CN108285443A - 一种水飞蓟宾的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种水飞蓟宾的精制方法，所述方法包括以下步骤：步骤1，将水飞蓟宾粗品用无水乙醇溶解；步骤2，活性炭脱色；步骤3，过滤，滤液浓缩；步骤4，将浓缩液加入到热的纯化水中溶解，加热；步骤5，溶液降温并搅拌，析出结晶，过滤干燥得水飞蓟宾。经过检测，使用本发明方法制备得到的水飞蓟宾结晶纯度高、乙醇残留少以下。

Description

一种水飞蓟宾的精制方法
技术领域
本发明涉及一种有效成分的纯化方法，特别涉及一种水飞蓟宾的精制方法。
背景技术
水飞蓟宾(Silibinin)系从菊科水飞蓟属植物水飞蓟(Silybum marianum)果实中提取分离而得的一种黄酮类化合物。早在公元1世纪在希腊及罗马的经曲著作中已有记载：水飞蓟种子含有新型黄酮类物质，主要活性成分即为水飞蓟宾；水飞蓟宾有保护肝细胞膜，改善肝功能、增强肝细胞再生的作用，能预防多种肝脏毒物所致的肝损伤，对急慢性肝炎、肝硬化及代谢中毒性肝损伤等均有较好疗效。临床用于急、慢性肝炎病人，对症状、体征、肝功能均有明显改善。
现有技术中水飞蓟宾的制备一般是采用有机溶剂进行萃取出来的，采用的溶剂大多数是乙醇，但经检测国内厂家的水飞蓟宾溶剂残留，乙醇残留均较高，基本都在2％-4％，对于去除乙醇残留的方法，而药典一般溶剂残留要求均在0.5％以下，因此溶剂残留必须解决,已有专利文献有如下报道：
第一种方法向无水乙醇中加入水飞蓟宾粗品搅拌加热至全溶，加入活性炭，回流脱色，然后趁热过滤，滤液浓缩，浓缩液加入结晶釜，搅拌下冷却结晶，然后过滤，用95％乙醇洗涤，再真空干燥，即得(200710085960.2，公开号为CN101260105A)，本方法经试验，结果表明产品乙醇残留在2-4％，乙醇残留较高；
在制备工艺中，水飞蓟宾是通过过柱然后醇(70-90％的浓度)洗脱得到的水飞蓟宾的乙醇溶液，旋蒸干燥得到水飞蓟宾的成品，将水飞蓟宾成品重新加入到纯水中，加热升温，从而使水飞蓟宾成品中残留的乙醇溶解进纯水中，然后真空干燥浓缩，即得水飞蓟宾，加热温度为50-60℃，持续0.5-1h，也可采用超声波辅助溶解(CN201610328004.1，公开号为CN105884754A)。发明人采用该方法进行试验后发现：水飞蓟宾通过过柱然后醇(70-90％的浓度)洗脱的方法，不仅工业化生产不可取，实际方法也不可行，因为水飞蓟宾在95％以下乙醇中即使回流也难溶解；水飞蓟宾只在98％以上乙醇中能溶解。
粗品用无水乙醇加热溶解(温度为50-85℃)，热过滤，加水调节乙醇浓度(调解后的体积浓度为50-95％)，同时冷却结晶，过滤收集晶体，重复3-4次，干燥后即得水飞蓟宾(CN201310386397.8，公开号为CN103408539A)，发明人采用该方法进行试验后发现：产品乙醇残留在2-4％，乙醇残留较高。
发明人在实验初始，采用的纯化或精制方法是：向无水乙醇中加入水飞蓟宾粗品搅拌加热至全溶，加入活性炭，回流脱色，然后趁热过滤，滤液浓缩，浓缩液加入结晶釜，搅拌下冷却结晶，然后过滤，用95％乙醇洗涤，再真空干燥，得到水飞蓟宾。但是，对水飞蓟宾进行检测，乙醇的残留仍然在2-4％，然后尝试了对所得产品研细过筛，100℃真空干燥，或对所得产品通过纯化水加热回流洗涤等多种方法，结果发现溶剂残留依然没有变化，现有方法乙醇残留较高可能是因为水飞蓟宾在乙醇中溶解后，与乙醇形成了溶剂化物，或产品与乙醇形成了氢键结合，所以较难去除，多次反复试验后，发明人确定了本发明的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种水飞蓟宾的精制方法，该方法包括以下步骤：
步骤1，将水飞蓟宾粗品用无水乙醇溶解；
步骤2，活性炭脱色；
步骤3，过滤，滤液浓缩；
步骤4，将浓缩液加入到热的纯化水中溶解，加热；
步骤5，溶液降温并搅拌，析出结晶，过滤干燥得水飞蓟宾。
本发明方法中：
步骤1中：
所述水飞蓟宾粗品的含量为93-97％(w/w)；
所述乙醇的浓度为无水乙醇；
所述乙醇和粗品水飞蓟宾的质量比(7-11)：1，优选为10：1；
步骤2中：
所述活性炭的加入量为水飞蓟宾粗品质量的1-5％，优选为1-2％；
回流时间为25-30分钟，优选为30分钟；
步骤3中：
所述过滤为趁热过滤，滤液浓缩至约为原体积的三分之一；
所述步骤4中：
所述纯化水加热至60-100℃，优选为90-100℃；
