CN101678022A - 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物 - Google Patents

可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾病、病症或紊乱的治疗中使用这些组合物的方法。本发明还提供制备本发明化合物的方法。

Description

可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2，3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物
交叉引用
本申请要求2006年12月21日提交的美国申请No.60/876,307、2007年4月6日提交的美国申请No.60/922,291、2007年7月3日提交的美国申请No.60/947,707以及2007年11月19日提交的美国申请No.60/989,014的优先权。
发明领域
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种紊乱的治疗中使用这些组合物的方法。本发明还提供制备本发明化合物的方法。
发明背景
近年来，更好的理解与疾病有关的酶和生物分子的结构，大大有助于寻找新的治疗剂。已经被深入研究的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，其负责控制细胞中各种信号转导过程(参见Hardie，G.等人，The Protein Kinase Facts Book，I and II，AcademicPress，San Diego，CA：1995)。蛋白激酶因为其结构和催化功能的保守性被认为是由共同的祖代基因进化而来。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可以通过它们磷酸化的底物分为若干家族(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经确定了通常与每个激酶家族相对应的序列基序(例如参见，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，1995，9，576-596；Knighton等人，Science，1991，253，407-414；Hiles等人，Cell，1992，70，419-429；Kunz等人，Cell，1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.，1994，13，2352-2361)。
通常情况下，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号转导路径的蛋白质受体来介导细胞内的信号转导。这些磷酸化活动作为分子打开/关闭开关，可以调节或控制靶蛋白的生物功能。这些磷酸化活动最终响应各种细胞外的和其他的刺激而被引发。此类刺激的实例包括环境和化学应力信号(例如，休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-a))、和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可能影响一种或多种细胞反应，涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制、生存和细胞周期的调节。
许多疾病都与如上所述的蛋白激酶介导的活动所引发的异常细胞反应有关。这些疾病包括但不限于癌症、自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默病和激素相关的疾病。因此，在药物化学上付出了大量努力，以寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。
Polo样激酶(PLK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，该家族从酵母到人类跨物种高度保守(参见Lowery，D.M.等人，Oncogene，2005，24；248-259)。PLK激酶在细胞周期中有多种作用，包括对进入有丝分裂和有丝分裂进展的控制。
PLK1是PLK家族成员中得到最好表征的。PLK1是广泛表达的，并且在具有高有丝分裂指数的组织中最丰富。在有丝分裂期间PLK1蛋白质水平上升并达到峰值(Hamanaka，R.等人，J.Biol.Chem.，1995，270，21086-21091)。所报道的PLK1底物都是被认为调节进入有丝分裂和有丝分裂进程的分子，包括CDC25C、细胞周期蛋白B、p53、APC、BRCA2和蛋白酶。在多种癌症类型中PLK1上调，并且表达水平与疾病严重程度相关(Macmillan，JC等人，Ann.Surg.Oncol.，2001，8，729-740)。PLK1是致癌基因并可转换NIH-3T3细胞(Smith，M.R.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1997，234，397-405)。通过siRNA、反义、显微注射抗体、或向细胞转染PLK1的显性阴性构建物来损耗或抑制PLK1，结果减少了肿瘤细胞在体外的增殖和活力(Guan，R.等人，Cancer Res.，2005，65，2698-2704；Liu，X.等人，Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA，2003，100，5789-5794；Fan，Y.等人，World J.Gastroenterol.，2005，11，4596-4599；Lane，H.A.等人，J.Cell Biol 1996，135，1701-1713；Wada，M.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2007，357(2)：353-359；Rizki，A.等人，Cancer Res.，2007，67(23)：11106-11100)。缺失PLK1的肿瘤细胞具有被激活的纺锤体检查点，并且在纺锤体形成、染色体排列和分离以及胞质分裂中有缺陷。活力丧失据报道是细胞凋亡诱导的结果。相反，据报道正常细胞缺失PLK1后保持活力。在体内通过siRNA或使用显性阴性构建物下调PLK1导致在异种移植模型中肿瘤生长抑制或衰退。
PLK2主要在细胞周期的G1期表达并且定位于间期细胞中的中心粒。PLK2敲除小鼠发育正常，可繁殖并有正常的存活率，但比野生小鼠小约20％。敲除动物的细胞的细胞周期进展比在正常小鼠中更缓慢(Ma，S.等人，Mol.CellBiol.，2003，23，6936-6943)。通过siRNA或向细胞转染激酶失活突变体除去PLK2，结果阻碍了细胞中心粒复制。PLK2的下调还使肿瘤细胞对紫杉醇变得敏感，并促进了丝裂变动(mitotic catastrophe)，这在某种程度上借助于p53反应的抑制(Burns，T.F.等人，Mol.Cell Biol.，2003，23，5556-5571)。
PLK3在整个细胞周期中表达并从G1期到有丝分裂期增加。在高度增生的卵巢肿瘤和乳腺癌中表达上调，并与较差的预后有关(Weichert，W.等人，Br.J.Cancer，2004，90，815-821；Weichert，W等人，Virchows.Arch.，2005，446，442-450)。除了有丝分裂调节之外，PLK3被认为参与细胞周期中的高尔基体破裂(Golgi fragmentation)和DNA-损害反应。通过显性阴性表达来抑制PLK3据报道会促进DNA损害后的不依赖于p53的细胞凋亡，并抑制肿瘤细胞形成集落(Li，Z.等人，J.Biol.Chem.，2005，280，16843-16850)。
PLK4在结构上与其它PLK家族成员更加不同。这种激酶的缺失会引起癌细胞中的细胞凋亡(Li，J.等人，Neoplasia，2005，7，312-323)。PLK4敲除小鼠停滞在E7.5，有大部分的细胞在有丝分裂期并且具有部分隔离的染色体(Hudson，J.W.等人，Current Biology，2001，11，441-446)。
蛋白激酶家族的分子与肿瘤细胞生长、增殖和存活有关。因此，非常需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。有确凿的证据表明PLK激酶对于细胞分裂是必不可少的。细胞周期阻滞是一种临床上有效的用于抑制肿瘤细胞增殖和活力的方法。因此，特别是因为存在开发新的癌症治疗的强烈医学需求，需要开发可用作蛋白激酶PLK家族(例如，PLK1、PLK2、PLK3和PLK4)抑制剂的化合物，所述化合物将抑制增殖并减少肿瘤细胞的活力。
发明简述
本发明的化合物可用作PLK蛋白激酶的抑制剂，并且在一些实施方式中作为PLK1蛋白激酶的抑制剂。这些化合物如本文所定义。
这些化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗或预防各种疾病、紊乱或病症，包括但不限于自身免疫、炎性、增生或过度增生疾病，神经退行性疾病，或免疫-介导的疾病。本发明提供的化合物(以及其药学上可接受的盐和其药学上可接受的衍生物)还可用于生物和病理现象中的激酶研究，通过此类激酶介导的细胞内信号转导路径的研究，以及新的激酶抑制剂的比较评估。
发明详述
本发明的化合物
本发明提供式I的化合物：
Figure A20078005164100241
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-H、卤素、任选地被1-3个R3取代的C1-6脂族基(aliphatic)、任选地被1-3个R3取代的-O(C1-6脂族基)、或-N(H)R；
每个R独立地为H、C1-6脂族基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、或任选地含有1-3个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4-12元杂环；其中每个脂族基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环任选地被1-3个Q取代；
每个Q独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、苄基、氧代、-CF3、W、-CN、-NH2、-N(H)-W、-N(W)2、-N(H)-SO2-W、-S(O)2-N(H)-W、-S(O)2-N(W)2、-C(O)W、-C(O)-N(W)2、-N(H)-C(O)-W、-O-C(O)-W、-C(O)-O-W、-SO2-W、SW或-OW；
两个Q可以一起连接形成任选地被C1-3烷基或CF3取代的4至8元碳环或杂环；
每个W独立地选自-H、C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环；每个C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个卤素、-OR6、-CN、C1-6烷基或NR18R19取代；或者
一个W与其所连接的氮原子和R的碳原子一起形成4至8元环；或者
两个W与其所连接的相同的或不同的氮原子或碳原子一起形成4至8元杂环；
每个R18和R19独立地为氢或C1-3烷基；或者
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成任选地被C1-3烷基或CF3取代的4至8元杂环；
两个W可以一起连接形成任选地被C1-3烷基或CF3取代的4至8元环烷基或杂环烷基；
R2为-NR4R5、-OR6、-SR6或-NR10R11；
每个R3独立地为卤素、C1-6烷基、芳基或杂芳基；
每个R4独立地为-H或被任选地1-3个R7取代的C1-6脂族基；
每个R5独立地为任选地被1-4个R7取代的C1-6脂族基或任选地被1-4个R7取代的4至8元单环或6至10元双环，或者
R4和R5可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的单环或双环；
每个R6独立地为H、C1-6烷基、-L-芳基或-L-杂芳基，其中每个C1-6烷基、-L-芳基或-L-杂芳基任选地并且独立地被1-3个R8取代；
L为C0-3烷基；
每个R7独立地为氧代、烷基、卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R9)2、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或含有1-3个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元杂环，其中每个烷基、环烷基、4至8元杂单环或双环、芳基和杂芳基任选地并且独立地被1-3个R8取代，或者
相同原子或相邻原子上的两个R7连接形成碳环或含有1-3个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4-8元杂环，其中每个碳环和4至8元杂环任选地并且独立地被1-3个R8取代；
每个R8独立地为-R、-Q、-R9、-OR9、-N(R9)2、卤素或-CN；
每个R9独立地为-H、-N(R16)2、C3-6碳环、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6碳环、C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者
两个R9基团与其所连接的N原子一起形成另外含有1个或2个各自独立地选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4-8元环，其中该4-8元环任选地并且独立地被1-3个W取代；
每个R16独立地为氢或C1-6烷基，或者
两个R16基团与其所连接的N原子一起形成含有1个或2个选自NR17、O或S的基团的4-8元环；
每个R17独立地为氢、Q1或C1-4脂族基或环脂族基(cycloaliphatic)，其中每个C1-4脂族基或环脂族基任选地被1-3个Q取代；
Q1为C1-6烷基、苄基、-SO2-W、-S(O)2-N(H)-W、-S(O)2-N(W)2、-C(O)-W、-C(O)-N(W)2、-C(O)-N(H)-W、-N(H)-C(O)-W、-O-C(O)-W、-C(O)-O-W或-SO2-W；
R10为-H或任选地被1-3个R7取代的C1-C6脂族基；
R11为-C(R12R13)C(＝O)NR14R15；
每个R12和R13独立地为H或任选地被1-3个R7取代的C1-6脂族基；或者
R12和R13可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的环；或者
R10和R12可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的环；并且
每个R14和R15独立地为H、C1-6烷基、碳环、或任选地被1-3个R7取代的杂环；或者
R14和R15可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的环。
在一些实施方式中，R4为H或C1-4烷基并且R5选自-CH3，
Figure A20078005164100271
在一些实施方式中，R4为H或C1-4烷基并且R5为选自以下基团的羟基烷基、羟基环烷基或烷氧基烷基：
Figure A20078005164100272
在一些实施方式中，R4为H或C1-4烷基并且R5为选自以下基团的取代烷基：
Figure A20078005164100273
在一些实施方式中，R4为H或C1-4烷基，并且R5为选自以下基团的芳基或芳烷基：
Figure A20078005164100281
Figure A20078005164100291
Figure A20078005164100301
在一些实施方式中，R4为H或C1-4烷基并且R5为选自以下基团的任选取代的杂芳烷基：
Figure A20078005164100311
Figure A20078005164100321
在一些实施方式中给出式Ic的化合物，R4为氢并且R5为任选取代的芳烷基或杂芳烷基，其中每个X独立地为CR8或N并且K为-OR6、-SR6或-N(R9)2。
Figure A20078005164100331
在一些实施方式中，R4为氢或C1-4烷基并且R5为选自以下基团的各自任选取代的环烷基或环烷基(烷基)：
Figure A20078005164100332
在其它实施方式中给出式Ib的化合物，R4为氢并且R5为氨基取代的环烷基(烷基)。
Figure A20078005164100333
在其它实施方式中，R4为氢或C1-4烷基，并且R5为选自以下基团的各自任选取代的杂环烷基或杂环烷基(烷基)：
Figure A20078005164100341
Figure A20078005164100351
在一些实施方式中给出式Ia的化合物，R4为氢并且R5为杂环烷基(烷基)，其中
Figure A20078005164100362
代表4至8元含氮杂环。
Figure A20078005164100363
在一种实施方式中，R4和R5一起连接形成
Figure A20078005164100364
在另一种实施方式中，R2为-NR10R11，其中R10为H并且R11选自：
Figure A20078005164100371
在另一种实施方式中，R2为-SR6，其中R6选自CH3-，
在一些实施方式中，本发明的化合物具有一个或多个以下特点(have one ofmore of the following features)：R7为任选地被1-3个R8取代的4至10元杂单环或双环；R7为任选地被1-3个R8取代的4至6元杂单环；R8为Q；Q选自-C(O)-W、-C(O)-N(W)2、-C(O)-O-W或-SO2-W；Q为-C(O)-W。
在一些实施方式中，本发明的化合物具有一个或多个以下特点：R7为任选地被1-3个R8取代的C3-C8碳环；一个R8为Q；Q选自羟基、-NH2、-N(H)-W、-N(W)2、-N(H)-SO2-W、-C(O)-N(W)2、-N(H)-C(O)-W或-O-C(O)-W；Q为-N(H)-C(O)-W。
在一些实施方式中，本发明的化合物具有一个或多个以下特点：R1为卤素(例如，-Cl)；R1为任选地被1-3个R3取代的C1-6脂族基(例如，烷基、烯基或炔基)，并且每个R3独立地为卤素、芳基或杂芳基；R1为任选地被1-3个R3取代的甲基并且每个R3独立地为卤素；R1为-CF3；R1为-CH3；R1为-NHR并且R为H、C1-6脂族基(例如，烷基)、芳基或C3-8环烷基。
在一些实施方式中，本发明的化合物具有一个或多个以下特点：R2为-NR4R5或-NR10R11；R2为-NR4R5，其中R4为H或任选地被1-3个R7取代的C1-6脂族基，并且R5为任选地被1-4个R7取代的C1-6脂族基或任选地被1-4个R7取代的3至6元单环或6至10元双环；R4为H或C1-6脂族基，并且R5为任选地被1-4个R7取代的C1-6烷基；R4为H，并且R5为C1-4烷基并且任选地被1-4个R7取代；R5为在与氮原子相连的碳原子上被R7取代的乙基；R7为芳基或杂芳基，并且任选被1-3个R8取代；R7为苯基、吡啶基、或嘧啶基，并且任选地被1-3个R8取代；R7为任选地被1-3个R8取代的苯基；R7为邻位或间位任选地被R8取代并且还在对位任选地被R8取代的苯基(例如，当存在时，在邻位或间位任选的取代基R8为卤素)。
在本发明化合物的一些实施方式中，
R7为对位被-R或-N(R9)2取代的苯基；
R为任选地含有1-3个各自独立选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元杂环，并且该杂环任选地被1-3个Q取代；
每个Q独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、苄基、-CF3、W、-C(O)-W、-C(O)-N(W)2、-C(O)-O-W；
每个W独立地选自-H、C1-6烷基或环烷基；
每个R9独立地为-H、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者
两个R9基团与其所连接的N原子一起形成含有另外1个或2个各自独立选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元环，其中该4至8元环任选地并且独立地被1-3个W取代。
在本发明化合物的另一些实施方式中，R7在邻位任选地被氟取代。
在一些实施方式中，本发明的化合物具有以下特点：
R为任选地含有2个氮原子并且任选地被1-3个Q取代的5至7元杂环；
每个R9独立地为-H、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6杂环和C1-C3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者
两个R9基团与其所连接的N原子一起形成含有另外的氮原子(additionalnitrogen atom)并且任选地被1-3个W取代的6至7元环。
本发明的另外一些化合物具有一个或多个以下特点：R为任选地被1-3个Q取代的哌嗪；R7为
Figure A20078005164100391
Figure A20078005164100392
R7为在对位被-OR9取代的苯基；R9为-H、C3-6杂环烷基环或C1-3烷基，其中C3-6杂环烷基环和C1-3烷基各自任选地被1-3个Q取代；R9为吡咯烷基或哌啶基并且任选地被1-3个Q取代；R9为
Figure A20078005164100393
本发明的另外一些化合物具有一个或多个以下特点：R7为任选地被1-3个R8取代的嘧啶基；R7为在2-位上任选地被R8取代的5-嘧啶基；R8为-R9、-OR9、-SR9、-N(R9)2、卤素或-CN；每个R9独立地为-H、C3-6碳环、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6碳环、C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；R7为
Figure A20078005164100401
R7为任选地被1-3个R8取代的嘧啶基；R7为任选地被1-3个R8取代的3-嘧啶基；R7为在6-位上任选地被R8取代的3-嘧啶基；R8为-Q、-R9、-OR9、-N(R9)2、卤素或-CN；每个R9独立地为-H、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者两个R9基团与其所连接的N原子一起形成任选地含有另外1个或2个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元杂环烷基环，其中该4至8元杂环烷基环任选地并且独立地被1-3个W取代；每个R17独立地为氢或C1-4脂族基，其中每个C1-4脂族基任选地被1-3个Q取代；每个Q独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-CF3、-NH2、-N(H)-W或-N(W)2；每个W独立地选自-H、C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环；每个C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个卤素、-OR6、-CN、C1-6烷基或-NR18R19取代；或者一个W基团与其所连接的氮原子和R的碳原子一起形成4至8元环；或者两个W基团与其所连接的相同的或不同的氮原子或碳原子一起形成4至8元杂环。
本发明化合物的其它一些实施方式具有一个或多个以下特点：R7为
Figure A20078005164100402
一个R8为各自任选地被1-3个Q取代的芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或4至8元杂环；R8为任选地被1-3个Q取代的4至8元杂环；一个R8为任选地被1-3个Q取代的5至6元杂环；一个R8为任选地被1-3个Q取代的哌嗪环；一个R8为Q；Q为-NHW、-NW2、-NH-SO2W、-NH-COW、-CO-NHW、-CO-NW2、-SO2NHW、-SO2-NW2、-SW、-OW或-W；Q为-NHW、-NW2或-OW；W为C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环；每个C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个卤素、-OR6、-CN、C1-6烷基、C1-6烷基或-NR18R19取代；W为C1-6烷基或杂环；每个C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个卤素、-OR6、-CN、C1-6烷基、C1-6烷基或-NR18R19取代；一个R8为-R9、-OR9或-N(R9)2；R9独立地为H、C3-6碳环、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6碳环、C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者两个R9基团与其所连接的N原子一起形成任选地含有另外1个或2个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元环，其中该4至8元环任选地并且独立地被1-3个W取代。
本发明的另外一些其它化合物具有一个或多个以下特点：R7为任选地被1-3个R8取代的4至10元杂单环或双环；R7为任选地被1-3个R8取代的4至6元杂单环；R8为Q；Q选自-C(O)-W、-C(O)-N(W)2-C(O)-O-W或-SO2-W；Q选自-C(O)-W。
本发明的另外一些其它化合物具有一个或多个以下特点：R7为任选地被1-3个R8取代的C3-8碳环；一个R8为Q；Q选自羟基、-NH2、-N(H)-W、-N(W)2、-N(H)-SO2-W、-C(O)-N(W)2、-N(H)-C(O)-W  或-O-C(O)-W；Q选自-N(H)-C(O)-W；R2为-NR10R11；R10为-H并且R11为-C(R12R13)C(＝O)NR14R15；R12为H；R13为C1-3烷基；R14为H；并且R15为被三氟甲基或羟基取代的烷基，或者R15为羟基取代的环烷基；R15为
Figure A20078005164100411
本发明的另外一些其它化合物具有一个或多个以下特点：R2为-OR6或-SR6；R6为任选取代的苯基。
本发明化合物的具体实例包括化合物I-1至I-304或其药学上可接受的盐；化合物IA-0至IA-13或其药学上可接受的盐；化合物II-0至II-17或其药学上可接受的盐；以及化合物EG4、EG5、EG6、EG7和EG8或其药学上可接受的盐。这些具体化合物的结构在下文中示出。
在另一方面，本发明以式Id的化合物或其药学上可接受的盐为特征，
Figure A20078005164100421
其中：
A为苯基、吡啶基或嘧啶基；
B为-NR′R″；
R′为H或C1-4烷基；
R″为-NH2或-NHCH3取代的C2-4脂族基；或者
R″为在N上任选地被CH3取代的N-杂环脂族基；或者
R′和R″与其所连接的N一起形成含有两个N原子的5至7元杂脂族基环。
式Id的化合物对PLK1的选择性超过对PLK2和PLK3的选择性。
在一些实施方式中，R1为三氟甲基。
在一些实施方式中，R′为H或甲基并且R″为2-氨基-或2-甲基氨基-乙烷。
在其它实施方式中，B为在4位任选地被甲基取代的哌嗪基或二氮杂环庚基。
在某些实施方式中，R′为H或甲基，R″为四氢吡咯(pyrrolidine)或哌啶并且在N上任选地被甲基取代。
在某些实施方式中，R″为-NH2或-NHCH3取代的C2-4脂族基。
在某些实施方式中，R″为-NH2或-NHCH3取代的环己基。
在某些实施方式中，R″为哌嗪或四氢吡咯。
本发明的化合物包括本文所述的那些化合物，并且通过本文所公开的类、亚类和种类进一步说明。
本发明的另一个方面提供包含上述化合物之一以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介的药物组合物。该组合物可能还包括另一种选自下列各物质的治疗剂：合成小分子VEGF受体拮抗剂；小分子生长因子受体拮抗剂；EGF受体和/或VEGF受体和/或整合素受体或任何其它不属于合成小分子的酪氨酸蛋白激酶受体的抑制剂；针对EGF受体和/或VEGF受体和/或整合素受体或任何其它酪氨酸蛋白激酶受体的融合蛋白抑制剂；作为DNA嵌入剂或DNA交联剂，与核酸相互作用并被归类为烷基化剂或铂化合物的化合物，与核酸相互作用并被归类为蒽环类抗生素的化合物，包括DNA小沟结合化合物、抗代谢物、自然产生的、半合成的或合成的博莱霉素类抗生素、DNA转录酶抑制剂、和特别是拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂；染色质改性剂、有丝分裂抑制剂、抗有丝分裂剂、细胞周期抑制剂、蛋白酶抑制剂、酶、激素、激素拮抗剂、激素抑制剂、类固醇生物合成抑制剂、类固醇、细胞因子、低氧选择性细胞毒素、细胞因子抑制剂、淋巴因子、针对细胞因子的抗体、口服和肠胃外耐受性诱导剂、支持剂、化学辐射增敏剂和保护剂、光化学活化的药物、合成的聚或寡核苷酸、任选地改性的或共轭的非甾体消炎药物、细胞毒素抗生素、针对生长因子或其受体的抗体、以癌细胞表面分子为靶向的抗体、金属蛋白酶抑制剂、金属、致癌基因抑制剂、基因转录或RNA翻译或蛋白表达的抑制剂、稀土元素络合物、减少由一种或多种ABC转运蛋白介导的透明质酸转运的化合物，以及光化学治疗剂。
本发明的药物组合物可能还包含另一种选自下列各物质的治疗剂：小分子VEGF受体抗体，例如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842或GW-786034；双EGFR/HER2拮抗剂，例如吉非替尼、埃罗替尼、CI-1033或GW-2016；EGFR拮抗剂，例如易瑞沙(ZD-1839)、特罗凯(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272或赫赛汀；有丝分裂原活化的蛋白激酶拮抗剂，例如BAY-43-9006或BAY-57-9006；喹唑啉衍生物，例如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、或其药学上可接受的盐；不属于合成小分子的蛋白激酶受体拮抗剂，例如阿曲生坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗、AvastinTM(贝伐单抗)、IMC-1C11、艾比特思(erbitux)(C-225)、DC-101、EMD-72000、vitaxin、伊马替尼；是融合蛋白的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，例如VEGFtrap；烷基化剂或铂化合物，例如美法仑、环磷酰胺、噁嗪磷化物、顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、四氯合铂(tetraplatin)、异丙铂(iproplatin)、丝裂霉素、链脲菌素、莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消安、异环磷酰胺、链脲菌素、噻替派、苯丁酸氮芥；氮芥，例如二氯甲基二乙胺；乙烯亚胺化合物、烷基磺酸盐、柔红霉素、亚德里亚霉素(阿霉素)、阿霉素脂质体(doxil)、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌、安吖啶、更生霉素、偏端霉素或其衍生物、纺锤霉素、pibenzimol、丝裂霉素、CC-1065、duocarmycin、光神霉素、色霉素、橄榄霉素；phtalanilide，例如丙烷脒或二脒替；安曲霉素、氮丙叮、亚硝基脲或其衍生物；嘧啶或嘌呤类似物或拮抗剂或二磷酸核苷还原酶的抑制剂，例如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、替加氟/尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、氟达拉滨、吉西他滨、卡培他滨、巯基嘌呤、克拉屈滨、硫鸟嘌岭、甲氨蝶呤、喷司他丁、羟基脲、或叶酸；腐草霉素；博来霉素或其衍生物或其盐、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、利来霉素、吖啶或其衍生物、利福霉素、放射菌素、甲烯土霉素(adramycin)；喜树碱，例如依利替康或拓扑替康；安吖啶或其类似物、三环甲酰胺；组蛋白去乙酰化酶抑制剂，例如SAHA、MD-275、曲古抑菌素A、CBHA、LAQ824、或丙戊酸；得自植物的抗癌药物，例如紫杉醇(紫杉酚)、多西紫杉醇或泰索帝；长春花生物碱，例如去甲长春花碱(navelbine)、长春碱(vinblastin)、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨；环庚三烯酚酮生物碱，例如秋水仙碱或其衍生物；大环内酯，例如美登素；柄型菌素或根霉素；抗有丝分裂肽，例如基点菌素(phomopsin)或多拉司他汀；表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷或替尼泊苷；五加前胡素(steganacin)；抗有丝分裂氨基甲酸酯衍生物，例如考布他汀(combretastatin)或amphetinile；甲基苄肼；蛋白酶体(proteasome)抑制剂，例如硼替佐米；酶，例如天门冬酰胺酶、聚乙二醇天门冬酰胺酶(培门冬酶)或胸苷磷酸化酶抑制剂；促孕素或雌激素，例如雌二醇氮芥(T-66)或甲地孕酮；抗雄激素，例如氟他胺、康士德(casodex)、尼鲁米特(anandron)或醋酸环丙孕酮；芳香酶抑制剂，例如氨鲁米特、阿那曲唑、福美坦或来曲唑；GNrH类似物，例如丙亮瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林；抗雌激素，例如三苯氧胺或它的柠檬酸盐、屈洛昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬或秦哚昔芬；17β-雌二醇衍生物，例如ICI164，384或ICI 182，780；氨鲁米特、福美坦、法倔唑、非那雄胺、酮康唑；LH-RH拮抗剂，例如亮丙瑞林；类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、甲基强的松龙、地塞米松、布替耐德(budenoside)、氟可龙或去炎松；干扰素，例如干扰素β；白介素，例如IL-10或IL-12；抗-TNFα抗体，例如依那西普；免疫调节药物，例如沙利度胺、它的R-和S-对映异构体及它的衍生物、或revimid(CC-5013)；白三烯拮抗剂、丝裂霉素C；aziridoquinone，例如BMY-42355、AZQ或EO-9；2-硝基咪唑，例如米索硝唑、NLP-1或NLA-1；硝基吖啶、硝基喹啉、硝基吡唑啉吖啶；“双重功能”的硝基芳香化合物，例如RSU-1069或RB-6145；CB-1954；氮芥的N-氧化物，例如氧氮芥、氮芥的金属络合物、抗-CD3或抗-CD25抗体；耐受诱导剂；双磷酸酯或其衍生物，例如米诺磷酸或它的衍生物(YM-529，Ono-5920，YH-529)、唑来膦酸一水合物、伊班膦酸钠水合物或氯屈膦酸二钠；硝基咪唑，例如甲硝唑、米索硝唑、苄硝唑或尼莫唑；硝基芳香化合物，例如RSU-1069、硝酰基或诸如SR-4233的N-氧化物；卤代嘧啶类似物，例如溴脱氧尿苷、碘脱氧尿苷；硫代磷酸盐，例如WR-272 1；光化学活化的药物，例如卟吩姆钠、光敏素；苯并卟啉衍生物、脱镁叶绿酸衍生物、部花青(merocyanin)540(MC-540)或tin etioporpurin；反模板(ant-template)或反义RNA或DNA，例如oblimersen；非甾体炎性药物，例如阿司匹林、美沙拉嗪、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、比丙芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿米洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、萘丁美酮、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、溴芬酸、异丁芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、依托度酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、氟尼酸(nifluminicacid)、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯沙酸、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布，或非甾体炎性药物的药学上可接受的盐；细胞毒素抗生素；以癌细胞表面分子为靶向的抗体，例如阿泊珠单抗(apolizumab)或1D09C3；金属蛋白酶抑制剂，例如TIMP-1或TIMP-2；锌；致癌基因抑制剂，例如P53和Rb；稀土元素络合物，例如镧系元素的杂环络合物；光化疗剂，例如PUVA；转录因子配合物ESX/DRIP130/Sur-2抑制剂；HER-2表达抑制剂，例如热休克蛋白HSP90调节剂格尔德霉素和它的衍生物17-烯丙基胺基格尔德霉素或17-AAG；减少由一种或多种ABC转运蛋白介导的透明质酸转运的化合物，选自P-糖蛋白(P-gp)抑制剂分子或抑制剂肽；MRP1抑制剂、针对并且能够阻滞ABC转运蛋白的抗体、反义寡核苷酸、iRNA、siRNA或针对一种或多种ABC转运蛋白的核酸适体；或者治疗剂，选自IM-842、四硫钼酸酯、角鲨胺、康普瑞汀A4、TNP-470、马立马司他、新伐司他、比卡鲁胺、阿巴瑞克、oregovomab、米妥莫单抗、TLK-286、阿伦单抗、替伊莫单抗、替莫唑胺、地尼白介素融合毒素、阿地白介素、达卡巴嗪、氟尿苷、普卡霉素、米托坦、哌泊溴烷、普卡霉素、tamLoxifen和睾内酯。
本发明的药物组合物还可进一步包含另一种选自下列各物质的治疗剂：得自植物的抗癌药物，例如紫杉醇(紫杉酚)、多西紫杉醇或泰索帝(taxotere)；长春花生物碱，例如去甲长春花碱(navelbine)、长春碱(vinblastin)、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨；长春花生物碱，例如去甲长春花碱(navelbine)、长春碱(vinblastin)、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨；烷基化剂或铂化合物，例如美法仑、环磷酰胺、噁嗪磷化物、顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、四氯合铂(tetraplatin)、异丙铂(iproplatin)；丝裂霉素、链脲菌素、莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消安、异环磷酰胺、链脲菌素、噻替派、苯丁酸氮芥；氮芥，例如二氯甲基二乙胺；免疫调节药物，例如沙利度胺、它的R-和S-对映异构体及它的衍生物、或revimid(CC-5013)；乙烯亚胺化合物、烷基磺酸盐、柔红霉素、亚德里亚霉素(阿霉素)、阿霉素脂质体(doxil)、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌、安吖啶、更生霉素、偏端霉素或其衍生物、纺锤霉素、pibenzimol、丝裂霉素、CC-1065、duocarmycin、光神霉素、色霉素、橄榄霉素；phtalanilide，例如丙烷脒或二脒替；安曲霉素、氮丙叮、亚硝基脲或其衍生物；嘧啶或嘌呤类似物或拮抗剂或二磷酸核苷还原酶的抑制剂，例如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、替加氟/尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、氟达拉滨、吉西他滨、卡培他滨、巯基嘌呤、克拉屈滨、硫鸟嘌岭、甲氨蝶呤、喷司他丁、羟基脲、或叶酸；吖啶或其衍生物、利福霉素、放射菌素、甲烯土霉素(adramycin)；喜树碱，例如依利替康或拓扑替康；安吖啶或其类似物、三环甲酰胺；组蛋白去乙酰化酶抑制剂，例如SAHA、MD-275、曲古抑菌素A、CBHA、LAQ824、或丙戊酸；蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米；小分子VEGF受体拮抗剂，例如瓦他拉尼碱(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842或GW-786034；有丝分裂原活化的蛋白激酶拮抗剂，例如BAY-43-9006或BAY-57-9006；双重的EGFR/HER2拮抗剂，例如吉非替尼、埃罗替尼、CI-1033或GW-2016；EGFR拮抗剂，例如易瑞沙(ZD-1839)、特罗凯(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272或赫赛汀；喹唑啉衍生物，例如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，或其药学上可接受的盐；转录因子复合物ESX/DRIP130/Sur-2抑制剂；HER-2表达抑制剂，例如热休克蛋白质HSP90调节剂格尔德霉素及其衍生物17-烯丙基胺基格尔德霉素或17-AAG；不属于合成小分子的蛋白激酶受体拮抗剂，例如阿曲生坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗、AvastinTM(贝伐单抗)、IMC-1C11、艾比特思(erbitux)(C-225)、DC-101、EMD-72000、vitaxin、伊马替尼；P-糖蛋白(P-gp)抑制剂分子，例如zosuquidar(LY 335973)、它的盐(特别是三氯化盐)和它的多形体；环孢菌素A、异搏定或它的R-异构体、三苯氧胺、奎尼丁、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、VX-710、PSC833、吩噻嗪、GF120918(II)、SDZ PSC 833、TMBY、MS-073、S-9788、SDZ 280-446、XR(9051)以及它们的功能衍生物、类似物和异构体；或以癌细胞表面分子为靶向的抗体，例如阿泊珠单抗或ID09C3。
在一些实施方式中，本发明组合物可能还包括：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基-)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮(indolinone)、3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚酮、3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮、或其药学上可接受的盐。
本发明化合物可以用来抑制生物样品中PLK蛋白激酶活性。
因此，本发明还提供抑制患者的PLK蛋白激酶活性的方法，其包括给予患者一种上述的化合物或一种上述的组合物。
本发明另一方面提供治疗患者增生性紊乱、神经退行性紊乱、自身免疫性紊乱、炎性紊乱或免疫-介导的紊乱的方法。该方法包括给予需要的患者治疗有效量的一种上述化合物或组合物。这一方法还可包括给予患者附加治疗剂，该附加治疗剂选自化疗或抗增生剂、消炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管病的药物、治疗破坏性骨紊乱的药物、治疗肝病的药物、抗病毒剂、治疗血液紊乱的药物、治疗糖尿病的药物、或治疗免疫缺陷紊乱的药物，其中(1)所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的，并且(2)所述附加治疗剂与所述组合物一起作为单一剂型给药或与所述组合物分开作为多剂型(multiple dosage form)的一部分给药。
在另一方面，本发明还提供治疗患者肿瘤病的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的上述化合物或药物组合物。所述肿瘤病的实例包括但不限于，难治性或复发性多发性骨髓瘤、急性或慢性骨髓性白血病、骨髓发育异常综合征、骨髓增生性综合征、急性淋巴性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。
本发明还提供，通过给予所述患者一种上述化合物或药物组合物来治疗患者的实体瘤、黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤，或选自结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、或胰腺癌的癌症。
本发明还提供治疗患者癌症的方法，该方法包括给予患者一种上述化合物或药物组合物。所述癌症的实例包括泌尿生殖道癌、肺癌、胃肠癌、头颈部癌、恶性间皮瘤、乳腺癌、恶性黑素瘤、儿童癌症和骨或软组织肉瘤。
本发明还涉及通过同时、分别或按顺序给予患者治疗有效量的一种上述化合物或药物组合物来治疗人类或非人类哺乳动物的疾病的方法，所述疾病涉及细胞增殖、癌细胞的转移或凋亡、或血管新生。此类疾病的实例包括乳糜泄(Coeliac diseases)、1型糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(syndrome)、多发性硬化(MS)、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves′disease)、特发性血小板减少性紫癜和类风湿性关节炎(RA)。
制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法同样在本发明的范围内，
Figure A20078005164100491
其中变量R1和R2如上文所定义。这一方法包括在合适的溶剂中将式8
Figure A20078005164100492
(其中每个R′独立地为C1-C3烷基或两个R′与其所连接的原子一起形成任选地被1至4个甲基基团取代的5至6元环)的硼酸酯、式7
Figure A20078005164100493
的嘧啶和碱金属碳酸盐的混合物与钯催化剂接触。合适的钯催化剂的实例为双-(三-叔丁基膦)钯(0)，合适的溶剂的实例为二噁烷以及碱金属碳酸盐的实例为碳酸钾。为了实践这一方法，所述嘧啶可以为4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈，并且所述硼酸酯可以为5-三氟甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环(dioxoborolan)-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在本发明方法的一些实施方式中，R2为-SCH3。
本发明的方法还可包括以下步骤：
(a)在乙醇水溶液中，用氯氧化式26
Figure A20078005164100494
(其中R1如前文所述)的化合物以生成式27
Figure A20078005164100495
的化合物；
(b)在微波辐射下，使式27的化合物与式R2H的化合物反应以生成式28
Figure A20078005164100501
的化合物，其中R2为HNR4R5、HOR6或HSR6并且R4、R5和R6如前文所述；和
c)除去Tos保护基团以生成式I的化合物。
定义
如本文所用，除非另外指明，应当适用下列定义。就本发明而言，化学元素将根据元素周期表(CAS版)、Handbook of Chemistry and Physics(第75版)进行确定。此外，有机化学的一般原理在“Organic Chemistry”，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March’s AdvancedOrganic Chemistry”，第5版：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，NewYork：2001中记述，其全文以引用方式并入本文。
如本文所述，指定范围内的原子数包括该范围内的任何整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
如本文所述，本发明的化合物可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基诸如上文所概述的或通过本发明特定类、亚类和种类所示例的。应该意识到，短语“任选地被取代的”可与短语“取代的或未取代的”交换使用。通常，无论之前是否有术语“任选地”，术语“取代的”均指用指定取代基替代给定结构中的氢基(hydrogen radicals)。除非另外指明，任选地被取代的基团可在基团的每个可取代位置具有取代基，并且当在任何给定结构中超过一个位置可被选自指定基团的超过一个取代基取代时，每个位置的取代基可以是相同的或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地为那些能形成稳定的或化学上可行的化合物的取代基组合。
本文所用的术语“稳定的”，是指在经历其制备、检测、回收、纯化的条件和用于一个或多个本发明公开的目的时基本上不变的化合物。在一些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的(chemically feasible)化合物是指在没有水分或其它化学反应条件存在下、在40℃或40℃以下的温度保存至少一个星期基本上不变的化合物。
本文所用的术语“脂族基(“aliphatic)”或“脂族基团(aliphatic group)”，是指直链(即无支链的)、支链的、或环状取代的或未取代的烃链，该烃链是完全饱和的或包含一个或多个与分子的其它部分单点相连的不饱和单元。除非另外指明，脂族基团包含1-20个脂族碳原子。在一些实施方式中，脂族基团包含1-10个脂族碳原子。在其它实施方式中，脂族基团包含1-8个脂族碳原子。在其它实施方式中，脂族基团包含1-6个脂族碳原子，并且在其它实施方式中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。合适的脂族基团包括但不限于线性的或支链的取代的或未取代的烷基、烯基、或炔基基团。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
