量分数为20％的亚硫酸钠溶液200ml，质量分数为31％的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液130ml，控制搅拌速度在110rpm，缓慢加入氯化钼粉末0.83mol，加入时间控制在2h，升高溶液温度至75℃，反应6h；
B、加入质量分数为162％的二甲苯溶液160ml，降低溶液温度至10℃，析出固体，在600ml质量分数为45％的环己酮溶液中重结晶，得针状晶体，用500ml质量分数为21％的草酸溶液溶解，分子筛脱色，过滤，滤液加入200ml质量分数为65％的N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液温度至5℃，过滤，硫酸钙脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸100.25g，收率84％。
所述的背景技术中的方法为何鑫(何鑫，刘秀杰，司红强，马博君.5-氨基水杨酸的合成研究[J].天津理工大学学报，2009，03:64-66.)记载的合成5-氨基水杨酸的合成方法。
由实施例1-3可知，本发明提供的5-氨基水杨酸的合成方法，反应时间可以控制在12h以内，同时在优选的条件下，反应收率可以控制在80％以上，相比于背景技术提供的合成方法，该方法收率大大提高，反应时间明显缩短。
下面将实施例4-9与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的影响。
实施例4:
将实施例1中的亚硫酸钠溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表一：亚硫酸钠溶液的质量分数对反应收率的影响
亚硫酸钠溶液质量分数％ 10 15 18 20 25 29 31 39 44
反应收率％ 68 75 79 86 91 87 78 74 70
由实施例4可知，亚硫酸钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为20-29％。
实施例5:
将实施例1中的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表二：2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数对反应收率的影响
由实施例5可知，2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为31-43％。
实施例6:
将实施例1中的二甲苯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表三：二甲苯溶液的质量分数对反应收率的影响
二甲苯溶液质量分数％ 4 8 12 16 18 22 25 29 35
反应收率％ 68 75 78 84 90 84 78 74 71
由实施例6可知，二甲苯溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为16-22％。
实施例7:
将实施例1中的环己酮溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表四：环己酮溶液的质量分数对反应收率的影响
环己酮溶液质量分数％ 30 35 39 45 48 53 56 59 63
反应收率％ 86 87 88 88 91 90 87 87 86
重结晶时间min 30 27 25 16 15 15 14 14 13
由实施例7可知，环己酮溶液的质量分数过高或过低均对反应收率的影响不大，但其对重结晶的时间影响较大，考虑成本，将质量分数环己酮溶液的质量分数优选为45-53％。
实施例8:
将实施例1中的草酸溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表五：草酸溶液的质量分数对反应收率的影响
草酸溶液质量分数％ 9 13 18 21 24 28 31 35 39
反应收率％ 68 73 78 85 91 91 91 92 92
由实施例8可知，反应收率与草酸溶液的质量分数成正比，亚硫酸钾溶液的质量分数过低对反应收率的影响很大，考虑成本，将亚硫酸钾溶液的质量分数优选为21-28％。
实施例9:
将实施例1中的N-甲基甲酰胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
表六：N-甲基甲酰胺溶液的质量分数对反应收率的影响
N-甲基甲酰胺溶液质量分数％ 50 53 58 65 68 73 78 82 85
反应收率％ 71 75 79 87 90 84 78 74 70
由实施例9可知，N-甲基甲酰胺溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图4)，峰值出现在质量分数为65-73％。
以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤：
A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨酸0.78mol，亚硫酸钠溶液200-230ml，2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液130-170ml，控制搅拌速度在110-160rpm，缓慢加入氯化钼粉末0.83mol，加入时间控制在2-3h，升高溶液温度至75-80℃，反应6-8h；
B、加入二甲苯溶液160-210ml，降低溶液温度至10-16℃，析出固体，在600ml环己酮溶液中重结晶，得针状晶体，用500-560ml的草酸溶液溶解，分子筛脱色，过滤，滤液加入200mlN-甲基甲酰胺溶液，降低溶液温度至5-9℃，过滤，脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸；
所述的亚硫酸钠溶液质量分数为20-29％；
所述的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液质量分数为31-43％；
所述的二甲苯溶液质量分数为16-22％；
所述的草酸溶液质量分数为21-28％；
所述的N-甲基甲酰胺溶液质量分数为65-73％。
2.如权利要求1所述的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，其特征在于，所述的环己酮溶液质量分数为45-53％。
3.如权利要求1所述的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，其特征在于，所述的脱水剂为硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种。
CN201610380200.3A 2016-05-31 2016-05-31 一种美沙拉嗪药物中间体5‑氨基水杨酸的合成方法 Active CN106008249B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610380200.3A CN106008249B (zh) 2016-05-31 2016-05-31 一种美沙拉嗪药物中间体5‑氨基水杨酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610380200.3A CN106008249B (zh) 2016-05-31 2016-05-31 一种美沙拉嗪药物中间体5‑氨基水杨酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106008249A CN106008249A (zh) 2016-10-12
CN106008249B true CN106008249B (zh) 2018-04-10

