CN104109182B - 一种制备盐酸吉西他滨的方法 - Google Patents
一种制备盐酸吉西他滨的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104109182B CN104109182B CN201310132357.0A CN201310132357A CN104109182B CN 104109182 B CN104109182 B CN 104109182B CN 201310132357 A CN201310132357 A CN 201310132357A CN 104109182 B CN104109182 B CN 104109182B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- ethanol
- ethyl acetate
- solvent
- difluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 10
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010009 beating Methods 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical group O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 abstract 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical class COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 compounds gemcitabine hydrochloride Chemical class 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical compound [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成领域,提供了一种合成盐酸吉西他滨的新方法。本发明以2‑脱氧‑2,2‑二氟‑D‑赤式‑呋喃戊糖‑1‑酮‑3,5‑二苯甲酸酯(简称“双氟糖”)为起始原料,经还原、甲磺酰化、缩合、脱保护、成盐、拆分精制得最终产品。该方法工艺简单,收率高,纯度达到99.8%以上,更有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,尤其涉及到一种抗肿瘤化合物盐酸吉西他滨的合成方法。
背景技术
盐酸吉西他滨为核苷同系物,属细胞周期特异性抗肿瘤药。1996年美国FDA批准了礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物,1998年批准作为治疗非小细胞肺癌。该药适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌,治疗中、晚期非小细胞肺癌,非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。
目前文献报道的关于吉西他滨的合成并不多,有关文献报道主要有Hertel, L.W.等J. Org.Chem, 1988, 53(11), 2406-2409和Chou, T.S.等Synthesis, 1992, (6),565-70以及专利CN 1724553A和CN 1442420A等。这些方法都是从关键中间体2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖衍生物开始,还原、缩合、再经水解、异构体分离、精制等步骤,主要合成路线如下:
方法一:
方法二:
方法三:
方法一所述合成路线由于其工艺路线设计较为合理,反应条件温和,收率较好,比较适合于工业化规模生产,所以,目前在实际生产中多采用该路线。国内很多制药厂家,比如江苏豪森药业股份有限公司等均采取该合成路线完成盐酸吉西他滨的合成。
本公司在对上述工艺路线研究的过程中,发现现有技术中存在如下问题:①“双氟糖”还原步骤中采取乙醚或者四氢呋喃充当还原溶剂,这两种溶剂易爆炸且毒性大,并且采取甲醇作为淬灭溶剂,增加了溶剂使用种类;②缩合步骤中所得中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷-3’,5’-二苯甲酸酯中间体(GE-3)纯度低、收率低;③脱保护步骤中采取甲醇钠/甲醇、氨水/甲醇、氢氧化钠/甲醇等碱性体系,脱保护不完全且收率低;④拆分精制过程所得产品纯度低,达不到美国药典标准。
针对现有技术的上述问题,本发明提出了一种反应步骤简单、后处理纯化简便、更适合工业化生产的盐酸吉西他滨的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有盐酸吉西他滨合成方法上存在的问题,提出了一种反应步骤简单、后处理纯化简便、纯度高、更适合工业化生产的盐酸吉西他滨的制备方法。
为了实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
1、一种盐酸吉西他滨的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)以“双氟糖”(GE-0)为起始原料,选择三叔丁氧基氢化锂铝为还原剂,乙酸乙酯充当反应溶剂发生还原反应:
(2)2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯(GE-1)与甲基磺酰氯发生甲磺酰化反应:
(3)2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲基磺酸酯(GE-2)与N,O-双(三甲基硅烷)胞嘧啶发生缩合反应:
(4)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷-3’,5’-二苯甲酸酯中间体(GE-3)发生脱保护反应得到盐酸吉西他滨粗品:
(5)通过热回流打浆以及重结晶方法对盐酸吉西他滨粗品进行拆分及精制:
2、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(1)中,所述还原剂是三叔丁氧基氢化锂铝,还原溶剂为乙酸乙酯,本发明方法巧妙利用三叔丁氧基氢化锂铝的选择还原性,对“双氟糖”核糖上的羰基进行选择性还原,而对乙酸乙酯没有还原性,而乙酸乙酯既充当反应溶剂,又充当后处理的萃取溶剂,一举两得。
3、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(2)中的甲磺酰化反应,优选二氯甲烷充当反应溶剂,三乙胺充当缚酸剂。
4、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(3)中的缩合反应溶剂为苯甲醚,反应完毕萃取浓缩所得粗品分别经过碳酸氢钠水溶液/乙醇、乙醇打浆进行纯化处理。
