JP2008524233A - 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのtecファミリータンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なピリド−2−オン - Google Patents
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Abstract
Description
近年新薬の研究は、疾患に伴う酵素及びその他の生体分子の構造の理解の深まりにより大きな進歩を遂げてきた。広範にわたる研究の対象となってきた重要な酵素の一つがタンパク質キナーゼである。
Hardie,G.およびHanks,S.,The Protein Kinase Facts Book,1995年,第I巻および第II巻,Academic Press,San Diego,CA Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.,1995年,第9巻,p.576−596 Knighton,ら,Science,1991年,第253巻,p.407−414 Hiles,ら,Cell,1992年,第70巻,p.419−429 Kunz,ら,Cell,1993年,第73巻,p.585−596 Garcia−Bustos,ら,EMBO J.,1994年,第13巻,p.2352−2361 Miller A,ら,Current Opinion in Immunology,2002年,第14巻,p.331−340
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される組成物は、タンパク質キナーゼの阻害物質として有効であることが明らかにされている。特定の実施形態において、これらの化合物はTecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)タンパク質キナーゼの阻害物質として有効である。これらの化合物は、本明細書に定義される化学式I又はその薬学的に許容される塩を有する。
本発明は、化学式Iの化合物
X1及びX2はそれぞれ独立して−C(O)−、−NR−又は−SO2−であって、X1又はX2の一方が−NR−であり、X1又はX2の他方が−C(O)−又は−SO2−であり;
RはH、未置換C1−6脂肪族化合物であり;
R1は−T−Qであり;
Tは結合又はC1−6脂肪族化合物であり、ここで鎖の最高3個のメチレン単位は場合により独立してG又はG’で置き換えられ、ここでGは−NR5−、−O−、−S−、−SO−、SO2−、−CS−又は−CO−であり;G’はシクロプロピル、C≡C又はC=Cであり;Tは場合によりJTで置換され;
Qは独立して水素、C1−6脂肪族、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環化合物、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環化合物であって;Qは場合によりJQで置換され;
R5は場合により置換されるR、C6−10アリール、C3−10脂環化合物、5〜14員ヘテロアリール、又は5〜14員ヘテロシクリルであり、2個のR5基は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換される3〜7員単環化合物又は8〜14員二環化合物を形成し;
その場合による置換基JR、JT及びJQは本明細書に定義される。
R2が4−ピリジル又は3−ピリジルであり、R3がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合に;a)R1はCH(CH3)OC(=O)CH3;CH2OC(=O)CH3;又はCH2C(=O)CH3ではなく;b)R1はC1−6アルキル又はO(C1−6アルキル)ではなく;
R2が4ピリジルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合、a)Tが結合である場合に、Qはメチル、イミダゾール、OCH3又はHではなく;b)Tが−CH2−である場合に、Qは3−OH−フェニル、4−OH−フェニル、4−ピリジル、3−NO2−フェニル、OH、−O(C=O)CH3又は−C(=O)CH3ではなく;c)Tが−CH(CH3)−ある場合に、Qは−OC(=O)CH3ではなく;d)Tが−CH2CH2−である場合に、Qは2−ピリジル又は−COOHではなく;e)TがCH(CH3)OC(=O)−である場合に、QはCH3ではなく;
R2が4−ピリジルであり、R3がHであり、R4がHではなく、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合、a)Tが結合である場合に、QはCH3ではなく;b)R1はCH(CH3)OC(=O)CH3ではなく;
R2が2,4−ピリミジルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合、a)R1はメチル、NHCH3又は−NHC(=O)NH2ではなく;
R2が4−ピリジルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−SO2−である場合、a)Tが結合である場合に、Qは場合により置換されるC6−10アリール又はC5−10ヘテロアリールではなく;
R2が4−チアゾリルであり、R3がHであり、R4がCH3であり、X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合、a)Tが−CH2CH2−である場合に、QはN(CH3)2ではなく;
R2が未置換フェニルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合、TがC1脂肪族化合物であり、ここで該鎖の1個のメチレン単位がGで置き換えられ;Gが−NR5−であり;R5がHである場合に;Qは2,6−ジ−イソプロピルフェニルではなく;
R2が未置換フェニルであり、R3がHであり、R4がCH3であり、X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合、a)Tが結合である場合に、QはCH3又はCH2CH3ではなく;b)Tが−CH2CH2−である場合に、Qは未置換フェニル又はN(CH2CH3)2ではなく;c)Tが−CH2CH2CH2−である場合に、QはN(CH2CH3)2ではなく;d)R1はNH2ではなく;