水飞蓟宾粗品与纯化水的配比1:(3-8)，优选为1：(3-6)；
在将浓缩液加入到纯化水时为慢慢加入，以滴加为好；
浓缩液加入到纯化水中加热控温在60-100℃，时间为0.5-1h，控温温度优选为60-90℃，进一步优选为80-90℃。
步骤5中：
所述降温是降温到10-30℃，搅拌3-5小时；
所述干燥温度为50-70℃，优选为60℃，所述干燥为真空干燥。
本发明提供的方法具有以下特点：操作简便可行，条件温和；精制溶剂均为低毒且可回收套用；乙醇残留由2％-4％降至0.5％以下；产品质量较好，产品纯度由93-97.0％提高至99.0％以上。
具体实施方式
以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：一种水飞蓟宾的精制方法
1、在反应釜中加入无水乙醇170kg，开动搅拌，搅拌下加入水飞蓟宾粗品17kg(含量为93.5％，乙醇与水飞蓟宾粗品的质量比为10：1)，搅拌加热至全溶；
2、稍冷却，加入活性炭0.85kg(活性炭加入量为水飞蓟宾粗品质量的5％)，回流脱色30分钟；
3、趁热过滤，滤液进行浓缩，浓缩至约为原体积的三分之一；
4、在结晶釜中加入纯化水85kg(相当于水飞蓟宾粗品的5倍)，加热至60-70℃，然后在搅拌下将步骤3得到的浓缩液慢慢(滴加)加入结晶釜，控温在60-70℃，加完保温0.5小时；
5、保温毕搅拌冷却结晶；降温到20℃，搅拌4小时；分离，滤饼用纯化水洗涤得类白色粉末，在60℃左右真空干燥得水飞蓟宾成品12.5kg，产品乙醇残留0.39％，产品含量99.5％，收率73.5％。
实施例2：一种水飞蓟宾的精制方法
1、在反应釜中加入无水乙醇119kg，开动搅拌，搅拌下加入水飞蓟宾粗品17kg(含量为95.6％，乙醇与水飞蓟宾粗品的质量比为7：1)，搅拌加热至全溶；
2、稍冷却，加入活性炭0.51kg(活性炭加入量为水飞蓟宾粗品质量的3％)，回流脱色25分钟；
3、趁热过滤，滤液进行浓缩，浓缩至约为原体积的三分之一；
4、在结晶釜中加入纯化水136kg(相当于水飞蓟宾粗品的8倍)，加热至70-80℃，然后在搅拌下将步骤3得到的浓缩液慢慢(滴加)加入结晶釜，控温在70-80℃，加完保温1小时；
5、保温毕搅拌冷却结晶；降温到15℃，搅拌4小时；分离，滤饼用纯化水洗涤得类白色粉末，在60℃左右真空干燥得水飞蓟宾成品12.8kg，产品乙醇残留0.39％，产品含量99.1％，收率75.3％。
实施例3：一种水飞蓟宾的精制方法
1、在反应釜中加入无水乙醇187kg，开动搅拌，搅拌下加入水飞蓟宾粗品17kg(含量为96.4％，乙醇与水飞蓟宾粗品的质量比为11：1)，搅拌加热至全溶；
2、稍冷却，加入活性炭0.17kg(活性炭加入量为水飞蓟宾粗品质量的1％)，回流脱色30分钟；
3、趁热过滤，滤液进行浓缩，浓缩至约为原体积的三分之一；
4、在结晶釜中加入纯化水51kg(相当于水飞蓟宾粗品的3倍)，加热至90-100℃，然后在搅拌下将步骤3得到的浓缩液慢慢(滴加)加入结晶釜，控温在80-90℃，加完保温0.5小时；
5、保温毕搅拌冷却结晶；降温到10℃，搅拌4小时；分离，滤饼用纯化水洗涤得类白色粉末，在60℃左右真空干燥得水飞蓟宾成品11.5kg，产品乙醇残留0.37％，产品含量99.2％，收率67.6％。
实施例4：一种水飞蓟宾的精制方法
1、在反应釜中加入无水乙醇187kg，开动搅拌，搅拌下加入水飞蓟宾粗品17kg(含量为94.2％，乙醇与水飞蓟宾粗品的质量比为11：1)，搅拌加热至全溶；
2、稍冷却，加入活性炭0.17kg(活性炭加入量为水飞蓟宾粗品质量的1％)，回流脱色30分钟；
3、趁热过滤，滤液进行浓缩，浓缩至约为原体积的三分之一；
4、在结晶釜中加入纯化水102kg(相当于水飞蓟宾粗品的6倍)，加热至90-100℃，然后在搅拌下将步骤3得到的浓缩液慢慢(滴加)加入结晶釜，控温在80-90℃，加完保温1小时；
5、保温毕搅拌冷却结晶；降温到30℃，搅拌4小时；分离，滤饼用纯化水洗涤得类白色粉末，在60℃左右真空干燥得水飞蓟宾成品12.1kg，产品乙醇残留0.35％，产品含量99.5％，收率71.2％。
实施例5：一种水飞蓟宾的精制方法
1、在反应釜中加入无水乙醇187kg，开动搅拌，搅拌下加入水飞蓟宾粗品17kg(含量为94.5％，乙醇与水飞蓟宾粗品的质量比为11：1)，搅拌加热至全溶；
2、稍冷却，加入活性炭0.34kg(活性炭加入量为水飞蓟宾粗品质量的2％)，回流脱色30分钟；
