CN106518867B - 一种阿哌沙班的精制方法 - Google Patents

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

一种阿哌沙班的精制方法，包括以下步骤：1）将阿哌沙班粗品溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，得到阿哌沙班溶液；2）加入氢氧化钠溶液搅拌洗涤步骤1）阿哌沙班溶液，分出有机层；3）在搅拌下把正己烷加入到步骤2）的有机层中，混匀，自然条件下放置以析出固体，过滤，干燥，得到精制阿哌沙班。本发明精制方法所得阿哌沙班精品颜色为白色至类白色，纯度高，收率高，该方法所需溶解温度低，操作简单，适合工业化生产。

Description

一种阿哌沙班的精制方法
技术领域
本发明属于制药化工领域，尤其涉及一种阿哌沙班的精制方法。
背景技术
阿哌沙班，化学名：1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]-吡啶-3-甲酰胺，CAS：503612-47-3，结构：
阿哌沙班是由辉瑞制药公司与百时美施贵宝公司合作申报的一种抗凝血药，在临床上对髋关节或膝关节置换术后患者出现静脉血栓栓塞症有着重要的预防作用，另外还可以用于预防心房颤动患者的中风风险。阿哌沙班分别于2011年和2012年在欧盟和美国上市。
目前，文献报道的阿哌沙班的制备方法及类似的方法包括：WO2007001385A2，WO03026652A1，WO0039131A1，其路线总结如下：
在该路线中，阿哌沙班酸常作为杂质存在于阿哌沙班粗品中，由于其与阿哌沙班结构的相似性，很难将其完全除去。阿哌沙班在单一溶剂中的溶解性不好，一般精制操作需要加热溶解析晶的方法，即使进行多次精制，也容易造成阿哌沙班酸的残留超标，不仅操作繁琐，而且浪费能源，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决现有技术的问题，本发明提供一种阿哌沙班的精制方法，该方法操作简便、纯度高、收率高、适合工业化生产。
本发明的阿哌沙班的精制方法包括以下步骤：
1）将阿哌沙班粗品溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，得到阿哌沙班溶液；
2）加入氢氧化钠溶液搅拌洗涤步骤1）阿哌沙班溶液，分出有机层；
3）在搅拌下把正己烷加入到步骤2）的有机层中，混匀，自然条件下放置以析出固体，过滤，干燥，得到精制阿哌沙班。
进一步地，所述氢氧化钠溶液浓度为1~20wt%，优选3wt%。
进一步地，阿哌沙班粗品︰二氯甲烷︰甲醇︰正己烷质量比为（1~2）︰（9~11）︰（9~11）︰（18~22），优选阿哌沙班粗品︰二氯甲烷︰甲醇︰正己烷质量比为1︰10︰10︰20。
进一步地，氢氧化钠溶液搅拌洗涤时间为0.5～2小时，优选氢氧化钠溶液搅拌洗涤时间为1小时。
进一步地，所述干燥是指在55~65℃干燥7~9小时，优选在60℃干燥8小时。
本发明精制方法所得阿哌沙班精品颜色为白色至类白色，纯度高，收率高，该方法所需溶解温度低，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
为进一步说明本发明的技术方案，下面结合具体实例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不局限于具体实施例。
实施例1
一种阿哌沙班的精制方法，具体步骤如下：
向50L反应釜中加入14kg二氯甲烷，开启搅拌，加入1.4kg阿哌沙班粗品，然后加入14kg甲醇，搅拌30分钟至全部溶解，必要时滤除不溶物；把2.5kg 3wt%氢氧化钠溶液加入到反应釜中，搅拌1小时，静置分液；把有机层转入50L反应釜中，开启搅拌，缓慢加入28kg正己烷，混匀，自然条件下放置4小时以析出固体，过滤；固体在60℃鼓风干燥8小时，得成品1.3kg阿哌沙班精品。HPLC：99.92%， 阿哌沙班酸0%，H1NMR（d6-DMSO δ:7.71(br, 1H),7.51(m,2H),7.43(br,1H),7.35(m,2H),7.28(m,2H),7.00(m,2H),4.06(m,2H),3.79(s,3H),3.58(m,2H),3.20(m,2H),2.39(m,2H),1.83(m,4H)。
实施例2
一种阿哌沙班的精制方法，具体步骤如下：