R2が未置換フェニルであり、R3がHであり、R4がCH3であり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合、a)Tが−O−CH2−である場合に、Qは未置換フェニルではなく;
R2が4−OCH3フェニルであり、R3がHであり、R4がCH3であり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合、a)Tが結合である場合に、QはCH3ではなく;
R2が2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり;R3がH、メチル又はエチルであり;R4がメチル又はエチルであり;X1が−NR−であり;RがHであり;X2が−C(O)−である場合、a)R1はCH3ではなく;
X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合、R1はH又はメチルではなく;
R2が
R2が未置換フェニルであり、R3及びR4がHであり、X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合、R1は
R2が4−ピリジル、3−ピリジル又は
R2が2,4−ピリミジルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合、a)R1はメチル、NHCH3又は−NHC(=O)NH2ではなく;
R2が4−ピリジルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−SO2−である場合、a)Tが結合である場合に、Qは場合により置換されるC6−10アリール又はC5−10ヘテロアリールではなく;
R2が4−チアゾリルであり、R3がHであり、R4がCH3であり、X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合、a)Tが−CH2CH2−である場合に、QはN(CH3)2ではなく;
R2が場合により置換されるフェニルであり、R3がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合、a)TがC1脂肪族化合物であり、この場合鎖の1個のメチレン単位がGで置換され;Gが−NR5−であり;RがHである場合に、Qは2,6−ジ−イソプロピルフェニルではなく;b)Tが−O−CH2−である場合に、Qは未置換フェニルではなく;c)Tが結合である場合に、QはCH3ではなく;
R2が未置換フェニルであり、R3がHであり、X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合、a)Tが結合である場合に、QはCH3又はCH2CH3ではなく;b)Tが−CH2CH2−である場合に、Qは未置換フェニル又はN(CH2CH3)2ではなく;c)Tが−CH2CH2CH2−である場合に、QはN(CH2CH3)2ではなく;d)R1はNH2又は
R2が2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり;R3がH、メチル又はエチルであり;R4がメチル又はエチルであり;X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合、R1はCH3ではなく;
X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合、R1はH又はメチルではないことを前提とする。
R10はアミノ保護基であり;
R11はH又はC1−6アルキルであるか、R10及びR11は結合した窒素原子と一緒になってアミン保護基を形成し;
R12はヒドロキシル保護基であり;
R2は本明細書に定義される通りである。
未置換C1−6アルキル、
C6−C10アリールで置換されるC1−6アルキル、又は
C6−C10アリールであり、この場合各C6−C10アリールは場合によりハロ、−CN、−NO2、−N(R14)2、未置換C1−6アルキル、又は−CF3で置換され;
R14はH又は未置換C1−6アルキルである。
R3及びR4はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、又は場合によりハロゲン、C1−2脂肪族化合物、OCH3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3又はN(CH)2で置換されるC1−4脂肪族化合物である。
R2は、R2は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環化合物、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環化合物であり;R2は場合によりJRで置換され;
X1及びX2はそれぞれ独立して−C(O)−、−NR−又は−SO2−であって、X1又はX2の一方が−NR−であり、X1又はX2の他方が−C(O)−又は−SO2−であり;
RはH、未置換C1−6脂肪族化合物であり;
R1は−T−Qであり;
Tは結合又はC1−6脂肪族化合物であり、ここで鎖の最高3個のメチレン単位は場合により独立してG又はG’で置き換えられ、ここでGは−NR5−、−O−、−S−、−SO−、SO2−、−CS−又は−CO−であり;G’はシクロプロピル、C≡C又はC=Cであり;Tは場合によりJTで置換され;
Qは独立して水素、C1−6脂肪族、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環化合物、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環化合物であって;Qは場合によりJQで置換され;
R5は場合により置換されるR、C6−10アリール、C3−10脂環化合物、5〜14員ヘテロアリール、又は5〜14員ヘテロシクリルであり、2個のR5基は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換される3〜7員単環化合物又は8〜14員二環化合物を形成し;
その場合による置換基JR、JT及びJQは本明細書に定義される。
カラム:Ace 5 C8、15cm×4.6mm 内径
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール(50:50)(pH7.0の20mMリン酸トリス)
流速:1.5mL/分
検出:225nm
(実施例1)
アミリノン(200mg、1.07mmol)をピリジン(5mL)中に懸濁し、4−tert−塩化ブチルベンゾイル(209μL、1.07mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。固形物を濾過し、MeOHで洗浄して、ピンク色の固形物である表題の化合物を得た(33mg、収率9%)。
4−ブロモ−N−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−5−(ピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド(30mg,0.081mmol)I−20を、撹拌バーの付いたマイクロ波管に入れた。NMP(0.75mL)を添加し、その後にピペリジン(1.5mL)を添加した。反応槽をマイクロ波内において160℃で2時間加熱した。冷却後、溶媒及び過剰なピペリジンを真空中で除去した。この粗化合物をメタノールから再結晶化させて、白色の固形物である表題の化合物を得た(13mg、収率43%)。
(5−ヨード−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(3.68g、9.94mmol)を、室温、窒素下、暗所(ホイルで覆う)でクロロホルム(50mL)に溶解した。炭酸銀(3.70g、13.2mmol)を添加した後、ヨードメタン(6.2mL、99.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温で48時間攪拌した。セライトパッドで銀塩を濾過して除去した後、新たなクロロホルムで洗浄して、濾過物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物である表題の化合物を得た(3.14g、収率82%)。
(5−ヨード−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)カルバミン酸ベンジルエステル(1g、2.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(727mg、2.86mmol)、KOAc(766mg、7.81mmol)及びPd(Oac)2(18mg、3mol%)を無水DMF(20mL)中で懸濁した。この系に30分かけて窒素を緩徐に通気して脱ガスした後、85℃で3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。この反応混合物をEtOAc(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濾過し濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の固形物である表題の化合物を得た(501mg、収率50%)。
[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(377mg、0.98mmol)、4−クロロ−2−チオメチルピリミジン(171μL、1.47mmol)及びPd(Pph3)4(113mg、10mol%)を、トルエン(15mL)及びEtOH(3mL)中に溶解した。水(6mL)中のNa2CO3(717mg、6.77mmol)を添加し、その反応混合物を加熱して4時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。この結合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濾過し濃縮した。残留物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーで精製してオフホワイトの固形物である表題の化合物を得た(261mg、収率70%)。
[2−メトキシ−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミル酸ベンジルエステル(20mg、0.05mmol)を、1,4−ジオキサン(1mL)及び水(300μL)中に溶解した。濃縮HCl(100μL)を添加し、その反応混合物を加熱して30分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、黄色の固形物である表題の化合物を得た(12.9mg、収率67%)。
[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル(506mg、1.32mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解した。炭素上のPd(OH)2(51mg、10mol%)を添加し、その反応物を窒素で脱ガスした。窒素雰囲気を水素に代え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。パラジウム残留物をセライトで濾過して除去し、新たなメタノールで洗浄した。濾過物を真空中で濃縮し、オフホワイトの固形物である表題の化合物を得た(319mg、収率97%)。
2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン(319mg、1.28mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中で溶解した。トリエチルアミン(117μL、1.40mmol)及び4−tert−ブチルベンゾイルクロリド(274μL、1.40mmol)を添加し、反応物を室温で10分間攪拌した。この粗混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固形物である表題の化合物を得た(274mg、収率52%)。