本文所用的术语“C0-3烷基”，是指键或C1-3烷基。其它包含0的碳数范围具有相同的含意。
应当认识到，如果所述脂族基为烯基或炔基，则该脂族基具有至少2个碳原子。
对于取代基而言术语“氧代”是指基团“＝O”，其取代，例如，亚甲基基团碳原子上的两个氢原子而形成-C(O)-(等于-C(＝O)-)，即羰基基团。
术语“环脂族基”或“碳环”是指单环C3-8烃或双环C7-12烃，所述环烃是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但不是芳香性的，所述单元与分子的其它部分单点相连，其中在所述双环体系中任何单独的环均为3-7元环。合适的环脂族基团包括但不限于环烷基、双环烷基、环烯基和双环烯基基团。具体实例包括但不限于环己基、双环[2.2.1]庚基、环丙烯基和环丁基。本文所用的术语“杂脂族基的”，指一个或多个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅取代的脂族基团。杂脂族基团可以是取代的或未取代的、支链的或无支链的、环的或无环的，并且包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族基”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指非芳香性的单环、双环或三环体系，其中一个或多个环成员为独立选择的杂原子。杂环包括杂环脂族基，其依次包括杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基。在一些实施方式中，所述“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团为3至14元环，其中一元或多元(one or more ring members)为独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且体系中的每个环包含3至7元。
合适的杂环包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷(benzothiolane)、苯并二噻烷(benzodithiane)和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团(例如，环脂族基和杂环)可以是线性稠合的、桥连的或螺环的。
术语“杂原子”是指一个或多个氧、硫、氮或磷(包括：氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代的氮，例如N(在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”，是指该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“非芳香性的”描述饱和的或部分不饱和的环。
本文所用的术语“芳香性的”描述完全不饱和的环。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”，是指如前文定义的烷基基团，通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主碳链相连。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”根据具体情况而定，是指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。术语“卤素”、“卤代”和“卤”指F、Cl、Br或I。
单独使用的或如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为更大部分的一部分使用的术语“芳基”，是指总共具有5至14元的单环、双环和三环体系，其中该体系中至少一个环为芳香性的并且该体系中的每个环都包含3至7元。术语“芳基”可与术语“芳环”交换使用。术语“芳基”还指如下文所定义的杂芳环体系。
单独使用的或如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中作为更大部分的一部分使用的术语“杂芳基”，是指总共具有5至14元的单环、双环和三环体系，其中该体系中至少一个环为芳香性的，该体系中至少一个环包含一个或多个杂原子，并且其中该体系中的每个环都包含3至7元。术语“杂芳基”可与术语“杂芳环”或术语“杂芳香性的”交换使用。合适的杂芳环包括但不限于：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如，2-吲哚基)、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
当使用术语“邻”、“间”或“对”确定6元环体系中的取代基位置时，其是相对于原子而言的，通过该原子这一环体系与式的化合物的中心相连。例如，邻位被甲基取代、间位被氟取代并且对位被异丙基取代的苯基为
Figure A20078005164100531
本文所用的术语“保护基团”和“保护性基团”是可互换的，并且是指用于暂时阻碍多官能化合物中一个或多个所需反应活性部位的试剂。在某些实施方式中，保护基团具有一个或多个或优选地所有以下特点：a)以良好收率选择性地与官能团反应，生成被保护的底物；b)该底物对发生在一个或多个其它反应活性部位的反应而言是稳定的；并且c)可使用试剂以良好收率选择性地除去，所述试剂不进攻新生的、去保护的官能团。示例性保护基团在Greene，T.W.，Wuts，P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley& Sons，New York：1999(和该书的其它版本)中详述，其全文以引用方式并入本文。本文所用的术语“氮保护基团”是指用于暂时阻碍多功能化合物中一个或多个所需氮反应活性部位的试剂。优选的氮保护基团同样具有上文例举的特点，并且某些示例性氮保护基团同样在Greene，T.W.，Wuts，P.G，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第7章，第三版，John Wiley & Sons，New York：1999中详述，其全文以引用方式并入本文。
在一些实施方式中，烷基或脂族链可以任选地被另一个原子或基团中断。这是指烷基或脂族链的亚甲基单元可以任选地被所述其它原子或基团代替。此类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)-、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R如本文所定义。除非另外指明，任选的代替形成化学上稳定的化合物。任选的中断既可发生在链中又可发生在链的任意一端；即在连接处和/或也在末端。只要形成化学上稳定的化合物，两个任选的代替可在链中彼此相邻。所述任选的中断或代替还可完全代替链中的所有碳原子。例如，C3脂族基可任选地被-NR-、-C(O)-和-NR-中断或代替以形成-NRC(O)NR-(尿素)。
本文所用的术语“1-3”(或其它类似的数值术语)是指1到3的范围。
除非另外指明，如果代替或中断发生在末端，则代替原子在末端与H相连。例如，如果-CH2CH2CH3任选地被-O-中断，则形成的化合物可以为-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
除非另外指明，本文所述结构还包括该结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，对于每个不对称中心而言的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一的立体化学异构体和对映异构体、非对映异构体以及几何异构体(或构象异构体)混合物均在本发明的范围内。
除非另外指明，本发明化合物的所有互变异构体形式均在本发明的范围内。
除非另外指明，取代基可围绕任何可旋转键自由旋转。例如，如所示的取代基还代表
Figure A20078005164100542
此外，除非另外指明，本文所述结构还包括唯一不同之处是存在一个或多个同位素富集原子(isotopically enriched)的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或碳被13C-或14C-富集的碳代替之外，具有本发明结构的化合物均在本发明的范围之内。此类化合物可用作诸如生物测定中的分析工具或探针。
使用下列缩写：
PG      保护基团
LG      离去基团
DCM     二氯甲烷
Ac      乙酰基
DMF     二甲基甲酰胺
EtOAc   乙酸乙酯
DMSO    二甲亚砜
MeCN    乙腈
TCA     三氯乙酸
ATP     三磷酸腺苷
EtOH    乙醇
Ph      苯基
Me      甲基
Et      乙基
Bu      丁基
DEAD    偶氮二甲酸二乙酯
HEPES   4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
BSA     牛血清白蛋白
DTT     二硫苏糖醇
MOPS    4-吗啉丙磺酸
NMR     核磁共振
HPLC    高效液相色谱
LCMS    液相色谱-质谱
TLC     薄层色谱
Rt      保留时间
化合物的合成
通常，本发明化合物可通过下面方案中所描述的那些方法制备。除非另外指明，下列方案中的所有变量均如本文所定义。
方案1
Figure A20078005164100561
参见方案1，可在诸如乙醇水溶液、乙腈或二氯甲烷的溶剂中，使用诸如过硫酸氢钾制剂或m-CPBA或氯气的已知氧化剂，氧化化合物1，生成化合物2。在诸如二噁烷、四氢呋喃、乙醇、异丙醇或丁醇的溶剂中，通过热地(thermally)或使用微波加热可完成用R2-H的取代，生成化合物3，其中R2-H为HNR4R5、HOR6或HSR6。
方案2说明了制备本发明化合物的一种替代方法。
方案2
参见方案2，在诸如乙腈、四氢呋喃或二噁烷的溶剂中，在诸如三乙胺或乙基二异丙胺的碱的存在下，用水可水解化合物1，生成化合物2-2。在诸如甲苯的溶剂中使用三氯氧磷(phosphorous oxychloride)可氯化化合物2-2，生成化合物2-3。在诸如二噁烷、四氢呋喃、乙醇、异丙醇或丁醇的溶剂中，通过热地或使用微波加热可完成化合物2-3和R2-H的反应，生成化合物I，其中R2-H为HNR4R5、HOR6或HSR6。
在一些实施例中，氮杂吲哚1-位氮任选地被芳基磺酸酯例如甲苯磺酰基或苯磺酸酯、诸如叔丁基二甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基的甲硅烷基基团保护，或不保护。如果该氮被磺酸酯基团保护，则随后可在诸如甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中，使用诸如氢氧化钠、氢氧化锂或碳酸钾水溶液的碱处理的步骤中除去。如果该氮被甲硅烷基基团保护，则随后可在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二噁烷的溶剂中，使用诸如盐酸或硫酸的酸的水溶液处理的步骤中除去。
方案3所示为制备本发明化合物的一种替代方法。
方案3
Figure A20078005164100571
参见方案3，在诸如乙腈或二氯甲烷的溶剂中，通过一系列诸如过硫酸氢钾制剂或mCPBA的标准氧化剂可氧化化合物4。化合物5与化合物6的反应可如方案I所示完成，生成化合物7。化合物7与化合物8的偶联反应生成化合物I，其中-B(OR′)2可为硼酸-B(OH)2)、诸如-B(OMe)2的硼酸酯或诸如
Figure A20078005164100572
的环状硼酸酯。
所述氮杂吲哚氮可被芳基磺酸酯例如甲苯磺酰基或苯磺酸酯、诸如叔丁基二甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基的甲硅烷基基团保护，或不保护。如果该氮被磺酸酯基团保护，则随后可在诸如甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中，使用诸如氢氧化钠、氢氧化锂或碳酸钾水溶液的碱处理的步骤中除去。如果该氮被甲硅烷基基团保护，则随后可在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或二噁烷的溶剂中，使用诸如盐酸或硫酸的酸的水溶液处理的步骤中除去。
可如方案4所示制备本发明化合物，其中R1为-NHR并且R为芳基。
方案4
Figure A20078005164100581
参见方案4，溴氮杂吲哚9与氨反应生成胺化合物10。将化合物10保护为Cbz衍生物化合物11，溴化后生成溴化合物12。作为甲苯磺酸酯衍生物保护氮杂吲哚1-位氮，生成化合物13，其转化为硼酸酯化合物14。在钯催化剂存在下，化合物14与氯嘧啶4的偶联反应生成化合物15。如前文所述的氧化和取代生成化合物17。如前文所述除去Cbz基团并与芳基硼酸酯偶联生成化合物19。除去甲苯磺酰基基团生成本发明化合物I。
在一种方法中，可如方案5所示制备氮杂吲哚硼酸酯8。
方案5
Figure A20078005164100591
参见方案5，碘化氨基吡啶化合物20，生成碘化合物21。化合物21与三甲基甲硅烷基乙炔反应生成化合物22，其可被环化生成氮杂吲哚化合物23。将化合物23保护为甲苯磺酸酯，接着溴化，生成溴氮杂吲哚化合物25。在钯催化剂存在下，化合物25与二硼酸酯反应生成硼酸酯中间体化合物8。
方案6中说明了制备所述化合物的另一种方法。
方案6
Figure A20078005164100592
参见方案6，在钯催化剂存在下，化合物8与氯嘧啶化合物4偶联生成化合物26。如前文所述的使用m-CPBA或氯的氧化以及取代生成化合物28。除去甲苯磺酰基基团得到本发明式I的化合物。
在一些实施方式中，可如方案7所示制备所述化合物。
方案7
参见方案7，化合物27(n＝2)的水解生成化合物29，其在本领域已知条件下氯化生成化合物30。如前文所述，用适当的R2-H取代氯嘧啶化合物30，生成化合物28。除去甲苯磺酰基基团得到本发明式I的化合物。
在其它实施方式中，可如方案8所示制备所述化合物。
方案8
Figure A20078005164100602
参见方案8，
Figure A20078005164100603
代表4至8元任选地被取代的氮杂环，其中PG为保护基团。化合物27与胺化合物31反应，接着去保护，生成化合物33。通过已知反应，例如酰基化、烷基化和还原胺化可进一步修饰化合物33，生成中间体化合物34。除去甲苯磺酰基基团则得到本发明式Ia的化合物。
在某些实施方式中，通过如方案9所示的取代基的修饰制备本发明化合物。
方案9
Figure A20078005164100611
参见方案9，在PtO2存在下氢化化合物35生成化合物36。化合物30与胺化合物36反应生成化合物37。随后的醇化合物37的氧化得到化合物38，接着还原胺化化合物38生成化合物39。通过已知反应例如酰基化、烷基化和还原胺化可进一步修饰化合物39，生成中间体化合物40。除去甲苯磺酰基基团则得到本发明式Ib的化合物。
在其它实施方式中，通过如方案10所示的取代基的修饰制备本发明化合物。
方案10
Figure A20078005164100621
参见方案10，化合物27与胺化合物41反应生成化合物42，其中Hal代表F、Cl、Br或I并且每个X独立地为CR8或N。在诸如二噁烷、四氢呋喃、乙醇、异丙醇或丁醇的溶剂中，通过常规加热或微波辐射可完成化合物42与H-K的反应，其中K为-OR6、-SR6或-N(R9)2。在H-K为HN(R9)2的情况下，可通过Buchwald偶联条件完成反应。除去化合物43的甲苯磺酰基基团，则得到本发明式Ic的化合物。使用已知方法：Tetrahedron Asymmetry 2006，17，3163-9可制备化合物41的手性形式。
方案11说明了制备所述化合物的一种替代方法。
方案11
参见方案11，化合物27与五氟苯酚反应生成化合物44，其在如前面方案10所示的类似条件下可被一系列HNR2取代。除去化合物28的甲苯磺酰基基团得到本发明式I的化合物。
方案12说明了制备所述化合物的另一方法。
方案12
Figure A20078005164100632
参见方案12，化合物29与二乙基磷酰氯(diethylchlorophosphate)反应生成化合物45。在与前文所述类似的反应条件下，化合物45与HR2反应生成中间体化合物28。除去化合物28的甲苯磺酰基基团，则得到本发明式I的化合物。
方案13说明了制备式Ib的化合物的一种替代方法。
方案13
Figure A20078005164100641
参见方案13，在铑-氧化铝(rhodium on alumina)存在下，氢化化合物46生成化合物47，其中PG为合适的保护基团(例如，Boc)。用适当的离去基团LG1(例如，Tos或Mes)活化醇化合物47，生成化合物48，其接着与NaN3反应生成化合物49。还原叠氮化合物49后，通过本领域已知反应胺化合物50与一系列W-X偶联生成衍生物化合物51。通过去保护的胺化合物52与诸如式27的化合物反应，接着除去甲苯磺酰基基团，得到本发明式Ib的化合物。
方案14示出了制备式Ia的化合物的另一种方法。
方案14
Figure A20078005164100651
参见方案14，每个X独立地为CR8或N并且R8a为R8，或两个R8a与其所连接的原子可一起形成5至7元杂环。起始原料53(参见，例如，Bioorg.Med.Chem.，2005，13，6763)是锂化的并且与酮R8aC(O)R8a反应。缩酮化合物54去保护后，接着还原胺化中间体化合物55，形成胺化合物56。化合物56与化合物27反应生成中间体化合物57。除去甲苯磺酰基基团得到本发明式Ia的化合物。
上面方案1至14描述了可用于生成本发明化合物的合成方法。因此，根据方案1至14本发明还提供用于制备本发明化合物的方法。
化合物的用途
本发明提供可用于治疗疾病、紊乱和病症的化合物，所述疾病、紊乱和症状包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、增生和过度增生疾病、免疫-介导疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、心血管疾病、激素相关的疾病、过敏、哮喘和阿尔茨海默氏病。本发明的另一方面提供作为蛋白激酶抑制剂的化合物，并且因此可用于疾病、紊乱和病症的治疗和本文所述的其它用途。在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任何本文所述的化合物，并且任选地包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介。在某些实施方式中，这些组合物还任选地包含一种或多种附加治疗药物。
还应该意识到，本发明的某些化合物可以游离态用于治疗，或合适的情况下，作为其药学上可接受的盐或药学上可接受的衍生物。
本文所用的“药学上可接受的衍生物”是加合物或衍生物，给予有需要的患者后，能够直接或间接地提供如本文其他地方所述的化合物或其代谢物或残留物。药学上可接受的衍生物的实例包括但不限于药学上可接受的前药。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，在安全的医疗判断的范围内，其适用于与人和低级动物的组织接触，没有不适当的(undue)毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称。
药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其以引用方式并如本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸和碱衍生的那些化合物。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备。通过首先使纯化的化合物以游离碱形式与合适的有机或无机酸反应，然后分离由此形成的盐，可制备酸加成盐。
药学上可接受的无毒性的酸加成盐的实例为使用无机酸或有机酸、或通过使用现有技术中使用的其它方法(例如离子交换)形成的氨基盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。由合适的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵以及N+(C1-4alkyl)4盐。本发明还涵盖任何本文所公开的化合物的碱性含氮基团的季铵化作用。通过此类季铵化作用可得到可在水或油中溶解或分散的产物。
通过首先使纯化的化合物以其酸的形式与合适的有机或无机酸反应，然后分离由此形成的盐，可制备碱加成盐。碱加成盐包括碱或碱土金属盐。有代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当时，药学上可接受的盐还包括无毒的铵盐、季铵盐以及胺阳离子，其通过使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐的抗衡离子形成。其它酸和碱虽然本身不是药学上可接受的，但可用于制备在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐时可用作中间体的盐。
如本文所述，本发明药学上可接受的组合物还包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介，如本文所用的其包括适用于所需的特定剂型的任何以及所有溶剂、稀释液、或其它液体媒介、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂，防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了在配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体以及用于其制备的已知技术。除非任何常规载体媒介与本发明的化合物不相容，例如产生不需要的生物效应或者与药学上可接受的组合物的任何其它成分以有害的方式相互作用，其使用涵盖在本发明范围内。
可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人类血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；硅胶氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉碎的黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒的可相容的润滑剂，例如月桂酸硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的一个方面提供用于治疗或减缓疾病严重性的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物，所述疾病选自自身免疫疾病、炎性疾病、诸如癌症的增生或过度增生疾病、免疫-介导的疾病、骨疾病、代谢疾病、神经或神经退行性疾病、心血管疾病、过敏症、哮喘、阿尔茨海默氏病、或激素相关的疾病。术语“癌症”包括但不限于下列癌症：乳腺；卵巢；宫颈；前列腺；睾丸，泌尿生殖道；食道；喉，胶质母细胞瘤；成神经细胞瘤；胃；皮肤，角化棘皮瘤；肺，表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌；骨；结肠，腺瘤；胰腺，腺癌；甲状腺，滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道；肾癌；骨髓紊乱；淋巴紊乱，霍奇金氏病，毛发细胞；口腔和咽(口)，唇、舌、口、咽；小肠；结肠-直肠，大肠，直肠；脑和中枢神经系统；和白血病。
在某些实施方式中，化合物或药学上可接收的组合物的“有效量”是指为了治疗所述疾病有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可使用就治疗所述疾病或减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。在一些实施方式中，所述疾病选自增生疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病和炎性疾病，以及免疫-介导的疾病。在一些实施方式中，所述疾病为增生疾病。在一些实施方式中，所述疾病为癌症。
在本发明的其它实施方式中，所述疾病为蛋白激酶介导的病症。在一些实施方式中，所述蛋白激酶为PLK。
本文所用的术语“蛋白激酶-介导的病症”是指蛋白激酶在其中起作用的任何疾病或其它有害病症。此类病症非限制地包括自身免疫疾病、炎性疾病、增生和过度增生疾病、免疫-介导的疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、心血管疾病、激素相关的疾病、过敏症、哮喘和阿尔茨海默氏病。
本文所用的术语“PLK-介导的病症”是指PLK在其中起作用的任何疾病或其它有害病症。此类病症非限制地包括诸如癌症的增生紊乱、神经退行性紊乱、自身免疫紊乱和炎性紊乱、以及免疫-介导的紊乱。
在一些实施方式中，本发明的化合物和组合物为蛋白激酶抑制剂。作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物特别可用于治疗疾病、病症或紊乱或者减轻其严重性，其中蛋白激酶与该疾病、病症或紊乱有关。在一方面，本发明提供用于治疗疾病、病症或紊乱或者减轻其严重性的方法，其中蛋白激酶与该疾病状态有关。在另一方面，本发明提供用于治疗疾病、病症或紊乱或者减轻其严重性的方法，其中酶活性的抑制与该疾病的治疗有关。在另一方面，本发明提供使用化合物治疗疾病、病症或紊乱或者减轻其严重性的方法，该化合物通过与蛋白激酶结合而抑制酶活性。在一些实施方式中，所述蛋白激酶为PLK。
作为蛋白激酶抑制剂的化合物的活性可在体外、体内或细胞系中测定。体外测定包括测定活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。备选的体外测定可定量抑制剂与蛋白激酶结合的能力，并且可以这样测定，在结合之前用放射性同位素标记抑制剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定结合的放射性同位素标记的量，或者进行竞争实验，其中将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶一起温育。
蛋白激酶抑制剂或其药用盐可被配制成药物组合物对动物或人给药。本发明的另一个实施方式是，这些药物组合物包含蛋白抑制剂和药学上可接受的载体，所述蛋白抑制剂的量可有效治疗或预防蛋白激酶-介导的病症。在一些实施方式中，所述蛋白激酶-介导的病症为PLK-介导的病症。在一些实施方式中，为PLK1-介导的病症。
治疗所需化合物的准确的量将因被治疗者而异，依赖于被治疗者的种类、年龄和一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单位形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表述“剂量单位形式”是指适于被治疗患者的物理上离散的药物单元。然而应该理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重性；所采用的具体药物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物，和医药领域熟知的类似因素。本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
根据所治疗的感染的严重性，本发明药学上可接受的组合物可对人和其它动物以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜外、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾等方式给药。在某些实施方式中，以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg并且优选约1mg/kg至约25mg/kg被治疗者体重的剂量水平，本发明化合物可被口服或肠胃外给药，一天一次或多次，以获得理想的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油。蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂，根据已知技术可配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬浮液。无菌可注射制备物还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，常规上采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，在注射剂的制备中使用诸如油酸的脂肪酸。
注射剂制剂可以这样灭菌，例如通过细菌截留过滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要减缓化合物皮下或肌肉注射后的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶状或无定形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来可能取决于结晶粒度和晶型。作为选择，将化合物溶解或悬浮在油类媒介物中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。通过在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质制备可注射的储库形式。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酯酸)和聚(酸酐)。还可通过将化合物包合在与有机体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库型可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地为栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的无刺激赋形剂或载体混合而制备，例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或添加剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如化石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
还可采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其它包衣。它们可以任选地包含遮光剂，还可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。还可采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物还可以是具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊包封的形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片佐剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，还可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或经皮肤给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂(根据需要而定)混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。此外，本发明涵盖皮肤贴剂的使用，其具有控制化合物向机体递送的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
除了本发明的化合物以外，在治疗或预防上述疾病的组合物中还可以采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药。
“药学上可接受的衍生物或前药”是指本发明化合物任何药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物，其在对接收者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。特别可取的衍生物或前药是这样的，其在本发明化合物对患者给药时增加此类化合物的生物利用度(例如，允许口服给药的化合物更容易吸收进入血液)，或者相对于母体品种增强母体化合物向生物腔室(例如脑或淋巴系统)的递送。
本发明化合物的药学上可接受的前药非限制地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
可在这些药物组合物中使用的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、诸如人血清白蛋白的血清蛋白质、诸如磷酸盐的缓冲物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明组合物可以口服、肠胃外、吸入喷雾、局部直肠、鼻、口腔、阴道或经由植入储库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下的、静脉内的、肌肉的、关节内的、滑膜腔内的、胸骨内、鞘内的、肝内的、损伤部位内的和颅内的注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药。
本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释液或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于包括乳剂和悬浮液的药学上可接受的剂型的配制。出于配制的目的，还可使用其它常用表面活性剂，例如吐温类、司盘类(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂，其常用于药学上可接受的固体、液体或其它剂型的制造。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬浮液或溶液。在口服用片剂的情况下，常用载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，例如硬脂酸镁。就胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释液包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服用需要水悬浮液时，将活性成分与乳化和悬浮剂混合。如果需要，还可添加甜味剂、调味剂或着色剂。
作为选择，本发明的药物组合物可以以栓剂形式给药，用于直肠给药。这些组合物可以将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，后者在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内熔化释放药物。此类材料包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可以局部给药，特别是当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。用于每个这些部位或器官的合适的局部制剂容易制备。
下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(参见上文)或合适的灌肠剂进行。还可使用局部皮肤贴剂。
就局部用药而言，可将药物组合物配制在合适的软膏剂中，其中包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为选择，药物组合物可以配制在合适的洗剂或霜剂中，其中包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，可将药物组合物配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者均含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为选择，就眼用而言，可将药物组合物配制在软膏中，例如矿脂。
本发明的药物组合物还可通过鼻喷雾或吸入给药。此类组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其它常规的增溶或分散剂。
可与载体材料结合而制成单一剂型的蛋白激酶抑制剂的量将因所治疗的宿主、特定的给药方式而异。优选地，组合物应这样配制，以便可对接受这些组合物的患者给予在0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应当理解，就任何特定患者而言，具体剂量和治疗制度将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗疾病的严重性。抑制剂的量还取决于组合物中的特定化合物。
根据另一种实施方式，本发明提供治疗或预防蛋白激酶-介导的病症(在一些实施方式中为PLK-介导的病症)的方法，包括给予患者上述药物组合物之一的步骤。本文所用的术语“患者”是指动物，优选人。
优选地，该方法用于治疗或预防选自如下的病症：癌症，例如乳腺、结肠、前列腺、皮肤、胰腺、脑、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和肺的癌症，包括肺腺癌和小细胞肺癌；中风、糖尿病、骨髓瘤、肝肿大、心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化和病毒疾病，或者上述任何特定疾病。
本发明的另一方面涉及抑制患者的蛋白激酶活性，该方法包括给予患者式I的化合物或包含所述化合物的组合物。
取决于所治疗或预防的具体蛋白激酶-介导的病症，通常给予的用于治疗或预防该病症的附加药物可与本发明抑制剂一起给药。例如，化疗剂或其他抗增生剂可与本发明蛋白抑制剂组合以治疗增生疾病。
那些附加药物可作为多剂治疗方案的一部分与包含蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分开给药。或者，那些药物可作为单一剂型的一部分，在单一组合物中与蛋白激酶抑制剂一起混合。
在一些实施方式中，所述蛋白激酶抑制剂为PLK激酶抑制剂。在其它实施方式中，所述蛋白激酶抑制剂为PLK1激酶抑制剂。
本发明还可用于那些涉及向患者给药的方法之外的方法。
本发明的一方面涉及抑制生物样品或患者中的蛋白激酶活性，该方法包括将所述生物样品与式I的化合物或包含所述化合物的组合物接触。本文所用的术语“生物样品”是指体外或离体样品，非限制地包括细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。
生物样品中蛋白激酶活性的抑制可用于本领域技术人员所熟知的多种目的。此类目的的实例包括但不限于输血、器官移植和生物标本存储。
本发明的另一方面涉及生物学现象和病理现象中蛋白激酶的研究；由此类蛋白激酶介导的细胞内信号转导路径的研究；以及新的蛋白激酶抑制剂的比较评估。此类用途的实例包括但不限于生物测定，例如酶测定和基于细胞的测定。
本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备。这些化合物可通过已知方法分析，包括但不限于LCMS(液相色谱质谱)和NMR(核磁共振)。本发明化合物还可根据这些实施例来测试。应当理解，下面所示的具体条件仅为实例，不表示限制能够用于制备、分析或测试本发明化合物的条件范围。相反，本发明还包括本领域技术人员已知的用于制备、分析或测试本发明化合物的条件。
所有本文引用的参考文献以引用的方式并入本文。
实施例
在MicroMass Quattro Micro质谱仪上，以单一MS模式使用电喷雾电离方式分析质谱样品。可使用层析法向质谱仪引入样品。
可使用Bruker DPX 400仪器在400MHz下记录1H-NMR光谱。
制备1：5-三氟甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
Figure A20078005164100761
步骤1：3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-胺。
Figure A20078005164100762
向2-氨基5-三氟甲基吡啶(50g，308mmol)中添加乙酸(500mL)，接着添加预混合的水(35mL)和浓硫酸(5mL)，并且搅拌至完全溶解。加入高碘酸(13.3g，58mmol)，接着加入碘(31.2g，123mmol)，然后将反应混合物加热至85℃保持18小时。
将反应混合物冷却至室温，然后用4M的NaOH溶液仔细碱化至pH 10-14。通过过滤分离产生的沉淀，并在水(1升)中搅拌，过滤并干燥，得到褐色粉末状产品(61.38g，69％)。
步骤2：5-三氟甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺
在氮气氛中，向搅拌的3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-胺(61.38g，213mmol)的无水THF(200mL)溶液添加Pd(PPh)3Cl2(1.5g，2.1mmol)和碘化亚铜(copperiodide)(0.406g，2.1mmol)，并将反应混合物在氮气下脱气。在冰浴中冷却反应混合物，并在30分钟内滴加TMS乙炔(acetylene)(36mL，256mmol)。全部滴加之后将反应混合物恢复至室温并监测直至反应完毕。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，并通过二氧化硅过滤，用4×150mL的乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并在庚烷(250mL)中粉碎固体，得到56g产品。
步骤3：5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
Figure A20078005164100772
在氮气氛中在80℃下向搅拌的叔丁醇钾(53.6g，479mmol)的无水NMP(200mL)溶液，以保持内部温度低于100℃的速率添加5-三氟甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-胺(62g，239mmol)的NMP(100mL)溶液。添加完毕后通过LCMS确认反应完成。将反应混合物恢复至室温，并小心倒入用冰浴冷却至10℃的饱和盐水中。将形成的沉淀物在这一温度下保留45分钟，然后通过布氏漏斗过滤分离。在乙酸乙酯(1升)和水中搅拌收集的沉淀物，然后用硅藻土过滤以除去不溶的高分子材料并分离有机层。用乙酸乙酯进一步萃取水层，合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩以得到褐色固体，该固体通过在热的庚烷中搅拌1小时然后在过滤前冷却而被粉碎，得到结晶状固体5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(26.38g，产率59％)。
步骤4：5-三氟甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
Figure A20078005164100773
在氮气氛中，向搅拌的氢化钠(6.2g，156mmol，分散度60％)和甲苯磺酰氯(27g，141.8mmol)的无水THF(200mL)溶液，以保持反应内部温度低于40℃的速率滴加5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(26.38g，141.8mmol)的THF(150mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜，之后通过LCMS分析没有起始原料存留。将反应混合物浓缩以除去大部分THF，然后用DCM和水稀释。分离有机层，并用DCM进一步萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤、硫酸镁干燥并浓缩至一定体积，以适于装入用DCM预润湿的硅胶塞(300mL)顶端，用2.5L的DCM洗涤硅胶。浓缩滤液以得到微褐色固体产品(44.1g，产率92％)。
步骤5：3-溴-5-三氟甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
Figure A20078005164100781
向搅拌的5-三氟甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(53.7g，158mmol)的DCM(250mL)溶液中，滴加溴(16mL，316mmol)的DCM(50mL)溶液。没有观察到显著的放热。室温下1小时后，反应混合物变浓，停止搅拌。通过tlc确认反应完毕，并用1.2升DCM和50∶50的饱和重碳酸盐∶饱和硫代硫酸钠水溶液稀释。分离有机层，用50∶50的水混合物洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。用二乙醚粉碎原黄色固体，然后分离固体并干燥以得到黄色粉未状产品(59g，产率59％)。
步骤6：5-三氟甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
向3-溴-5-三氟甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5g，11.9mmol)、双戊酰二硼(bis-(pinacolato)diboron)(40g，95.5mmol)、乙酸钾(28.1g，266.7mmol)的混合物中添加1，4-二噁烷(800mL)。在溶液中通入氮气的2小时里，剧烈搅拌反应混合物。之后一次性加入四(三苯基膦)钯(10mol％)并在1小时后使反应混合物回流。4小时后加入更多的四(三苯基膦)钯(10mol％)，并将反应混合物在氮气中回流过夜。继续加热直至TLC确认没有起始原料存留。将反应混合物冷却，然后用等体积的石油醚稀释。通过用硅藻土过滤除去固体乙酸钾。将滤液蒸发浓缩至干，残余物悬浮在20％的乙酸乙酯和80％的石油醚中，通过硅酸镁载体(a plug of Florisil)过滤，先用3体积的接着用1体积的30％的乙酸乙酯和70％的石油醚洗脱。浓缩混合物并用庚烷粉碎，得到白色粉末(35.72g，产率80％)。
制备2：2-(甲硫基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100791
将5-三氟-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(415mg，1.08mmol，1.0Eq.)和4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈(146mg，1.08mmol，1.0Eq.)悬浮在甲苯(20mL)和EtOH(5mL)中，并用2M的K2CO3(1.62mL，3.24mmol，3.0Eq.)处理。将混合物在氮气氛下超声处理20分钟，然后用Pd(PPh3)4(75mg，0.06mmol，0.1eq.)处理。再超声处理5分钟后，在微波条件下130℃将反应加热15分钟。用EtOAc稀释反应并用盐水洗。用MgSO4干燥有机相并在真空下浓缩。用柱层析法纯化粗产品(ISCOCompanionTM，80g柱，0-100％EtOAc/石油醚)。产品在收集试管中沉淀析出，并被滤出。更多产品通过浓缩级分(fraction)并用Et2O粉碎获得，得到灰白色固体状标题化合物(195mg，40％)。
制备2a：2-(甲硫基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈；替代方案。
将5-三氟甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50g，107.2mmol)和4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈(39.8g，214.4mmol)溶解在二噁烷(900mL)中。加入碳酸钾(44.45g，321.6mmol)，接着加入水(135mL)。用真空/氮循环将混合物脱气3次，然后加入双-(三-叔丁基膦)钯(0)(Strem，5.0g，9.78mmol)。30分钟后加入另外50mL水。形成浓厚的(thick)沉淀物。将混合物过滤，并用水洗产品。60℃下在真空炉中将产品干燥18小时。得到灰白色固体状2-(甲硫基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(48.1g，91％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.07(3H，s)，2.65(3H，s)，7.49(2H，d)，8.12(2H，d)，8.93(1H，s)，9.03(1H，s)，9.12(1H，s)，9.17(1H，s)；MS(ES+)490，(ES-)488。
制备3：2-(甲基磺酰基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈
Figure A20078005164100801
用MCPBA(38mg，0.22mmol，2.2Eq)处理DCM(10mL)中的2-(甲硫基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(50mg，0.1mmol)，并在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，并用EtOAc处理。滤除不溶物质，将得到的滤液浓缩，得到前文提到的标题化合物(33mg，63％)。
实施例1：2-(苯基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