Family

ID=57092180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610380200.3A Active CN106008249B (zh) 2016-05-31 2016-05-31 一种美沙拉嗪药物中间体5‑氨基水杨酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106008249B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114605277B (zh) * 2022-04-18 2022-10-11 宁波怡和医药科技有限公司 一种美沙拉嗪的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270815A1 (de) * 1986-11-11 1988-06-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-aminosalicylsäure
EP0463466A2 (de) * 1990-06-23 1992-01-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung sehr reiner 5-Aminosalicylsäure

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270815A1 (de) * 1986-11-11 1988-06-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-aminosalicylsäure
EP0463466A2 (de) * 1990-06-23 1992-01-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung sehr reiner 5-Aminosalicylsäure

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"新型抗溃疡性结肠炎药物的合成研究";张玮等;《当代化工》;20080229;第37卷(第1期);63-64，67 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106008249A (zh) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104086379A (zh) 达格列净中间体的合成方法
DE2532000A1 (de) Aliphatische carbonsaeureester von vitamin e und verfahren zu ihrer herstellung
CN106008249B (zh) 一种美沙拉嗪药物中间体5‑氨基水杨酸的合成方法
CN102718829B (zh) 牛磺熊去氧胆酸钠的制备方法
WO2012051941A1 (zh) 15-苄亚基-14-脱氧-11，12-脱氢穿心莲内酯衍生物在制备药物中的用途
CN101787069A (zh) 薯蓣皂苷元哌嗪类衍生物及其制备方法
CN110028546B (zh) 具有调控凝血因子viii水平发挥抗肿瘤作用的环戊烷并多氢菲骨架化合物及其用途
CN107827799A (zh) 一种β‑胡萝卜素及其制备方法、应用
JPH03275640A (ja) 新規抗潰瘍物質
CN102766187A (zh) 人参皂苷Compound-K酯类衍生物及其在制备防治动脉粥状硬化的药物中的应用
CN102225954B (zh) 米铂的提纯方法
CN105534993B (zh) 一种曲安奈德益康唑乳膏及其制备方法
CN104109182B (zh) 一种制备盐酸吉西他滨的方法
CN105968150B (zh) 7-o-乙基莫诺苷的制备方法
CN106518867B (zh) 一种阿哌沙班的精制方法
CN109516938A (zh) 一类阿法骨化醇衍生物及其制备方法
CN105998018B (zh) 吡非尼酮衍生物在制药中的应用
CN104856964B (zh) 丙氨酰谷氨酰胺冻干制剂及其制备方法
CN106083750A (zh) 一种制备奥替拉西钾的方法
CN112645906A (zh) 一种高效层析分离纯化紫杉醇的方法
CN105434338A (zh) 一种银杏内酯b氯化钠注射液及其制备方法
CN107325031B (zh) 一种含硒二苯甲酮及其衍生物和制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用
CN104387221A (zh) 一种培维a酸脱羧体杂质的合成方法
CN107445866A (zh) 一种盐酸班布特罗杂质d的合成方法
CN114957130B (zh) 一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20180313

Address after: 324000 Zhejiang Avenue in Quzhou City Kecheng District Baiyun No. 39 Central Business Plaza Building 1 room 540

Applicant after: QUZHOU PINLIN QIANYE ELECTRONIC TECHNOLOGY CO., LTD.

Address before: 610041 new 1 Yulin South Road, Chengdu City, Sichuan Province, No. 68

Applicant before: CHENGDU KADIFU TECHNOLOGY CO., LTD.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20191225

Address after: Room 207, main office building, No.118 Longxing Road, Haining Economic Development Zone, Haining City, Jiaxing City, Zhejiang Province

Patentee after: Haining Economic Development Industrial Park Development and Construction Co., Ltd

Address before: 324000 Zhejiang Avenue in Quzhou City Kecheng District Baiyun No. 39 Central Business Plaza Building 1 room 540

Patentee before: QUZHOU PINLIN QIANYE ELECTRONIC TECHNOLOGY CO., LTD.

TR01 Transfer of patent right