4−tert−ブチル−N−[2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド(274mg、0.67mmol)、4−クロロ−2−チオメチルピリミジン(116μL、1.00mmol)及びPd(Pph3)4(77mg、10mol%)を、トルエン(10mL)及びEtOH(2mL)中で溶解した。水(4mL)中のNa2CO3(488mg、4.61mmol)を添加し、反応混合物を加熱して2時間還流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を水に希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。この結合有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濾過し濃縮した。残留物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物である表題の化合物を得た(120mg、収率44%)。
4−tert−ブチル−N−[2−メトキシ−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド(120mg、0.29mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)及び水(1.2mL)中に溶解した。濃縮HCl(600μL)を添加し、この反応混合物を加熱して30分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥させた。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄褐色の固形物である表題の化合物を得た(29mg、収率25%)。
4−ブロモ−N−(2−メトキシ−5−(2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド(50mg、0.121mmol)を、撹拌バーの付いたマイクロ波管に入れた。NMP(1.5mL)を添加した後、ピペリジン(1.5mL)を添加した。反応槽をマイクロ波内において160℃で2時間加熱した。冷却後、溶媒及び過剰なピペリジンを真空中で除去した。この粗化合物をメタノールから再結晶化させて、白色の固形物である表題の化合物を得た(22mg、収率45%)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボキシル酸の溶液(44g、0.20mmol)に、アニリン(20μL、0.23mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾル(30mg、0.23mmol)、ジメチルアミノピリジン(27mg、0.23mmol)及びEDC(43mg、0.23mmol)を連続して添加した。この反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、10%MeOHを含有するDCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製して、白色の固形物である表題の化合物を得た(20mg、収率34%)。
アムリノン(100mg、0.53mmol)をピリジン(2mL)中で懸濁し、ベンゼンスルホニルクロリド(75μL、0.59mmol)を0℃で徐々に滴加した。この反応混合物を2時間攪拌した。ピリジンを真空中で除去した。MeOHをこの粗混合物に添加して、固形物を濾過し、新たなMeOHで洗浄して、淡黄色の固形物である表題の化合物を得た(100mg、収率57%)。
放射性リン酸標式アッセイを使用して、化合物のItkの阻害能力をスクリーニングした。このアッセイは、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01% BSA及び1mM DTTの混合物中で実施した。最終の基質濃度は15μM [γ−33P]ATP(400mCi 33P ATP/ mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech/ Sigma Chemicals)及び2μMペプチド(SAM68 protein D332−443)であった。このアッセイは30nM Itkの存在下にて25℃で実施した。ATP及び被験化合物を除く前述の試薬全てを含むアッセイ用の緩衝原液を調製した。この緩衝原液50μLを98穴プレートに入れ、2連で連続して希釈した被験化合物(通常は最終濃度15μMから始め、2倍ずつ連続で希釈)を含むDMSO原液1.5μLを添加した(最終DMSO濃度は1.5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、その後[γ−33P]ATP50μL(最終濃度15μL)を添加することによって反応を開始した。
放射性リン酸標式アッセイを使用して、Vertex Pharmaceuticalsにて化合物のBtkの阻害能力をスクリーニングした。このアッセイは、20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSA及び1mM DTTの混合物中で実施した。最終の基質濃度は50μM [γ−33P] ATP(200mCi 33P ATP/ mmol ATP,Amersham Pharmacia Biotech,Amersham,UK / Sigma Chemicals)及び2μMペプチド(SAM68 D332−443)であった。このアッセイは25nM Btkの存在下にて25℃で実施した。ペプチド及び被験化合物を除く前述の試薬全てを含むアッセイの緩衝原液を調製した。この緩衝原液75μLを96穴プレートに入れ、2連で連続して希釈した被験化合物(通常は最終濃度15μMから始める)を含むDMSO原液2μLを添加した(最終DMSO濃度は2%)。このプレートを25℃で15分間プレインキュベートし、その後ペプチド25μL(最終濃度2μL)を添加することによって反応を開始した。バックグラウンド計数は、アッセイ緩衝原液及びDMSOを含む対照ウェルに、100mLの0.2Mリン酸+0.01% TWEENを添加することによって行い、その後ペプチドで反応を開始した。
AlphaScreenTMホスホチロシンアッセイを使用して、Vertex Pharmaceuticalsにて化合物のBtkの阻害能力をスクリーニングした。このアッセイは、20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSA及び1mM DTTの混合物中で実施した。本アッセイの最終基質濃度は、50μM ATP(Sigma Chemicals)及び2μMペプチド(Biotinylated SAM68 D332−443)であった。このアッセイは25nM Btkの存在下にて25℃で実施した。ペプチド及び被験化合物を除く前述の試薬全てを含むアッセイ用の緩衝原液を調製した。この緩衝原液37.5μLを96穴プレートに入れ、2連で連続して希釈した被験化合物(通常は最終濃度15μMから始める)を含むDMSO原液1μLを添加した(最終DMSO濃度は2%)。このプレートを25℃で15分間プレインキュベートし、その後ペプチド12.5μL(最終濃度2μL)を添加することによって反応を開始した。バックグラウンド計数は、アッセイ緩衝原液及びDMSOを含む対照ウェルに、5μLの500mM EDTAを添加することによって行い、その後Biotin−SAM68で反応を開始した。
従来の結合酵素アッセイ(Fox,ら,Protein Sci.,(1998)7,2249)を使用して、化合物のRlk阻害能力をスクリーニングした。このアッセイは、20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1% BSA及び1mM DTTの混合物中で実施した。このアッセイでの最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)及び10μMペプチド(Poly Glu:Tyr 4:1)であった。このアッセイは40nM Rlkの存在下にて30℃で実施した。結合酵素系の化合物の最終濃度は、2.5mMホスホエノールピルビン酸塩、300μM NADH、30μg/mLピルビン酸キナーゼ及び10μg/mL乳酸デヒドロゲナーゼであった。
Claims (55)
- 以下の化学式I:
R3及びR4がそれぞれ独立してH、ハロゲン、又は、場合によりハロゲン、C1−2脂肪族化合物、OCH3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3又はN(CH)2で置換されるC1−4脂肪族化合物であり;
R2が、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環系、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系であり;R2が場合によりJRで置換され;
X1及びX2がそれぞれ独立して、−C(O)−、−NR−又は−SO2−であって、X1又はX2の一方が−NR−であり、X1又はX2の他方が−C(O)−又は−SO2−であり;
RがH、未置換C1−6脂肪族化合物であり;
R1が−T−Qであり;
Tは結合又はC1−6脂肪族化合物であり、ここで該鎖の最高3個のメチレン単位が場合により独立してG又はG’で置き換えられ、ここでGが−NR5−、−O−、−S−、−SO−、SO2−、−CS−又は−CO−であり;G’がシクロプロピル、C≡C又はC=Cであり;Tは場合によりJTと置換され;
Qが独立して水素、C1−6脂肪族、又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環化合物、あるいは窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系であって;Qは場合によりJQで置換され;
R5は場合により置換されるR、C6−10アリール、C3−10脂環化合物、5〜14員ヘテロアリール、又は5〜14員ヘテロシクリルであり;2個のR5基は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により置換される3〜7員単環化合物又は8〜14員二環化合物を形成し;
アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上のJR、JT及びJQ置換基が、ハロゲン;−RO;場合によりROで置換されるC1−6アルキルであって、該鎖の最高3個のメチレン単位が場合により独立して、化学的に安定した配列において−NRO−、−O−、−S−、−SO−、SO2−、−CO−、シクロプロピル、C≡C又はC=Cで置き換えられるもの;−OCF3;−SCF2;C1−4ハロアルキル;−CH2−ハロゲン;場合によりROで置換されるC6−10アリール;場合によりROで置換される5〜12員ヘテロアリール;場合によりROで置換される3〜12員複素環;場合によりROで置換される−O(Ph);場合によりROで置換される−CH=CH(Ph);場合によりROで置換される−CH≡CH(Ph);場合によりROで置換される−C1−6アルキル−(3〜12員複素環);場合によりROで置換される−C1−6アルキル−(C6−10アリール);場合によりROで置換される−C1−6アルキル−(5〜10員ヘテロアリール);場合によりROで置換されるC3−10脂環化合物;場合によりROで置換される−C1−6アルキル−(C3−10脂環化合物);場合によりROで置換される−(C1−6アルキル)−ORO;場合によりROで置換される−(C1−6アルキル)−N(RO)2;場合によりROで置換される−(C1−6アルキル)−SRO;−NO2;−CN;−ORO;−SRO;−N(RO)2;−NROC(O)RO;−NRO−C(S)RO;−NROC(O)N(RO)2;−NROC(S)N(RO)2;−NROCO2RO;−NRONROC(O)RO;−NRONROC(O)N(RO)2;−NRONROCO2RO;−C(O)C(O)RO;−C(O)CH2C(O)RO;−CO2RO;−C(O)RO;−C(S)RO;−C(O)N(RO)2;−C(S)N(RO)2;−OC(O)N(RO)2;−OC(O)RO;−C(O)N(ORO)RO;−C(NORO)RO;−S(O)2RO;−S(O)3RO;−SO2N(RO)2;−S(O)RO;−NROSO2N(RO)2;−NROSO2RO;−N(ORO)RO;−C(=NH)−N(RO)2;−P(O)2RO;−PO(RO)2;−OPO(RO)2;及び−(CH2)0−2NHC(O)ROから選択され;