在微波条件下100℃加热THF(2mL)中的2-(甲基磺酰基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(50mg，0.096mmol)与苄胺(21uL，0.19mmol，2.0Eq.)和DIPEA(50uL，0.29mmol，3.0Eq.)10分钟。浓缩反应并将残余物溶解在THF(5mL)中。加入LiOH.H2O(20mg，0.48mmol，5.0Eq.)的水(1mL)溶液并搅拌反应1小时。浓缩反应混合物，残余物用MeOH处理。在真空下通过过滤分离得到的白色沉淀物(13mg，36％，经过两个步骤)。
MS(ES+)m/e＝395.1H NMR(DMSO)4.67(2H，d)，4.74(2H，d)，7.21-7.38(10H，m)，8.68(1H，s)，8.72-8.74(5H，m)，8.86(1H，t)，8.93(1H，s)，9.03(1H，t)，9.27(1H，s)，12.77(2H，vbrs)。[1∶1的旋转异构体混合物]
实施例2：2-((R)-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈I-147和2-((S)-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(I-129)
Figure A20078005164100811
步骤1：2-(甲基磺酰基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100812
将2-(甲基磺酰基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(1.4g，2.86mmol)悬浮在乙醇(60mL)和水(4mL)中。在冰浴中冷却混合物，并把氯气慢慢通入溶液中20分钟。添加完毕后，在0℃下再搅拌悬浮液30分钟。将反应混合物排气15分钟，然后加入乙醚(100mL)并将固体滤出。在真空下干燥固体，得到浅粉色固体(1.3g，产率87％)。
MS(ES+)522。
步骤2：2-((R)-(1-(6-氯吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100821
向2-(甲基磺酰基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(330mg，2.1mmol)和1-(6-氯吡啶-3-基)乙胺(记述在文献：EP375907(B1))(500mg，1mmol)在四氢呋喃(3mL)的混合物中添加二异丙基乙胺(730μl，4.2mmol)。在微波辐射下110℃加热反应混合物15分钟。反应混合物在EtOAc和水之间分离。有机相用硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干。通过快速(flash)柱层析法在硅胶上纯化残余物，得到蜡状标题化合物(345mg，产率58％)。
MS(ES+)598。
步骤3：2-((R)-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈I-147和2-((S)-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈I-129
Figure A20078005164100822
在微波辐射下180℃加热2-(1-(6-氯吡啶-3-基)乙氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(157mg，0.26mmol)和N-甲基哌嗪(2mL)的混合物40分钟。反应化合物在EtOAc和水之间分离。有机相用硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干。通过快速柱层析在硅胶上纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(52mg，产率39％)。
使用Berger Minigram SFC系统分离两个对映异构体[250×4.6mm的Daicel手性OD-H柱；流速4mLs/min；助溶剂(co-solvent)为32％的甲醇(添加有0.25％的TEA(三乙胺)改性剂)；柱温度：35℃]。
I-147的数据(第一洗脱的)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.54(3H，m)，2.00(3H，m)，2.32-2.37(4H，m)，3.38(4H，m)，5.19-5.26(1H，m)，6.77-6.84(1H，m)，7.56-7.62(1H，m)，8.08-8.16(1H，m)，8.70-8.77(4H，m)，9.01-9.19(1H，m)，12.98(1H，m)旋转异构体混合物；MS(ES+)508，(ES-)506。
I-129的数据(第二洗脱的)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.54(3H，m)，2.18(3H，m)，2.33-2.37(4H，m)，3.38-3.43(4H，m)，5.18-5.27(1H，m)，6.77-6.84(1H，m)，7.56-7.62(1H，m)，8.08-8.16(1H，m)，8.70-8.77(4H，m)，9.04-9.18(1H，m)，12.98(1H，m)旋转异构体混合物；MS(ES+)508，(ES-)506。
实施例3：N-((1R，4r)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)甲基磺酰胺I-202和N-((1S，4s)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)甲基磺酰胺I-203
步骤1：2-羟基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100832
向2-(甲基磺酰基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(1g，1.918mmol)的乙腈(20mL)悬浮液中添加DIPEA(7.421g，10.00mL，57.42mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后加入水(5mL)。在室温下搅拌混合物18小时。在真空下浓缩反应混合物，得到所需产品(880mg，定量产率)。
MS(ES+)460，(ES-)458。
步骤2：2-氯-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100841
用冰浴将2-羟基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-yl)嘧啶-5-腈(880.2mg，1.916mmol)冷却。滴加三氯氧磷(2.938g，1.786mL，19.16mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后恢复至室温，在室温下搅拌18小时。将反应混合物缓慢添加至冰上淬灭。搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相用硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩，以得到浅橙色固体。该固体在EtOAc中进一步粉碎并滤出(715.4mg，产率78％)
MS(ES+)478。
步骤3：(R)-4-(1-氨基乙基)环己醇。
将铂氧化物(285.5mg，1.257mmol)在水(2.9mL)中的浆液添加至4-[(1R)-1-氨基乙基]苯酚(5.025g，36.63mmol)的甲醇(100mL)溶液中。向反应混合物添加乙酸(2.9mL)。在帕尔氢化器中以60psi将反应混合物氢化18小时。将铂氧化物滤除并将母液浓缩得到无色油状物(8.44g，粗品：主要是产品，掺杂有一些(R)-1-环己基乙胺和一些起始原料)。
将粗混合物溶解在THF(35mL)和MeCN(7mL)中。添加NaOH(0.5M，73.32mL，36.66mmol)，接着分批加入二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(12.00g，54.99mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。用EtOAc萃取反应混合物(3次)。合并的有机提取物用1M的HCl和盐水洗两次，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱层析在硅胶上纯化残余物，得到白色固体状叔丁基(R)-1-(4-羟基环己基)氨基甲酸乙酯(4.49g，产率50％)。
将叔丁基(R)-1-(4-羟基环己基)氨基甲酸乙酯(4.49g，18.45mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中，并在氮气中冷却至0℃。加入2M的HCl的乙醚溶液(2M，27.68mL，55.35mmol)，并将反应缓慢恢复至环境温度18小时。在真空下浓缩反应混合物。将粗混合物溶解在MeOH(25mL)中。加入MP-碳酸盐(11.75g，36.90mmol)，并将反应混合物搅拌3小时。将树脂过滤并将母液浓缩至干，得到灰白色固体状标题化合物(2.39g，产率90％)。
MS(ES+)144。
步骤4：2-((R)-1-(4-羟基环己基)乙氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100851
将4-((R)-1-氨基乙基)环己醇(309.4mg，2.16mmol)溶解在THF(10mL)和DMF(4mL)中，并加入分子筛搅拌10分钟。加入二异丙基乙胺(376.3μL，2.160mmol)，接着加入2-氯-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(516.1mg，1.080mmol)。在氮气中环境温度下搅拌反应混合物18小时。通过过滤除去分子筛，并用EtOAc洗涤。将滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱层析(ISCO Companion，80g柱，0-100％EtOAc/DCM)在硅胶上纯化残余物，得到黄色固体状标题化合物(558mg，产率88％)。
MS(ES+)585，(ES-)583。
步骤5：2-((R)-1-(4-环己酮基(oxocyclohexyl))乙氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-比吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100861
将2-((R)-1-(4-羟基环己基)乙氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(442mg，0.7561mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并冷却至0℃。加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(384.8mg，0.9073mmol)并将反应恢复至室温。搅拌混合物18小时。反应混合物在二氯甲烷和1∶1的连二亚硫酸钠和碳酸氢钠的饱和溶液之间分离。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。通过快速柱层析(ISCO Companion，40g柱，0-20％EtOAc/DCM)在硅胶上纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(411mg，产率93％)。
MS(ES+)583，(ES-)581。
步骤6：2-((R)-1-(4-氨基环己基)乙氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100862
将2-((R)-1-(4-环己酮)乙氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(105mg，0.1802mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)中。依次加入醋酸铵(138.9mg，118.7μL，1.802mmol)、三乙酰氧基硼氢钠(38.19mg，0.1802mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和溶液之间分离。用二氯甲烷萃取水相。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色固体状所需产品(95mg，产率90％)。
MS(ES+)584，(ES-)582。
步骤7：N-((1R，4r)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)甲磺酰胺I-202和N-((1S，4s)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)甲磺酰胺I-203
Figure A20078005164100871
将2-((R)-1-(4-氨基环己基)乙氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-基)嘧啶-5-腈(95mg，0.1628mmol)溶解在THF(5mL)中，加入二异丙基乙胺(25.25mg，34.03μL，0.1954mmol)。在氮气中将反应混合物冷却至0℃，并加入甲烷磺酰氯(15.12μL，0.1954mmol)。将反应混合物恢复至环境温度，并在该温度下搅拌1小时。加入氢氧化锂(1M，651.2μL，0.6512mmol)水溶液并在室温下搅拌反应3小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分离。用1M的HCl将水相酸化至pH1。用乙酸乙酯萃取水相。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。顺反异构体通过反相制备的HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，柱，梯度为10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经16分钟，流速25mL/min]分离，得到的级分通过流经重碳酸盐滤筒碱化。在真空下浓缩，得到所需产品(I-202：12mg，产率27％；I-203：16mg，产率37％)。
I-202的数据(第一洗脱的)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19-1.27(7H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，2.91(3H，s)，3.16-3.22(1H，m)，4.08-4.17(2H，m)，5.47-5.55(1H，m)，8.43-8.50(1H，m)，8.65-8.80(2H，m)，9.02-9.14(1H，m)，10.07(1H，br d)MS(ES+)508，(ES-)506。
I-203的数据(第二洗脱的)：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.39-1.86(11H，m)，2.97 & 3.00(3H旋转异构体)，3.70-3.74(1H，m)，4.27-4.32(1H，s)，4.46-4.58(1H，m)，5.49-5.64(1H，m)，8.48-8.58(1H，m)，8.71-8.88(2H，m)，9.10-9.23(1H，m)，9.56-10.10(1H，m)；MS(ES+)508，(ES-)506。
实施例4：2-((R)-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)乙氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈I-205。
Figure A20078005164100881
步骤1：4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
Figure A20078005164100882
室温下在甲醇(2L)中搅拌4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(145g，0.64mol)和醋酸铵(225g，2.9mol)的混合物1.5小时。一次性加入氰基硼氢化钠(30g，0.48mol)，并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物倒入2N的NaOH水溶液(2L)中并用二氯甲烷(2×1L)萃取。合并的提取物用水(1L)和盐水(0.3L)洗涤，并蒸发至干。将残余物溶解在TBME(1.5L)中，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。在180℃和0.1mbar下通过球管蒸馏(bulb to bulb distillation)纯化残余物，得到静置后部分固化的无色油状的标题化合物(131g，产率90％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.21-4.08(2H，m)，2.75-2.58(3H，m)，1.78-1.60(2H，m)，1.45(9H，s)，1.44-1.05(5H，m)，1.04(3H，d)。
步骤2：(R)-和(S)-4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
Figure A20078005164100883
将4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(40g，175mmol)和(S)-(+)-扁桃酸(27g，177mmol)的丙酮(400mL)悬浮液加热至得到澄清溶液。在5小时内将溶液冷却至室温。分离新形成的沉淀物并用一些丙酮(30mL)冲洗。将该物质在300mL丙酮和一些乙醇(约25mL)中重结晶两次。干燥后，得到18g盐，该盐用酸碱分离、100mL二氯甲烷和100mL的1NNaOH水溶液处理。分离两层，有机相用40mL的1N的NaOH水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到(S)-4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.0g，99+％ee，产率22.5％)。
从上述第一次重结晶的母液中可分离4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，88mmol)(富集另一种对映异构体)。向该物质添加(R)-(-)-扁桃酸(14g，92mmol)和丙酮(300mL)。加热该混合物直到得到澄清溶液，搅拌冷却至室温。收集得到的沉淀物，用一些丙酮冲洗，如上文所述重结晶一次。酸碱分离后，得到(R)-4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.5g，99+％ee，产率19％)。
如下所述测定E.e.：在1mL二氯甲烷中混合胺样品(一滴)和一滴异氰酸1-萘酯，室温下放置1天(蒸发大部分二氯甲烷)。浓缩样品并加入5mL乙醇，迅速加热至50-60℃。使用1mL的样品。手性OJ-H，洗脱液庚烷/EtOH/Et2NH(85/15/0.2)，Rf 11.8和13.0分钟。
步骤3：2-(全氟苯氧基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
室温下将2-(甲硫基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(150mg，0.31mmol)溶解在二氯甲烷中。一次性加入间氯过苯甲酸(110mg，0.64mmol)并搅拌反应5分钟。加入五氟苯酚(285mg，1.55mmol)并在室温下搅拌溶液3小时。用稀释的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤粗混合物。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱层析在硅胶上纯化残余物，得到固体状标题化合物(60mg，产率31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.44(3H，s)，7.38(2H，d)，8.21(2H，d)，8.47(1H，s)，8.78(1H，s)，8.95(1H，s)，9.32(1H，s)；MS(ES+)626。
步骤4：4-((1R)-1-(5-氰基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
Figure A20078005164100901
将(R)-4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(43.82mg，0.19mmol)添加至2-(全氟苯氧基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(100mg，0.16mmol)的溶液中，并在室温下搅拌反应混合物2小时。将粗混合物浓缩至干，得到的残余物在硅胶上通过快速柱层析纯化，得到标题化合物(70mg，产率65％)。
MS(ES-)668。
中间体还可通过步骤3B和4B制备。
步骤3B：5-氰基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-yl)嘧啶-2-基磷酸二乙酯。
Figure A20078005164100902
-25℃下在干燥THF(24.60mL)中搅拌2-羟基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(纯度87％，1.23g，2.329mmol)，并用叔丁醇钾的THF溶液(1.0M，2.795mL，2.795mmol)处理。将反应混合物恢复至0℃20分钟，然后冷却至-50℃用二乙基磷酰氯(482.3mg，403.9μL，2.795mmol)处理。反应混合物在-40℃下搅拌20分钟，室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰冷的乙酸乙酯(60mL)稀释，在冰中冷却，用含有1M的HCl(2.8mL，2.8mmol)的冰冷的水快速震荡，用NaHCO3水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。将有机提取物用硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色固体，其用乙醚粉碎并过滤，得到浅黄色固体(810mg)。在真空下浓缩母液，残余物在硅胶上通过快速柱层析纯化，得到无色固体(219mg)(总计：1.029g，产率74％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19-1.28(6H，m)，2.33(3H，s)，4.17-4.27(4H，m)，7.51(2H，d)，8.15(2H，d)，8.94(1H，s)，9.24(1H，s)，9.41(1H，s)，9.48(1H，s)；MS(ES+)596。
步骤4B：4-((1R)-1-(5-氰基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
用(R)-4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(76.70mg，0.3359mmol)的THF(2mL)溶液和二异丙基乙胺(70.22μL，0.4031mmol)处理5-氰基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基磷酸二乙酯(200mg，0.3359mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。粗混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过快速柱层析在硅胶上纯化残余物，得到无色玻璃状标题化合物(188mg，产率84％)。
MS(ES-)668。
步骤5：2-((R)-1-(哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈2，2，2-三氟醋酸盐。
Figure A20078005164100912
将三氟醋酸(2mL，25.96mmol)添加至4-((1R)-1-(5-氰基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，1.79mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。将粗混合物浓缩至干，得到白色固体状标题化合物(1.021g，产率98％)。
MS(ES+)570，(ES-)568。
步骤6：2-((R)-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100921
在2-((R)-1-(哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈2，2，2-三氟醋酸盐(140mg，0.205mmol)、TBTU(131.7mg，0.14mmol)和乙醇酸(15.6mg，0.205mmol)的四氢呋喃(3mL)混合物中加入二异丙基乙胺(1791，1.025mmol)。室温下搅拌反应混合物1小时。将粗混合物浓缩至干，再溶解在乙酸乙酯中。有机相用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速柱层析法在硅胶上纯化残余物，得到标题化合物(60mg，产率47％)。还得到20mg(产率21％)的去甲苯磺酰基(detosylated)化合物。
MS(ES+)628，(ES-)626。
步骤7：2-((R)-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164100922
将1M的氢氧化锂溶液(382.5 1，0.38mmol)添加至2-((R)-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-yl)嘧啶-5-腈(80mg，0.128mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时。粗混合物浓缩至干，再溶解在乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱层析(ISCO Companion)在硅胶上纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(30mg，产率50％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.05-1.2(5H，m)，1.75-1.95(5H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.63-3.68(2H，m)，3.97-4.03(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，8.23-8.28(1H，m)，8.7-8.8(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.1-13.2(1H，m)；MS(ES+)474，(ES-)472。
实施例5：反-(2R)-N-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)-2-羟基丙酰胺I-265
Figure A20078005164100931
步骤1：(R)-1-(4-羟基环己基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将(R)-1-(4-羟基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(记述在文献：WO2007035154(A1))(100mg，0.4214mmol)溶解在甲醇(5mL)中。添加铑-氧化铝(10Wt％，10mg)的甲醇(5mL)溶液。反应化合物在氢气氛中放置，并在室温下搅拌18小时。滤除铑催化剂并将母液在真空中浓缩。通过快速柱层析在硅胶上纯化残余物，得到标题化合物(62mg，产率61％)。
顺式异构体的数据(26mg，为白色固体)：
Rf(30％EtOAc/Petrol)0.40；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.04(3H，d)，1.19(1H，m)，1.30-1.40(6H，m)，1.37(9H，s)，1.52-1.62(2H，m)，3.29(1H，m)，3.73(1H，br s)，4.21(1H，d)，6.59(1H，d)。
反式异构体的数据(36mg，为无色油状)：
Rf(30％EtOAc/Petrol)0.33；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.85-1.21(5H，m)，1.03(3H，d)，1.37(9H，s)，1.60-1.67(2H，m)，1.78-1.82(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，4.41(1H，br s)，6.62(1H，d)。
步骤2：顺-(R)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)环己基甲磺酸酯
Figure A20078005164100933
将顺-(R)-1-(4-羟基环己基)乙基氨基甲酸叔丁酯(575mg，2.363mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并在氮气中冷却至0℃。依次滴加三乙胺(478.2mg，658.7μL，4.726mmol)、甲磺酰氯(284.2mg，192.0μL，2.481mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。粗混合物用1M的HCl、水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到白色固体状化合物(706mg，产率93％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.11(3H，d)，1.38-1.52(12H，m)，1.54-1.70(4H，m)，2.06-2.20(2H，m)，3.03(3H，s)，3.60(1H，br s)，4.39(1H，d)，5.00(1H，s)。
步骤3：反-(R)-1-(4-氨基环己基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将顺-(R)-4-(1-(叔丁氧羰基氨基)乙基)环己基甲磺酸酯(706mg，2.196mmol)溶解在DMF(10mL)中。加入叠氮化钠(713.8mg，10.98mmol)，将反应加热至80℃保持18小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分离。分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。无需进一步处理，乙酸乙酯溶液直接用于下一步骤。
将上述溶液用MeOH(50mL)稀释，并添加10％的Pd-碳(Degussa)(120mg)。反应混合物在氢气氛中放置，并在室温下搅拌18小时。滤除催化剂，在真空中浓缩母液，得到油状标题化合物(558.4mg，定量产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.02-1.32(8H，m)，1.45(9H，s)，1.62-1.84(4H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.60(1H，m)，3.53(1H，m)，4.39(1H，m)。
步骤4：反-(R)-1-(4-((R)-2-羟基丙酰胺)环己基)乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20078005164100942
将反-(R)-1-(4-氨基环己基)乙基氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.52mmol)溶解在DMF(3mL)中。按顺序添加D-乳酸(49.52mg，0.52mmol)、二异丙基乙胺(166.6mg，224.5μL，1.29mmol)和TBTU(165.6mg，0.5158mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌3小时。粗混合物在乙酸乙酯和盐水中分离。有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱层析(ISCO Companion，12g柱，0-10％MeOH/DCM)在硅胶上纯化残余物，得到标题化合物(66.1mg，产率41％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.10(3H，d)，1.12-1.38(5H，m)，1.44(3H，d)，1.46(9H，s)，1.73-1.88(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.40(1H，m)，3.58(1H，m)，3.72(1H，m)，4.22(1H，q)，4.37(1H，m)，6.24(1H，m)。
步骤5：反-(R)-N-(4-((R)-1-氨基乙基)环己基)-2-羟基丙酰胺
Figure A20078005164100951
将反-(R)-1-(4-((R)-2-羟基丙酰胺)环己基)乙基氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.21mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中。加入HCl的二噁烷(4M，209.9μL，0.84mmol)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物18小时。将粗混合物在真空中浓缩，用二乙醚一起蒸发三次。残余物溶解在甲醇(10mL)中，通过碳酸氢钠滤筒，并在真空中浓缩，得到白色固体状所需化合物(45mg，定量产率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.80-1.10(6H，m)，1.12-1.40(6H，m)，1.50-1.82(5H，m)，2.54(1H，m)，3.45(1H，m)，3.91(1H，quint)，5.40(1H，d)，7.35(1H，d)。
步骤6：反-(2R)-N-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)-2-羟基丙酰胺I-265
将反-(R)-N-(4-((R)-1-氨基乙基)环己基)-2-羟基丙酰胺(45mg，0.21mmol)溶解在THF(6mL)和DMF(2mL)中，并加入分子筛搅拌10分钟。加入4-(5-(三氟甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-腈(131.9mg，0.2100mmol)。在氮气中环境温度下搅拌反应混合物18小时。通过过滤除去分子筛，并用EtOAc洗涤。滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(6mL)中。加入氢氧化锂(1M，840.0μL，0.8400mmol)，并在室温下搅拌反应混合物18小时。粗混合物在乙酸乙酯和盐水中分离。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过反相制备的HPLC[Waters Sunfire C18，10μM，
Figure A20078005164100961
柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经16分钟，流速25mL/min]纯化。收集级分，通过碳酸氢钠滤筒并冻干，得到白色固体状标题化合物(19mg，产率18％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.20-1.35(8H，m)，1.44(3H，d)，1.90-2.09(4H，m)，2.34(1H，d)，3.69-3.81(1H，m)，4.18-4.28(2H，m)，5.52(0.33H，d)，5.58(0.67H，d)，6.27(1H，d)，8.50(0.66H，s)，8.58(0.33H，s)，8.72(1H，s)，8.77(0.33H，d)，8.86(0.67H，d)，9.09(0.33H，s)，9.23(0.67H，s)，9.64(1H，br s)；MS(ES+)502，(ES-)500。
实施例6：2-(1-(6-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈I-266
Figure A20078005164100962
步骤1：1-甲基-4-(5-(2-甲基-1，3-二氧戊环(dioxolan)-2-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
将2-溴-5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(500mg，2.048mmol)(记述在文献：Bioorg.Med.Chem.，2005，13，6763)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，在氮气中冷却至-78℃。滴加n-BuLi(2.5M，901.2μL，2.253mmol)，并在-78℃下搅拌反应混合物30分钟。加入1-甲基-4-哌啶酮(602.6mg，655.0μL，5.325mmol)，反应在-78℃下搅拌20分钟，然后缓慢恢复至环境温度。将反应混合物在室温下搅拌18小时并在真空中浓缩。通过快速柱层析在硅胶上纯化残余物，得到橙色粘性固体状标题化合物(483.4mg，产率85％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.20-1.70(5H，m)，2.03-2.40(9H，m)，3.74(2H，t)，4.00(2H，t)，5.03(1H，m)，7.65(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.54(1H，s)；MS(ES+)279。
步骤2：4-(5-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-醇
Figure A20078005164100971
将1-甲基-4-(5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-基)吡啶-4-醇(483mg，1.735mmol)悬浮在四氢呋喃(10mL)中。加入1M的HCl(6.97mL，6.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时并在真空下浓缩。
将残余物溶解在MeOH(20mL)中。按顺序加入醋酸铵(1.337g，17.35mmol)、乙酸(1.5mL，26.38mmol)和MP-CNBH3(2.871g，6.947mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后40℃下再搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温。滤除树脂并在真空下浓缩母液。将残余物溶解在甲醇(20mL)中并加入MP-碳酸盐(2.763g，8.675mmol)。将反应混合物搅拌6小时。滤除树脂并在真空下浓缩母液。通过快速柱层析在硅胶上纯化残余物，得到黄色固体状标题化合物(159mg，产率39％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.27(3H，d)，1.44-1.48(2H，m)，2.08-2.60(9H，m)，4.02(1H，q)，4.12(2H，br s)，4.97(1H，s)，7.58(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.46(1H，d)；MS(ES+)236。
步骤3：2-(1-(6-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈I-266
Figure A20078005164100972
将2-(甲磺酰基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(160.2mg，0.255mmol)添加至4-(5-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)-1-甲基哌啶-4-醇(66.01mg，0.28mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中。在氮气中室温下搅拌反应混合物18小时。加入1M的氢氧化锂(1M，1.020mL，1.020mmol)并在室温下搅拌反应混合物4小时。粗混合物在乙酸乙酯和盐水之间分离。有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。通过反相制备的HPLC[Waters SunfireC18，10μM，
Figure A20078005164100981
柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经16分钟，流速25mL/min]。收集级分，通过碳酸氢钠滤筒并冻干，得到白色固体状标题化合物(12.5mg，产率9％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.40-1.49(2H，m)，1.59(3H，d)，2.05-2.21(2H，m)，2.16(1.5H，s)，2.16(1.5H，s)，2.25-2.33(2H，m)，2.50-2.55(2H，m)，4.96(1H，d)，5.31-5.41(1H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.78-7.87(1H，m)，8.51(0.5H，s)，8.57(0.5H，s)，8.70-8.72(3H，m)，8.52-8.56(1H，m)，8.97(0.5H，s)，9.20(0.5H，s)，13.03(1H，br s)；MS(ES+)523，(ES+)521。
表I示出了使用实施例1-6的方法制备的标题化合物I-1至I-299。
这些化合物的表征数据总结在下面的表II-A中，并包括LC/MS(观测的)和1H NMR数据。
表1
Figure A20078005164100982
Figure A20078005164100991
Figure A20078005164101001
Figure A20078005164101011
Figure A20078005164101021
Figure A20078005164101031
Figure A20078005164101041
Figure A20078005164101051
Figure A20078005164101061
Figure A20078005164101071
Figure A20078005164101081
Figure A20078005164101091
Figure A20078005164101111
Figure A20078005164101121
Figure A20078005164101131
Figure A20078005164101141
Figure A20078005164101151
Figure A20078005164101171
表IIA：
化合物序号(I-) 名称   M+1(观测的(obs)) 1H NMR(DMSO-D6)
2 2-(甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 319   2.95(3H，d)，3.02(3H，d)，8.26(1H，t)，8.44(1H，t)，8.67(1H，s)，8.72-8.76(5H，m)，9.24(2H，d)，13.04(1H，brs)，13.10(1H，brs).[～1∶1旋转异构体混合物]
3 2-(异丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 347   1.24(6H，d)，1.29(6H，d)，4.19-4.25(2H，m)，8.26(1H，m)，8.67(1H，s)，8.71-8.76(4H，m)，9.17(2H，d)，13.10(1H，vbrs).[旋转异构体混合物]
4 2-(叔丁基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 361   1.47(9H，s)，1.50(9H，s)，8.00(1H，brs)，8.05(1H，brs)，8.67-8.74(6H，m)，9.02(2H，brs)，13.02(1H，brs)，13.11(1H，brs).[～1∶1旋转异构体混合物]
5 2-((S)-1-苯基乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 409   1.54-1.57(6H，m)，5.31-5.35(2H，m)，7.17-7.44(10H，m)，8.69-8.71(4H，m)，8.74(2H，s)，8.88(2H，d)，8.97(1H，s)，9.23(1H，s)，13.05(1H，brs)，13.09(1H，brs).[～1∶1旋转异构体混合物]
6 2-((R)-1-苯基乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 409   1.54-1.57(6H，m)，5.31-5.35(2H，m)，7.17-7.44(10H，m)，8.69-8.71(4H，m)，8.74(2H，s)，8.88(2H，d)，8.97(1H，s)，9.23(1H，s)，13.05(1H，brs)，13.09(1H，brs).[～1∶1旋转异构体混合物
7 2-(苯基乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 409   2.90-2.97(4H，m)，3.63-3.65(2H，m)，3.70-3.75(2H，m)，7.19-7.31(10H，m)，8.42(1H，t)，8.60(1H，t)，8.68(1H，s)，8.73-8.77(5H，m)，9.12(1H，s)，9.21(1H，s)，13.05(1H，brs)，13.10(1H，brs).[～2∶3旋转异构体混合物]
8 2-(苄基(甲基)氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 409   3.23(3H，s)，5.01(2H，s)，5.10(2H，s)，7.26-7.35(10H，m)，8.65(1H，s)，8.75-8.79(5H，m)，8.85(1H，s)，9.16(1H，s)，13.09(2H，brs).[1∶1旋转异构体混合物]
9 2-(2-苯基丙-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 423   1.77(12H，s)，7.05-7.07(1H，m)，7.15-7.21(2H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.27(4H，m)，8.34(1H，s)，8.49(1H，s)，8.56(1H，s)，8.61-8.75(8H，m)，9.27(1H，s)，13.00(1H，brs)，13.03(1H，brs).[～1∶1旋转异构体混合物]
10 2-(环己基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 387   1.25-1.32(2H，m)，1.33-1.41(8H，m)，1.65(2H，brd)，1.78(4H，m)，1.95(4H，m)，3.85-3.95(2H，m)，8.24(2H，d)，8.31(1H，d)，8.64(2H，s)，8.71-8.76(4H，m)，9.09(2H，s)，9.12(1H，s)，13.09(2H，brs).[～2∶1旋转异构体混合物]
11 2-(苄基(乙基)氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 423   1.15(3H，t)，1.26(3H，t)，3.70(2H，q)，3.79(2H，q)，4.98(2H，s)，5.08(2H，s)，7.27-7.36(10H，m)，8.63(1H，s)，8.75-78(4H，m)，8.80(1H，s)，8.84(1H，s)，9.11(1H，s)，13.11(2H，brs).[～1∶1旋转异构体混合物]
12 2-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 425   3.68(3H，s)，3.72(3H，s)，4.58(2H，d)，4.66(2H，d)，6.85(2H，d)，6.90(2H，d)，7.25(2H，d)，7.28(2H，d)，8.68-8.77(7H，m)，8.95-8.98(2H，m)，9.25(1H，s)，13.06(2H，brs).[～1∶1旋转异构体混合物]
13 2-(3-氯苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 429   4.68(2H，d)，4.74(2H，d)，7.26-7.41(8H，m)，8.68(1H，s)，8.71-8.75(5H，m)，8.83(2H，s)，9.00(1H，t)，9.26(1H，s)，12.13(2H，vbrs).[～1∶1旋转异构体混合物].