5、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(4)中的脱保护基是在叔丁胺/甲醇体系中进行的,反应完毕萃取浓缩所得吉西他滨粗品成盐是在浓盐酸中进行,优选地,还加入乙醇。
6、一种如权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(5)中拆分溶剂优选95%乙醇,重结晶溶剂优选乙醇—水混合溶剂中进行。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:①本发明在制备中间体2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯(GE-1)的步骤中,创新性的采取乙酸乙酯充当反应溶剂,以“双氟糖”(GE-0)为起始原料,选择三叔丁氧基氢化锂铝为还原剂,乙酸乙酯充当反应溶剂,巧妙利用三叔丁氧基氢化锂铝的选择还原性,对GE-0核糖上的羰基进行选择性还原,而对乙酸乙酯没有还原性,而乙酸乙酯既充当反应溶剂,又充当后处理的萃取溶剂,一举两得;②缩合反应采取苯甲醚充当反应溶剂,萃取过程中加入乙酸乙酯,二者混合进行萃取操作,反应完毕萃取浓缩所得粗品分别经过碳酸氢钠水溶液/乙醇、乙醇打浆进行纯化处理,利用该方法所得中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷-3’,5’-二苯甲酸酯中间体(GE-3)纯度及收率均较高,并且有利于后续步骤的进行;③脱保护反应中,创新性的采取叔丁胺/甲醇体系,脱保护反应完全;④拆分精制过程中,首先采取95%乙醇热回流打浆,然后采取乙醇—水混合体系重结晶,顺利得到纯度高于99.8%的盐酸吉西他滨产品。
本发明所述盐酸吉西他滨尔的合成方法简便易控、后处理操作简单易行、纯度高、更有利于工业化生产,而且所使用原料国内均有供应,环境污染小,原料价廉易得。故本发明提供的制备盐酸吉西他滨的新方法具有广阔的产业化应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明,下面结合实施例对本发明进一步的详细说明。
实施例1
将500g GE-0加入5L三口瓶中,然后加入2.5L乙酸乙酯,于0-10℃机械搅拌下分批逐渐加入三叔丁氧基氢化锂铝500g(加料时反应温度不要超过10℃),约1-2 h加料完毕,然后于0-10℃继续反应4小时。TLC监测反应终点,反应完毕后,于0-10℃机械搅拌下逐滴加入浓盐酸200 ml(反应液温度不要超过10℃),滴加完毕后,抽滤,滤饼用1.5L*3洗涤,合并滤液,用饱和食盐水2L*2洗涤两遍,分出乙酸乙酯层,浓缩有机层至干,得浅黄色油状物475g,收率为94.5%。
实施例2
将475g GE-1加入5L三口瓶中,然后加入2.5L 二氯甲烷中,低温冷却循环泵降温至5-10℃,机械搅拌下加入261ml三乙胺,于0-10℃机械搅拌下逐滴加入117ml 甲基磺酰氯,约1-2小时加料完毕,然后于5-10℃继续反应4小时。反应完毕后,分别用1mol/L盐酸水溶液2L、5%的碳酸氢钠水溶液2L、hao水2L洗涤,浓缩有机层至干,得浅棕黄色油状物(放置1-2天后析出晶体)566g,收率为98.8%。
实施例3
将275g胞嘧啶及0.5g 硫酸铵加入反应瓶中,然后加入1.65L六甲基二硅烷胺,加热至回流(120-130℃),反应液澄清后继续搅拌2小时,冷却至室温,抽滤,滤饼真空干燥得605g N,O-双(三甲基硅烷)胞嘧啶,收率为95%。
将上565g N,O-双(三甲基硅烷)胞嘧啶加入5L三口瓶中,然后加入1.15L苯甲醚,搅拌均匀后,再加入1.15L三氟甲磺酸三甲基硅酯,加热至125℃左右,反应液全部溶解后,将565g GE-2溶解于1.15L苯甲醚中,并逐滴加入反应液中,约1-2 h滴加完毕,然后于回流条件下继续反应5小时。反应完毕后,加入2.3L乙酸乙酯,100L纯化水萃取2遍,有机层浓缩至干,得酒红色粘稠状物质,然后加入1.4L乙醇,搅拌均匀后,逐渐加入1.4L10%碳酸氢钠水溶液剧烈搅拌0.5h,抽滤,滤饼加入2.8L乙醇打浆,搅拌0.5小时后抽滤,干燥得灰白色固体约439g,收率为78.9%。
实施例4
将439g GE-3加入5L三口瓶中,然后加入2.2L甲醇,搅拌均匀后,室温条件下然后逐渐加入248ml叔丁胺,滴加完毕后,继续室温反应18小时。反应完毕后,浓缩反应液至干,得粘稠状深棕黄色油状物,加入1.5L水搅拌溶解后,加入1.5L乙酸乙酯,萃取,保留水层,水层用1.5L×2乙酸乙酯洗涤两遍,保留水相,加入43.9g活性炭,80℃搅拌1小时,热过滤,浓缩水相至干。向所得残余物中加入1.3L乙醇,回流搅拌直至溶解均匀,逐滴加入浓盐酸调pH至2左右,回流搅拌1小时,冷却至室温,抽滤,滤饼干燥,得盐酸吉西他滨粗品119g,收率为55.3%。
实施例5
将上述盐酸吉西他滨粗品119g加入反应瓶中,然后加入1.78L 95%乙醇,升温至回流搅拌1小时,热过滤,得白色固体58.5g;
将58.5g上述产品加入585ml 95%乙醇升温至回流搅拌1小时,热过滤,得白色固体54g;
将54g上述产品加入270ml乙醇,搅拌均匀后,加入162ml纯化水,回流至溶解,加入10g活性炭,回流搅拌1小时,热过滤,冷却滤液至室温,过滤,得白色固体30.8g,纯度大于99.8%,收率为25.9%。
Claims (1)
1.一种盐酸吉西他滨的合成方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)以“双氟糖”GE-0为起始原料,选择三叔丁氧基氢化锂铝为还原剂,乙酸乙酯充当反应溶剂发生还原反应:
(2)2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯GE-1与甲基磺酰氯发生甲磺酰化反应:
(3)2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲基磺酸酯GE-2与N,O-双(三甲基硅烷)胞嘧啶发生缩合反应:
(4)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷-3’,5’-二苯甲酸酯中间体GE-3发生脱保护反应得到盐酸吉西他滨粗品:
(5)通过热回流打浆以及重结晶方法对盐酸吉西他滨粗品进行拆分及精制:
其特征在于步骤(1)中反应溶剂为乙酸乙酯,步骤(3) 采用乙酸乙酯萃取,水洗涤,然后用碳酸氢钠水溶液/乙醇、乙醇打浆处理,步骤(4)中的脱保护基是在叔丁胺/甲醇体系中进行的,反应完毕萃取浓缩所得吉西他滨粗品成盐是在浓盐酸中进行,步骤(5)中拆分溶剂为95%乙醇,重结晶溶剂为乙醇—水混合溶剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310132357.0A CN104109182B (zh) | 2013-04-17 | 2013-04-17 | 一种制备盐酸吉西他滨的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310132357.0A CN104109182B (zh) | 2013-04-17 | 2013-04-17 | 一种制备盐酸吉西他滨的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104109182A CN104109182A (zh) | 2014-10-22 |