各ROが、水素、NH2、NH(C1−4脂肪族化合物)、N(C1−4脂肪族化合物)2、ハロゲン、OH、O(C1−4脂肪族化合物)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族化合物)、O(ハロC1−4脂肪族化合物)、ハロC1−4脂肪族化合物、場合により置換されるC1−6脂肪族化合物から独立して選択され、最高2個のメチレン単位が、O、N若しくはS、場合により置換される5〜8員複素環、未置換5〜6員ヘテロアリール、未置換3〜6員脂環化合物、未置換フェニル、未置換−O(Ph)、未置換−CH2(Ph)、未置換−CH2(5〜7員複素環)又は未置換−CH2(5〜6員ヘテロアリール)で場合により置き換えられ;或いは、上述の定義にかかわらず、2個の独立したROが同じ置換基又は異なる置換基上で発生した場合に、各RO基が結合する原子と一緒になって、場合により置換される3〜12員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する単環又は二環を形成し;
ROの脂肪族基上の、又は2個のRO基で形成される環上の任意の置換基が、NH2、NH(C1−4脂肪族化合物)、N(C1−4脂肪族化合物)2、ハロゲン、C1−4脂肪族化合物、OH、O(C1−4脂肪族化合物)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族化合物)、O(ハロC1−4脂肪族化合物)及びハロC1−4脂肪族化合物から選択され、ここでROの上述のC1−4脂肪族基がそれぞれ未置換であり;
脂肪族基、ヘテロ脂肪族基又は非芳香族の脂環の飽和炭素上のJR、JT及びJQ置換基が、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素の上述の置換基から選択され、これらには追加として=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)、=NOH及び=NR*が含まれ、各R*が水素又は場合により置換されるC1−6脂肪族化合物から独立して選択され;
非芳香族の複素環の窒素上、又はヘテロアリール環の窒素上のJR、JT及びJQ置換基が、−R+、−N(R+)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+1)2、−C(=NH)−N(R+)2及び−NR+SO2R+から選択され;ここでR+が水素、場合により置換されるC1−6脂肪族化合物、場合により置換されるフェニル、場合により置換される−O(Ph)、場合により置換される−CH2(Ph)、場合により置換される−(CH2)2(Ph);場合により置換される−CH=CH(Ph);又は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する未置換の5〜6員ヘテロアリール又は複素環から選択されるか、上述の定義にかかわらず、2個の独立したR+が同じ置換基又は異なる置換基上で発生した場合に、各R+基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する場合により置換される3〜12員の飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環又は二環を形成し;
R+の脂肪族基又はフェニル環上の任意の置換基が、−NH2、NH(C1−4脂肪族化合物)、−N(C1−4脂肪族化合物)2、ハロゲン、C1−4脂肪族化合物、−OH、−O(C1−4脂肪族化合物)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族化合物)、−O(ハロC1−4脂肪族化合物)及びハロ(C1−4脂肪族化合物)から選択され、R+の上述のC1−4脂肪族化合物がそれぞれ未置換であるが;但し、
R2が4−ピリジル又は3−ピリジルであり、R3がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合に;
a)R1がCH(CH3)OC(=O)CH3;CH2OC(=O)CH3;又はCH2C(=O)CH3ではなく;
b)R1がC1−6アルキル又はO(C1−6アルキル)ではなく;
R2が4ピリジルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合;
a)Tが結合である場合に、Qがメチル、イミダゾール、OCH3又はHではなく;
b)Tが−CH2−である場合に、Qが3−OH−フェニル、4−OH−フェニル、4−ピリジル、3−NO2−フェニル、OH、−O(C=O)CH3又は−C(=O)CH3ではなく;
c)Tが−CH(CH3)−である場合に、Qが−OC(=O)CH3ではなく;
d)Tが−CH2CH2−である場合に、Qが2−ピリジル又は−COOHではなく;
e)TがCH(CH3)OC(=O)−である場合に、QがCH3ではなく;
R2が4−ピリジルであり、R3がHであり、R4がHではなく、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合;
a)Tが結合である場合に、QがCH3ではなく;
b)R1がCH(CH3)OC(=O)CH3ではなく;
R2が2,4−ピリミジルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合;
a)R1がメチル、NHCH3又は−NHC(=O)NH2ではなく;
R2が4−ピリジルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−SO2−である場合;
a)Tが結合である場合に、Qが場合により置換されるC6−10アリール又はC5−10ヘテロアリールではなく;
R2が4−チアゾリルであり、R3がHであり、R4がCH3であり、X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合;
a)Tが−CH2CH2−である場合に、QがN(CH3)2ではなく;
R2が未置換フェニルであり、R3及びR4がHであり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合;
TがC1脂肪族化合物であって、該鎖の1個のメチレン単位がGで置き換えられ;Gが−NR5−であり;R5がHである場合に;Qが2,6−ジ−イソプロピルフェニルではなく;
R2が未置換フェニルであり、R3がHであり、R4がCH3であり、X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合;
a)Tが結合である場合に、QがCH3又はCH2CH3ではなく;
b)Tが−CH2CH2−である場合に、Qが未置換フェニル又はN(CH2CH3)2ではなく;
c)Tが−CH2CH2CH2−である場合に、QがN(CH2CH3)2ではなく;
d)R1がNH2ではなく;
R2が未置換フェニルであり、R3がHであり、R4がCH3であり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合;
a)Tが−O−CH2−である場合に、Qが未置換フェニルではなく;
R2が4−OCH3フェニルであり、R3がHであり、R4がCH3であり、X1が−NR−であり、RがHであり、X2が−C(O)−である場合;
a)Tが結合である場合に、QがCH3ではなく;
R2が窒素原子2個を有する6員ヘテロアリールであり;R3がH、メチル又はエチルであり;R4がメチル又はエチルであり、X1が−NR−であり;RがHであり;X2が−C(O)−である場合;
a)R1がCH3ではなく;
X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合、R1がH又はメチルではなく;
R2が
R2が未置換フェニルであり、R3及びR4がHであり、X1が−C(O)−であり、X2が−NR−であり、RがHである場合、R1が
- Tが0又は1個のG基で場合により割り込まれるC1−3脂肪族化合物であって、GがO、NR5及びSから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Tが−C1−2脂肪族化合物−G−であり、GがO又はNR5であり、Gが化学的に安定した配列においてQに結合する、請求項1に記載の化合物。
- Tが0個のG基で場合により割り込まれるC1−3脂肪族化合物である、請求項1に記載の化合物。
- Tが0又は1個のG’基で場合により割り込まれるC1−3脂肪族化合物である、請求項1に記載の化合物。
- Tが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- Tが結合である、請求項1に記載の化合物。
- R3及びR4がそれぞれ独立してHである、請求項1〜7の何れかに記載の化合物。
- R3及びR4の何れもがHである、請求項8に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換される5〜8員単環化合物である、請求項1〜9の何れかに記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換されるC3−8脂環化合物である、請求項10に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換されるC3−8シクロアルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換されるC3−8シクロアルケニルである、請求項11に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換されるシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロヘプテニルである、請求項11に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換される5〜6員アリール又はヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換される5〜6員ヘテロアリールである、請求項15に記載の化合物。
- R2が、1又は2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールであり、R2が、最高5個のJR基で場合により置換される、請求項16に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換されるピリジン環である、請求項17に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換される2−ピリジニルである、請求項18に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換される3−ピリジニルである、請求項18に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換される4−ピリジニルである、請求項18に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換されるピリミジン環である、請求項17に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換される2−4ピリミジニルである、請求項22に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換される5員ヘテロアリール環である、請求項16に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換されるチオフェン環である、請求項24に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換されるピラゾール環である、請求項24に記載の化合物。
- R2が、最高5個のJR基で場合により置換されるフェニルである、請求項15に記載の化合物。
- 各JRがオキソ又は=NOHから選択される、請求項1〜27の何れかに記載の化合物。
- 各JRが、C1−6アルキル、C6−10アリール、−C1−6アルキル−C6−10アリール、C1−4ハロアルキル、−ORO、−N(RO)2、−SRO、NO2、CN,3〜12員複素環、−(C1−6アルキル)−ORO、−(C1−6アルキル)−N(RO)2、−(C1−6アルキル)−SRO、−C(O)ORO、−NROCORO、−CORO、−CON(RO)2、−SO2RO、−SO2N(RO)2、及びC1−6アルキルから選択され、該鎖の最高3個のメチレン単位が独立して、化学的に安定した配列において−NRO−、−O−、−S−、−SO−、SO2−又は−CO−で置き換えられ;各JRが場合により独立してROで置換される、請求項1〜27の何れかに記載の化合物。
- 各JRが場合により独立してROで置換され、−ORO、−N(RO)2、−SRO、−(C1−6アルキル)−ORO、−(C1−6アルキル)−N(RO)2、又は−(C1−6アルキル)−SROから選択される、請求項29に記載の化合物。
- 各JRが独立して、場合により置換される5〜8員複素環、場合により置換される−NR(C1−4アルキル)N(RO)2、場合により置換される−NR(C1−4アルキル)ORO、−N(RO)2、又は場合により置換される−NH(5〜6員複素環)から選択される、請求項29に記載の化合物。
- 各JRが独立して、場合により置換される−NH(5〜6員複素環)から選択される、請求項31に記載の化合物。
- 前記5〜6員複素環が1〜2個の窒素原子を含む、請求項32に記載の化合物。
- 前記5〜6員複素環が、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジンから選択される、請求項33に記載の化合物。
- X1及びX2がそれぞれ独立して−C(O)−又は−NR−であって、X1又はX2の一方が−NR−であり、X1又はX2の他方が−C(O)−である、請求項1〜30の何れかに記載の化合物。
- X1がC(O)であり、X2がNRである、請求項35に記載の化合物。
- X1がNRであり、X2がC(O)である、請求項35に記載の化合物。
- Qが、窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の単環、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する、8〜12員の飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の二環系である、請求項1〜37の何れかに記載の化合物。
- QがC6−10アリール、C3−10脂環化合物、5〜14員ヘテロアリール又は5〜14員複素環である、請求項38に記載の化合物。
- QがC6−10アリール又は5〜14員ヘテロアリールである、請求項39に記載の化合物。
- Qが5〜6員アリール又はヘテロアリールである、請求項40に記載の化合物。
- Qがフェニルである、請求項41に記載の化合物。
- Qが最高3個のJQ基で置換され、各JQがCN、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、−ORO、−N(RO)2、−SRO、−(C1−6アルキル)−ORO、−(C1−6アルキル)−N(RO)2、−(C1−6アルキル)−SRO、C1−6アリール、−C1−6アルキル−C6−10アリール、C3−10脂環化合物、−C1−6アルキル−(C3−10脂環化合物)、C3−10複素環、−C1−6アルキル−(C3−10複素環)、−C(O)ORO、−NROCORO、−CORO、−CON(RO)2、−SO2RO、−SO2N(RO)2又はC1−6アルキルから選択され、最高3個のメチレン単位が化学的に安定した配列において−NRO−、−O−、−S−、−SO−、SO2−、−CO−、シクロプロピル、C≡C又はC=Cで場合により独立して置換され;各JQが場合により独立してROで置換される、請求項1〜42の何れかに記載の化合物。
- 各JQが−SO2N(RO)2、−SO2RO、−NROC(O)ORO、−C≡C−RO、−C=C−RO、フェニル、−O−Ph、−O−CH2Ph、C5−6ヘテロアリール、C3−7複素環又はC3−7脂環化合物である、請求項43に記載の化合物。
- 各JQがCN、C1−6アルキル、−CF3、−OCF3、−ORO、−N(RO)2、−SRO、−CH2−ハロゲン、−SCF2、−(C1−6アルキル)−N(RO)2、C6アリール、C5−6ヘテロアリール、−C(O)ORO、−NROCORO、−CORO又は−CON(RO)2である、請求項43に記載の化合物。
- ROが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、sec−ブチル、n−ブチル、t−ブチル、OH、ハロゲン、−CH2−ピロリジン、COCH3、−(C1−4アルキル)0−1−O(C1−4アルキル)、−(C1−4アルキル)0−1−O(C1−4アルキル)OH、−(C1−4アルキル)0−1−NH(C1−4アルキル)、−(C1−4アルキル)0−1−N(C1−4アルキル)2、又は−(C1−4アルキル)0−1−NH2から選択される、請求項38〜45の何れかに記載の化合物。
- I−82〜I−85、II−88、II−89、II−90、II−91、II−92〜II−182、III−11〜III−54、IV−1から選択される化合物。
- 請求項1〜48の何れかに記載の化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルを含む薬学的組成物。
- (a)患者;又は
(b)生物学的試料;
におけるTecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼの活性を阻害する方法であって、請求項1の化合物を前記患者へ投与する工程、又は前記化合物を前記生物学的試料と接触させる工程を包含する方法。 - Itkキナーゼ活性を阻害する工程を包含する、請求項50に記載の方法。
- 自己免疫性、炎症性、増殖性若しくは過増殖性疾患又は免疫介在性疾患から選択される疾患又は病態を治療する、又はその重症度を軽減する方法であって、請求項1〜48の何れかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。
- 前記疾患又は疾病が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及びライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及びその他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、乾皮症、脈管炎、紅斑、皮膚性好酸球増多、ブドウ膜炎、円形脱毛症、春季結膜炎、脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、結節癩、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、血管再建術後の再狭窄、腫瘍、関節硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植拒絶(例えば腎、心、肝、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植後の急性及び慢性の同種移植拒絶)、及び慢性の移植片対宿主病である、請求項52に記載の方法。
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