14 2-(吡啶-3-基甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 396   4.70(2H，d)，4.76(2H，d)，7.35-7.39(1H，m)，7.42-7.45(1H，m)，7.77(1H，d)，7.85(1H，d)，8.45(1H，d)，8.50(1H，d)，8.56(1H，s)，8.63(1H，s)，8.69(1H，d)，8.72-8.76(5H，m)，8.88(2H，m)，9.03(1H，t)，9.24(1H，s)，13.07(1H，s)，13.12(1H，s).[～1∶1旋转异构体混合物]
15 2-(2-甲氧基苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 425   3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，4.62(2H，d)，4.69(2H，d)，6.85(1H，t)，6.91(1H，t)，6.99-7.03(2H，m)，7.14(1H，d)，7.21-7.26(3H，m)，8.60(1H，t)，8.65(1H，s)，8.70-8.74(4H，m)，8.81(1H，s)，8.87(1H，s)，8.88(1H，t)，9.29(1H，s)，12.54(2H，vbrs).[～1∶1旋转异构体混合物]
16 2-(1-苯基丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 423   0.85-0.89(3H，m)，1.76-1.85(2H，m)，4.98-5.06(1H，m)，7.12-7.38(5H，m)，8.65(2H，d)，8.70(1H，d)，8.84(1H，d)，9.01(1H，s)，13.04(1H，s).[～2∶1旋转异构体混合物]
17   2-(2-氯苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 429
18 2-(3-氟苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 413   4.69(2H，d)，4.75(2H，d)，7.03-7.21(6H，m)，7.31-7.42(2H，m)，8.65(2H，s)，8.71-8.76(4H，m)，8.82(2H，s)，8.99(1H，t)，9.25(1H，s)，12.70(2H，vbrs).[～1∶1旋转异构体混合物]
19   2-(4-氯苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 429
20   2-(3-甲氧基苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 425
21   2-(2-氟苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 413   4.68(2H，m)，6.57(1H，s)，7.25(3H，m)，8.50(1H，s)，8.60(1H，m)，8.80(2H，m)，9.20(1H，s)
22   2-(4-氟苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 413
23   2-(吡啶-4-基甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 396
24   2-(3-甲基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 375   0.93(6H，m)，1.17(3H，m)，1.87(1H，m)，4.00(1H，m)，8.27(1H，m)，8.70(3H，m)，9.17(1H，m)
25   2-(苯基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 381   7.14(1H，t)，7.36(2H，t)，7.69(2H，d)，8.72(1H，s)，8.78(1H，s)，8.87(1H，s)，10.38(1H，s)，13.15(1H，brs).
26   2-((R)-1-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 440   1.53(3H，d)，3.71(3H，d)，5.26(1H，m)，6.88(2H，m)，7.33(2H，m)，8.70(3H，m)，8.81(1H，m)，8.99(1H，d)，13.08(1H，d)
27   2-(2-苯基环丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 421   1.30(2H，m)，2.17(H，m)，3.14(1H，m)，7.17(5H，m)，8.74(4H，m)，9.34(1H，d)，13.12(1H，m)
28   4-((5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 502   1.04(3H，m)，1.38(9H，s)，1.72(4H，m)，2.67(2H，brs)，3.37(1H，m)，3.92(1H，br s)，8.42(1H，m)，8.71(3H，m)，9.20(1H，d)，13.11(1H，d)
29   2-(环己基甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 401   1.10-1.90(13H，m)，7.37(1H，m)，8.52(1H，m)，8.70(2H，m)，9.20(1H，d)，13.10(1H，d)
30   2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 435
31   2-((R)-1-(萘-2-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 459
32   4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基)嘧啶-5-腈 464
33   2-((R)-1-(4-溴苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 487
34   2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 435
35 2-(戊-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 375   MeOD/CDCl3(400MHz)：1.06(3H，m)，1.39(3H，m)，1.49(2H，m)，1.66(2H，m)，4.29(1H，m)，7.36(1H，s)，8.46(1H，s)，8.61(1H，s)，8.77(1H，s)，9.26(1H，s)
36   2-(异丁基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 361   MeOD/CDCl3(400MHz)：1.02(6H，m)，1.31(2H，m)，2.04(1H，m)，8.47(1H，s)，8.62(1H，s)，8.78(1H，s)，9.27(1H，s)
37   2-(3，4-二羟基苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 427   MeOD/CDCl3(400MHz)：1.37(2H，m)，6.74(3H，m)，6.80(1H，s)，8.48(1H，s)，8.67(1H，s)，9.23(1H，s)
38   2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 421   MeOD/CDCl3(400MHz)：1.28(1H，m)，2.01(1H，m)，2.64(2H，m)，5.71(1H，m)，7.21(4H，m)，8.48(3H，m)，8.73(1H，d)，9.19(1H，s)
39   2-(1-羟基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 377
40   N-(2-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)乙酰胺 390   MeOD/CDCl3(400MHz)：1.39(3H，m)，1.96(1H，m)，3.19(1H，m)，3.68(2H，m)，8.51(1H，s)，8.61(1H，m)，8.80(1H，m)，9.27(1H，s)
41 2-(4-异丙氧苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 453   MeOD/CDCl3(400MHz)：1.28(6H，m)，1.31(2H，m)，4.45(1H，m)，6.76(2H，m)，7.20(2H，m)，8.42(1H，s)，8.49(1H，m)，8.68(1H，m)，9.05(1H，s)
42   2-(4-羟基-3-甲氧基苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 441
43   2-((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 439   MeOD/CDCl3(400MHz)：3.40(3H，s)，3.78(2H，m)，5.53(1H，m)，7.31(5H，m)，8.51(1H，s)，8.59(1H，s)，8.70(1H，s)，9.04(1H，s)
44   2-((R)-1-羟基-4-甲基戊-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 405
45   4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基)嘧啶-5-腈 477   MeOD/CDCl3(400MHz)：1.67(3H，m)，5.55(1H，m)，7.49(3H，m)，8.49(1H，s)，8.60(1H，s)，8.72(1H，s)，9.05(1H，s)，9.35(1H，s)
46   2-(4-苯氧基苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-基)嘧啶-5-腈 487   MeOD/CDCl3(400MHz)：4.75(2H，m)，6.96(4H，m)，7.20(5H，m)，8.43(2H，m)，8.49(1H，s)，8.69(1H，s)，9.03(1H，s)
47   2-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 391   (Performed at 110℃)1.00(3H，d)，2.06(1H，q)，3.67(1H，m)，4.06(1H，m)，4.25(1H，m)，7.40(1H，m)，8.60(1H，s)，8.68(2H，s)，9.14(1H，s)，12.64(1H，br s)
48   2-(3，5-二氟苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 431
49   2-((1-羟基环己基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 417
50   2-((6-氯吡啶-3-基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 430
51   2-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 411   1.57(3H，d)，5.33(1H，m)，7.47-7.60(1H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.47-8.86(7H，m)，13.02(1H，m)旋转异构体混合物
52 2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 441   1.57(3H，d)，3.78-3.82(3H，d)，5.29(1H，m)，6.79(1H，m)，7.73-7.79(1H，m)，8.12-8.21(1H，m)，8.70-8.75(3H，m)，8.82(1H，m)，8.97(1H，m)，13.06(1H，m)1∶1旋转异构体混合物
53   2-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 455
54   2-(4-(噻吩-2-基)苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 477
55 2-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 462   4.75(2H，d)，7.35(1H，d)，7.41(1H，d)，7.49(1H，t)，7.54(1H，t)，7.75(2H，t)，7.87(2H，s)，8.19(1H，s)，8.22(1H，s)，8.67(1H，s)，8.72-8.76(6H，m)，8.86(1H，s)，8.92(1H，t)，9.09(1H，t)，9.23(1H，s)，9.27(1H，s)，9.30(1H，s)，13.10(2H，brs).[1∶1旋转异构体混合物]
56 苯并(nzo)[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 439   4.56(2H，d)，4.64(2H，d)，6.77-6.89(5H，m)，6.93(1H，s)，8.71-8.75(6H，m)，8.80(1H，t)，8.94(2H，brs)，9.25(1H，s)，13.07(2H，vbrs).[1∶1旋转异构体混合物]
57 2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 403   1.19-1.27(2H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.91(1H，brs)，3.22-3.39(4H，m)，3.83-3.87(2H，m)，8.43和8.56(1H总(total)，2t)，8.67(1H，s)，8.71-8.76(2H，m)，9.15和9.21(1H，总，2s)，13.03和13.12(1H总，2brs).[～2∶3旋转异构体混合物]
58 2-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 391   0.92-0.97(6H，m)，1.91-2.02(1H，m)，3.55-3.58和3.61-3.70(2H总，2m)，3.99(1H，brs)，4.68和4,72(1H总，2t)，8.07和8.20(1H总，2d)，8.66-8.75(3H，m)，9.13和9.23(1H总，2s)，13.05(1H，brs).
59   2-(4-(二甲基氨基)苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 438   MeOD/CDCl31.26(2H，s)，3.09(6H，s)，7.18(2H，d)，7.45(2H，d)，8.56(2H，m)，8.78(1H，s)，9.01(1H，s)
60   2-(2，5-二甲基苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 423   MeOD/CDCl32.24(3H，s)，2.28(2H，s)，2.33(3H，s)，7.08(3H，m)，8.57(2H，m)，8.76(1H，s)，9.07(1H，s)
61   2-((R)-1-环己基乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 415   (CDCl3)1.30(8H，m)，4.18(7H，m)，4.18(1H，m)，7.54(1H，s)，8.47(1H，s)，8.69(1H，s)，9.01(1H，s)，9.34(1H，s)
62   2-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 437
63   2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 402
64   2-(吡啶-2-基甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 396 4.80(2H，m)，7.33(2H，m)，7.73(1H，m)，8.51(1H，d)，8.70(4H，m)，9.09(1H，d)
65   2-((1R，2R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 399
66   2-(乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 333
67   2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 416
68   2-(2-(哌啶-2-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 416
69   2-(2-吗啉基乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 418
70   2-(3-吗啉丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 432
71   2-(氰基甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   4.49-4.53(2H，m)，8.76-8.85(3H，m)，8.92(0.5H，s)，9.00(0.5H，t)，9.23(1H，s)，13.14(0.5H，brs)，13.18(0.5H，brs).
72 N-(4-((5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)甲基)苯基)乙酰胺   2.00(3H，d)，4.60(1H，d)，4.68(1H，d)，7.25(2H，dd)，7.51(2H，dd)，8.71-8.74(3H，m)，8.80-8.82(0.5H，m)，8.97-8.99(1H，m)，9.26(0.5H，s)，9.87(0.5H，s)，9.92(0，5H，s)，13.06(0.5H，brs)，13.09(0.5H，brs).
73 2-(环戊基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   1.59-1.65(4H，m)，1.66-1.74(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，4.30-4.39(1H，m)，8.38-8.41(1H，m)，8.66-8.75(3H，m)，9.18和9.20(1H总，2s)，13.03和13.09(1H总，2s).
74 2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   1.38-1.45(2H，m)，1.63-1.70(2H，m)，3.15-3.21(2H，部分模糊的m)，3.69-3.74(2H，m)，3.89-3.94(1H，m)，8.14-8.18(1H，m)，8.46-8.54(3H，m)，8.85和8.95(1H总，2s)，12.81和12.89(1H总，2brs).
75 2-(2-羟基-1-苯基乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   3.69-3.78(2H，m)，5.04-5.09(1H，m)，5.22-5.27(1H，m)，7.19-7.44(5H，m)，8.68-8.82(4H，m)，8.97(0.5H，s)，9.25(0.5H，s)，13.06和13.09(1H总，2brs).
76 2-(环丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   0.63-0.69(2H，m)，0.78-0.87(2H，m)，2.85-2.88(1H，m)，8.53-8.79(4H，m)，9.18和9.46(1H总，2s)，13.01(1H，vbrs).
77 2-(仲丁基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   0.85-0.91(3H，m)，1.22-1.26(3H，m)，1.54-1.69(2H，m)，4.03-4.08(1H，m)，8.23-8.27(1H，m)，8.66-8.75(3H，m)，9.14和9.18(1H总，2s)，13.03和13.09(1H总，2s).
78 2-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   2.25-2.29(1H，m)，2.33-2.38(1H，m)，3.67-3.88(2H，m)，3.89-3.96(2H，m)，4.57-4.59(1H，m)，8.57-8.63(1H，m)，8.71-8.76(3H，m)，9.11(0.5H，s)，9.20(0.5H，s)，13.07(1H，brs).
79   2-(丙-2-炔基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   3.11和3.19(1H总，2s)，4.21(2H，m)，8.68-8.91(4H，m)，9.26和9.36(1H总，2s)，13.08和13.12(1H总，2brs).
80 2-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   2.15-2.24(2H，m)，4.27-4.31(2H，m)，7.64(0.5H，s)，7.70(0.5H，s)，7.83(1H，d)，8.43(0.5H，t)，8.51(0.5H，t)，8.72-8.76(3H，m)，9.05(0.5H，s)，9.10(0.5H，s).9.14(0.5H，s)，9.19(0.5H，s)，13.08(0.5H，s)，13.13(0.5H，s)，14.25(1H，vbrs).
81 2-(((1S，3R)-3-羟基环戊基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   1.20-1.35(1H，m)，1.40-1.55(2H，m)，1.82-1.91(3H，m)，3.31-3.47(2H，部分模糊的m)，4.13(1H，m)，4.38-4.40(1H，m)，8.44和8.54(1H总，2t)，8.66-8.74(3H，m)，9.17和9.20(1H总，2s)，13.03和13.11(1H总，2brs).
82 2-(1-甲氧基丙-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   1.21-1.25(3H，m)，3.25(3H，d)，3.36-3.51(2H，部分模糊的m)，4.33-4.39(1H，m)，8.23和8.32(1H总，2d)，8.68-8.75(3H，m)，9.13和9.20(1H总，2s)，13.09(1H，brs).
83 2-(仲丁基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈   0.85-0.91(3H，m)，1.22-1.26(3H，m)，1.54-1.69(2H，m)，4.03-4.08(1H，m)，8.23-8.27(1H，m)，8.66-8.75(3H，m)，9.14和9.18(1H总，2s)，13.03和13.09(1H总，2s).
84 2-(1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 474   1.54(3H，d)，3.82掩盖的信号，5.25(1H，m)，7.04-7.47(3H，m)，8.70-8.80(4H，m)，8.97-9.20(1H，m)，13.05(1H，m)1∶1旋转异构体混合物
85   2-(2-(吡咯烷-2-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 402
86   2-(2-硫代吗啉基乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 434
87   2-((R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 388
88   2-((R)-吡咯烷-2-基甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 388
89   2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 492
90   4-(5-(1，1-三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(4-羟基苄基氨基)嘧啶-5-腈 411
91   2-(2-羟基丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 363
92   2-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 461
93   2-(丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 347
94   2-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 459
95   2-(4-羟基环己基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 403
96   2-(2-羟基丁基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 377
97   2-((R)-2-羟基丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 363
98   2-((2R，3S)-1，3-二羟基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 393
99 2-((R)-1-(4-羟基苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 425   1.51(3H，m)，5.23(1H，m)，6.65-6.73(2H，m)，6.96-7.18(1H，m)，7.18-7.23(2H，m)，8.69-8.79(4H，m)，9.02-9.21(1H，m)，9.27(1H，m)，13.04(1H，m)旋转异构体混合物
100 2-(1-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 426   1.51(3H，m)，5.10(1H，m)，6.33(1H，m)，6.96-7.22(2H，m)，7.51(1H，m)，8.66-8.74(4H，m)，8.98-9.18(1H，m)，11.46(1H，s)，13.06(1H，m)旋转异构体混合物
101 2-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 458   1.15-1.23(5H，m)，1.76(3H，m)，1.93-1.98(3H，m)，2.96(1H，m)，3.80(1H，m)，4.04(1H，m)，4.41(1H，m)，8.30(1H，m)，8.67-8.75(3H，m)，9.10(1H，m)，13.10(1H，m)旋转异构体混合物
102 2-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 507   1.51(3H，m)，2.82-2.89(5H，m)，3.09(2H，m)，3.43(2H，m)，3.78(2H，m)，5.26(1H，m)，6.92-6.99(2H，m)，7.28-7.33(2H，m)，8.70(2H，m)，8.80(1H，m)，9.03-9.21(1H，m)，9.57(1H，m)，13.10(1H，m)旋转异构体混合物
103 2-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 366   0.95-0.97(6H，m)，1.97-2.03(1H，m)，3.55-3.61(2H，m)，3.94(1H，m)，4.60(1H，m)，6.75(1H，vbrs)，7.09(1H，d)，8.20(1H，d)，8.62(1H，s)，8.66(1H，s)，9.20(1H，brs)，12.75(1H，s).