在25℃下，向50L反应釜中加入25kg二氯甲烷，开启搅拌，加入1.8kg阿哌沙班粗品，然后加入15kg甲醇，搅拌30分钟至全部溶解，必要时滤除不溶物；把6.2kg 3wt%氢氧化钠溶液加入到反应釜中，搅拌1小时，静置分液；把有机层转入50L反应釜中，开启搅拌，缓慢加入28kg环己烷，混匀，自然条件下放置4小时以析出固体，过滤；固体在60℃鼓风干燥8小时，得成品1.6kg阿哌沙班精品。HPLC：99.91%， 阿哌沙班酸：0%。
对比实施例1
一种阿哌沙班的提纯方法，具体步骤如下：
向50L反应釜中加入15kg 1,4二氧六环，开启搅拌，加入1.6kg阿哌沙班粗品，加热到100℃，搅拌60分钟至全部溶解，必要时滤除不溶物，缓慢加入2kg水，有固体析出，然后缓慢降温至室温，过滤，固体在60℃鼓风干燥8小时，得1.2kg阿哌沙班成品。HPLC：99.63%， 阿哌沙班酸：0.25%。
对比实施例2
一种阿哌沙班的提纯方法，具体步骤如下：
向50L反应釜中加入25kg乙醇，开启搅拌，加入1.5kg阿哌沙班粗品，加热到80℃，搅拌60分钟至全部溶解，必要时滤除不溶物，缓慢加入12kg水，有固体析出，然后缓慢降温至室温，过滤，固体在60℃鼓风干燥8小时，得1.3kg阿哌沙班成品。HPLC：99.72 阿哌沙班酸：0.18%。
结果测定：有关物质照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定。
取本品约10mg，置100ml 量瓶中，加乙腈-水(35:65)适量，振摇30分钟，加乙腈-水（35:65）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶（Waters XbridgeShield RP18，150×4.6mm，3.5μm 等柱适用）为填充剂；以30mmol/L 醋酸铵溶液-乙腈（90:10）为流动相A，30mmol/L 醋酸铵溶液-乙腈（5:95）为流动相B，按下表进行梯度洗脱。
表1
检测波长为280nm，流速为1.0ml/min，柱温为40℃。
附表：表2是本发明实施例1所得阿哌沙班精品HPLC分析表，表3是实施例2所得阿哌沙班精品HPLC分析表，表4是对比实施例1所得阿哌沙班HPLC分析表，表5是对比实施例2所得阿哌沙班HPLC分析表。
表2
表3
表4
表5
从上述表2—表5的内容可以看出，在保留时间为3.7-4.0分钟附近，本发明实施例1和2的得到的阿哌沙班精品与对比实施例所得到阿哌沙班成品相比，实施例1和2中的阿哌沙班酸被完全除去，因此本发明的精制方法具有显著的效果。

Claims (8)

1.一种阿哌沙班的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将阿哌沙班粗品溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，得到阿哌沙班溶液；
2）加入氢氧化钠溶液搅拌洗涤步骤1）阿哌沙班溶液，分出有机层；
3）在搅拌下把正己烷加入到步骤2）的有机层中，混匀，自然条件下放置以析出固体，过滤，干燥，得到精制阿哌沙班，其中，阿哌沙班粗品︰二氯甲烷︰甲醇︰正己烷质量比为（1~2）︰（9~11）︰（9~11）︰（18~22）。
2.根据权利要求1所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液浓度为1~20wt%。
3.根据权利要求2所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液浓度为3wt%。
4.根据权利要求1所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，阿哌沙班粗品︰二氯甲烷︰甲醇︰正己烷质量比为1︰10︰10︰20。
5.根据权利要求1所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，氢氧化钠溶液搅拌洗涤时间为0.5～2小时。
6.根据权利要求5所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，氢氧化钠溶液搅拌洗涤时间为1小时。
7.根据权利要求1所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，所述干燥是指在55~65℃干燥7~9小时。
8.根据权利要求7所述阿哌沙班的精制方法，其特征在于，所述干燥是指在60℃干燥8小时。
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