JP2017530167A - 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーター - Google Patents

嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーター Download PDF

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Abstract

本発明は、嚢胞性線維症のようなＣＦＴＲ介在疾患の処置のための、式Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑはここに定義する。〕の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、その医薬組成物、処置法およびキットも提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、35 U.S.C. § 119の下、米国特許仮出願番号６２／０６０,１８２号(２０１４年１０月６日出願)；６２／１１４,７６７号(２０１５年２月１１日出願)；および６２／１５３,１２０号(２０１５年４月２７日出願)に基づく優先権を主張し、全出願の内容全体を、引用により本明細書に包含させる。
本発明の技術的分野
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーター(ＣＦＴＲ)、その医薬組成物、処置法およびキットに関する。
発明の背景
嚢胞性線維症(ＣＦ)は、米国で約３０,０００名の小児および成人に、そして欧州で約３０,０００名の小児および成人に影響する劣性遺伝子疾患である。ＣＦの処置が進歩しているにも関わらず、治癒はない。
ＣＦを有する患者において、呼吸器上皮に内因性に発現されるＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌を減少させ、イオンおよび流体輸送のアンバランスを引き起こす。結果として生じるアニオン輸送減少は、肺の粘液蓄積と、ＣＦ患者の最終的な死亡原因である随伴する微生物感染の増加に貢献する。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、一般に消化器問題および膵臓機能不全を有し、未処置のままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性の受胎能力は低い。ＣＦ関連遺伝子の２コピーの重篤な影響とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラにおよび下痢による脱水に対する抵抗性の増加を示す − 恐らく、人口におけるＣＦ遺伝子の比較的高い頻度の説明となる。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、多様な疾患原因変異を確認している(Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。今日まで、ＣＦ遺伝子における１０００を超える疾患原因変異が同定されている(http://cftr2.org)。最も優勢な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニン欠失であり、一般にＦ５０８ｄｅｌと呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症症例の約７０％で起こり、重篤な疾患と関係する。
Ｆ５０８ｄｅｌの残基５０８の欠失は、発生期タンパク質が正確に折りたたまれるのを阻害する。これは、変異体タンパク質がＥＲを出て、原形質膜に輸送されることを不可能とする。その結果、膜に存在するチャネル数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で見られるよりはるかに少なくなる。障害された輸送に加えて、本変異は、不完全チャネルゲーティングをもたらす。合わせて、膜におけるチャネル減少および欠損ゲーティングは、不完全イオンおよび流体輸送を生じる上皮を通過するアニオン輸送の減少に至る(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727)。しかしながら、研究により、膜における減少した数のＦ５０８ｄｅｌが、野生型ＣＦＴＲより低いが、機能的であることが示されている(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。Ｆ５０８ｄｅｌに加えて、ＣＦＴＲにおける不完全輸送、合成および／またはチャネルゲーティングをもたらす他の疾患原因変異が、上方または下方制御され、アニオン分泌を変え、疾患進行および／または重症度を修飾する。
よって、ＣＦＴＲ介在疾患の新規処置に対する必要性がある。
発明の要約
本発明は、式Ｉ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＡはＣ６−Ｃ１０アリール環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環；または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＢはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環；Ｃ６−Ｃ１０アリール環；または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環；任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＮＲ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＷはＯ、ＮＲまたはＳであり；
ＸはＯまたはＮＲであり；
Ｙは独立してＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
ＺはＮＲまたはＣＨＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＯＨ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５であり；
は単結合または二重結合である；
ただし、環Ｂおよび環Ｃを含む基は、環Ａと隣接する位置で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、さらなる薬剤を含み得るその医薬組成物および式Ｉの化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、嚢胞性線維症のようなＣＦＴＲ介在疾患の処置法にも関する。本発明はまた式Ｉの化合物を含むキットにも関する。
ＣＦＴＲ変異の一覧を名称、タンパク質名および旧来名で開示し、これは、本発明のある面において患者が有する可能性があり、本発明の化合物および組成物により処置可能であり得る。
発明の詳細な記載
定義
ここで使用する“ＣＦＴＲ”は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子を意味する。
ここで使用する“変異”はＣＦＴＲ遺伝子またはＣＦＴＲタンパク質における変異をいうことができる。“ＣＦＴＲ変異”はＣＦＴＲ遺伝子における変異をいい、“ＣＦＴＲ変異”はＣＦＴＲタンパク質における変異をいう。遺伝子欠損または遺伝子におけるヌクレオチドの変異または変化は、一般に遺伝子から翻訳されたＣＦＴＲタンパク質の変異を生じる。
ここで使用する“Ｆ５０８ｄｅｌ変異”または“Ｆ５０８ｄｅｌ”は、ＣＦＴＲタンパク質内の特異的変異をいう。本変異は、５０８位のアミノ酸フェニルアラニンのコドンを含む３ヌクレオチドの欠失をいい、このフェニルアラニン残基を欠くＣＦＴＲタンパク質をもたらす。
ここで使用する用語“ＣＦＴＲゲーティング変異”は、優勢欠損が正常ＣＦＴＲと比較して低チャネル開放可能性である、ＣＦＴＲタンパク質の産生をもたらすＣＦＴＲ変異である(Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., “Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis”, Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008))。ゲーティング変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５ＰおよびＧ１３４９Ｄを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する特定の変異、例えばＦ５０８ｄｅｌが“ホモ接合性”である患者は、各アレルに同じ変異を有する。
ここで使用する特定の変異、例えばＦ５０８ｄｅｌが“ヘテロ接合性”である患者は、一方のアレルにこの変異を有し、他のアレルに異なる変異を有する。
ここで使用する用語“モジュレーター”は、タンパク質のような生物学的化合物の活性を高める化合物をいう。例えば、ＣＦＴＲモジュレーターは、ＣＦＴＲの活性を高める化合物である。ＣＦＴＲモジュレーターにより生じる活性の増加は、下記のような補正因子機構または増強因子機構を経るものであり得る。
ここで使用する用語“ＣＦＴＲ補正因子”は、イオン輸送増加をもたらす、細胞表面への機能的ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させる化合物をいう。
ここで使用する用語“ＣＦＴＲ増強因子”は、イオン輸送増加をもたらす、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させる化合物をいう。
ＣＦＴＲ活性の誘発におけるような、ここで使用する用語“誘発”は、補正因子、増強剤または他の機構のいずれによるものであれ、ＣＦＴＲ活性の増加をいう。
ここで使用する用語“活性医薬成分”または“ＡＰＩ”は、生物学的活性化合物をいう。
“患者”、“対象”または“個体”は相互交換可能に使用し、ヒトまたは非ヒト動物をいう。本用語は、ヒトのような哺乳動物をいう。
用語“有効用量”または“有効量”はここでは相互交換可能に使用し、投与したものに対して所望の効果を生じる量をいう(例えば、ＣＦまたはＣＦの症状の改善またはＣＦまたはＣＦの症状の重症度低減)。正確な量は、処置の目的により、既知技術を使用して当業者により確認できる(例えば、Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding参照)。
ここで使用する用語“処置”、“処置する”などは、一般に対象におけるＣＦまたはその症状の改善またはＣＦまたはその症状の重症度の低減をいう。ここで使用する“処置”は、次のものを含むが、これらに限定されない：対象の成長増加、体重増加の増加、肺粘液減少、膵臓および／または肝臓機能改善、胸部感染の例の減少および／または咳または息切れの場合の減少。これらの状態の改善または重症度軽減は、標準法および当分野で知られる技術により容易に評価できる。
ここで使用する用語“組み合わせて”は、２以上の化合物または薬剤をいうとき、投与の順番が、これら化合物または薬剤を一緒にまたは互いに逐次的に患者に投与されることを意味する。
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、用語“置換または非置換”と相互交換可能に使用する。