104   2-(2-羟基-1-(四氢呋喃-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 419
105   2-(2-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 433
106   2-(1-环丙基-3-羟基丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-基)嘧啶-5-腈 403
107   2-((R)-1-羟基丙-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 363
108   2-((2R，3S)-1，3-二羟基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 393
109   2-(2-羟基乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 349
110   2-(1-甲氧基-3-甲基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 405
111   2-((S)-1-羟基-3，3-二甲基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 405
  化合物序号I-   名称   M+1(obs) 1H NMR
112 2-(1-(4-乙氧基苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 453   (DMSO)1.28(3H，q)，1.52(1H，d)，3.98(2H，m)，5.26(1H，m)，6.82-6.90(2H，m)，7.28-7.34(2H，m)，8.70-8.81(4H，m)，9.01-9.22(1H，m)，13.05(1H，m)1∶1旋转异构体混合物
113   2-(2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 426   (DMSO)3.80掩盖的信号，5.30(1H，m)，7.49-7.63(1H，m)，7.98-8.14(1H，m)，8.52-9.24(8H，m)，13.09(1H，m)1∶1旋转异构体混合物
114   2-((S)-2，3-二羟基丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 379
115   2-((R)-2，3-二羟基丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 379
116   2-((2S，3R)-1-羟基-3-甲基戊-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 405
117   2-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 416
118   2-((1-乙基哌啶-4-基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 430
119   2-((1R，3S)-3-(羟基甲基)环戊基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 403 CDCl3/MeOD 1.40-2.40(9H，m)，4.51(1H，m)，8.44(1H，s)，8.52(1H，d)，8.60(1H，s)，9.26(1H，m)
120   2-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 435 CDCl3/MeOD：2.04(2H，s)，2.66(1H，s)，6.70(1H，d)，7.55(1H，d)，8.58(3H，m)，8.90(1H，s)，9.35(1H，s)
121 N-(4-(1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯基)乙酰胺 466   CDCl3/MeOD：1.63(3H，m)，2.09(3H，d)，5.39(1H，m)，7.39(2H，d)，7.49(2H，d)，8.56(1H，d)，8.65(1H，s)，8.78(1H，s)，9.14(1H，s)，9.40(1H，s)，9.85(1H，m)
122   2-(1-(3-氯-4-羟基苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-基 459   CDCl3：1.68(3H，s)，5.32(1H，m)，6.13(1H，br s)，7.00(1H，m)，7.22(2H，m)，7.40(1H，m)，8.54(1H，d)，8.69(1H，s)，8.84(1H，d)，9.11(1H，s)，10.06(1H，s)
123   4-(4-(1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯 593
124   2-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 493 1.52(3H，s)，3.24(8H，m)，5.30(1H，m)，6.96(2H，m)，7.29(2H，m)，8.71(6H，m)，9.21(1H，d)，13.08(1H，m)
125   2-(1-(4-吗啉基苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 494   1.53(3H，s)，3.03(4H，m)，3.69(4H，m)，5.26(1H，m)，6.90(2H，m)，7.26(2H，m)，8.74(4H，m)，9.21(1H，d)，13.06(1H，m)
126   2-(1-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 521   1.63(3H，d)，2.01(2H，m)，2.35(3H，s)，2.59(2H，m)，2.72(2H，m)，3.44(2H，m)，3.54(2H，m)，5.33(1H，d)，6.64(2H，d)，7.24(2H，d)，8.45(1H，s)，8.59(1H，s)，8.67(1H，s)，9.19(1H，s)
127 2-((R)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 507   1.53(3H，d)，2.20-2.25(3H，m)，2.4-2.5(4H，m)，3.02-3.08(4H，m)，5.2-5.3(1H，m)，6.83-6.9(2H，m)，7.23-7.28(2H，m)，8.68-8.8(4H，m)，9.1(0.6H，s)，9.25(0.4H，s)，13.2(1H，s)
128   2-((R)-3-甲基-1-吗啉基丁-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 460   (110℃)0.99(6H，m)，2.33-2.51(6H，m)，3.47(4H，br m)，4.27(1H，m)，7.56(1H，m)，8.61(1H，s)，8.70(2H，s)，9.12(1H，s)，12.66(1H，br s)
129 2-((S)-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508   1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.54(3H，m)，2.18(3H，m)，2.33-2.37(4H，m)，3.38-3.43(4H，m)，5.18-5.27(1H，m)，6.77-6.84(1H，m)，7.56-7.62(1H，m)，8.08-8.16(1H，m)，8.70-8.77(4H，m)，9.04-9.18(1H，m)，12.98(1H，m)旋转异构体混合物
130 2-((R)-1-(4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 583   CDCl3：1.70(3H，m)，2.61(4H，s)，3.20(4H，s)，3.58(2H，s)，3.80(1H，m)，6.31(1H，m)，6.92(2H，m)，7.34(7H，m)，8.59(1H，d)，8.75(1H，s)，8.86(1H，d)，9.24(1H，d)
131   2-(1-(4-(1，4-二氮杂环庚-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 507
132 2-((R)-1-吗啉基丙-2-基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 432   (110℃)1.30(3H，d)，2.50-2.67(6H，m)，3.55(4H，m)，4.39(1H，m)，7.63(1Hm)，8.62(1H，s)，8.69(2H，s)，9.11(1H，s)，12.66(1H，br s)
133   2-((R)-1-(4-(二甲基氨基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 452   1.51(3H，m)，2.81(6H，m)，5.23(1H，m)，6.63-6.71(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，8.70(4H，m)，9.07-9.22(1H，m)，13.07(1H，m)旋转异构体混合物
134 2-((R)-1-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 458   1.03(1H，m)，1.19-1.23(4H，m)，1.76-1.84(3H，m)，1.93-1.98(3H，m)，2.96(1H，m)，3.80(1H，m)，4.07(1H，m)，4.41(1H，m)，8.10(1H，m)，8.57-8.65(2H，m)，8.81(1H，m)，9.12(1H，m)，13.10(1H，m)旋转异构体混合物
135 2-((S)-1-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 458   1.02(1H，m)，1.21(4H，m)，1.76-1.84(3H，m)，1.93-1.96(3H，m)，2.96(1H，m)，3.80(1H，m)，4.05(1H，m)，4.41(1H，m)，8.14(1H，m)，8.58-8.79(3H，m)，9.12(1H，m)，13.10(1H，m)旋转异构体混合物
136 N-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯基)甲磺酰胺 502   1.54(3H，m)，2.91(3H，m)，5.29(1H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，8.69-8.74(3H，m)，8.82(1H，m)，8.97-9.21(1H，m)，9.66(1H，m)，13.06(1H，m)旋转异构体混合物
137 N-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯基)环丙酰胺 492   0.75(4H，m)，1.54(3H，m)，1.74(1H，m)，5.26(1H，m)，7.29-7.35(2H，m)，7.48-7.55(2H，m)，8.69-8.74(3H，m)，8.80(1H，m)，9.00-9.22(1H，m)，10.14(1H，m)，13.07(1H，m)旋转异构体混合物
138 2-(1-(6-吗啉基吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 495   1.55(3H，d)，3.38-3.42(2H，m)，3.63-3.69(4H，m)，5.20-5.27(1H，m)，6.78-6.85(1H，m)，7.59-7.65(1H，m)，8.11(0.5H，s)，8.19(0.5H，s)，8.71-8.77(4H，m)，9.05(0.5H，s)，9.19(0.5H，s)，13.03(0.5H，s)，13.09(0.5H，s).～1∶1旋转异构体混合物，水峰模糊了一些信号
139 2-(1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508   1.54(3H，d)，2.17(1.5H，s)，2.20(1.5H，s)，2.33-2.37(4H，m)，3.37-3.43(4H，m)，5.20-5.24(1H，m)，6.77-6.83(1H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.08(0.5H，s)，8.16(0.5H，s)，8.69-8.73(4H，m)，9.05(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，12.95(1H，vbrs).～1∶1旋转异构体混合物
140   2-((R)-1-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 535
141   methyl 4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯基氨基甲酸甲酯 482   1.53(3H，m)，3.62(3H，m)，5.28(1H，m)，7.28-7.41(4H，m)，8.69-8.78(4H，m)，8.99-9.21(1H，m)，9.58(1H，m)，13.03(1H，br s)旋转异构体混合物
142 2-((R)-1-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 525   CDCl3 1.55(3H，d)，2.17-2.24(3H，m)，2.4-2.5(4H，m)，2.95-3.02(4H，m)，5.22-5.28(1H，m)，6.95-7.02(1H，m)，7.02-7.18(2H，m)，8.7-8.8(3H，m)，8.97(0.5H，s)，9.12(0.5H，s)，13.1(1H，brs)
143 2-(1-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 453   1.54(3H，d)，2.94(3H，s)，2.98(3H，s)，5.18-5.26(1H，m)，6.61(1H，dd)，7.54-7.59(1H，m)，8.05(0.5H，s)，8.13(0.5H，s)，8.70-8.75(4H，m)，9.07(0.5H，s)，9.19(0.5H，s)，13.02(0.5H，brs)，13.09(0.5H，brs).～1∶1旋转异构体混合物
144 N-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯基)丙酰胺. 480   1.05(3H，m)，1.54(3H，m)，2.25-2.30(2H，m)，5.26(1H，m)，7.21-7.35(2H，m)，7.48-7.55(2H，m)，8.69-8.74(3H，m)，8.78(1H，m)，9.00-9.22(1H，m)，9.78(1H，m)，13.03(1H，m)旋转异构体混合物
145 2-((R)-1-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 492   1.54(3H，m)，1.99-2.06(2H，m)，3.74-3.82(3H，m)，5.29(1H，m)，7.36-7.42(2H，m)，7.54-7.61(2H，m)，8.67-8.71(3H，m)，8.78(1H，m)，8.99-9.21(1H，m).旋转异构体混合物
146   2-((R)-1-(4-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508   MeOD 1.59(3H，m)，2.34(2H，m)，2.96(3H，m)，3.32(3H，m)，3.82(2H，m)，5.25(2H，m)，6.90(2H，d)，7.39(2H，d)，8.45(1H，s)，8.60(1H，s)，8.71(1H，s)，9.04(1H，d)
147   2-((R)-1-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508
化合物序号I- 名称   M+1(观测的) 1H NMR(DMSO-D6)
149 2-((R)-1-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 525   1.48-1.52(3H，m)，.212(3H，s)，2.7-2.76(2H，m)，2.9-3.03(2H，m)，3.07-3.2(2H，m)，3.8-3.9(2H，m)，5.4-5.5(0.4H，m)，5.53-5.6(0.6H，m)，6.7-6.85(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，8.7-8.9(4H，m)，8.97(0.6H，s)，9.22(0.4H，s)，9.63(1H，brs)，13.0-13.15(1H，m)
150 2-(1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 494   1.2-1.35(5H，m)，1.5-1.62(1H，m)，1.8-1.97(2H，m)，2.6-2.74(2H，m)，2.82-2.87(3H，m)，3.5-3.65(2H，m)，4.0-4.1(1H，m)，8.3-8.36(1H，m)，8.67-8.8(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.0-13.15(1H，m)
151 2-(1-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 439   1.55(3H，d)，2.85(1.5H，brs)，2.89(1，5H，brs)，5.17-5.22(1H，m)，6.99(1H，vbrs)，7.73(0.5H，brs)，7.87(1H，s)，7.96(0.5H，m)，8.72-8.79(4H，m)，8.91(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，13.08(0.5H，s)，13.12(0.5H，s)；～1∶1旋转异构体混合物
152 4-(1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌啶-1-羧酸甲酯 474   1.0-1.3(6H，m)，1.68-1.72(4H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.52-3.58(3H，m)，3.9-4.1(3H，m)，8.25-8.29(1H，m)，8.66-8.8(3H，m)，9.12(0.7H，s)，9.18(0.3H，s)，13.0-13.15(1H，m)
153 2-(1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508   1.15-1.3(8H，m)，1.52-1.6(1H，m)，1.82-1.95(2H，m)，2.7-2.85(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.58-3.65(2H，m)，4.03-4.1(1H，m)，8.28-8.31(1H，m)，8.7-8.8(3H，m)，9.12-9.18(1H，m)，13.0-13.1(1H，m)
154   2-((R)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522
155   2-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 487
156   4-(1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯 550   1.21(5H，m)，1.76(3H，m)，2.77(2H，m)，4.05(3H，m)，5.03(2H，m)，7.34(5H，m)，8.27(1H，m)，8.66(3H，m)，9.13(1H，m)，13.04(1H)
157   4-(1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺 487   1.21(5H，m)，1.63(3H，m)，2.68(2H，m)，2.70(6H，m)，2.74(2H，m)，4.03(1H，m)，8.26(1H，m)，8.66(3H，m)，9.11(1H，m)，13.08(1H)
158 2-(1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 520   0.85-0.98(4H，m)，1.15-1.3(5H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.8-1.9(2H，m)，2..7-2.85(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，4.05-4.15(1H，m)，8.3-8.37(1H，m)，8.65-8.8(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.05-13.15(1H，m)
159   2-(1-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 484   0.65(4H，m)，1.22(6H，m)，1.84(4H，m)，3.02(1H，m)，4.06(1H，m)，4.35(2H，m)，8.27(1H，m)，8.67(3H，m)，9.14(1H，m)，13.08(1H，m)
160   4-(1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺 473   1.04(2H，m)，1.22(3H，m)，1.70(3H，m)，2.50(3H，m)，2.54(2H，m)，3.99(3H，m)，6.30(1H，br s)，8.26(1H，m)，8.67(3H，m)，9.14(1H，m)，13.03(1H，s)
161 2-((S)-1-(4-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508   1.55(3H，m)，1.99(1H，m)，2.23(1H，m)，2.84-2.90(3H，m)，3.67(2H，m)，5.10(1H，m)，5.30(1H，m)，6.88-6.96(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，8.70-8.75(3H，m)，8.82(1H，m)，9.00-9.21(1H，m)，9.99(1H，m)，13.09(1H，m)旋转异构体混合物
162 2-(1-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 509   1.33-1.47(2H，m)，1.54(3H，d)，1.70-1.76(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.60-3.73(1H，m)，3.90-3.99(2H，m)，4.62-4.66(1H，m)，5.18-5.24(1H，m)，6.80(1H，dd)，7.54-7.59(1H，m)，8.07(0.5H，s)，8.14(0.5H，s)，8.69-8.74(4H，m)，9.06(0.5H，s)，9.19(0.5H，s)，13.04(1H，br s)；～1∶1旋转异构体混合物
163 4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺 466   1.57(3H，m)，2.72-2.77(3H，m)，5.34(1H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.73-7.80(2H，m)，8.31-8.36(1H，m)，8.67-8.73(3H，m)，8.86(1H，m)，8.94-9.22(1H，m)，13.02(1H，m)旋转异构体混合物
164 4-((1S)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺 466   1.56(3H，m)，2.72-2.77(3H，m)，5.34(1H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.73-7.80(2H，m)，8.31-8.36(1H，m)，8.67-8.73(3H，m)，8.85(1H，m)，8.94-9.22(1H，m)，13.00(1H，m)旋转异构体混合物
165 2-(1-(1-甲苯磺酰基哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 570   1.17(5H，m)，1.46(1H，m)，1.83(2H，m)，2.15(2H，m)，2.34(3H，s)，3.66(2H，m)，3.96(1H，m)，7.40(2H，m)，7.60(2H，m)，8.19(1H，m)，8.69(3H，m)，9.06(1H，m)，13.08(1H，s)
166   2-(1-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 455   1.2-1.4(4H，m)，1.5-1.65(1H，m)，1.85-1.98(2H，m)，2.90-3.12(1H，m)，3.7-4.1(3H，m)，8.23-8.3(1H，m)，8.65-8.8(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)
167 2-(1-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 494   1.54(3H，d)，2.72-2.76(4H，m)，5.18-5.26(1H，m)，6.76(1H，dd)，7.56-7.61(1H，m)，8.08(0.5H，s)，8.16(0.5H，s)，8.68-8.72(4H，m)，9.05(0.5H，s)，9.18(0.5H，s).水峰遮盖了一些信号，～1∶1旋转异构体混合物
168 N-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯基)环丙磺酰胺 528   0.72-0.9(4H，m)，1.48(3H，d)，3.12-3.14(2H，m)，4.02-4.05(1H，m)，5.25-5.32(1H，m)，7.05-7.16(2H，m)，7.25-7.33(2H，m)，8.63-8.71(3H，m)，8.75-8.8(1H，m)，8.92(0.6H，s)，9.18(0.4H，s)，9.5-9.6(1H，m)，12.92-12.98(1H，m)
169 N-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯基)乙磺酰胺 516   1.1-1.25(3H，m)，1.58(3H，d)，2.95-3.07(2H，m)，5.3-5.37(1H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.32-7.42(2H，m)，8.7-8.8(3H，m)，8.8-8.82(1H，m)，8.95(0.6H，s)，9.22(0.4H，s)，9.71-9.76(1H，m)，13.0-13.1(1H，m)
170 4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N-乙基苯甲酰胺 480   1.05-1.10(3H，m)，1.56(3H，m)，3.21(2H，m)，5.30-5.37(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.74-7.81(2H，m)，8.34(1H，m)，8.67-8.74(3H，m)，8.88(1H，m)，8.95-9.23(1H，m)，13.04(1H，br s)
171 4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N-环丙基苯甲酰胺 492   0.51-0.54(2H，m)，0.64-0.69(2H，m)，1.55(3H，m)，2.78-2.82(1H，m)，5.33(1H，m)，7.42-7.49(2H，m)，7.71-7.78(2H，m)，8.29(1H，m)，8.67-8.74(3H，m)，8.88(1H，m)，8.96-9.22(1H，m)，13.06(1H，br s)
172 4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N-异丙基苯甲酰胺 494   1.10-1.15(6H，m)，1.56(3H，m)，4.03-4.08(1H，m)，5.31-5.37(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.74-7.81(2H，m)，8.08(1H，m)，8.67-8.74(3H，m)，8.89(1H，m)，8.97-9.23(1H，m)，13.05(1H，br s)
173   2-(1-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基)丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 469   0.914(3H，m)，1.34-1.40(2H，m)，1.50-1.98(7H，m)，2.55(1H，m)，3.13(2H，m)，3.79(2H，m)，8.16(1H，m)，8.71(3H，m)，9.14(1H，m)，13.05(1H，s)
174 2-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 472   1.04(3H，m)，1.05-1.16(2H，m)，1.52(1H，m)，1.74(5H，m)，1.96(3H，m)，2.92(1H，m)，3.99(2H，m)，4.41(1H，m)，8.19(1H，m)，8.69(3H，m)，9.11(1H，m)，13.08(1H，s)
175   2-(1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522   0.91(3H，m)，1.25(5H，m)，1.72(1H，m)，1.74-1.80(6H，m)，2.72(2H，m)，3.01(2H，m)，4.01(1H，m)，8.23(1H，m)，8.73(3H，m)，9.12(1H，m)，13.09(1H，s)
176 4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯甲酰胺 452   1.56(3H，m)，5.30-5.37(1H，m)，7.28(1H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.77-7.92(3H，M)，8.68-8.73(3H，m)，8.90-9.23(2H，m)，13.06(1H，m)
177   N-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-2-氟苯基)甲磺酰胺 520   1.54(3H，m)，2.95-3.00(3H，m)，5.25-5.34(1H，m)，7.11-7.34(3H，m)，8.68-8.73(3H，m)，8.82(1H，m)，8.90-9.21(1H，m)，9.53(1H，m)，13.04(1H，m)
178 2-(1-(1-(丙-2-炔基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 454   1.22-1.26(3H，m)，1.41-1.47(2H，m)，1.78(1H，m)，2.02(2H，m)，2.97(2H，m)，3.89(2H，m)，4.04(3H，m)，8.29-8.35(1H，m)，8.70-8.77(3H，m)，9.10-9.17(1H，m)，9.78(1H，m)，13.06(1H，m)
179 2-((R)-1-((1r，4R)-4-羟基环己基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 431   (CDCl3)1.18-1.36(7H，m)，1.90-2.07(4H，m)，3.61(1H，m)，4.12-4.22(2H，m)，5.64-5.65(1H，m)，8.58.55(1H，m)，8.74(1H，s)，8.8.83(1H，m)，9.18(1H，m)，10.09(1H，s)
180   2-((R)-1-((1s，4S)-4-羟基环己基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 431
181 4-(1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N，N-二乙基苯磺酰胺 544   (CDCl3)1.05(6H，m)，1.75(3H，m)，3.19(4H，s)，5.46(1H，s)，7.08(1H，d)，7.53(2H，d)，7.78(2H，d)，8.55(1H，s)，8.70(1H，s)，8.91(1H，s)，9.22(1H，d)，11.27(1H，d)
182   2-(1-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)丙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 536   0.91(3H，m)，1.26(8H，m)，1.55(1H，m)，1.91(5H，m)，2.75(2H，m)，3.54(2H，m)，4.01(1H，m)，8.19(1H，m)，8.73(3H，m)，9.12(1H，m)，13.08(1H，s)
183   2-(1-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 488   1.22(5H，m)，1.83(3H，m)，2.93(1H，m)，3.30(3H，m)，3.95(2H，m)，4.01(3H，m)，4.41(1H，m)，8.28(1H，m)，8.73(3H，m)，9.15(1H，m)，13.08(1H，s)
184   2-(1-(1-(3-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 502   1.23(5H，m)，1.81(3H，m)，3.10(1H，m)，3.21(3H，m)，3.51(2H，m)，4.05(3H，m)，4.58(3H，m)，8.28(1H，m)，8.73(3H，m)，9.15(1H，m)，13.08(1H，s)
185 2-((R)-1-(4-(羟基甲基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 439   1.55(3H，m)，4.41(2H，m)，5.28-3.34(1H，m)，7.21-7.29(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.67-8.74(3H，m)，8.84(1H，m)，9.01-9.23(1H，m)，13.03(1H，m)
186   4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯甲酸 453   1.57(3H，m)，5.34(1H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.86-7.93(2H，m)，8.68-8.74(2H，m)，8.85-9.23(2H，m)，12.82(1H，br s)，13.05(1H，m)
187 2-(1-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 472   1.03(4H，m)，1.25(5H，m)，1.75(3H，m)，2.26(2H，m)，2.95(1H，m)，3.90(1H，m)，4.05(1H，m)，4.51(1H，m)，4.58(3H，m)，8.25(1H，m)，8.73(3H，m)，9.15(1H，m)，13.09(1H，s)
188   2-(1-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 473   1.24(6H，m)，1.89(3H，m)，2.51(1H，m)，2.63(1H，m)，3.01(1H，m)，4.12(2H，m)，4.24(1H，m)，7.98(2H，m)，8.30(1H，m)，8.73(3H，m)，9.16(1H，m)，13.06(1H，s)
189   2-(1-(1-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 487   1.22(5H，m)，1.87(3H，m)，2.51(3H，m)，2.53(1H，m)，3.11(1H，m)，4.05(4H，m)，4.41(1H，m)，8.31(1H，m)，8.59(2H，m)，8.74(3H，m)，9.16(1H，m)，13.10(1H，s)
190   4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N，N-二甲基苯磺酰胺 516 1.61(3H，m)，2.55(6H，m掩盖的)，5.48(1H，m)，7.67(4H，m)，8.71(3H，m)，8.80(1H，m)，8.90(1H，m)，13.08(1H，s)
191 2-(1-(6-(3-环丙基-3-氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 523   0.39-0.44(2H，m)，0.57-0.61(2H，m)，1.36-1.39(1H，m)，1.55(3H，d)，3.83-3.95(4H，m)，5.22-5.27(1H，m)，6.46(1H，dd)，7.64(1H，dd)，8.06(0.5H，s)，8.15(0.5H，s)，8.71-8.77(4H，m)，9.03(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，13.03(0.5H，s)，13.09(0.5H，s)；1∶1旋转异构体混合物
192   2-(1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 474   1.23(5H，m)，1.82(3H，m)，2.59(1H，m)，2.85(1H，m)，3.72(1H，m)，4.02(3H，m)，4.40(1H，m)，8.31(1H，m)，8.68(3H，m)，9.13(1H，m)，13.08(1H，s)
193   2-(1-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 501   1.23(5H，m)，1.87(3H，m)，2.54(1H，m)，2.77(6H，m)，3.03(1H，m)，3.72(1H，m)，4.02-4.45(5H，m)，8.31(1H，m)，8.68(3H，m)，9.16(1H，m)，9.46(1H，m)，13.08(1H，s)
194 2-(1-(6-(3-环丙基-3-羟基氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 521   0.29-0.41(4H，m)，1.14-1.19(1H，m)，1.53(3H，d)，3.60-3.75(4H，m)，5.19-5.25(1H，m)，5.47(1H，d)，6.36(1H，dd)，7.55-7.60(1H，m)，8.02(0.5H，s)，8.11(0.5H，s)，8.70-8.76(4H，m)，9.06(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，13.05(0.5H，br s)，13.11(0.5H，br s)；～1∶1旋转异构体混合物
195 2-(1-(6-(4-环丙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 549   1.55(4H，d)，2.05-2.25(7H，m)，3.45-3.55(4H，m)，4.45-4.55(1H，m).5.15-5.30(2H，m)，6.80-6.85(1H，m)，7.55-7.65(1H，m)，8.09-8.16(1H，m)，8.69-8.72(4H，m)，9.06-9.18(1H，m)
196 4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)苯磺酰胺 488   1.57(3H，m)，5.28-5.39(1H，m)，7.22(2H，m)，7.54-7.61(2H，m)，7.73-7.80(2H，m)，8.67-8.74(3H，m)，8.94-9.24(2H，m)，13.06(1H，m)
197 2-(1-(6-(4-乙基-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 537   0.81(3H，q)，1.31-1.47(6H，m)，1.54(3H，d)，3.11-3.22(2H，m)，3.81-3.89(2H，m)，4.10(1H，d)，5.19-5.26(1H，m)，6.79(1H，dd)，7.55(1H，dd)，8.09(1H，d)，8.67-8.73(4H，m)，9.12(1H，d)，13.05(1H，br s)
198 2-(1-(6-(4-羟基-4-异丙基哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 551   0.78-0.83(6H，m)，1.36-1.49(6H，m)，1.53(3H，d)，2.99-3.10(2H，m)，3.97-4.03(3H，m)，5.17-5.26(1H，m)，6，78(1H，dd)，7.56(1H，dd)，8.09(1H，d)，8.49-8.65(3H，m)，8.77(1H，d)，9.07(1H，d)
199 2-(1-(6-(4-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 511   1.53(3H，d)，1.58-1.69(2H，m)，1.80-1.94(2H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.64-3.75(2H，m)，4.77-4.88(1H，d)，5.21-5.27(1H，m)，6.86(1H，dd)，7.60(1H，d)，8.12(1H，d)，8.50-8.65(3H，m)，8.77(1H，d)，9.16(1H，d)
200 4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)-N-甲基苯磺酰胺 502   1.59(3H，d)，2.31(1.5H，d)，2.40(1.5H，d)，5.32-5.42(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.62(2H，dd)，7.73(2H，dd)，8.85(0.5H，s)，8.94-8.97(1H，m)，9.23(0.5H，s)，13.08(1H，brd)；～1∶1旋转异构体混合物
201 2-(1-(6-(3-羟基氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 481   1.53(3H，d)，3.55-3.61(2H，m)，4.04-4.12(2H，m)，5.19-5.25(1H，m)，5.59(1H，dd)，6.36(1H，dd)，7.54-7.59(1H，m)，8.02(0.5H，s)，8.11(0.5H，s)，8.70-8.77(4H，m)，9.06(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，13.07(2H，br s)；～1∶1旋转异构体混合物
202 N-((1R，4r)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)甲磺酰胺 508   1.19-1.27(7H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.06-2.10(2H，m)，2.91(3H，s)，3.16-3.22(1H，m)，4.08-4.17(2H，m)，5.47-5.55(1H，m)，8.43-8.50(1H，m)，8.65-8.80(2H，m)，9.02-9.14(1H，m)，10.07(1H，br d)
203 N-((1S，4s)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)甲磺酰胺 508   1.39-1.86(11H，m)，2.97 &3.00(3H旋转异构体)，3.70-3.74(1H，m)，4.27-4.32(1H，s)，4.46-4.58(1H，m)，5.49-5.64(1H，m)，8.48-8.58(1H，m)，8.71-8.88(2H，m)，9.10-9.23(1H，m)，9.56-10.10(1H，m)
204   2-((R)-1-(哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 416   1.1-1.35(5H，m)，1.6-1.85(4H，m)，3.0-3.15(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.7-8.9(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)
205 2-((R)-1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 474   1.05-1.2(5H，m)，1.75-1.95(5H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.63-3.68(2H，m)，3.97-4.03(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，8.23-8.28(1H，m)，8.7-8.8(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.1-13.2(1H，m)
206   2-((R)-1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 502 1.1-1.35(10H，m)，1.8-1.9(5H，m)，4.0-4.1(1H，m)，8.3-8.33(1H，m)，8.7-8.8(3H，m)，9.1-9.17(1H，m)，13.1-13.16(1H，m)
207   2-((R)-1-(1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 488   1.05-1.25(5H，m)，1.75-1.95(3H，m)，2.8-2.96(1H，m)，4.4-4.55(1H，m)，8.3-8.37(1H，m)，8.65-8.8(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.1-13.17(1H，m)
208 N-((1R，4r)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)乙酰胺 472   (CDCl3)1.07-1.31(4H，m)，1.34(3H，d)，1.51-1.62(2H，m)，1.88-1.92(1H，m)，1.97(3H，s)，2.06-2.12(2H，m)，3.71-3.81(1H，m)，4.14-4.25(1H，m)，5.26(1H，d)，5.52-5.64(1H，2xd)，8.51-8.59(1H，2x s)，8.73-8.88(2H，m)，9.10-9.23(1H，2x s)，9.96-10.00(1H，2x s)
209 N-((1S，4s)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)乙酰胺 472   (CDCl3)1.27-2.16(14H，m)，4.24-4.29(2H，m)，5.54-5.79(1H，m)，6.10-6.32(1H，m)，8.44(1H，s)，8.60-8.81(2H，m)，9.07-9.09(1H，2x s)，9.23(1H，s)，10.09-10.53(1H，2x s)
210 2-((R)-1-(1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 473   0.8-0.9(1H，m)，0.9-1.0(5H，m)，1.6-1.7(4H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.15-4.22(1H，m)，7.7-7.8(3H，m)，8.1-8.14(1H，m)，8.5-8.58(3H，m)，8.85-8.95(1H，m)，13.1-13.17(1H，m)
211 N-((1R，4r)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)-2-羟基乙酰胺 488   (CDCl3)1.27-1.34(5H，m)，1.35(3H，d)，1.85-2.14(4H，m)，2.37-2.41(1H，m)，3.77-3.83(1H，m)，4.11(1H，s)，4.18-4.29(1H，m)，5.52-5.65(1H，2x d)，6.21(1H，d)，8.51-8.87(3H，m)，9.10-9.23(1H，2x s)，9.74-9.80(1H，2x br s)
212   N-((1S，4s)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)-2-羟基乙酰胺 488   (CDCl3)1.04-1.74(12H，m)，2.01-2.47(1H，m)，3.94-4.22(4H，m)，5.52-5.65(1H，2x d)，6.40(1H，d)，8.41-8.86(3H，m)，9.01-9.17(1H，2x s)，9.62-9.71(1H，2x br s)
213 2-((R)-1-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522   1.15-1.28(11H，m)，1.7-1.8(1H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.75-2.9(2H，m)，3.28-3.33(1H，m)，3.6-3.7(2H，m)，4.02-4.1(1H，m)，8.3-8.36(1H，m)，8.7-8.8(3H，m)，9.1-9.17(1H，m)，13.05-13.12(1H，m)
214 2-(1-(3-亚甲基环丁基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 399   旋转异构体混合物1.10-1.25(3H，m)，2.35-2.85(5H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.65-4.80(2H，m)，8-8.15(1H，m)，8.55-8.7(2H，m)，8.80(0.3H，s)，8.90(0.7H，s)，9.10(1H，s)，12.80-13.40(1H，br s)，旋转异构体混合物
215 2-((R)-1-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 460   1.25-1.4(3H，m)，1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.85-3.0(2H，m)，3.1-3.25(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，4.1-4.23(1H，m)，5.255.35(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.7-8.83(3H，m)，8.9-9.02(1H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.1-13.15(1H，m)
216 2-((R)-1-(1-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 488   1.0-1.22(5H，m)，1.7-1.87(3H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.9-3.02(1H，m)，3.6-3.9(6H，m)，4.4-4.5(1H，m)，8.32-8.36(1H，m)，8.75-8.82(3H，m)，9.1-9.08(1H，m)，13.1-13.15(1H，m)
217 2-((R)-1-(1-((S)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 502   0.75-0.82(H，m)，0.8-0.9(2H，m)，1.0-1.25(4H，m)，1.35-1.52(1H，m)，1.8-1.95(3H，m)，2.9-3.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.2-4.3(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，8.34-8.37(1H，m)，8.7-8.82(2H，m)，9.12-9.21H，m)，13.1-13.15(1H，m)
218 2-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌啶-1-基)乙酰胺 473   1.2-1.3(3H，m)，1.55-1.7(2H，m)，1.75-1.95(3H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.5-3.57(2H，m)，3.82-3.87(2H，m)，4.1-4.2(1H，m)，7.72(1H，s)，7.95(1H，s)，8.32-8.42(1H，m)，8.8-8.9(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，9.35-9.45(1H，m)，13.1-13.15(1H，m)
219 2-((R)-1-(1-((R)-2-羟基丁酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 502   0.8-0.9(3H，m)，1.1-1.15(2H，m)，1.2-1.26(3H，m)，1.32-1.53(2H，m)，1.78-1.9(3H，m)，2.88-3.0(1H，m)，3.95-4.1(2H，m)，4.1-4.2(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，8.3-8.34(1H，m)，8.7-8.8(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.1-13.15(1H，m)
220 2-((R)-1-(1-(1-羟基环丙基羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 500   0.72-0.78(2H，m)，0.85-0.92(2H，m)，1.1-1.27(4H，m)，1.75-1.9(4H，m)，，4.0-4.1(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，8.3-8.34(1H，m)，8.7-8.82(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.1-13.15(1H，m)
221 2-(1-(1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)氮杂环丁-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 474   1.06-1.24(9H，m)，2.76-2.81(1H，m)，3.60掩盖的信号，3.84-3.96(1H，m)，4.07-4.16(1H，m)，4.34-4.51(2H，m)，8.31-8.39(1H，m)，8.69-8.75(3H，m)，9.13(1H，m)13.06-13.13(1H，m)
222 2-(1-(1-((R)-2-羟基丙酰基)氮杂环丁-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 460   0.34-0.40(1H，m)，0.47-0.56(5H，m)，2.15(1H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.30-3.47(3H，m)，3.62-3.78(2H，m)，4.10掩盖的信号，7.76-7.87(2H，m)，8.00-8.05(1H，m)，8.49-8.53(1H，m)
223 2-((R)-1-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522   1.56(3H，d)，1.89-1.93(4H，m)，2.50(2H，被by DMSO掩盖)，3.33(4H，被水掩盖)，3.54-3.60(2H，m)，5.10-5.30(1H，m)，6.55-6.85(1H，br s)，7.55-7.80(1H，br s).7.95(0.5H，s)，8.04(0.5H，s)，8.65-8.80(4H，m)，9.01(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，9.50-9.70(1H，br s)，13.15(1H，d)
224 2-((R)-1-(1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 487   1.04-1.24(6H，m)，1.79(3H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.94-2.99(3H，m)，3.82(1H，m)，4.04(1H，m)，4.45(1H，m)，7.58(3H，br s)，8.32(1H，m)，8.68-8.76(3H，m)，9.10(1H，m)，13.06-13.12(1H，m)旋转异构体化合物
225 2-((R)-1-(1-((R)-2-氨基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 487   1.04-1.31(8H，m)，1.79-1.91(3H，m)，2.64(1H，m)，3.03(1H，m)，3.84-4.05(2H，m)，4.35-4.45(1H，m)，7.99-8.01(3H，m)，8.35(1H，m)，8.68-8.76(3H，m)，9.10-9.17(1H，m)，13.06-13.12(1H，m)
226 2-((R)-1-(1-((R)-2-氨基丁酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 501   0.85-0.90(3H，m)，0.92-1.24(5H，m)，1.63-1.91(5H，m)，2.62(1H，m)，2.99-3.10(1H，m)，3.88-4.07(1H，m)，4.32(1H，m)，4.43(1H，m)，8.02-8.05(3H，m)，8.34(1H，m)，8..67-8.75(3H，m)，9.09-9.17(1H，m)，13.14(1H，m)旋转异构体混合物
227 2-((R)-1-(1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 499   1.03-1.28(5H，m)，1.79(3H，m)，2.62(1H，m)，2.91(1H，m)，3.51(1H，m)，3.82掩盖的信号，4.42(1H，m)，8.29-8.33(1H，m)，8.67-8.74(4H，m)，8.87(1H，br s)，9.09-9.16(1H，m)，13.07-13.14(1H，m)
228   2-((R)-1-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 488 /
229 2-((R)-1-(1-((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 515   0.84-1.24(11H，m)，1.82-1.99(4H，m)，2.64(1H，m)，3.02(1H，m)，4.03掩盖的信号，4.25(1H，brs)，4.56(1H，m)，7.98-8.01(3H，m)，8.33(1H，m)，8.67-8.75(3H，m)，9.09-9.17(1H，m)，13.09-13.15(1H，m)观测的旋转异构体
230   2-((R)-1-(1-((S)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 542 /
231 2-((R)-1-(1-(2-氧代丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 486   1.0-1.22(5H，m)，1.8-1.95(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.65-2.8(1H，m)，3.0-3.14(1H，m)，3.6-3.72(1H，m)，4.08-4.12(1H，m)，4.3-4.4(1H，m)，8.2-8.6(1H，m)，8.7-8.82(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.1-13.17(1H，m)
232   2-(1-(氮杂环丁-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 388   1.41(3H，d)，2.43(1H，m)，3.02(2H，m)，3.91(1H，m)，4.28(1H，m)，4.42(1H，m)，8.10(3H，br s)，8.84-9.22(4H，m)，10.82(1H，br s)
233 2-((R)-1-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 483   1.0-1.25(5H，m)，1.75-1.9(3H，m)，2.5-2.7(1H，m)，2.95-3.1(1H，m)，3.65-3.8(1H，m)，3.95-4.1(3H，m)，4.38-4.46(1H，m)，8.3-8.37(1H，m)，8.7-8.82(3H，m)，9.1-9.2(1H，m)，13.1-13.15(1H，m)
234 2-(1-(1-(2-氨基乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 491   1.3-1.38(3H，m)，1.65-2.0(4H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.68-3.78(1H，m)，3.8-4.0(2H，m)，4.33-4.43(1H，m)，4.43-4.53(1H，m)，7.95-8.07(2H，m)，8.45-8.58(1H，m)，8.72-8.77(3H，m)，9.1-9.13(0.5H，m)，9.26-9.28(0.5H，m)，13.1-13.15(1H，m)
235   2-(1-(1-(2-氨基乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 445 /
236 2-((R)-1-(1-((S)-吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 513   1.06-1.25(5H，m)，1.68-1.92(6H，m)，2.33(1H，m)，2.65(1H，m)，3.00-3.23(3H，m)，3.86(1H，m)，4.06(1H，m)，4.40(1H，m)，4.54(1H，m)，8.33(1H，m)，8.45(1H，m)，8.68-8.76(3H，m)，9.09-9.27(2H，m)，13.06-13.13(1H，m)
237 2-(1-(4-氟-1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 506   1.1-1.2(3H，m)，1.27-1.33(3H，m)，1.6-2.0(5H，m)，2.75-2.85(1H，m)，3.2-3.3(1H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.3-4.6(3H，m)，8.4-8.55(1H，m)，8.73-8.82(3H，m)，9.1-9.15(0.6H，m)，9.26-9.28(0.4H，m)，13.1-13.15(1H，m)
238 2-(1-(1-(羟基甲基)-4-氟哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 473   1.25-1.3(3H，m)，1.7-2.0(5H，m)，2.72-2.82(1H，m)，4.5-4.6(1H，m)，8.45(0.6H，d)，8.55(0.4H，d)，8.74-8.82(3H，m)，9.12(0.6H，s)，9.27(0.4H，s)，13.1-1.3.18(1H，m)
239 2-((R)-1-(1-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 503   1.04-1.25(5H，m)，1.85(3H，m)，2.56-2.67(1H，m)，3.04(1H，m)，3.17(2H，s)，3.68(2H，m)，3.89(1H，m)，4.06(1H，m)，4.28-4.45(2H，m)，8.04(3H，br s)，8.32(1H，m)，8.68-8.75(3H，m)，9.10(1H，m)，13.06-13.13(1H，m)
240   2-((R)-1-(1-((R)-2-氨基-3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 503 /
241 2-((R)-1-(1-((R)-2-氨基-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 529   0.87-0.93(6H，m)，1.04-1.24(5H，m)，1.39-1.93(6H，m)，2.62(1H，m)，3.74(2H，m)，4.35-4.47(2H，m)，8.04-8.36(4H，m)，8.67-8.75(3H，m)，9.10-9.17(1H，m)，13.08-13.14(1H，m)
242 2-((R)-1-(1-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 517   0.97-1.26(8H，m)，1.82-1.88(3H，m)，2.57-2.63(1H，m)，2.95-3.04(1H，m)，4.12掩盖的信号，4.28(1H，m)，4.45(1H，m)，7.93-7.98(3H，m)，8.33(1H，m)，8.68-8.75(3H，m)，9.10-9.16(1H，m)，13.07-13.13(1H，m)
243 2-((R)-1-(1-((S)-2-氨基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 487   1.03-1.29(8H，m)，1.84(3H，m)，2.65(1H，m)，2.94-3.16(1H，m)，3.83(1H，m)，4.06(1H，m)，4.28-4.44(2H，m)，8.01(3H，br s)，8.30-8.34(1H，m)，8.68-8.75(3H，m)，9.09-9.16(1H，m)，13.06-13.13(1H，m)
244 2-((R)-1-(1-((S)-3-氨基丁酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 501   1.03-1.24(8H，m)，1.78(3H，m)，2.66(1H，m)，2.97(1H，m)，3.84(1H，m)，4.05(1H，m)，4.45(1H，m)，7.68(3H，br s)，8.31-8.34(1H，m)，8.67-8.74(3H，m)，9.09-9.17(1H，m)，13.06-13.13(1H，m)
245 2-((R)-1-((1s，4S)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 513   (CDCl3)1.06-1.13(2H，m)，1.24-1.32(2H，m)，1.28(3H，d)，1.46(3H，s)，1.54-1.98(7H，m)，2.28-2.34(3H，m)，2.38-2.70(4H，m)，3.70(1H，2s br s)，4.34-4.37(1H，m)，5.63-5.69(1H，m)，8.50-8.83(3H，m)，9.23(1H，2x s)
246 2-((R)-1-(1-((1R，2S)-2-氨基环戊烷羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 527   1.10-1.24(5H，m)，1.65-1.99(9H，m)，2.95-3.06(1H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.98-4.05(2H，m)，4.45(1H，m)，7.78(3H，br s)，8.31-8.35(1H，m)，8.68-8.75(3H，m)，9.10-9.16(1H，m)，13.06-13.13(1H，m)观测的旋转异构体
247 2-((R)-1-(1-((S)-3-氨基-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 529   0.84-0.93(6H，m)，1.03-1.26(5H，m)，1.77-1.86(4H，m)，2.37(1H，m)，2.57-2.73(1H，m)，2.89-3.02(1H，m)，3.26(1H，m)，3.90-(1H，m)，4.06(1H，m)，4.44-4.52(1H，m)，7.64(3H，br s)，8.32-8.35(1H，m)，8.68-8.75(3H，m)，9.09-9.16(1H，m)，13.06-13.13(1H，m)观测的旋转异构体
248 2-((R)-1-(1-((R)-2-氨基-2-苯乙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 549   0.90-1.26(5H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.62(1H，m)，2.99(1H，m)，3.75-4.05(2H，m)，4.47(1H，m)，5.53(1H，m)，7.35-7.46(5H，m)，8.14-8.34(1H，m)，8.49(3H，m)，8.66-8.78(3H，m)，8.95-9.18(1H，m)，13.06-13.13(1H，m)观测的旋转异构体
249 2-((R)-1-(1-((2R，3S)-2-氨基-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 517   1.06-1.25(8H，m)，1.82-1.86(3H，m)，2.58-2.67)1H，m)，2.96-3.02(1H，m)，3.86(1H，m)，3.97-4.05(2H，m)，4.22(1H，m)，4.42-4.48(1H，m)，7.92-7.98(3H，m)，8.33-8.36(1H，m)，8.68-8.75(3H，m)，9.10-9.17(1H，m)，13.06-13.13(1H，m)
250 (3R)-3-氨基-4-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酰胺 530   1.03-1.09(1H，m)，1.21-1.25(4H，m)，2.43掩盖的信号，2.59-2.67(1H，m)，2.96-3.08(1H，m)，3.80-4.04(3H，m)，4.41-4.55(2H，m)，7.26(1H，m)，7.64(1H，m)，8.02-8.07(3H，m)，8.31-8.35(1H，m)，8.69-8.76(3H，m)，9.07-9.17(1H，m)，13.05-13.12(1H，m)观测的旋转异构体
251 2-((R)-1-(1-((R)-2-氨基-3-氰基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 512   1.04-1.32(5H，m)，1.86(3H，m)，2.60-2.67(1H，m)，2.92-3.17(3H，m)，3.93-4.04(2H，m)，4.43(1H，m)，4.75(1H，m)，8.32-8.43(4H，m)，8.68-8.76(3H，m)，9.09-9.17(1H，m)，13.06-13.12(1H，m)观测的旋转异构体
252 2-((R)-1-(1-((R)-2，5-二氨基戊酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 530   1.04-1.26(5H，m)，1.50-1.92(7H，m)，2.58-2.77(3H，m)，2.99-3.07(1H，m)，3.88-3.91(1H，m)，4.04-4.06(1H，m)，4.44(2H，m)，7.74(3H，m)，8.10-8.13(3H，m)，8.35(1H，t)，8.70-8.76(3H，m)，9.10-9.17(1H，m)，13.08-13.14(1H，m)
253 2-((R)-1-(1-((1s，3S)-3-氨基环丁烷羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]哌啶-3-基)嘧啶-5-腈 513   0.98-1.05(2H，m)，1.19-1.23(3H，m)，1.77-1.86(3H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.33-2.46(2H，m)，2.85-2.98(1H，m)，3.05-3.16(1H，m)，4.02(1H，m)，4.40(1H，m)，7.90(3H，m)，8.31(1H，m)，8.68-8.75(3H，m)，9.10-9.16(1H，m)，1306-13.12(1H，m)
254 2-((R)-1-(1-((S)-2，5-二氨基戊酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 530   1.06-1.27(5H，m)，1.40-1.66(4H，m)，1.83-1.90(3H，m)，2.67-2.77(2H，m)，2.99-3.08(1H，m)，3.87-4.12(2H，m)，4.37-4.47(2H，m)，7.68-7.73(3H，m)，8.11(3H，m)，8.34(1H，m)，8.69-8.76(3H，m)，9.09-9.16(1H，m)，13.07-13.14(1H，m)，观测的旋转异构体
255 2-((R)-1-(1-((S)-2-氨基-3-氰基丙酰胺)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 512   1.10-1.26(5H，m)，1.81-1.88(3H，m)，2.62-2.67(1H，m)，2.92-3.10(3H，m)，3.96-4.10(2H，m)，4.43(1H，m)，4.71-4.81(1H，m)，8.30-8.43(4H，m)，8.69-8.76(3H，m)，9.10-9.17(1H，m)，13.06-13.12(1H，m)观测的旋转异构体
256 2-((R)-1-(1-((R)-2-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 516   0.70-0.87(6H，m)，0.85-1.23(6H，m)，1.76-1.81(4H，m)，2.94(1H，m)，4.02(3H，m)，4.40(1H，m)，8.31-8.33(1H，m)，8.67-8.75(3H，m)，9.10-9.16(1H，m)，13.04-13.10(1H，m)观测的旋转异构体
257   2-((1R)-1-(1-(2，3-二羟基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 504   1.05-1.24(5H，m)，1.78-1.80(3H，m)，2.93(1H，m)，4.05(2H，m)，4.29(1H，m)，4.43(1H，m)，8.31(1H，m)，8.67-8.75(3H，m)，9.10-9.17(1H，m)，13.04-13.10(1H，m)
258 2-(4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)哌啶-1-基)-2-氧代乙酰胺 487   1.11-1.24(5H，m)，1.82(3H，m)，2.62(1H，m)，3.03(1H，m)，3.75-3.78(1H，m)，4.05(1H，m)，4.31(1H，m)，7.60(1H，m)，8.00(1H，m)，8.32(1H，m)，8.67-8.76(3H，m)，9.10-9.17(1H，m)，13.03-13.10(1H，m)观测的旋转异构体
259 2-((R)-1-(1-((R)-氮杂环丁烷-2-羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 499   1.06-1.24(5H，m)，1.78-1.87(3H，m)，2.36(1H，m)，2.61-2.82(2H，m)，2.91(1H，m)，3.41(1H，m)，3.70(1H，m)，4.38(1H，m)，5.27(1H，m)，8.32(1H，m)，8.68-8.75(4H，m)，9.10-9.16(1H，m)，9.23(1H，br s)，13.07-13.13(1H，m)
260 2-((1R)-1-(1-(3-氨基-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 503   1.08-1.24(5H，m)，1.83(3H，m)，2.60(1H，m)，2.87-3.09(3H，m)，4.47(2H，m)，7.75(3H，br s)，8.32(1H，m)，8.67-8.75(3H，m)，9.10-9.17(1H，m)，13.07-13.13(1H，m)观测的旋转异构体
261 2-((R)-1-((1r，4R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基1)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 513   (CDCl3)1.20-1.34(6H，m)，1.38-2.23(10H，m)，2.84(3H，s)，3.00-3.09(1H，m)，3.45-3.75(6H，m)，4.18-4.21(1H，m)，5.47-5.92(1H，m)，8.48-8.87(3H，m)，9.08-9.16(1H，m)，9.92-10.03(1H，m)
262 2-((R)-1-(1-((2R，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 529   1.10-1.25(5H，m)，1.67-1.91(4H，m)，2.60-2.73(1H，m)，2.97-3.16(3H，m)，3.72(1H，m)，4.06(1H，m)，4.36-4.51(3H，m)，5.29(1H，m)，8.34(1H，m)，8.50(1H，m)，8.69-8.76(3H，m)，9.11-9.17(1H，m)，9.34(1H，m)，13.06-13.12(1H，m)
263 2-((R)-1-(1-((2R，4S)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)哌啶-4-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 529   1.05-1.25(5H，m)，1.83-1.94(4H，m)，2.27(1H，m)，2.65(1H，m)，2.97-3.13(2H，m)，3.26(2H，m)，3.80(1H，m)，4.06(1H，m)，4.40(2H，m)，4.67(1H，m)，8.34(1H，m)，8.60(1H，m)，8.69-8.76(3H，m)，9.11-9.17(1H，m)，9.54(1H，m)，13.06-13.12(1H，m)观测的旋转异构体
264 2-氨基-N-((1R，4r)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)乙酰胺 487   (CDCl3)1.12-1.35(10H，m)，1.86-2.10(4H，m)，3.34(2H，s)，3.35-3.42(1H，m)，4.18-4.25(1H，m)，5.52-5.60(1H，2x d)，7.11-7.13(1H，m)，8.51-8.59(1H，2x s)，8.72-8.86(2H，m)，9.10-9.23(1H，2x s)，9.73(1H，br s)
265 (2R)-N-((1R，4R)-4-((1R)-1-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)乙基)环己基)-2-羟基丙酰胺 502   (CDCl3)1.20-1.35(8H，m)，1.44(3H，d)，1.90-2.09(4H，m)，2.34(1H，d)，3.69-3.81(1H，m)，4.18-4.28(2H，m)，5.52(0.33H，d)，5.58(0.67H，d)，6.27(1H，d)，8.50(0.66H，s)，8.58(0.33H，s)，8.72(1H，s)，8.77(0.33H，d)，8.86(0.67H，d)，9.09(0.33H，s)，9.23(0.67H，s)，9.64(1H，br s)
266 2-(1-(6-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 523   1.40-1.49(2H，m)，1.59(3H，d)，2.05-2.21(2H，m)，2.16(1.5H，s)，2.16(1.5H，s)，2.25-2.33(2H，m)，2.50-2.55(2H，m)，4.96(1H，d)，5.31-5.41(1H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.78-7.87(1H，m)，8.51(0.5H，s)，8.57(0.5H，s)，8.70-8.72(3H，m)，8.52-8.56(1H，m)，8.97(0.5H，s)，9.20(0.5H，s)，13.03(1H，br s)
267 2-((R)-1-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 494   1.58(3H，d)，2.3(3H，s)，3.1-3.22(4H，m)，3.63-3.73(4H，m)，5.2-5.3(1H，m)，6.87-6.96(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.15(0.6H，s)，8.26(0.4H，s)，8.7-8.83(5H，m)，9.03(0.6H，s)，9.22(0.4H，s)
268 2-((R)-1-(2-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-5-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 509   1.52-1.6(3H，m)，1.85-2.0(2H，m)，2.82-2.93(2H，m)，3.08-3.3(1.5H，m)，3.52-3.8(1.5H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.2-5.33(1H，m)，7.51-7.53(0.55H，m)，7.67-7.70(0.45H，m)，8.4-8.52(2H，m)，8.7-8.8(4H，m)，9.05 90.55H，s)，9.18(0.45H，s)，9.67-9.8(1H，m)
269   2-((S)-1-((1r，3S)-3-羟基环丁基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 403   1.1-1.5(4H，m)，1.80-1.95(1H，m)，1.95-2.10(3H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.90(1H，br s)，7.20-7.90(2H，m)，8.35(2H，d)，8.95(2H，s)
270 2-((S)-1-((1s，3R)-3-羟基环丁基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 403   1.05-1.20(4H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.80-2.00(1H，m)，2.20-2.35(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.0-4.15(1H，m)，4.85-4.95(1H，d)，8.45-8.65(2H，m)，8.70-8.80(1H，m)，9.10(1H，s)
271 2-(1-(6-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 509   1.56(3H，d)，1.99(1H，m)，2.33(2H，m)，2.80-3.17(4H，m)，5.27-5.41(2H，m)，6.79(1H，t)，7.78(1H，m)，8.13-8.20(1H，m)，8.71-8.82(4H，m)，8.96-9.18(1H，m)，13.05(1H，m)
272 2-(1-(6-((R)-吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 494   1.52(3H，d)，1.91-2.15(1H，m)，2.50-2.71(1H，m)，2.72-3.3.15(3H，m)，3.20-3.58(1H，m)，4.08-4.22(1H，m)，5.10-5.27(1H，m)，6.38-6.55(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.88-8.05(1H，m)，8.42-8.80(4H，m)，9.05+9.17(1H，2xs)
273 2-((R)-1-(6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508   1.2-1.3(3H，m)，1.5-1.6(3H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.0-3.13(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，4.22-4.35(2H，m)，5.2-5.3(1H，m)，6.87-7.0(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.15-8.25(1H，m)，8.55-8.8(4H，m)，8.9-9.0(1H，m)，9.08(0.6H，s)，9.18(0.4H，s)，13.1-13.2(1H，m)
274 2-((R)-1-(6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508   1.2-1.3(3H，m)，1.5-1.6(3H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.0-3.13(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，4.22-4.35(2H，m)，5.2-5.3(1H，m)，6.87-7.0(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.15-8.25(1H，m)，8.55-8.8(4H，m)，8.9-9.0(1H，m)，9.08(0.6H，s)，9.18(0.4H，s)，13.1-13.2(1H，m)
275 2-((R)-1-(6-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 496   1.5-1.6(3H，m)，2.5-2.6(3H，m)，2.9-3.0(3H，m)，3.07-3.12(2H，m)，3.7-3.8(2H，m)，5.25-5.35(1H，m)，6.7-6.85(1H，m)，7.7-7.82(1H，m)，8.07-8.15(1H，m)，8.32-8.47(2H，m)，8.7-8.84(4H，m)，9.1(0.6H，s)，9.2(0.4H，s)，13.05-13.1(1H，m)
276 2-((R)-1-(6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522   1.2-1.3(6H，m)，1.52-1.57(3H，m)，2.68-2.72(1H，m)，3.25-3.35(2H，m)，4.38-4.45(2H，m)，5.22-5.32(1H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.15(0.6H，s)，8.25(0.4H，s)，8.38-8.45(1H，m)，8.7-8.82(4H，m)，8.9-9.0(1H，m)，9.1(0.6H，s)，9.2(0.4H，s)，13.1-13.2(1H，m)
277 2-(1-(6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 494   1.52(3H，d)，1.85-2.01(1H，m)，2.51-2.65(1H，m)，2.72-3.01(3H，m)，3.18-3-55(1H，m)，4.08-4.23(1H，m)，5.12-5.30(1H，m)，6.37-6.55(2H，m)，7.35-7.48(1H，m)，7.90-8.05(1H，m)，8.55-8.77(4H，m)，9.05+9.16(1H，2xs)
278 2-(1-(6-(2-(甲基氨基)乙基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 482   1.54(3H，m)，2.56(3H，m)，3.04-3.09(2H，m)，3.46-3.52(2H，m)，2.19(1H，m)，6.63(1H，m)，7.62(1H，m)，7.96-8.04(1H，m)，8.40(1H，m)，8.72(4H，m)，9.03-9.18(1H，m)，13.06-13.11(1H，m)
279 2-((1R)-1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 507   1.49-1.50(4H，m)，2.11-2.40(7H，m)，2.62-2.74(1H，m)，3.72-3.88(1H br，s)，5.20(1H，m)，5.60(1H，m)，6.46(1.2H，d)，6.51(0.8H，d)，7.10-7.14(2H，m)，8.67-8.74(4H，m)，9.07(0.6H，s)，9.21(0.4H，s)和13.05(1H，br s)
280 2-(1-(6-((S)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508   2.08-2.40(4H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.61-2.75(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，5.12-5.22(1H，m)，6.40-6.46(1H，dd)，6.56(1H，t)，7.43(1H，t)，7.92+8.00(1H，2xs)，8.69-8.74(4H，m)，9.07+9.19(1H，2xs)，13.00(1H，br s)
281 2-((R)-1-(4-(3-(甲基氨基)丙基氨基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 496   (MeOH-d4)1.62-1.75(3H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.7-2.8(3H，m)，3.07-3.15(2H，m)，3.4-3.55(2H，m)，5.25-5.42(1H，m)，7.03-7.1(1H，m)，7.85(0.5H，s)，7.95(0.5H，s)，8.0-8.1(1H，m)，8.6-8.73(2H，m)，8.8(1H，s)，9.02(1H，s)，9.42(1H，s)
282 2-((R)-1-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 510   1.2-1.3(3H，m).1.5-1.6(3H，m)，2.8(3H，d)，2.92(3H，d)，3.2-3.3(2H，m)，3.8-3.9(2H，m)，5.2-5.35(1H，m)，6.65-6.8(1H，m)，8.1-8.22(1H，m)，8.7-8.85(3H，m)，9.05-9.25(1H，m)，9.3-9.55(1H，m)，13.05-13.1(1H，m)
283 2-((R)-1-(6-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 525   1.25-1.35(2H，m).1.5-1.6(3H，m)，1.85-1.95(3H，m)，2.74(3H，d)，2.82(3H，d)，2.95-3.1(4H，m)，3.55-3.65(2H，m)，5.2-5.3(1H，m)，6.7-6.8(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.08-8.17(1H，m)，8.72-8.85(3H，m)，9.1(0.5H，s)，9.23(0.5H，s)，9.4-9.55(1H，m)，13.05-13.15(1H，m)
284   2-((R)-1-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 536
285 2-((R)-1-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522   1.2-1.28(3H，m).1.53-1.58(3H，m)，2.95-3.1(4H，d)，3.15-3.25(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，5.22-5.32(1H，m)，6.9-7.0(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.18(0.6H，m)，8.25(0.4H，s)，8.7-8.85(3H，m)，9.05(0.6H，s)，9.18(0.4H，s)，9.4-9.55(1H，m)，13.05-13.1(1H，m)
286 2-((R)-1-(6-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522   1.55(3H，d)，2.1-2.3(2H，m)，2.8-2.9(6H，m)，3.35-3.45(1H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.75-4.0(2H，m)，5.25-5.35(1H，m)，6.7-6.9(1H，m)，7.75-7.85(0.55H，m)，7.85-7.95(0.45H，m)，8.05(0.55H，s)，8.15(0.45H，s)，8.75-8.9(3H，m)，9.05(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，9.95-10.05(1H，m)，13.05-13.1(1H，m)
287 2-((R)-1-(6-((2-(二乙基氨基)乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 538   1.02(3H，t).1.1(3H，t)，1.42(3H，d)，2.8-2.9(3H，m)，2.95-3.15(6H，m)，3.6-3.75(2H，m)，5.1-5.2(1H，m)，6.6-6.7(1H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.95(0.55H，s)，8.05(0.45H，s)，8.6-8.72(4H，m)，8.95(0.55H，s)，9.1-9.2(1H，m)，13.05-13.1(1H，m)
288   2-((R)-1-(6-((S)-1，3′-双吡咯烷-1′-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 548
289 2-((R)-1-(6-(甲基(3-(甲基氨基)丙基)氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 510   0.8-0.9(3H，m).1.2-1.35(2H，m)，1.85-2.0(3H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.35-2.5(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，4.45-4.6(1H，m)，6.35-6.45(1H，m)，7.2-7.35(2H，m)，7.7-7.85(2H，m)，8.0(1H，s)，8.25(0.5H，m)，8.6(0.5H，s)
290 2-((R)-1-(6-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522   1.55(3H，d)，2.2-2.35(2H，m)，2.8-2.9(6H，m)，3.4-3.75(3H，m)，3.75-4.0(2H，m)，5.25-5.35(1H，m)，6.7-6.9(1H，m)，7.75-7.85(0.55H，m)，7.85-7.95(0.45H，m)，8.05(0.55H，s)，8.15(0.45H，s)，8.75-8.9(3H，m)，9.05(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，9.95-10.05(1H，m)，13.05-13.1(1H，m)
291 2-((R)-1-(6-((S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 534   1.55(3H，d)，1.8-2.2(4H，m)，3.0-3.08(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.5-3.8(2H，m)，3.8-3.95(1H，m)，5.25-5.35(1H，m)，6.85-7.0(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.15(0.65H，d)，8.25(0.35H，d)，8.75-8.9(3H，m)，9.05(0.6H，s)，9.18(0.4H，s)，9.7-9.8(0.5H，m)，10.07-10.12(0.5H，m)，13.05-13.1(1H，m)
292 2-((R)-1-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522   1.55(3H，d)，2.1-2.2(2H，m)，2.7-2.8(1.5H，m)，3.08-3.2(1.5H，m)，3.45-3.65(4H，m)，4.2-4.33(1H，m)，5.25-5.35(1H，m)，6.75-6.9(1H，m)，7.7-7.85(1H，m)，8.12(0.5H，s)，8.2(0.5H，s)，8.75-8.9(3H，m)，9.15(0.5H，s)，9.23(0.5H，s)，9.5-9.65(1H，m)，10.05-10.15(1H，m)
293 2-(1-(6-((R)-1-甲基吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 508   1.54(3H，d)，1.85-2.10(1H，br s)，2.80-2.95(4H，m)，3.47(4H，被水峰掩盖)，4.30-4.50(1H，br s)，5.15-5.30(1H，br s)，6.55-6.75(1H，m)，7.55-7.75(1H，m)，8.70-8.80(4H，m)，9.05-9.20(2x 0.5H，2s)，9.65-10.0(1H，br m)，13.10(1H，d)
294 2-((R)-1-(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 536   1.45-1.6(6H，m)，1.95-2.1(3H，m)，2.7-2.9(8H，m)，3.3-3.4(1H，m)，4.4-4.5(2H，m)，5.2-5.3(1H，m)，6.93-7.05(1H，m)，7.65-7.79(1H，m)，8.05(0.55H，s)，8.15(0.45H，s)，8.72-8.9(4H，m)，9.05(0.5H，s)，9.18(0.5H，s)，9.4-9.55(1H，m)，13.05-13.1(1H，m)
295   2-((1R)-1-(6-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522 /
296   2-((R)-1-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 524 /
297   2-((R)-1-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 522 /
298 2-((R)-1-(6-((R)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 534   1.55(3H，d)，1.8-2.2(4H，m)，3.0-3.08(1H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.5-3.8(2H，m)，3.8-3.95(1H，m)，4.45-4.55(0.5H，m)，4.65-4.75(0.5H，m)，5.25-5.35(1H，m)，6.85-7.02(1H，m)，7.68-7.78(1H，m)，8.15(0.6H，d)，8.25(0.4H，d)，8.75-8.9(3H，m)，9.05(0.6H，s)，9.18(0.4H，s)，9.68-9.8(0.5H，m)，10.07-10.15(0.5H，m)，13.05-13.15(1H，m)
299 2-((R)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 509   1.52-1.56(3H，m)，2.2(3H，d)，2.3-2.4(4H，m)，3.65-3.75(4H，m)，5.1-5.22(1H，m)，8.38-8.47(1H，m)，8.72-8.8(4H，m)，9.02(0.5H，s)，9.15(0.5H，s)，13.05-13.1(1H，m)
化合物序号I- 名称  M+1(观测的) 1H NMR(DMSO-D6)
300 2-(I-1-(6-(I-1-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 509   1.56(3H，d)，1.99-2.30(2H，m)，2.81-2.91(3H，m)，3.10-3.27(1H，m)，3.64-3.75(2H，m)，5.27-5.36(1H，m)，5.51-5.55(1H，m)，6.80(1H，t)，7.79(1H，m)，8.13-8.22(1H，m)，8.71-8.86(4H，m)，8.96-9.18(1H，m)，10.01(1H，m)，13.08(1H，m)
301 2-((S)-1-(6-(I-1-甲基吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 509   1.56(3H，d)，1.99-2.30(2H，m)，2.81-2.91(3H，m)，3.10-3.27(1H，m)，3.67(2H，m)，5.27-5.35(1H，m)，5.51-5.55(1H，m)，6.83(1H，t)，7.79(1H，m)，8.14-8.22(1H，m)，8.72-8.86(4H，m)，8.96-9.18(1H，m)，10.01(1H，m)，13.08(1H，m)
302   2-(I-1-(2-羟基嘧啶-5-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 427   (MeOH-d4)1.65-1.75(3H，m)，5.1-5.2(0.8H，m)，5.3-5.4(0.6H，m)，8.42-8.55(2H，m)，8.6-8.7(2H，m)，8.82(1H，s)，9.15(0.4H，s)，9.4(0.6H，s)
303 2-(I-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 441   1.62-1.68(3H，m)，3.87-3.92(3H，m)，5.26-5.32(1H，m)，8.42-8.55(2H，m)，8.62(1H，s)，8.7-8.8(4H，m)，8.82(1H，d)，8.9(0.6H，s)，9.2(0.4H，s)，15.1-15.2(1H，m)
304 2-((R)-1-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)乙基氨基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 509   1.48-1.52(3H，m)，2.13-2.16(6H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.80-2.87(3H，m)，3.33-3.55(3H，m)，6.56-6.66(2H，m)，7.15-7.25(2H，m)，8.65-8.75(4H，m)，9.05+9.21(1H，2xs)，13.02(1H，br s)
制备4：2-(4-氯-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-N-(2，2，2-三氟甲基)丙酰胺。
在封管中在无水THF(5mL)里将2，4-二氯嘧啶-5-腈(E.F.Godefroi，J.Org.Chem，1962，27(6)，2264-6)(0.10g，0.57mmol)、2-氨基-2-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺.1TFA(Meinke，Peter T.；Shih，Thomas L.；Fisher，Michael H.，US6,221,894 B1)(0.171g，1.14mmol)和DIPEA(0.39mL，2.29mmol)混合，加热至90℃保持18小时，然后冷却至室温。将溶剂在真空中蒸发，通过快速层析(40g SiO2，戊烷/乙酸乙酯，30-70％历经14个柱体积)纯化残余物，得到无色蜡状固体标题化合物(0.036g，19.7％)。
MS(ES+)：322.28。
MS(ES-)：320.39。
实施例5：2-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺。
步骤1：2-(5-氰基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)2-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺。
Figure A20078005164102061
将5-三氟-3-(4，，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(23mg，0.07mmol，1.0Eq.)和2-(4-氯-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-N-(2，2，2-三氟甲基)丙酰胺(33mg，0.07mmol，1.0Eq.)的混合物悬浮在甲苯(2.0mL)和EtOH(0.5mL)中，并用2M的K2CO3(105ul，0.21mmol，3.0Eq.)处理。在氮气氛中超声处理混合物20分钟，然后用Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol，0.1Eq.)处理。再超声处理5分钟后，将反应在微波条件下140℃下加热20分钟。反应在EtOAc和水之间分离，水相用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过柱层析(ISCO CompanionTM，12g柱，0-100％EtOAc/石油醚)纯化粗产品，得到白色固体状标题化合物(29mg，66％)。
步骤2：2-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺。
将2-(5-氰基-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)2-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(29mg，0.046mmol，1.0Eq.)溶解在THF(4mL)和水(1mL)中，用LiOH.H2O(10mg，0.23mmol，15eq)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物在EtOAc和水之间分离。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。通过柱层析(ISCO CompanionTM，12g柱，0-100％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(13mg，60％)。MS(ES+)m/e＝472。1HNMR(DMSO)1.53(6H，s)，1.58(6H，s)，3.65-3.69(2H，m)，3.75-3.79(2H，m)，8.26-8.34(2H，m)，8.45(1H，s)，8.65-8.78(6H，m)，8.96(1H，s)，9.29(1H，s)，13.05(2H，brs)[1∶1旋转异构体混合物]
通过实施例5的方法还制备了各种其它式I的化合物。这些化合物的表征数据总结在下面的表II-B中，并且包括LC/MS(观测的)和1H NMR数据。
Figure A20078005164102081
表II-B：
化合物序号 名称   M+1(观测的) 1H NMR
IA-1 2-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)丙酰胺 486   (DMSO)1.51(6H，s)，1.56(6H，s)，1.76-1.91(2H，m)，2.01-2.39(2H，m)，3.06(2H，brq)，3.24(2H，brq)，7.90(2H，t)，8.33(1H，s)，8.42(1H，s)，8.70-8.77(6H，m)，8.99(1H，s)，9.28(1H，s)，13.04(1H，brs).[1∶1旋转异构体混合物]
IA-2   1-(4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)环己烷甲酰胺 452   (DMSO)1.54(6H，d)，2.10(1H，m)，2.35(1H，m)，3.25(2H，m)，6.56(1H，br s)，7.90(1H，m)，8.38(2H，m)，8.66(2H，m)，9.20(1H，d)，12.80(1H，s)
IA-3   1-(4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)环己烷甲酰胺478 478
IA-4   2-(4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-N-环戊基-2-甲基丙酰胺 424
IA-5   2-(4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-N-环己基-2-甲基丙酰胺 438
IA-6   (2S)-2-(4-(5-氯-1H-吡咯并{2，3-b]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺 424   (DMSO)1.47(3H，m)，3.81(3H，m)，7.53(1H，m)，8.20(1H，s)，8.26(2H，br s)，8.43(1H，s)，8.57(1H，s)，8.65(1H，s)，8.97(1H，s)
IA-7   1-(4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)环戊烷甲酰胺 464   (MeOD)1.87(4H，br s)，2.20(2H，m)，2.45(2H，m)，3.83(2H，m)，8.29(1H，s)，8.41(2H，m)，8.52(1H，s)，8.72(1H，s)，8.83(1H，s)，9.30(1H，s)
IA-8   2-(4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-N，2-二甲基丙酰胺 370   (MeOD/CDCl3)1.63(6H，brs)，2.71(3H，m)，8.29(1H，s)，8.54(1H，s)，8.69(1H，s)，9.25(1H，br s)
IA-9   2-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基丙酸 391   (MeOD)1.58(3H，s)，1.67(3H，s)，8.49(1H，s)，8.55(1H，s)，8.70(1H，s)，9.13(1H，s)，9.31(1H，s)
IA-10   2-(5-氰基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺 404   (MeOD)1.64(br，6H)，3.80(br，2H)，7.37(s，1H)，8.58-8.36(m，2.78H)，8.69(br，1H)，8.92(br，0.44H)，9.30(br，0.47H)
IA-11   2-(4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺 438   (CD3OD/CDCl3)1.64(6H，s)，3.82(2H，m)，7.60(1H，brs)，8.25(1H，s)，8.47(1H，s)，8.64(1H，s)，8.75(1H，br s)，8.99(1H，br s)
IA-12 (2R)-2-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-丙酰胺 420   1.42(3H，m)，3.13(2H，m)，3.46掩盖的信号，4.54-4.58(2H，m)，7.84-8.03(1H，m)，8.23-8.61(1H，m)，8.70-8.76(3H，m)，8.93-9.30(1H，m)，13.07(1H，m)观测的旋转异构体
IA-13   (2R)-2-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基环戊基)丙酰胺 460   1.24-1.44(7H，m)，1.76-1.99(2H，m)，3.77-3.83(2H，m)，4.54-4.72(2H，m)，7.91-8.12(1H，m)，8.57-8.82(4H，m)，8.96-9.30(1H，m)，13.07(1H，m)观测的旋转异构体
IA-14   2-(5-氰基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-2-甲基丙酰胺 434 0.84(6H，m)，2.34(2H，m)，2.75(2H，m)，7.06(1H，br s)，7.78(2H，m)，7.99(1H，s)，8.30-8.61(1H，m)
实施例6：2-(苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102111
在微波条件下100℃在THF(2mL)中加热2-(甲基磺酰基)-4-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(75mg，0.15mmol)与苯硫酚(31uL，0.30mmol，2.0Eq.)和DIPEA(78uL，0.45mmol，3.0Eq.)10分钟。将LiOH.H2O(32mg，0.75mmol，5.0Eq.)的水(1mL)溶液添加至混合物中，搅拌反应90分钟。反应在EtOAc和水之间分离，水相用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱层析(ISCO CompanionTM，12g柱，0-30％EtOAc/石油醚)纯化得到的固体并冻干，得到浅黄色固体标题化合物(28mg，47％历经2个步骤)。
MS(ES+)m/e＝398.1H NMR(DMSO)7.48-7.50(3H，m)，7.68-7.71(2H，m)，8.37(1H，s)，8.70(1H，s)，8.80(1H，s)，9.02(1H，s)，13.25(1H，brs)。
在表III-A中列举了通过实施例3的方法制备的其它化合物。这些化合物的表征数据总结在下面的表III-B中，并且包括LC/MS(观测的)和1H NMR数据。
表III-A
Figure A20078005164102121
表IIIB：
  化合物序(II-) 名称   M+1(观测的)   1H NMR(DMSO-D6除了特别注明的)
1   2-(甲硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 336   2.70(3H，s)，8.79(1H，s)，8.85(1H，s)，9.04(1H，s)，9.13(1H，s)，13.32(1H，brs).
2   2-(4-氯苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 432   7.55(2H，d)，7.74(2H，d)，8.39(1H，s)，8.81(1H，s)，8.83(1H，s)，9.04(1H，s)，13.30(1H，brs).
3   2-(4-甲氧基苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 428   3.80(3H，s)，7.03(2H，d)，7.60(2H，d)，8.40(1H，s)，8.71(1H，s)，8.81(1H，s)，9.02(1H，s)，13.28(1H，brs).
4   2-(3-溴苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 476   7.45(1H，t)，7.71(2H，t)，7.92(1H，s)，8.39(1H，s)，8.69(1H，s)，8.86(1H，s)，9.01(1H，s)，13.32(1H，brs).
5   2-(2-氯苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 432   7.47(1H，t)，7.56(1H，t)，7.67(1H，d)，7.89(1H，d)，8.35(1H，s)，8.72(1H，s)，8.81(1H，s)，9.06(1H，s)，13.31(1H，brs).
6   2-(3-氯苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 432
7   2-(2-溴苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 476   7.27(2H，m)，7.63(1H，d)，7.70(1H，d)，8.14(1H，s)，8.49(1H，s)，8.61(1H，s)，8.84(1H，s)
8   2-(4-溴苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 476
9   2-(3-乙氧基苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 442
10   2-(苯乙基硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 426
11   2-(3-甲氧基苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 428
12   2-(异丙基硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 364   1.45(6H，d)，4.07(1H，m)，8.79(1H，s)，8.85(1H，s)，9.04(2H，m)，13.32(1H，s)
13   2-(环己基硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 404   1.44(8H，m)，2.09(2H，m)，3.91(1H，m)，8.79(2H，d)，9.00(2H，d)，13.31(1H，s)
14   2-(2-甲氧基苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 428   3.71(3H，s)，7.05(1H，t)，7.16(1H，d)，7.51(1H，t)，7.64(1H，d)，8.40(1H，s)，8.74(1H，d)，8.80(1H，d)，8.99(1H，s)，13.31(1H，s)
15   2-(1-羟基己-3-基硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 422
16   2-(戊-2-基硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 392   (MeOD/CDCl3)0.97(6H，d)，1.69(2H，m)，1.80(1H，m)，3.36(2H，m)，8.65(1H，s)，8.75(1H，s)，8.87(1H，s)，9.20(1H，s)
17   2-(苯硫基)-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈 398   7.48-7.50(3H，m)，7.68-7.71(2H，m)，8.37(1H，s)，8.70(1H，s)，8.80(1H，s)，9.02(1H，s)，13.25(1H，brs)
使用实施例3的方法，制备如下化合物，其中R2为-OR6。
实施例7：2-苯氧基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈
Figure A20078005164102151
MS(ES+)m/e＝382.1H NMR(DMSO)7.4-7.45(3H，m)，7.48-7.53(2H，m)，8.3(1H，s)，8.72(1H，s)，8.9(1H，s)，9.23(1H，s)
实施例8：2-异丙基-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈
MS(ES+)m/e＝349.1H NMR(MEOH)1.55(6H，d)，5.55(1H，m)，8.95(1H，s)，8.9(1H，s)，8.97(1H，s)，9.32(1H，s)
实施例9：2-(异丙基氨基)-4-(5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102162
步骤1：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺
Figure A20078005164102163
用五水硫酸铜(1.50g，6.09mmol，0.2eq)处理氢氧化铵(120mL)中的5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6.0g，30.45mmol)，在封管中加热过夜。用EtOAc稀释反应，滤除不溶的黑色固体。萃取(EtOAc/水)滤液，有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到浅褐色固体状产品(2.57g，63％)
步骤2：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯。
Figure A20078005164102164
将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(9.45g，71.05mmol)溶解在THF(150mL)中，并在氮气氛中0℃下搅拌。在15分钟内滴加氯甲酸苄酯(20.3mL，142.10mmol，2.0Eq)，并在室温下搅拌混合物30分钟。在15分钟内用4M的NaOH水溶液(53.3mL，213.16mmol，3.0Eq)处理混合物，搅拌得到的褐色溶液16小时。将反应混合物调节至pH 4(125mL的10％柠檬酸水溶液)，分离2层。再用EtOAc萃取水层，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中干燥。通过柱层析(50％的EtOAc/石油醚)纯化粗产品，得到14.59g(77％)的浅黄色固体。
步骤3：3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯。
Figure A20078005164102171
将氯仿(100mL)中的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯(9.48g，35.5mmol)冷却至5℃，滴加溴(1.86mL，36.21mmol，1.02Eq)。在0℃下搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌1小时。用DCM稀释混合物，并用1∶1的饱和硫代硫酸钠/碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤。分离有机层，将水层调节至pH 12并用EtOAc再萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下干燥，将得到的褐色固体用乙醚/EtOAc粉碎，得到10.24g(83％)的标题化合物。
步骤4：3-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯
Figure A20078005164102172
将干燥THF(120mL)中的3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯(10.22g，29.53mmol)冷却至0℃，用氢化钠(1.193g，29.83mmol，1.01Eq)分批处理。在这一温度下搅拌混合物1小时，然后在10分钟内用在THF(15mL)中的甲苯磺酰氯(5.744g，30.13mmol，1.02Eq)处理。室温下将混合物再搅拌4小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。用EtOAc稀释混合物，分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。通过柱层析(5％MeOH/DCM)纯化粗产品，得到11.09g(75％)的褐色固体。
步骤5：3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯。
Figure A20078005164102181
用双戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(2.14g，8.42mmol，1.2Eq)和乙酸钾(2.06g，98.15mmol，3.0Eq)处理干燥二噁烷(35mL)中的3-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯(3.51g，7.02mmol)，将反应混合物脱气并在氮气中搅拌20分钟，然后用Pd(PPh3)4(0.811g，0.70mmol，0.1Eq)处理。将反应混合物脱气并在氮气中加热回流2小时。混合物在EtOAc和饱和氯化铵水溶液之间分离，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过硅酸镁载体过滤(a plug of Florisil)，用50％的EtOAc/石油醚洗提，得到的固体用EtOAc粉碎，得到白色固体标题化合物(2.805g，73％)。
步骤6：3-(5-氰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯。
Figure A20078005164102182
将甲苯/乙醇(7.5mL∶2.0mL)中的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯(0.50g，0.91mmol)用4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈(0.186g，1.00mmol，1.1Eq)和2M的碳酸钾水溶液(1.37mL，2.74mmol，3.0Eq)处理，脱气并在氮气中搅拌20分钟。加入Pd(dppf)2Cl2(0.075g，0.1Eq)，将混合物加热至100℃保持1.5小时。反应在EtOAc和饱和碳酸钠水溶液之间分离，分离有机层，用硫酸镁干燥并蒸发至干。通过柱层析纯化混合物，用10％的EtOAc/石油醚洗提，得到白色固体(0.219g，42％)。
步骤7：3-(5-氰基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯。
Figure A20078005164102191
将DCM(75mL)中的3-(5-氰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯(1.316g，2.308mmol)用mCPBA(0.877g，5.08mmol，0.2Eq)处理，并在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至较小体积，滤出形成的固体并用EtOAc洗涤(0.826g，60％)。
步骤8：3-(5-氰基-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯。
Figure A20078005164102192
将THF(30mL)中的3-(5-氰基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯(0.826g，1.372mmol)用异丙胺(0.234mL，2.744mmol，2.0Eq)和DIPEA(0.478mL，2.744mmol，2.0Eq)处理，并加热回流1小时。将混合物在真空中浓缩并通过柱层析(ISCO CompanionTM，40g柱，0-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到0.651g(82％)标题化合物。
步骤9：4-(5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102193
在3-(5-氰基-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸苄酯(0.199g，0.342mmol)的EtOH(15mL)溶液中加入甲酸铵(0.129g，2.055mmol，6.0Eq)和10％Pd/C(0.040g，0.2Eq)，并加热回流3小时。
将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，用更多的EtOAc洗涤。在真空中浓缩混合物，并通过柱层析(ISCO CompanionTM，12g柱，0-100％(EtOAc/石油醚)纯化，得到黄色固体状标题化合物(0.103g 67％)。
步骤10：2-(异丙基氨基)-4-(5-(苯基氨基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102201
将DCM(12mL)中的4-(5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-5-腈(0.204g，0.455mmol)用苯硼酸(0.111g，0.910mmol，2.0Eq)、醋酸铜(0.124g，0.682mmol，1.5Eq)、吡啶(0.074mL，0.910mmol，2.0Eq)和4埃分子筛(0.600g)处理，并把反应在室温下搅拌16小时。用4M氨水的MeOH(12mL)溶液淬灭反应混合物，并通过硅藻土过滤同时用更多的DCM/MeOH洗涤。将合并的洗液蒸发至干，并通过柱层析(ISCO CompanionTM，12g柱，0-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到黄色固体状标题化合物(85mg，36％)。
步骤11：2-(异丙基氨基)-4-(5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102202
在THF(7mL)和水(1.5mL)中搅拌2-(异丙基氨基)-4-(5-(苯基氨基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(0.083g，0.158mmol)，并用LiOH.H20(0.066g，1.60mmol，10.0Eq)处理，在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物并通过柱层析(50％EtOAc/石油醚)纯化，得到黄色固体状产品(29mg，50％)。
MS(ES+)m/e＝370.1H NMR(DMSO)1.12(6H，m)，4.13(1H，m)，6.79(1H，m)，7.03(2H，m)，7.22(2H，m)，7.31(1H)，8.19(1H，m)，8.51(2H，m)，8.63(1H，m)，11.98(1H)
实施例10：3-(3-(5-氰基-2-(异丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。
Figure A20078005164102211
使用实施例9中所述方法由4-(5-氨基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(异丙基氨基)嘧啶-5-腈制备标题化合物。
MS(ES+)m/e＝427.1H NMR(DMSO)1.12(6H，m)，2.80(3H，m)，4.15(1H，m)，7.12(1H，m)，7.24(3H，m)，7.53(1H，m)，7.83(2H，br s)，8.20(1H，m)，8.52(2H，m)，8.66(1H，m)，12.00(1H)。
实施例11：2-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102221
步骤1：5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
Figure A20078005164102222
将5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5g，14.29mmol)、三氟(甲基)硼酸钾(2.62g，21.43mmol)、碳酸铯(12.56g，38.57mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.16g，1.43mmol)的THF(150mL)和水(15mL)溶液加热回流18小时。将反应混合物冷却至环境温度，并在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分离。分离有机相，用1N的HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上通过快速柱层析纯化残余物，得到白色固体状标题化合物(1.903g，产率47％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ2.33(3H，s)，2.34(3H，s)，6.74(1H，d)，7.40(2H，d)，7.83(2H，s)，7.95(2H，d)，8.20(1H，s)；MS(ES+)287。
步骤2：3-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
向二氯甲烷(40mL)中的5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶滴加溴(0.678mL，13.24mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液3小时。反应混合物在二氯甲烷(150mL)和1∶1的饱和NaHCO3水溶液与饱和Na2S2O3水溶液的混合物(250mL)之间分离。分离有机相，水相再用DCM(50mL)萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到白色固体状的所需化合物(2.381g，产率99％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ2.34(3H，s)，2.39(3H，s)，7.42(2H，d)，7.75(1H，s)，7.99(2H，d)，8.14(1H，s)，8.21(1H，s)；MS(ES+)365。
步骤3：5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
Figure A20078005164102231
将-溴-5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，2.75mmol)、双戊酰二硼(1.046g，4.12mmol)和乙酸钾(0.851g，8.67mmol)在二噁烷(25mL)中的混合物脱气，并在氮气中搅拌30分钟。反应混合物用四三苯基膦钯(0)(0.317g，0.27mmol)处理并再次脱气。然后将反应混合物加热回流16小时。所得混合物冷却至室温并通过一层硅藻土过滤，使用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液，并通过快速柱层析在硅酸镁载体上纯化，得到白色固体状标题化合物(0.779g，产率69％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ1.32(12H，s)，2.34(3H，s)，2.37(3H，s)，7.42(2H，d)，7.89(1H，s)，7.99(1H，s)，8.04(2H，d)，8.22(1H，s)；MS(ES+)413。
步骤4：4-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102232
将5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(306mg，0.74mmol)和4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈(207mg，1.12mmol)在二噁烷(9mL)中的混合物脱气，并在氮气中搅拌10分钟。用碳酸钾(336mg，2.23mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(38mg，0.074mmol)处理反应混合物并再次脱气。在氮气中搅拌反应混合物10分钟。加入水(1.35mL)，并将反应混合物脱气，在氮气中搅拌2小时。观察到悬浮液。将反应混合物过滤并用二噁烷和水洗涤固体。在真空炉中干燥固体，得到白色固体状标题化合物(282mg，产率87％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ2.36(3H，s)，2.42(3H，s)，2.68(3H，s)，7.46(2H，d)，8.07(2H，d)，8.36(1H，s)，8.49(1H，s)，8.93(1H，s)，9.15(1H，s)；MS(ES+)436。
步骤5：4-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102241
用m-氯过苯甲酸(215mg，1.244mmol)处理二氯甲烷(15mL)中的4-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈(216mg，0.498mmol)。在室温下搅拌所得悬浮液18小时。反应混合物在二氯甲烷和1∶1的饱和NaHCO3水溶液与饱和Na2S2O3水溶液的混合物(50mL)之间分离。分离有机相，水相用DCM再萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。所得固体用EtOH粉碎并过滤，得到白色固体状标题化合物(186mg，产率80％，通过LCMS确定为10∶90的亚砜∶砜混合物)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ2.37(3H，s)，2.42(3H，s)，3.54(3H，s)，7.48(2H，d)，8.10(2H，d)，8.40(1H，s)，8.61(1H，s)，9.09(1H，s)，9.64(1H，s)；MS(ES+)468(砜)，(ES+)452(亚砜)。
步骤6：2-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-4-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102242
将4-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-腈(120mg，0.257mmol)、(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(57 1，0.5
Figure A20078005164102243
mmol)和二异丙基乙胺(90 1，0.515
Figure A20078005164102244
)在THF(4mL)中的混合物加热回流1小时。在真空中浓缩反应混合物，并通过快速柱层析在硅胶上纯化残余物，得到无色玻璃状固体标题化合物(97mg，产率77％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.92(3H，d)，0.94(3H，d)，1.98(1H，m)，2.36(3H，s)，2.40and 2.45(3H，2 s rotamers)，3.50-3.64(2H，m)，3.97(1H，m)，4.68(1H，dt)，7.45(2H，d)，8.05(2H，dd)，8.19(1H，t)，8.33(1H，dd)，8.54 and8.80(1H，2 br s rotamers)，8.73 and 8.76(1H，2 s rotamers)，8.82 and 8.86(1H，2 srotamers)；MS(ES+)491，(ES-)489。
步骤7：2-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-4-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈。
Figure A20078005164102251
用一水氢氧化锂(83mg，1.98mmol)处理THF(7mL)和水(1.5mL)中的2-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-4-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(97mg，0.198mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物在EtOAc和水中分离。分离有机相，水相分别再用EtOAc、DCM萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。残余物先使用快速柱层析在硅胶上纯化，然后通过反相制备的HPLC[Waters Sunfire C18，10M，
Figure A20078005164102252
Figure A20078005164102253
柱，梯度10％-95％B(溶剂A：0.05％TFA使溶液；溶剂B：CH3CN)历经16分钟，流速25mL/min]纯化，得到标题化合物，为白色固体和TFA盐(12.5mg，产率14％)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ0.94(6H，m)，2.01(1H，m)，2.05(3H，s)，3.59(2H，m)，4.08(1H，m)，4.68(1H，m)，7.89(1H，m)，8.21(1H，m)，8.51(1H，m)，8.61(2H，m)，8.87(1H，s)，12.42(1H，s)；MS(ES+)337，(ES-)335
实施例12：PLK测定法
使用下列测定法，评价本发明化合物为人PLK激酶抑制剂。
PLK1抑制作用测定法I：
使用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制PLK1的能力。在25mM的HEPES(pH 7.5)、10mM的MgCl2和1mM的DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为350μM[γ-33P]ATP(136mCi 33P ATP/mmol ATP，AmershamPharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和450μM肽(KKKISDELMDATFADQEAK)[SEQ.ID：1]。在25℃下，在2nM的PLK1存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有上文列举的所有试剂，ATP和有关所测试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，接着加入2μL的DMSO储备液，其中含有所测试化合物的系列稀释液(通常以2倍系列稀释，始于10μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度350μM)引发反应。
240分钟后加入100μL 0.14M的磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat No.MAPHN0B50)用100μL 0.1M的磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4×200μL 0.1M的磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒(PerkinElmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。
除去所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
PLK1抑制作用测定法II：
使用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制PLK1的能力。在25mMHEPES(pH 7.5)、10mM的MgCl2、0.1％BSA和2mM的DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为150μM[γ-33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM钛(KKKISDELMDATFADQEAK)[SEQ.ID：2]。在25℃下，在4nM的PLK1存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有上文列举的所有试剂，ATP和有关所测试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，接着加入2μL的DMSO储备液，其中含有所测试化合物的系列稀释液(通常以2倍系列稀释，始于10μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，然后加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度150μM)引发反应。
90分钟后加入100μL 0.14M的磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat No.MAPHN0B50)用100μL 0.1M的磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4×200μL 0.1M的磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(PerkinElmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter，Wallac)。
除去所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
下面的表包含所述化合物在这些测定中的结果。在表中，PLK1抑制作用Ki＜3nM为+++，PLK1抑制作用Ki在3nM和40nM之间为++，以及PLK1Ki＞40nM为+；NT是指没有评估该化合物。
  IA-0   ++
  IA-1   +
  I-1   +
  II-1   +
  I-2   +
  I-3   ++
  I-4   +
  I-5   +
  I-6   +++
  I-7   +
  I-8   +
  II-0   ++
  IA-9   +
  I-9   ++
  I-10   ++
  I-11   +
  I-12   +
  I-13   +
  I-14   ++
  I-15   +
  I-16   ++
  I-17   +
  I-18   ++
  I-19   +
  I-20   +
  I-21   +
  I-22   +
  I-23   +
  I-24   ++
  I-25   ++
  II-2   +
  II-3   +
  II-4   +
  II-5   +
  II-6   +
  II-7   +
  II-8   +
  II-9   +
  II-10   +
  II-11   +
  I-26   +++
  I-27   +
  II-12   +
  II-13   +
  I-28   +
  I-29   ++
  II-14   +
  I-30   +
  I-31   ++
  I-32   +
  I-33   +
  I-34   +
  I-35   ++
  I-36   ++
  II-15   +
  I-37   +
  I-38   +
  I-39   ++
  I-40   +
  I-41   +
  I-42   +
  II-16   +
  I-43   +
  I-44   +
  I-45   ++
  I-46   +
  I-47   +++
  I-48   +
  I-49   ++
  I-50   +
  I-51   +++
  I-52   +++
  I-53   +
  I-54   +
  I-55   ++
  I-56   ++
  I-57   ++
  I-58   ++
  EG4   +
  I-59   ++
  I-60   ++
  I-61   +++
  I-62   ++
  I-63   ++
  I-64   +
  I-65   ++
  I-66   +
  I-67   +
  I-68   +
  I-69   +
  I-70   +
  I-71   +
  I-72   ++
  I-73   ++
  I-74   ++
  I-75   ++
  I-76   +
  I-77   ++
  I-78   ++
  I-79   +
  I-80   +
  I-81   ++
  I-82   ++
  I-83   +++
  I-84   +++
  I-85   +
  I-86   +
  I-87   +
  I-88   +
  I-89   +
  I-90   ++
  I-91   ++
  I-92   +
  I-93   ++
  I-94   ++
  I-95   ++
  I-96   ++
  I-97   ++
  I-99   +++
  I-100   +++
  EG5   +
  I-101   +++
  I-102   +++
  I-104   +
  I-105   ++
  I-106   ++
  I-107   ++
  I-108   ++
  I-109   ++
  I-110   ++
  I-111   +++
  I-98   ++
  I-112   +++
  I-113   +
  I-114   ++
  I-115   ++
  I-116   ++
  I-117   +
  I-118   +
  I-119   ++
  I-120   ++
  I-121   +++
  I-122   +++
  I-123   ++
  I-124   +++
  I-125   +++
  I-126   +++
  I-127   +++
  I-128   ++
  I-130   +++
  1-131   +++
  1-132   ++
  I-133   +++
  I-134   +++
  I-135   ++
  1-136   +++
  I-137   +++
  I-138   +++
  I-139   +++
  I-140   +++
  1-141   +++
  I-142   +++
  I-143   +++
  I-144   +++
  I-145   +++
  I-146   +++
  I-147   +++
  I-148   ++
  I-149   +++
  I-150   +++
  I-151   +++
  I-152   +++
  I-153   +++
  I-154   ++
  I-155   +++
  I-156   NT
  I-157   +++
  I-158   +++
  I-159   +++
  I-160   +++
  I-161   +++
  I-162   +++
  I-163   +++
  1-164   ++
  I-165   ++
  I-166   +++
  I-167   +++
  I-168   +++
  I-169   +++
  I-170   +++
  I-171   ++
  I-172   ++
  I-173   +++
  1-174   +++
  I-175   +++
  1-176   +++
  I-177   +++
  1-178   ++
  I-179   +++
  I-180   +++
  I-181   ++
  I-182   ++
  I-183   +++
  I-184   +++
  I-185   +++
  I-186   +++
  I-187   +++
  I-188   +++
  I-189   +++
  I-190   +++
  I-191   ++
  I-192   +++
  I-193   +++
  I-194   ++
  I-195   ++
  I-196   +++
  I-197   ++
  I-198   ++
  I-199   ++
  I-200   +++
  I-201   +++
  I-202   +++
  I-203   +++
  I-204   ++
  I-205   +++
  I-206   +++
  I-207   +++
  I-208   +++
  I-209   ++
  I-210   +++
  I-211   +++
  I-212   +++
  I-213   +++
  IA-12   ++
  IA-13   ++
  I-214   ++
  I-215   +++
  I-216   +++
  I-217   +++
  I-218   +++
  I-219   +++
  I-220   +++
  I-221   ++
  I-222   +++
  IA-14   +
  I-223   ++
  I-224   +++
  I-225   +++
  I-226   +++
  I-227   +++
  I-228   +++
  I-229   +++
  I-230   +++
  I-231   +++
  I-232   NT
  I-233   +++
  I-234   +++
  I-235   +
  I-236   +++
  I-237   +++
  I-238   +++
  I-239   +++
  I-240   +++
  I-241   ++
  I-242   +++
  I-243   +++
  I-244   +++
  I-245   +
  I-246   +++
  I-247   +++
  I-248   ++
  I-249   +++
  I-250   +++
  I-251   +++
  I-252   ++
  I-253   +++
  I-254   +++
  I-255   +++
  I-256   +++
  I-257   +++
  I-258   +++
  I-259   +++
  I-260   +++
  I-261   +++
  I-262   +++
  I-263   +++
  I-264   +++
  I-265   +++
  I-266   +++
  I-267   +++
  I-268   +++
  I-269   ++
  I-270   +++
  I-271   ++
  I-272   +++
  I-273   +++
  I-274   +++
  I-275   +++
  I-276   +++
  I-277   +++
  I-278   +++
  I-279   ++
  I-280   ++
  I-281   +++
  I-282   +++
  I-283   ++
  I-284   +++
  I-285   +++
  I-286   ++
  I-287   ++
  I-288   ++
  I-289   +++
  I-290   ++
  I-291   +++
  I-292   +++
  I-293   +++
  I-294   ++
  I-295   +++
  I-296   +++
  I-297   +++
  I-298   +++
  I-299   +++
  IA-2   +
  IA-3   ++
  IA-4   ++
  IA-5   ++
  IA-6   +
  IA-7   +
  IA-8   +
  EG6   ++
  EG7   ++
  EG8   ++
  IA-10   +
  IA-11   ++
  I-300   +++
  I-301   +
  I-302   +++
  I-303   +++
  I-304   NT
PLK2抑制作用测定法：
使用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制PLK2的能力。在25mM的HEPES(pH 7.5)、10mM的MgCl2、0.1％的BSA和2mM的DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为200μM[γ-33P]ATP(57mCi33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM钛(KKKISDELMDATFADQEAK)[SEQ ID：3]。在25℃下，在25nM的PLK2存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有上文列举的所有试剂，ATP和有关所测试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，接着加入2μL的DMSO储备液，其中含有所测试化合物的系列稀释液(通常以2倍系列稀释，始于10μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度200μM)引发反应。
90分钟后加入100μL 0.14M的磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat No.MAPHN0B50)用100μL 0.2M的磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4×200μL0.2M的磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
除去所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
PLK3抑制作用测定法：
使用放射性磷酸盐结合测定法能够筛选化合物抑制PLK3的能力。在25mM的HEPES(pH 7.5)、10mM的MgCl2和1mM的DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为75μM[γ-33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和10μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃下，在5nM的PLK3(S38-A340)存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有上文列举的所有试剂，ATP和有关所测试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，接着加入2μL的DMSO储备液，其中含有所测试化合物的系列稀释液(通常以2倍系列稀释，始于10μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[γ-33P]ATP(最终浓度75μM)引发反应。
60分钟后加入100μL 0.14M的磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat No.MAPHN0B50)用100μL 0.2M的磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4×200μL0.2M的磷酸洗涤。干后，向小孔加入100μL Optiphase ‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta LiquidScintillation Counter，Wallac)。
除去所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
PLK4抑制作用测定法：
使用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制PLK4的能力。在8mM的MOPS(pH 7.5)、10mM的MgCl2、0.1％的BSA和2mM的DTT的混合物中进行测定。最终的底物浓度为15μM[γ-33P]ATP(227mCi33P ATP/mmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和300μM肽(KKKMDATFADQ)[SEQ ID：4]。在25℃下，在25nM的PLK4存在下进行测定。制备测定储备缓冲溶液，其中含有上文列举的所有试剂，ATP和有关所测试化合物除外。将30μL储备溶液置于96孔平板中，接着加入2μL的DMSO储备液，其中含有所测试化合物的系列稀释液(通常以2倍系列稀释，始于10μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入8μL[-33P]ATP(最终浓度15μM)引发反应。
180分钟后加入100μL 0.14M的磷酸，终止反应。将多筛磷酸纤维素过滤96孔平板(Millipore，Cat No.MAPHN0B50)用100μL 0.2M的磷酸预处理，然后加入125μL所终止的测定混合物。将平板用4×200μL0.2M的磷酸洗涤。干燥后，向小孔加入100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后闪烁计数(1450 MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
除去所有数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
如下表所示，式Id的化合物对PLK1的选择性高于对PLK2和PLK3的选择性。
化合物序号   Ki (PLK2) Ki(PLK1)   Ki (PLK3) Ki(PLK1)
  I-102   113   28
  I-124   323   185
  I-126   211   126
  I-127   210   140
  I-131   180   163
  I-139   1000   456
  I-142   ＜30   ＜23
  I-147   523   186
  I-148   63   70
  I-149   ＜130   ＜100
  I-167   914   586
  I-267   1152
  I-268   293   141
  I-272   67   14
  I-273   1813   581
  I-274   4074
  I-275   313   919
  I-276   2952
  I-277   39
  I-278   208   142
其它实施方式
应该理解，虽然已结合其详细描述对本发明进行描述，但上述描述的目的是阐明而非限制本发明的范围，其通过附加的权利要求的范围限定。其它方面、优点和改进均在下列权利要求的范围内。
序列表
<110>弗特克斯药品有限公司(Vertex Pharmaceuticals Incorporated)
<120>可用作蛋白激酶抑制剂的化合物
<130>125805/00400
<160>4
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>19
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>PLK抑制作用检测
<400>1
Lys Lys Lys Ile Ser Asp Glu Leu Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln
1               5                   10                  15
Glu Ala Lys
<210>2
<211>19
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>PLK抑制作用检测
<400>2
Lys Lys Lys Ile Ser Asp Glu Leu Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln
1               5                   10                  15
Glu Ala Lys
<210>3
<211>19
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>PLK抑制作用检测
<400>3
Lys Lys Lys Ile Ser Asp Glu Leu Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln
1               5                   10                  15
Glu Ala Lys
<210>4
<211>11
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>PLK抑制作用检测
<400>4
Lys Lys Lys Met Asp Ala Thr Phe Ala Asp Gln
1               5                   10

Claims (91)

1.式I的化合物：
Figure A2007800516410002C1
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-H、卤素、任选地被1-3个R3取代的C1-6脂族基、任选地被1-3个R3取代的-O(C1-6脂族基)、或-N(H)R；
每个R独立地为H、C1-6脂族基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基，或任选地含有1-3个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4-12元杂环；其中每个脂族基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环任选地被1-3个Q取代；
每个Q独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、苄基、氧代、-CF3、W、-CN、-NH2、-N(H)-W、-N(W)2、-N(H)-SO2-W、-S(O)2-N(H)-W、-S(O)2-N(W)2、-C(O)-W、-C(O)-N(W)2、-N(H)-C(O)-W、-O-C(O)-W、-C(O)-O-W，-SO2-W、SW或-OW；
两个Q可以一起连接形成任选地被C1-3烷基或CF3取代的4至8元碳环或杂环；
每个W独立地选自-H、C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环；每个C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个卤素、-OR6、-CN、C1-6烷基或NR18R19取代；或者
一个W与其所连接的氮原子以及R的碳原子一起形成4至8元环；或者
两个W与其所连接的相同的或不同的氮原子或碳原子一起形成4至8元杂环；
每个R18和R19独立地为氢或C1-3烷基；或者
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成任选地被C1-3烷基或CF3取代的4至8元杂环；
两个W可以一起连接形成任选地被C1-3烷基或CF3取代的4至8元环烷基或杂环烷基；
R2为-NR4R5、-OR6、-SR6或-NR10R11；
每个R3独立地为卤素、C1-6烷基、芳基或杂芳基；
每个R4独立地为-H或任选地被1-3个R7取代的C1-6脂族基；
每个R5独立地为任选地被1-4个R7取代的C1-6脂族基或任选地被1-4个R7取代的4至8元单环或6至10元双环，或者
R4和R5可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的单环或双环；
每个R6独立地为H、C1-6烷基、-L-芳基或-L-杂芳基，其中每个C1-6烷基、-L-芳基或-L-杂芳基任选地并且独立地被1-3个R8取代；
L为C0-3烷基；
每个R7独立地为氧代、烷基、卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R9)2、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或含有1-3个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元杂环，其中每个烷基、环烷基、4至8元杂单环或双环、芳基和杂芳基任选地并且独立地被1-3个R8取代，或者
在相同原子或相邻原子上的两个R7连接形成碳环或含有1-3个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元杂环，其中每个碳环和4至8元杂环任选地并且独立地被1-3个R8取代；
每个R8独立地为-R、-Q、-R9、-OR9、-N(R9)2、卤素或-CN；
每个R9独立地为-H、-N(R16)2、C3-6碳环、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6碳环、C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者
两个R9基团与其所连接的N原子一起形成另外含有1个或2个各自独立地选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4-8元环，其中所述4至8元环任选地并且独立地被1-3个W取代；
每个R16独立地为氢或C1-6烷基，或者
两个R16基团与其所连接的N原子一起形成含有1个或2个选自NR17、O或S的基团的4至8元环；
每个R17独立地为氢、Q1或C1-4脂族基或环脂族基，其中每个C1-4脂族基或环脂族基任选地被1-3个Q取代；
Q1为C1-6烷基、苄基、-SO2-W、-S(O)2-N(H)-W、-S(O)2-N(W)2、-C(O)-W、-C(O)-N(W)2、-C(O)-N(H)-W、-N(H)-C(O)-W、-O-C(O)-W、-C(O)-O-W或-SO2-W；
R10为-H或任选地被1-3个R7取代的C1-6脂族基；
R11为-C(R12R13)C(＝O)NR14R15；
每个R12和R13独立地为H或任选地被1-3个R7取代的C1-6脂族基；或者
R12和R13可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的环；或者
R10和R12可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的环；并且
每个R14和R15独立地为H、C1-6烷基、碳环、或任选地被1-3个R7取代的杂环；或者
R14和R15可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的环。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，R1为卤素。
3.权利要求2的化合物，其特征在于，R1为-Cl。
4.权利要求1的化合物，其特征在于，R1为任选地被1-3个R3取代的C1-6脂族基，并且每个R3独立地为卤素、芳基或杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其特征在于，R1为任选地被1-3个R3取代的C1-6烷基，并且每个R3独立地为卤素、芳基或杂芳基。
6.权利要求5的化合物，其特征在于，R1为任选地被1-3个R3取代的甲基并且每个R3独立地为卤素。
7.权利要求5的化合物，其特征在于，R1为-CF3。
8.权利要求5的化合物，其特征在于，R1为-CH3。
9.权利要求1的化合物，其特征在于，R1为-NHR并且R为H、C1-6脂族基、芳基、或C3-8环烷基。
10.权利要求9的化合物，其特征在于，R为H、C1-6烷基或芳基。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其特征在于，R2为-NR4R5或-NR10R11。
12.权利要求11的化合物，其特征在于，R2为-NR4R5，其中R4为H或任选地被1-3个R7取代的C1-6脂族基，并且R5为任选地被1-4个R7取代的C1-6脂族基或任选地被1-4个R7取代的3至6元单环或6至10元双环。
13.权利要求12的化合物，其特征在于，R4为H或C1-6脂族基，并且R5为任选地被1-4个R7取代的C1-6烷基。
14.权利要求13的化合物，其特征在于，R4为H，R5为C1-4烷基并且任选地被1-4个R7取代。
15.权利要求14的化合物，其特征在于，R5为在与氮原子相连的碳原子上被R7取代的乙基。
16.权利要求15的化合物，其特征在于，R7为芳基或杂芳基，并且任选地被1-3个R8取代。
17.权利要求16的化合物，其特征在于，R7为苯基、吡啶基或嘧啶基，并且任选地被1-3个R8取代。
18.权利要求17的化合物，其特征在于，R7为任选地被1-3个R8取代的苯基。
19.权利要求18的化合物，其特征在于，R7为在邻或间位任选地被R8取代的苯基并且还在对位任选地被R8取代。
20.权利要求19的化合物，其特征在于，当在邻或间位存在任选的取代基R8时，R8为卤素。
21.权利要求19的化合物，其特征在于，
R7为在对位被-R或-N(R9)2取代的苯基；
R为任选地含有1-3个各自独立地选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元杂环，并且所述杂环任选地被1-3个Q取代；
每个Q独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、苄基、-CF3、W、-C(O)-W、-C(O)-N(W)2、-C(O)-O-W；
每个W独立地选自-H、C1-6烷基或环烷基；
每个R9独立地为-H、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者
两个R9基团与其所连接的N原子一起形成含有另外1个或2个各自独立地选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元环，其中所述4至8元环任选地并且独立地被1-3个W取代。
22.权利要求21的化合物，其特征在于，R7在邻位任选地被氟取代。
23.权利要求21的化合物，其特征在于，
R为任选地含有2个氮原子并且任选地被1-3个Q取代的5至7元杂环；
每个R9独立地为-H、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6杂环和C1-C3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者
两个R9基团与其所连接的N原子一起形成含有1个另外的氮原子并且任选地被1-3个W取代的6至7元环。
24.权利要求23的化合物，其特征在于，R为任选地被1-3个Q取代的哌嗪。
25.权利要求21的化合物，其特征在于，R7为
Figure A2007800516410006C1
26.权利要求19的化合物，其特征在于，R7为在对位被-OR9取代的苯基。
27.权利要求26的化合物，其特征在于，R9为-H、C3-6杂环烷基环或C1-3烷基，其中C3-6杂环烷基环和C1-3烷基各自任选地被1-3个Q取代。
28.权利要求27的化合物，其特征在于，R9为吡咯烷基或哌啶基并且任选地被1-3个Q取代。
29.权利要求28的化合物，其特征在于，R9为
Figure A2007800516410006C2
Figure A2007800516410006C3
30.权利要求29的化合物，其特征在于，R9为
Figure A2007800516410006C4
Figure A2007800516410007C1
31.权利要求17的化合物，其特征在于，R7为任选地被1-3个R8取代的嘧啶基。
32.权利要求17的化合物，其特征在于，R7为在2-位任选地被R8取代的5-嘧啶基。
33.权利要求32的化合物，其特征在于，
R8为-R9、-OR9、-SR9、-N(R9)2、卤素或-CN；
每个R9独立地为-H、C3-6碳环、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6碳环、C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代。
34.权利要求33的化合物，其特征在于，R7为
Figure A2007800516410007C2
Figure A2007800516410007C3
35.权利要求17的化合物，其特征在于，R7为任选地被1-3个R8取代的吡啶基。
36.权利要求35的化合物，其特征在于，R7为任选地被1-3个R8取代的3-吡啶基。
37.权利要求35的化合物，其特征在于，R7为在6-位任选地被R8取代的3-吡啶基。
38.权利要求37的化合物，其特征在于，R8为-Q、-R9、-OR9、-N(R9)2、卤素或-CN；
每个R9独立地为-H、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者
两个R9基团与其所连接的N原子一起形成任选地含有另外1个或2个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元杂环烷基环，其中所述4至8元杂环烷基环任选地并且独立地被1-3个W取代；
每个R17独立地为氢或C1-4脂族基，其中每个C1-4脂族基任选地被1-3个Q取代；
每个Q独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、-CF3、-NH2、-N(H)-W或-N(W)2；
每个W独立地选自-H、C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环；每个C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个卤素、-OR6、-CN、C1-6烷基或-NR18R19取代；或者
一个W基团与其所连接的氮原子以及R的碳原子一起形成4至8元环；或者
两个W基团与其所连接的相同的或不同的氮原子或碳原子一起形成4至8元杂环。
39.权利要求35的化合物，其特征在于，R7为
Figure A2007800516410008C1
40.权利要求17的化合物，其特征在于，一个R8为各自任选地被1-3个Q取代的芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或4至8元杂环。
41.权利要求40的化合物，其特征在于，一个R8为任选地被1-3个Q取代的4至8元杂环。
42.权利要求41的化合物，其特征在于，一个R8为任选地被1-3个Q取代的5至6元杂环。
43.权利要求42的化合物，其特征在于，一个R8为任选地被1-3个Q取代的哌嗪环。
44.权利要求17的化合物，其特征在于，一个R8为Q。
45.权利要求44的化合物，其特征在于，Q为-NHW、-NW2、-NH-SO2W、-NH-COW、-CO-NHW、-CO-NW2、-SO2NHW、-SO2-NW2、-SW、-OW或-W。
46.权利要求45的化合物，其特征在于，Q为-NHW、-NW2或-OW。
47.权利要求46的化合物，其特征在于，W为C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环；每个C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个卤素、-OR6、-CN、C1-6烷基、C1-6烷基或-NR18R19取代。
48.权利要求47的化合物，其特征在于，W为C1-6烷基或杂环；每个C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个卤素、-OR6、-CN、C1-6烷基、C1-6烷基或-NR18R19取代。
49.权利要求17的化合物，其特征在于，一个R8为-R9、-OR9或-N(R9)2。
50.权利要求49的化合物，其特征在于，R9独立地为H、C3-6碳环、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6碳环、C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者
两个R9基团与其所连接的N原子一起形成任选地含有另外1个或2个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元环，其中所述4至8元环任选地并且独立地被1-3个W取代。
51.权利要求15的化合物，其特征在于，R7为任选地被1-3个R8取代的4至10元杂单环或双环。
52.权利要求51的化合物，其特征在于，R7为任选地被1-3个R8取代的4至6元杂单环。
53.权利要求52的化合物，其特征在于，R8为Q。
54.权利要求53的化合物，其特征在于，Q选自-C(O)-W、-C(O)-N(W)2-C(O)-O-W或-SO2-W。
55.权利要求54的化合物，其特征在于，Q选自-C(O)-W。
56.权利要求15的化合物，其特征在于，R7为任选地被1-3个R8取代的C3-C8碳环。
57.权利要求56的化合物，其特征在于，一个R8为Q。
58.权利要求57的化合物，其特征在于，Q选自羟基、-NH2、-N(H)-W、-N(W)2、-N(H)-SO2-W、-C(O)-N(W)2、-N(H)-C(O)-W或-O-C(O)-W。
59.权利要求58的化合物，其特征在于，Q选自-N(H)-C(O)-W。
60.权利要求11的化合物，其特征在于，R2为-NR10R11。
61.权利要求60的化合物，其特征在于，R10为-H并且R11为-C(R12R13)C(＝O)NR14R15。
62.权利要求61的化合物，其特征在于，R12为H；R13为C1-3烷基；R14为H；并且R15为被三氟甲基或羟基取代的烷基，或者R15为被羟基取代的环烷基。
63.权利要求62的化合物，其特征在于，R15为
Figure A2007800516410010C1
Figure A2007800516410010C2
64.权利要求1-10任一项的化合物，其特征在于，R2为-OR6或-SR6。
65.权利要求64的化合物，其特征在于，R6为任选地取代的苯基。
66.权利要求1的化合物，选自化合物I-1至I-304或其药学上可接受的盐。
67.权利要求1的化合物，选自化合物IA-0至IA-13或其药学上可接受的盐。
68.权利要求1的化合物，选自化合物II-0至II-17或其药学上可接受的盐。
69.权利要求1的化合物，选自化合物EG4、EG5、EG6、EG7和EG8或其药学上可接受的盐。
70.一种组合物，其包含权利要求1-69任一项的化合物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介。
71.权利要求70的组合物，还包含另一种选自以下的治疗剂：合成小分子VEGF受体拮抗剂；小分子生长因子受体拮抗剂；EGF受体和/或VEGF受体和/或整合素受体或不属于合成小分子的任何其它酪氨酸蛋白激酶受体的抑制剂；针对EGF受体和/或VEGF受体和/或整合素受体或任何其它酪氨酸蛋白激酶受体的融合蛋白抑制剂；作为DNA嵌入剂或DNA交联剂，与核酸相互作用并被归类为烷基化剂或铂化合物的化合物，与核酸相互作用并被归类为蒽环类抗生素的化合物，包括DNA小沟结合化合物、抗代谢物、自然产生的、半合成的或合成的博莱霉素类抗生素、DNA转录酶抑制剂、和特别是拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂；染色质改性剂、有丝分裂抑制剂、抗有丝分裂剂、细胞周期抑制剂、蛋白酶抑制剂、酶、激素、激素拮抗剂、激素抑制剂、类固醇生物合成抑制剂、类固醇、细胞因子、低氧选择性细胞毒素、细胞因子抑制剂、淋巴因子、针对细胞因子的抗体、口服和肠胃外耐受性诱导剂、支持剂、化学辐射增敏剂和保护剂、光化学活化的药物、合成的聚或寡核苷酸、任选地改性的或共轭的非甾体消炎药物、细胞毒素抗生素、针对生长因子或其受体的抗体、以癌细胞表面分子为靶向的抗体、金属蛋白酶抑制剂、金属、致癌基因抑制剂、基因转录或RNA翻译或蛋白表达的抑制剂、稀土元素络合物、减少由一种或多种ABC转运蛋白介导的透明质酸转运的化合物，以及光化学治疗剂。
72.权利要求70的组合物，还包含另一种选自以下的治疗剂：小分子VEGF受体拮抗剂，选自瓦他拉尼(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842和GW-786034；双EGFR/HER2拮抗剂，选自吉非替尼、埃罗替尼、CI-1033和GW-2016；EGFR拮抗剂，选自易瑞沙(ZD-1839)、特罗凯(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272和赫赛汀；有丝分裂原活化的蛋白激酶的拮抗剂，选自BAY-43-9006和BAY-57-9006；喹唑啉衍生物，选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、和其药学上可接受的盐；蛋白激酶受体拮抗剂，选自阿曲生坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗、AvastinTM(贝伐单抗)、IMC-1C11、艾比特思(C-225)、DC-101、EMD-72000、vitaxin、伊马替尼；酪氨酸蛋白激酶抑制剂，其是融合蛋白，并且是VEGFtrap；烷基化剂或铂化合物，选自美法仑、环磷酰胺、噁嗪磷化物、顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、四氯合铂、异丙铂、丝裂霉素、链脲菌素、莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消安、异环磷酰胺、链脲菌素、噻替派和苯丁酸氮芥；氮芥，选自二氯甲基二乙胺；乙烯亚胺化合物、烷基磺酸盐、柔红霉素、亚德里亚霉素(阿霉素)、阿霉素脂质体(doxil)、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌、安吖啶、更生霉素、偏端霉素或其衍生物、纺锤霉素、pibenzimol、丝裂霉素、CC-1065、duocarmycin、光神霉素、色霉素、橄榄霉素；phtalanilide，选自丙烷脒和二脒替；安曲霉素、氮丙叮、亚硝基脲或其衍生物；嘧啶或嘌呤类似物或拮抗剂或二磷酸核苷还原酶的抑制剂，选自阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、替加氟/尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、氟达拉滨、吉西他滨、卡培他滨、巯基嘌呤、克拉屈滨、硫鸟嘌岭、甲氨蝶呤、喷司他丁、羟基脲、或叶酸；腐草霉素、博来霉素或其衍生物或其盐、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、利来霉素、吖啶或其衍生物、利福霉素、放射菌素、甲烯土霉素；喜树碱，选自依利替康和拓扑替康；安吖啶或其类似物、三环甲酰胺；组蛋白去乙酰化酶抑制剂，选自SAHA、MD-275、曲古抑菌素A、CBHA、LAQ824、和丙戊酸；得自植物的抗癌药物，选自紫杉醇(紫杉酚)、多西紫杉醇和泰索帝；长春花生物碱，选自去甲长春花碱、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；环庚三烯酚酮生物碱，选自秋水仙碱或其衍生物；大环内酯，选自美登素、柄型菌素或根霉素；抗有丝分裂肽，选自基点菌素和多拉司他汀；表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，选自依托泊苷和替尼泊苷；五加前胡素；抗有丝分裂氨基甲酸酯衍生物，选自考布他汀和amphetinile；甲基苄肼；蛋白酶体抑制剂，选自硼替佐米；酶，选自天门冬酰胺酶、聚乙二醇化天门冬酰胺酶(培门冬酶)和胸苷磷酸化酶抑制剂；促孕素或雌激素，选自雌二醇氮芥(T-66)和甲地孕酮；抗雄激素，选自氟他胺、康士德、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮；芳香酶抑制剂，例如氨鲁米特、阿那曲唑、福美坦和来曲唑；GNrH类似物，选自丙亮瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林；抗雌激素，选自三苯氧胺或它的柠檬酸盐、屈洛昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬或秦哚昔芬；17β-雌二醇衍生物，选自ICI 164,384和ICI 182,780；氨鲁米特、福美坦、法倔唑、非那雄胺、酮康唑；LH-RH拮抗剂，选自亮丙瑞林；类固醇，选自泼尼松、泼尼松龙、甲基强的松龙、地塞米松、布替耐德、氟可龙和去炎松；干扰素，选自干扰素β；白介素，选自IL-10和IL-12；抗-TNFα抗体，选自依那西普；免疫调节药物，选自沙利度胺、它的R-和S-对映异构体及它的衍生物、和revimid(CC-5013)；白三烯拮抗剂、丝裂霉素C；aziridoquinone，选自BMY-42355、AZQ和EO-9；2-硝基咪唑，选自米索硝唑、NLP-1或NLA-1；硝基吖啶、硝基喹啉、硝基吡唑啉吖啶；“双重功能”的硝基芳香化合物，选自RSU-1069和RB-6145；CB-1954；氮芥的N-氧化物，选自氧氮芥、氮芥的金属络合物、抗-CD3和抗-CD25抗体；耐受诱导剂；双磷酸酯或其衍生物，选自米诺磷酸或它的衍生物(YM-529，Ono-5920，YH-529)、唑来膦酸一水合物、伊班膦酸钠水合物和氯屈膦酸二钠；硝基咪唑，选自甲硝唑、米索硝唑、苄硝唑和尼莫唑；硝基芳香化合物，选自RSU-1069、硝酰基和SR-4233；卤代嘧啶类似物，选自溴脱氧尿苷、碘脱氧尿苷；硫代磷酸盐，选自WR-272 1；光化学活化的药物，选自卟吩姆钠、光敏素；苯并卟啉衍生物、脱镁叶绿酸衍生物、部花青540(MC-540)和tinetioporpurin；反模板或反义RNA或DNA，选自oblimersen；非甾体炎性药物，选自阿司匹林、美沙拉嗪、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、比丙芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿米洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、萘丁美酮、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、溴芬酸、异丁芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、依托度酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、氟尼酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯沙酸、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、尼美舒利、美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布，和非甾体炎性药物的药学上可接受的盐；细胞毒素抗生素；以癌细胞表面分子为靶向的抗体，选自阿泊珠单抗或1D09C3；金属蛋白酶抑制剂，选自TIMP-1和TIMP-2；锌；致癌基因抑制剂，选自P53和Rb；稀土元素络合物，选自镧系元素的杂环络合物；光化疗剂，选自PUVA；转录因子配合物ESX/DRIP130/Sur-2抑制剂；HER-2表达抑制剂，选自热休克蛋白HSP90调节剂格尔德霉素以及它的衍生物17-烯丙基胺基格尔德霉素和17-AAG；减少由一种或多种ABC转运蛋白介导的透明质酸转运的化合物，选自P-糖蛋白(P-gp)抑制剂分子或抑制剂肽；MRP1抑制剂、针对并且能够阻滞ABC转运蛋白的抗体、反义寡核苷酸、iRNA、siRNA或针对一种或多种ABC转运蛋白的核酸适体；或者治疗剂，选自IM-842、四硫钼酸酯、角鲨胺、康普瑞汀A4、TNP-470、马立马司他、新伐司他、比卡鲁胺、阿巴瑞克、oregovomab、米妥莫单抗、TLK-286、阿伦单抗、替伊莫单抗、替莫唑胺、地尼白介素融合毒素、阿地白介素、达卡巴嗪、氟尿苷、普卡霉素、米托坦、哌泊溴烷、普卡霉素、tamLoxifen和睾内酯。
73.权利要求70的组合物，还包含另一种选自以下的治疗剂：得自植物的抗癌药物，选自紫杉醇(紫杉酚)、多西紫杉醇或泰索帝；长春花生物碱，选自去甲长春花碱、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；长春花生物碱，选自去甲长春花碱、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；烷基化剂或铂化合物，选自美法仑、环磷酰胺、噁嗪磷化物、顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、四氯合铂、异丙铂；丝裂霉素、链脲菌素、莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消安、异环磷酰胺、链脲菌素、噻替派、苯丁酸氮芥；氮芥，选自二氯甲基二乙胺；免疫调节药物，选自沙利度胺、它的R-和S-对映异构体及它的衍生物、或revimid(CC-5013)；乙烯亚胺化合物、烷基磺酸盐、柔红霉素、亚德里亚霉素(阿霉素)、阿霉素脂质体(doxil)、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌、安吖啶、更生霉素、偏端霉素或其衍生物、纺锤霉素、pibenzimol、丝裂霉素、CC-1065、duocarmycin、光神霉素、色霉素、橄榄霉素；phtalanilide，选自丙烷脒或二脒替；安曲霉素、氮丙叮、亚硝基脲或其衍生物；嘧啶或嘌呤类似物或拮抗剂或二磷酸核苷还原酶的抑制剂，选自阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、替加氟/尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、氟达拉滨、吉西他滨、卡培他滨、巯基嘌呤、克拉屈滨、硫鸟嘌岭、甲氨蝶呤、喷司他丁、羟基脲、或叶酸；吖啶或其衍生物、利福霉素、放射菌素、甲烯土霉素；喜树碱，选自依利替康或拓扑替康；安吖啶或其类似物、三环甲酰胺；组蛋白去乙酰化酶抑制剂，选自SAHA、MD-275、曲古抑菌素A、CBHA、LAQ824、和丙戊酸；蛋白酶体抑制剂，选自硼替佐米；小分子VEGF受体拮抗剂，选自瓦他拉尼碱(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842和GW-786034；有丝分裂原活化的蛋白激酶拮抗剂，选自BAY-43-9006和BAY-57-9006；双EGFR/HER2拮抗剂，选自吉非替尼、埃罗替尼、CI-1033和GW-2016；EGFR拮抗剂，选自易瑞沙(ZD-1839)、特罗凯(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272和赫赛汀；喹唑啉衍生物，选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉，或其药学上可接受的盐；转录因子复合物ESX/DRIP130/Sur-2抑制剂；HER-2表达抑制剂，选自热休克蛋白质HSP90调节剂格尔德霉素以及其衍生物17-烯丙基胺基格尔德霉素和17-AAG；不属于合成小分子的蛋白激酶受体拮抗剂，选自阿曲生坦、利妥昔单抗、西妥昔单抗、AvastinTM(贝伐单抗)、IMC-1C11、艾比特思(C-225)、DC-101、EMD-72000、vitaxin、伊马替尼；P-糖蛋白(P-gp)抑制剂分子，选自zosuquidar(LY 335973)、它的盐(特别是三氯化盐)和它的多形体；环孢菌素A、异搏定或它的R-异构体、三苯氧胺、奎尼丁、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、VX-710、PSC833、吩噻嗪、GF120918(II)、SDZ PSC 833、TMBY、MS-073、S-9788、SDZ 280-446、XR(9051)以及它们的功能衍生物、类似物和异构体；或以癌细胞表面分子为靶向的抗体，选自阿泊珠单抗或ID09C3。
74.权利要求70的组合物，还包含4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基-)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚酮、3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚酮、3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羰基乙基)苯基)亚甲基]-6-氟-2-吲哚酮、或其药学上可接受的盐。
75.一种抑制患者的PLK蛋白激酶活性的方法，其包括给予所述患者权利要求1-69任一项的化合物。
76.一种抑制生物样品的PLK蛋白激酶活性的方法，其包括使所述生物样品接触权利要求1-69任一项的化合物。
77.一种治疗患者的增生性紊乱、神经退行性紊乱、自身免疫紊乱、炎性紊乱或免疫介导的紊乱的方法，其包括以下步骤：给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-69任一项的化合物或权利要求70-74任一项的组合物。
78.根据权利要求77的方法，还包括给予所述患者选自如下的附加治疗剂：化疗或抗增生剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨紊乱的药物、治疗肝疾病的药物、抗病毒剂、治疗血液紊乱的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷紊乱的药物，其中：
所述附加治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的；并且
所述附加治疗剂与所述组合物一起作为单一剂型给药或者与所述组合物分开作为多剂型的一部分给药。
79.一种治疗患者的肿瘤疾病的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-69任一项的化合物或权利要求70-74任一项的组合物。
80.权利要求79的方法，其特征在于，所述肿瘤疾病选自：难治性或复发的多发性骨髓瘤、急性或慢性骨髓性白血病、骨髓发育异常综合征、骨髓增生性综合征、急性淋巴性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴病。
81.一种治疗患者的实体瘤、黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤，或选自结肠、乳腺、胃、卵巢、宫颈、肺、中枢神经系统(CNS)、肾、前列腺、膀胱或胰腺的癌症的方法，其中所述方法包括给予所述患者权利要求1-69任一项的化合物或权利要求70-74任一项的组合物。
82.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1-69任一项的化合物或权利要求70-74任一项的组合物。
83.权利要求82的方法，其特征在于，所述癌症为泌尿生殖道癌、肺癌、胃肠癌、头颈部癌、恶性间皮瘤、乳腺癌、恶性黑素瘤、儿童癌症和骨或软组织肉瘤。
84.一种治疗人类或非人类哺乳动物的涉及细胞增殖、癌细胞的转移或凋亡、或血管新生的疾病的方法，其包括对患者同时、分别或按顺序给予治疗有效量的根据权利要求1-69任一项的化合物或权利要求70-74任一项的组合物。
85.权利要求84的化合物，其特征在于，所述疾病为乳糜泄、1型糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、多发性硬化症(MS)、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、原发性血小板减少性紫癜和类风湿性关节炎(RA)。
86.权利要求85的方法，其特征在于，所述疾病为类风湿性关节炎。
87.一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A2007800516410017C1
其中，
R1为-H、卤素、任选地被1-3个R3取代的C1-6脂族基、任选地被1-3个R3取代的-O(C1-6脂族基)、或-N(H)R；
每个R独立地为H、C1-6脂族基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基、或任选地含有1-3个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元杂环；其中每个脂族基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环任选地被1-3个Q取代；
每个Q独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、苄基、氧代、-CF3、-CN、-NH2、-N(H)-W、-N(W)2、-N(H)-SO2-W、-S(O)2-N(H)-W、-S(O)2-N(W)2、-C(O)-W、-C(O)-N(W)2、-N(H)-C(O)-W、-O-C(O)-W、-C(O)-O-W、-SO2-W、SW或-OW；
两个Q可以一起连接形成任选地被C1-3烷基或CF3取代的4至8元碳环或杂环；
每个W独立地选自-H、C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环；每个C1-6烷基、芳烷基、环烷基或杂环任选地被1-3个卤素、-OR6、-CN、C1-6烷基或NR18R19取代；或者
一个W与其所连接的氮原子以及R的碳原子一起形成4至8元环；或者
两个W与其所连接的相同的或不同的氮原子或碳原子一起形成4至8元杂环；
每个R18和R19独立地为氢或C1-3烷基；或者
R18和R19与其所连接的氮原子一起形成任选地被C1-3烷基或CF3取代的4至8元杂环；
两个W可以一起连接形成任选地被C1-3烷基或CF3取代的4至8元环烷基或杂环烷基；
R2为-NR4R5、-OR6、-SR6或-NR10R11；
每个R3独立地为卤素、C1-6烷基、芳基或杂芳基；
每个R4独立地为-H或任选地被1-3个R7取代的C1-6脂族基；
每个R5独立地为任选地被1-4个R7取代的C1-6脂族基或任选地被1-4个R7取代的3至6元单环或6至10元双环，或者
R4和R5可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的单环或双环；
每个R6独立地为H、C1-3烷基、-L-芳基或-L-杂芳基，其中每个C1-C3烷基、-L-芳基或-L-杂芳基任选地并且独立地被1-3个R8取代；
L为C0-3烷基；
每个R7独立地为氧代、烷基、卤素、-CN、-OR9、-N(R9)2、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、或含有1-3个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4-8元杂环，其中每个烷基、环烷基、4-8元杂单环或双环、芳基和杂芳基任选地并且独立地被1-3个R8取代，或者
相同原子或相邻原子上的两个R7连接形成碳环或含有1-3个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4至8元杂环，其中每个碳环和4至8元杂环任选地并且独立地被1-3个R8取代；
每个R8独立地为-R、-Q、-R9、-OR9、-N(R9)2、卤素或-CN；
每个R9独立地为-H、-N(R16)2、C3-6碳环、C3-6杂环或C1-3脂族基，其中C3-6碳环、C3-6杂环和C1-3脂族基各自任选地被1-3个Q取代；或者
两个R9基团与其所连接的N原子一起形成含有另外1个或2个选自-N(R17)-、-O-或-S-的基团的4-8元环，其中所述4至8元环任选地并且独立地被1-3个W取代；
每个R16独立地为氢或C1-6烷基，或者
两个R16基团与其所连接的N原子一起形成含有1个或2个选自NR17、O或S的基团的4至8元环；
每个R17独立地为氢、Q1或C1-4脂族基或环脂族基，其中每个C1-4脂族基或环脂族基任选地被1-3个Q取代；
Q1为C1-6烷基、苄基、-SO2-W、-S(O)2-N(H)-W、-S(O)2-N(W)2、-C(O)-W、-C(O)-N(W)2、-C(O)-N(H)-W、-N(H)-C(O)-W、-O-C(O)-W、-C(O)-O-W或-SO2-W；
R10为-H或任选地被1-3个R7取代的C1-6脂族基；
R11为-C(R12R13)C(＝O)NR14R15；
每个R12和R13独立地为H或任选地被1-3个R7取代的C1-6脂族基；或者
R12和R13可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的环；或者
R10和R12可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的环；并且
每个R14和R15独立地为H、C1-6烷基、碳环、或任选地被1-3个R7取代的杂环；或者
R14和R15可以一起连接形成任选地被1-3个R9取代的环，
所述方法包括在合适的溶剂中将式8的化合物
Figure A2007800516410019C1
式7的嘧啶
Figure A2007800516410019C2
和碱金属碳酸盐的混合物与钯催化剂接触，其中式8中每个R′独立地为H、C1-3烷基，或者两个R′与其所连接的原子一起形成任选地被1至4个甲基基团取代的5至6元环。
88.权利要求87的方法，其特征在于，所述钯催化剂为双-(三-叔丁基膦)钯(0)。
89.权利要求87的方法，其特征在于，所述嘧啶为4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈并且所述硼酸酯为5-三氟甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
90.权利要求87的方法，其特征在于，所述合适的溶剂为二噁烷并且所述碱金属碳酸盐为碳酸钾。
91.权利要求87的方法，其中R2为-SCH3，还包括以下步骤：
a)在乙醇水溶液中用氯氧化式26的化合物
Figure A2007800516410019C3
其中R1如前文所述，生成式27的化合物
Figure A2007800516410020C1
b)在微波辐射下将式27的化合物与式R2H的化合物反应，生成式28的化合物
Figure A2007800516410020C2
其中R2为HNR4R5、HOR6或HSR6并且R4、R5和R6如前文所述；
c)除去Tos保护基团生成式I的化合物。
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