3、趁热过滤，滤液进行浓缩，浓缩至约为原体积的三分之一；
4、在结晶釜中加入纯化水68kg(相当于水飞蓟宾粗品的4倍)，加热至90-100℃，然后在搅拌下将步骤3得到的浓缩液慢慢(滴加)加入结晶釜，控温在60-70℃，加完保温1小时；
5、保温毕搅拌冷却结晶；降温到18℃，搅拌4小时；分离，滤饼用纯化水洗涤得类白色粉末，在60℃左右真空干燥得水飞蓟宾成品11.7kg，产品乙醇残留0.38％，产品含量99.6％，收率68.8％。
实施例6：乙醇残留的检测方法
实施例1-5中的乙醇残留检测方法为气相色谱法，具体方法如下：
1、内标溶液：精密称取正丙醇0.2g，于已加DMF(二甲基甲酰胺)的100ml容量瓶中，再加DMF溶解，定容至刻度，摇匀。
2、标准溶液：精密量取标准溶液贮备液1.0ml，再加入内标溶液1.0ml，于10ml容量瓶中，用DMF稀释至刻度，摇匀。
3、样品溶液：精密称取样品约1.0g于10ml容量瓶中，加入DMF溶解，加入1.0ml内标溶液，用DMF稀释至刻度，摇匀。
4、气相残留检测色谱条件
色谱柱：DB-624石英毛细管柱，30m×0.53mm，膜厚3.0um，固定液：6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷；
柱温：40℃保持6分钟，然后以50℃/min升温至215℃并保持2.5分钟
检测器：FID；进样温度：140℃；检测器温度：250℃；
载气：N2；柱压：25kpa；分流比：1：5。

Claims (10)

1.一种水飞蓟宾的精制方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1，将水飞蓟宾粗品用无水乙醇溶解；
步骤2，活性炭脱色；
步骤3，过滤，滤液浓缩；
步骤4，将浓缩液加入到热的纯化水中溶解，加热；
步骤5，溶液降温并搅拌，析出结晶，过滤干燥得水飞蓟宾。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中：
所述水飞蓟宾粗品的含量为93-97％(w/w)；
所述乙醇的浓度为无水乙醇；
所述乙醇和粗品水飞蓟宾的质量比7-11：1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中：所述活性炭的加入量为水飞蓟宾粗品质量的1-5％，优选为1-2％；
脱色时间为25-30分钟。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3为：趁热过滤，滤液浓缩至原体积的三分之一。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中：
所述热的纯化水的温度为60-100℃；
水飞蓟宾粗品与纯化水的质量比1:(3-8)，优选为1：(3-6)；
在将浓缩液加入到纯化水时为滴加；
浓缩液加入到纯化水中后加热使得溶液的温度保持在60-100℃，保温时间为0.5-1h。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述热的纯化水的温度为90-100℃。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述浓缩液加入到纯化水中后加热使得溶液的温度保持在60-90。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述温度保持在80-90℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5中：
所述降温是降到10-30℃；
搅拌为3-5小时；
所述干燥温度为50-70℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1，将水飞蓟宾粗品用无水乙醇溶解，乙醇和粗品水飞蓟宾的质量比(7-11)：1；
步骤2，加入水飞蓟宾粗品质量1-5％的活性炭，脱色25-30分钟；
步骤3，趁热过滤，滤液浓缩至约为原体积的三分之一；
步骤4，将浓缩液加入到60-100℃的纯化水中溶解，水飞蓟宾粗品与纯化水的质量比1:(3-8)，然后加热使得溶液的温度保持在60-100℃，保温时间为0.5-1h；
步骤5，降温到10-30℃，搅拌3-5小时，析出结晶，用纯化水洗涤，然后干燥得水飞蓟宾。
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