CN104109182B true CN104109182B (zh) | 2016-08-10 |
Family
ID=51706185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310132357.0A Expired - Fee Related CN104109182B (zh) | 2013-04-17 | 2013-04-17 | 一种制备盐酸吉西他滨的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104109182B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106905398B (zh) * | 2017-01-25 | 2019-12-10 | 浙江农林大学 | 一种索非布韦的合成方法 |
CN109651459B (zh) * | 2019-01-24 | 2020-09-08 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种吉西他滨中间体甲磺酰酯的制备方法 |
CN112079891A (zh) * | 2020-09-17 | 2020-12-15 | 苏州华鑫医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102617678A (zh) * | 2012-02-22 | 2012-08-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 盐酸吉西他滨的制备方法 |
CN102617677A (zh) * | 2012-02-22 | 2012-08-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种制备2-脱氧-2,2-盐酸二氟脱氧胞苷的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1393062B1 (it) * | 2008-10-23 | 2012-04-11 | Prime Europ Therapeuticals | Procedimento per la preparazione di gemcitabina cloridrato |
-
2013
- 2013-04-17 CN CN201310132357.0A patent/CN104109182B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102617678A (zh) * | 2012-02-22 | 2012-08-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 盐酸吉西他滨的制备方法 |
CN102617677A (zh) * | 2012-02-22 | 2012-08-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种制备2-脱氧-2,2-盐酸二氟脱氧胞苷的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
盐酸吉西他滨的合成工艺研究;陈林等;《化工时刊》;20110202;第25卷(第2期);30-32 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104109182A (zh) | 2014-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104086379A (zh) | 达格列净中间体的合成方法 | |
CN104109182B (zh) | 一种制备盐酸吉西他滨的方法 | |
CN102348706A (zh) | 生产啶南平衍生物的方法 | |
CN102367262B (zh) | 一种氢化可的松的制备方法 | |
CN101235034A (zh) | 恩替卡韦的合成方法 | |
CN106565805B (zh) | 一种索氟布韦的制备方法 | |
CN102304163A (zh) | 一种倍他米松上氟合成方法 | |
CN103254265B (zh) | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 | |
CN102746211B (zh) | 一种取代吲哚-3-甲醛类化合物的制备方法 | |
CN103601777A (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
CN104086545A (zh) | 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法 | |
CN104945436A (zh) | 一种米诺膦酸的制备方法 | |
CN103897004B (zh) | 一种卡培他滨的合成方法 | |
CN102180914A (zh) | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
CN101973932A (zh) | 一种比沙可啶的制备方法 | |
CN108264529A (zh) | 一种20,23-二哌啶-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 | |
CN101845066A (zh) | 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法 | |
CN103420999B (zh) | 一种适合工业化生产达沙替尼的合成方法 | |
CN108440623A (zh) | 一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品 | |
CN101993464B (zh) | 一种卡培他滨的制备方法 | |
CN101812071A (zh) | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 | |
CN110229111B (zh) | 氨溴索杂质及其制备方法与应用 | |
CN103772479B (zh) | 一种用丹参酮粗提物制备丹参酮iia磺酸钠的方法 | |
CN102617677A (zh) | 一种制备2-脱氧-2,2-盐酸二氟脱氧胞苷的方法 | |
CN105541815B (zh) | 一种卡格列净的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160810 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |