CN110372713B - 一种普拉洛芬的精制纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种普拉洛芬的精制纯化方法，涉及非甾体抗炎药物的制备领域，旨在解决现有技术没有一种简单易行、低成本的普拉洛芬精制纯化方法，使制备的普拉洛芬达到预期的质量要求的问题。其技术要点包括以下步骤：(1)打浆：在甲醇水溶液中加入普拉洛芬粉末，升温至50～60℃，在此温度下搅拌3～5小时，得到浆液；(2)将浆液过滤；(3)将过滤得到的普拉洛芬与甲醇水溶液混合使其溶解，趁热过滤、析晶、烘干，即得普拉洛芬成品。本发明的方法操作简便，制备的普拉洛芬纯度高，杂质含量低，且收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及非甾体抗炎药物的制备领域，更具体地说，涉及一种普拉洛芬的精制纯化方法。
背景技术
普拉洛芬属于丙酸类非甾体抗炎药，其作用机制为主要抑制环氧合酶(COX)活性，阻断二十碳四烯酸衍生物的合成，抑制前列腺素的合成，缓解炎症反应。它的消炎作用强于阿司匹林和布洛芬等，不良反应率低而且轻微。临床主要局部用药于外眼及眼前部的对症治疗，如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎；口服适用于(1)慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征、牙周炎、痛风等的消炎和镇痛。(2)手术、外伤及拔牙后的镇痛和消炎。(3)急性上呼吸道感染的解热和镇痛等。
普拉洛芬化学名称为(RS)-2-(10-氢-9-噁-1-氮杂蒽-6-基)丙酸，含有两个镜像异构体，生产上多以5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶为原料，经2-氯丙酰氯取代得到7-(2-氯丙酰基)-5H-[1]苯并吡喃[2,3-b]吡啶，在碱性条件下缩合，再经磺酰氯氯代后发生重排制得。其中缩合和重排两步反应的总收率约68％。此外还有其他合成工艺路线，但或使用氰化钾等剧毒试剂，或反应条件要求苛刻，因此不常用。以上合成工艺得到的普拉洛芬纯度一般可达到95％-98％，含有较多量的杂质，离药用要求尚有差距，须进一步精制纯化。
随着药品质量标准的提高，对原料药纯度的要求也越来越高。国家药监局颁布的普拉洛芬质量标准(YBH00632013)中，规定其最大单一杂质不得超过0.2％，总杂质不得超过1.0％。国家药品标准是药品的最低标准，各药品生产厂家为确保药品的安全性、有效性和质量可控性，通常会制定更加严格的内控标准。普拉洛芬的杂质(有关物质)包括起始原料、中间体、降解产物，以及一些未知杂质，这些杂质在合成的普拉洛芬粗品中含量较高，一般通过常规的重结晶精制工艺，可将这些杂质降至符合国家药品标准要求。但有个别杂质，如图1所示，特别是色谱图上紧接着普拉洛芬杂质A(为普拉洛芬的光降解产物，是普拉洛芬分子结构中亚甲基被氧化的产物，其相对保留时间约0.60)的一个未知杂质(暂定为杂质C，相对保留时间约0.64)，其含量相对较高，偶有接近或超过限度(0.2％)需要特别处理的情况，且该杂质含量较不恒定。当其量达到一定程度时，产品在正常的贮存条件下此杂质的含量也有加速增长的趋势。而用常规的重结晶精制工艺很难将此杂质C有效地除去或降低。该未知杂质可能与后续制剂的使用安全性有关联，例如不良反应，制剂用于滴眼可引起眼部不适，还能直接影响后续制剂及原料药本身的稳定性。因此该杂质含量越低越好，至少控制在鉴别限度(0.1％)以下。
为将上述未知杂质降至理想的限度以下，现有技术中通常有几种途径。一是严格控制起始原料、中间体、试剂等的纯度，严格控制合理的反应条件及各工艺过程参数，这样得到的产品纯度一般较高、杂质含量少，但需要对制备工艺进行充分的验证，且该生产过程步骤多、周期长，操作难度很大；二是重复重结晶操作，通常重结晶可起到除杂提纯的效果，但此操作对普拉洛芬杂质C分离效果不明显，而重复重结晶操作大大降低产品收率及生产效率，重复一次重结晶可造成10％-20％的损耗；三是利用普拉洛芬含有羧基结构的特点，用碱溶酸析的方法进行提纯精制，也可有效降低各杂质含量，但碱溶酸析工艺的物料损耗更大，一个操作周期损失量可达20％-30％，产品收率大幅降低、生产效率低，增加生产成本。
现在技术中，尚没有一种简单易行、低成本的普拉洛芬精制纯化方法，使制备的普拉洛芬达到预期的质量要求，持续满足该药品的安全性、有效性和质量可控性等要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种普拉洛芬的精制纯化方法，该纯化方法操作简便，制备的普拉洛芬纯度高，杂质含量低，且收率较高。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种普拉洛芬的精制纯化方法，包括以下步骤：
(1)打浆：在甲醇水溶液中加入普拉洛芬粉末，升温至50～60℃，在此温度下搅拌3～5小时，得到浆液；
(2)将浆液过滤；
(3)将过滤得到的普拉洛芬与甲醇水溶液混合使其溶解，趁热过滤、析晶、烘干，即得普拉洛芬成品。
进一步地，所述普拉洛芬粉末的粒径大小为60～100目。
进一步地，所述普拉洛芬粉末的粒径大小为60～80目。
进一步地，步骤(1)中所述甲醇水溶液用量为所述普拉洛芬粉末的5～10倍，其中甲醇溶液的浓度为30～70％。
进一步地，步骤(1)中所述甲醇水溶液用量为所述普拉洛芬粉末的5～10倍，其中甲醇溶液的浓度为50％。
进一步地，步骤(1)中所述甲醇水溶液用量为所述普拉洛芬粉末的7～10倍。
进一步地，步骤(3)中所述甲醇水溶液的用量为普拉洛芬的20～35倍。
进一步地，所述析晶完成后，将其过滤，并用溶剂淋洗晶体。
进一步地，所述析晶的温度为20～25℃。
进一步地，步骤(3)中溶解的步骤为：将将过滤得到的普拉洛芬与甲醇水溶液混合，加热搅拌，并回流10～30min。
进一步地，步骤(3)中所述烘干的温度为50～55℃。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
1.本发明普拉洛芬的精制纯化方法是一种简单易行、低成本的精制纯化方法，使制备的普拉洛芬达到预期的质量要求，持续满足该药品的安全性、有效性和质量可控性等要求。
2.本发明的方法得到的普拉洛芬成品，其色谱纯度达到99.80％，其中杂质A含量0.08％，杂质C含量0.07％，总杂质0.20％，总得率81.3％，优于药品的质量标准要求。
3.本发明中打浆步骤对各杂质的去除均有显著的效果，尤其是对杂质C的分离方面，获得了意料不到的效果。一次打浆可降低70％左右的杂质C。若杂质含量太高可经两次打浆，则杂质C可降至原来的10％以下，再经过一次重结晶处理，可确保产品符合预期的质量要求。
附图说明
下面结合附图中的具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
图1是未处理过的普拉洛芬粗品的杂质色谱图；
图2是本发明实施例1的普拉洛芬的杂质色谱图；
图3是本发明实施例2的普拉洛芬的杂质色谱图；
图4是本发明实施例3的普拉洛芬的杂质色谱图；
图5是本发明对比例1的普拉洛芬的杂质色谱图；
图6是本发明对比例2的普拉洛芬的杂质色谱图。
具体实施方式
在实施例中，所用的需要精制纯化的普拉洛芬为以5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶为原料，经2-氯丙酰氯取代得到7-(2-氯丙酰基)-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶，在碱性条件下缩合，再经磺酰氯氯代后发生重排等处理过程制得。未处理过的普拉洛芬粗品的杂质色谱图如图1所示，普拉洛芬的色谱含量为98.36％，其中各杂质含量为：杂质A 0.33％，杂质C 0.71％，总杂质1.64％。具体测试数据如下表所示：
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 3.147 | 1677 | 0.006 | -- |
| 2 | 3.358 | 35731 | 0.122 | 0.871 |
| 3 | 3.997 | 2152 | 0.007 | 1.548 |
| 4 | 4.305 | 15302 | 0.052 | 0.759 |
| 5 | 4.564 | 16359 | 0.056 | 1.039 |
| 6 | 5.201 | 7493 | 0.026 | 2.328 |
| 7 | 5.611 | 62546 | 0.213 | 1.501 |
| 8 | 6.075 | 4316 | 0.015 | 1.292 |
| 9 | 6.508 | 99301 | 0.338 | 1.148 |
| 10 | 6.971 | 208541 | 0.710 | 1.507 |
| 11 | 7.597 | 8441 | 0.029 | 1.577 |
| 12 | 8.087 | 6219 | 0.021 | 0.738 |
| 13 | 10.845 | 28877074 | 98.358 | 4.161 |
| 14 | 11.849 | 7237 | 0.025 | 1.889 |
| 15 | 12.323 | 1087 | 0.004 | 0.818 |
| 16 | 15.584 | 1658 | 0.006 | 5.123 |
| 17 | 19.682 | 1388 | 0.005 | 6.198 |
| 18 | 20.812 | 2483 | 0.008 | 1.588 |
| 总计 | 29359006 | 100.000 |
实施例中，普拉洛芬的有关物质测定方法如下：
使用高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5μm，4.6mm×150mm)，以乙腈-醋酸铵溶液(取醋酸铵7.708g溶解于1000mL水中，并用醋酸调pH为4.5)(30:70)为流动相，检测波长为275nm，流速1.0mL/min，柱温为25℃。理论塔板数以普拉洛芬峰计算应不低于2000。
测定法：取本品适量，精密称定，加流动相制成每1mL约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密吸取上述供试品溶液1mL，用流动相稀释至100mL，作为对照溶液。精密吸取对照溶液20μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％。另精密吸取供试品溶液20μL注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品色谱中如有杂质峰，在相对保留时间约0.60的杂质A的峰面积不得超过对照溶液主峰的峰面积的0.2倍(0.2％)；在相对保留时间约0.64的杂质C和其他单个杂质的含量，以面积归一法计算，均不得超过0.1％；各杂质总含量以面积归一法计算不得超过1.0％。
实施例1
将待处理的普拉洛芬研细过60目筛，加10倍量的30％的甲醇水溶液，升温至50℃，保温连续搅拌3小时，冷却至室温(25℃)，过滤，用少量相同浓度的甲醇水溶液淋洗滤饼，抽干，低温烘干，打浆得率96.5％。取打浆处理好的普拉洛芬，加35倍量的50％的甲醇水溶液置脱色罐中，加热同时搅拌使溶解，回流10分钟，趁热过滤至结晶罐，冷却至20℃，析晶5小时。过滤，并用少量重结晶溶剂(50％甲醇溶液)淋洗晶体，抽干，于50℃烘干，即得普拉洛芬成品。产品的杂质色谱图如图2所示，其色谱纯度为99.75％，其中杂质A含量0.09％，杂质C含量0.08％，总杂质0.25％，总得率78.4％。
具体实验数据如下表所示：
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 3.316 | 1104 | 0.007 | -- |
| 2 | 4.306 | 1993 | 0.013 | 5.194 |
| 3 | 5.264 | 4511 | 0.030 | 4.046 |
| 4 | 6.587 | 14279 | 0.095 | 5.095 |
| 5 | 7.094 | 11882 | 0.079 | 1.858 |
| 6 | 9.267 | 1248 | 0.008 | 6.101 |
| 7 | 9.688 | 1444 | 0.010 | 0.960 |
| 8 | 11.056 | 15040502 | 99.751 | 3.247 |
| 9 | 20.180 | 1055 | 0.007 | 19.152 |
| 总计 | 15078017 | 100.000 |
实施例2
将待处理的普拉洛芬研细过80目筛，加8倍量的50％的甲醇水溶液，升温至60℃回流并保温搅拌4小时，冷却至室温，过滤，用少量相同浓度的甲醇-水溶液淋洗滤饼，抽干，低温烘干，打浆得率94.7％。取打浆处理好的普拉洛芬，加25倍量的50％的甲醇水溶液置脱色罐中，加热同时搅拌使溶解，回流30分钟，趁热过滤至结晶罐，冷却至25℃，析晶5小时。过滤，并用少量重结晶溶剂(50％甲醇溶液)淋洗晶体，抽干，于55℃烘干，即得普拉洛芬成品。产品的杂质色谱图如图3所示，其色谱纯度为99.80％，其中杂质A含量0.08％，杂质C含量0.07％，总杂质0.20％，总得率81.3％。
具体实验数据如下表所示：
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 3.354 | 1454 | 0.010 | -- |
| 2 | 4.271 | 1299 | 0.009 | 4.011 |
| 3 | 5.140 | 1618 | 0.011 | 3.686 |
| 4 | 6.427 | 12683 | 0.085 | 4.855 |
| 5 | 6.884 | 10965 | 0.073 | 1.578 |
| 6 | 9.215 | 1274 | 0.009 | 5.830 |
| 7 | 9.595 | 1196 | 0.008 | 0.813 |
| 8 | 10.630 | 14890271 | 99.796 | 2.339 |
| 总计 | 14920759 | 100.000 |
实施例3
将待处理的普拉洛芬研细过100目筛，加6倍量70％甲醇溶液，升温至50～60℃，保温搅拌3小时，冷却至室温，过滤，用少量70％甲醇溶液淋洗滤饼，抽干，低温烘干，打浆得率88.7％。取打浆处理好的普拉洛芬，加30倍量的50％的甲醇水溶液置脱色罐中，加热同时搅拌使溶解，回流10-30分钟，趁热过滤至结晶罐，冷却至20～25℃，析晶5小时。过滤，并用少量重结晶溶剂淋洗晶体，抽干，于55℃以下烘干，即得普拉洛芬成品。产品的杂质色谱图如图4所示，其色谱纯度为99.75％，其中杂质A含量0.11％，杂质C含量0.08％，总杂质0.25％，总得率74.3％。
具体实验数据如下表所示：
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 3.352 | 1538 | 0.010 | -- |
| 2 | 4.321 | 1846 | 0.012 | 4.533 |
| 3 | 5.345 | 4071 | 0.026 | 3.816 |
| 4 | 6.704 | 16466 | 0.106 | 4.805 |
| 5 | 7.277 | 12125 | 0.078 | 2.010 |
| 6 | 9.268 | 1230 | 0.008 | 5.655 |
| 7 | 9.721 | 1237 | 0.008 | 1.065 |
| 8 | 11.312 | 15543684 | 99.753 | 3.679 |
| 总计 | 15582196 | 100.000 |
对比例1
未过筛的普拉洛粗品(粒度约40目以下)，加10倍量的30％的甲醇水溶液，室温下连续搅拌3小时，过滤，用少量相同浓度的甲醇水溶液淋洗滤饼，抽干，低温烘干。取打浆处理好的普拉洛芬，加30倍量的50％的甲醇水溶液置脱色罐中，加热同时搅拌使溶解，回流10分钟，趁热过滤至结晶罐，冷却至20℃，析晶5小时。过滤，并用少量重结晶溶剂(50％甲醇溶液)淋洗晶体，抽干，于50℃烘干，即得普拉洛芬成品。产品的杂质色谱图如图5所示，其色谱纯度为99.06％，其中杂质A含量为0.08％，杂质C含量为0.68％，总杂质为0.94％。
具体实验数据如下表所示：
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 3.408 | 8855 | 0.059 | -- |
| 2 | 4.294 | 1568 | 0.010 | 4.512 |
| 3 | 4.577 | 3893 | 0.026 | 1.285 |
| 4 | 5.155 | 3471 | 0.023 | 2.491 |
| 5 | 5.559 | 8670 | 0.058 | 1.725 |
| 6 | 6.134 | 1700 | 0.011 | 1.701 |
| 7 | 6.453 | 11893 | 0.080 | 0.895 |
| 8 | 6.903 | 101176 | 0.677 | 1.616 |
| 9 | 10.648 | 14802884 | 99.055 | 10.618 |
| 总计 | 14944110 | 100.000 |
对比例2
将普拉洛芬中，加30倍量的50％的甲醇水溶液置脱色罐中，加热同时搅拌使溶解，回流10分钟，趁热过滤至结晶罐，冷却至20℃，析晶5小时。过滤，并用少量重结晶溶剂(50％甲醇溶液)淋洗晶体，抽干，于50℃烘干，即得普拉洛芬成品。产品的杂质色谱图如图6所示，其色谱纯度为99.01％，其中杂质A含量为0.08％，杂质C含量为0.69％，总杂质为0.99％。
具体实验数据如下表所示：
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 3.402 | 9210 | 0.062 | -- |
| 2 | 4.287 | 1786 | 0.012 | 4.529 |
| 3 | 4.563 | 4689 | 0.031 | 1.263 |
| 4 | 5.149 | 3491 | 0.023 | 2.529 |
| 5 | 5.551 | 11222 | 0.075 | 1.711 |
| 6 | 6.051 | 1675 | 0.011 | 1.469 |
| 7 | 6.441 | 12748 | 0.085 | 1.087 |
| 8 | 6.891 | 102921 | 0.690 | 1.613 |
| 9 | 10.623 | 14768886 | 99.010 | 10.566 |
| 总计 | 14916628 | 100.000 |
普拉洛芬的粒度为60～100目为宜。由对比例1可知，粒度及温度影响杂质的溶出，当粒度为40目且为室温时，则杂质含量较高。因为，普拉洛芬颗粒越大、体系温度越低，杂质溶出以及去除越困难；粒度太小会增加过筛以及后续的过滤操作难度。普拉洛芬的重结晶工艺可以有效去除其他杂质，但当杂质C含量约达0.2％及以上时，重结晶工艺对该杂质的去除作用非常有限，即使重复重结晶操作也不能有效降低杂质C的含量，而收率会大幅度降低。但是打浆工艺对各杂质的去除均有显著的效果；尤其是对杂质C的分离方面，获得了意料不到的效果。一次打浆可降低70％左右的杂质C。若杂质含量太高可经两次打浆，则杂质C可降至原来的10％以下，再经过一次重结晶处理，可确保产品符合预期的质量要求。如对比例2实验数据可知，若不进行打浆操作，杂质C含量为0.69％，虽然总杂质含量已大幅降低(0.99％)，但杂质C含量仍较高，不符合质量要求。
此外，甲醇的浓度以30～70％为宜，溶剂浓度过低则杂质溶出以及去除效果不明显，浓度过高则得率降低。打浆时的温度为50～60℃，温度过低则杂质溶出以及去除效果不明显，温度过高则增加主成分溶解量，得率稍降低。由于普拉洛芬在甲醇溶液和50～60℃温度条件下溶解度很小，打浆过程中主成分的损失量较少，得率可达95％左右。析晶过程使用20～35倍的甲醇水溶液，若用量过低，不利于杂质的溶出分离。同时，结晶温度和结晶时间对杂质的溶出分离和产品得率有较大影响。结晶温度过低，导致杂质与主成分同时析出，无法将二者分离；温度过高，主成分析出不完全，影响得率。
以上所述为本发明的部分实施方式，并不限制于本发明。对本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下做出的若干改进和变型，也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种普拉洛芬的精制纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)打浆：在甲醇水溶液中加入粒径大小为60～100目的普拉洛芬粉末，升温至50～60℃，在此温度下搅拌3～5小时，得到浆液；所述甲醇水溶液用量为所述普拉洛芬粉末的5～10倍，其中甲醇的浓度为30～70％；
(2)将浆液过滤；
(3)将过滤得到的普拉洛芬与甲醇水溶液混合，加热搅拌，并回流10～30min，其中所述甲醇水溶液的用量为普拉洛芬的20～35倍，趁热过滤、析晶、烘干，即得普拉洛芬成品。
2.根据权利要求1所述的一种普拉洛芬的精制纯化方法，其特征在于，所述普拉洛芬粉末的粒径大小为60～80目。
3.根据权利要求1或2所述的一种普拉洛芬的精制纯化方法，其特征在于，步骤(1)中所述甲醇水溶液用量为所述普拉洛芬粉末的7～10倍。
4.根据权利要求1所述的一种普拉洛芬的精制纯化方法，其特征在于，所述析晶完成后，将其过滤，并用溶剂淋洗晶体。
5.根据权利要求1所述的一种普拉洛芬的精制纯化方法，其特征在于，所述析晶的温度为20～25℃。
6.根据权利要求1所述的一种普拉洛芬的精制纯化方法，其特征在于，步骤(3)中所述烘干的温度为50～55℃。
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