ここで使用する本発明の組成物内の化合物は、所望により、一般に上記のまたは本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種(例えば表１に挙げる化合物)に説明するような、１以上の置換基で置換されていてよい。式Ｉ〜Ｉｄ−iiにおいてここに記載するように、式Ｉ〜Ｉｄ−iiにおける可変基Ｒ１〜Ｒ４は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環式、シクロアルキルおよびアリールなどのような、特定の基を包含する。特に断らない限り、可変基Ｒ１〜Ｒ４の各々の特定の基は、ハロ、ホスホ、ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、ＣＮ、ヒドロキシルおよび最大４ＣＨ２単位がＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＳＯ、ＣＯ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルケニルまたはＮ−アルキニルで独立して置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｅから選択される１以上の基で場合により置換されていてよく、ここで、ＥはＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、ＣＮまたはＣＦ３であり、さらに、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールの各々は場合によりハロ、アルキル、アミノ、ＣＮ、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシから選択される１以上の基で置換されていてよい。
当業者には認識されるように、本発明において企図される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。ここで使用する用語“安定な”は、ここに記載する１以上の目的のために、産生、検出および好ましくは回収、精製および使用を可能にする条件に付したときに、実質的に変わらない化合物をいう。ある態様において、安定な化合物または化学的に実行可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下で維持したとき、少なくとも１週間実質的に変わらないものをいう。２アルコキシ基が同じ原子または隣接原子に結合しているとき、２アルコキシ基は、それらが結合している原子と一体となって環を形成できる。
ここで開示するように、置換基または可変基(例えば式Ｉ〜Ｉｄ−iiにおけるＲおよびＲ１〜Ｒ４)を、１を超える特定の基から選択できる。可変基について一つの特定の基が同じ可変基の他の特定の基を含むかまたは重複する限り、狭い特定の基が広い特定の基から除外され得る。換言すると、二重包含は存在できない。
一般に、用語“置換”は、用語“場合により”が前についていようがいまいが、ある構造における水素基の、特定の置換基での置き換えをいう。特定の置換基は、上の定義および下の化合物の記載およびその例に記載されている。特に断らない限り、場合により置換されていてよい基は、基の置換可能な位置の各々に置換基を有してよく、ある構造の１か所以上が特定の基から選択される１を超える置換基で置換可能ならば、該置換基は、すべての位置で同一でも異なってもよい。当業者には認識されるように、本発明において企図される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。
ここで使用する用語“最大”は、０または当該用語に続く数字以下のあらゆる整数をいう。例えば、“最大３”は、０、１、２および３のいずれか一つを意味する。
用語“約”および“およそ”は、組成物または剤型の成分の用量、量または重量パーセントと組み合わせて使用するとき、特定の用量、量または重量パーセントにより得られるのと等しい薬理学的効果を提供する、当業者に認識される用量、量または重量パーセントを意味する。特に用語“約”または“およそ”は、当業者により決定される特定の値について許容される誤差を意味し、これは、一部、どのようにその値が測定または決定されるかによる。ある態様において、用語“約”または“およそ”は、１、２、３または４標準偏差内を意味する。ある態様において、用語“約”または“およそ”は、ある値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０.５％、０.１％または０.０５％内を意味する。
ここで使用する用語“隣接”は、２環原子が互いに結合している、環の位置をいう。介入環原子を伴う２環原子は、介入原子が原子価のために置換が可能ではなくても、隣接とはみなさない。
ここで使用する用語“脂肪族”、“脂肪族基”は、完全に飽和であるまたは１以上の単位の不飽和を含む、直鎖(すなわち、非分枝)または分枝炭化水素鎖をいう。特に断らない限り、脂肪族基は、１〜２０脂肪族炭素原子を含む。ある態様において、脂肪族基は、１〜１０脂肪族炭素原子を含む。他の態様において、脂肪族基は、１〜８脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜６脂肪族炭素原子を含み、さらに他の態様において、脂肪族基は１〜４脂肪族炭素原子を含む。適当な脂肪族基は、直鎖または分枝鎖、置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“スピロ”は、両環が１個のみの共通原子を共有する、２環系をいう。
用語“シクロ脂肪族”または“シクロアルキルは、分子の残りへの１結合点を有し、完全に飽和であるかまたは１以上の単位の不飽和を有するが、単環式、二環式または三環式炭化水素における個々の環がいずれも芳香族ではない、単環式、二環式(縮合またはスピロ)、三環式(縮合またはスピロ)またはプロペラン炭化水素をいう。１結合点は、飽和または不飽和炭素にあり得る。ある態様において、“シクロ脂肪族”または“シクロアルキル”は、完全に飽和であるかまたは１以上の単位の不飽和を含むが、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または縮合二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素の個々の環がいずれも芳香族ではなく、分子の残りに１結合点を有し、ここで、該二環式環系任意の個々の環が３〜７員を有する、単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８−Ｃ１２炭化水素をいう。
ここで使用する“アルキル”基は、１〜２０(例えば、１〜６または１〜１２)炭素原子を含む、飽和炭化水素基をいう。アルキル基は、直鎖でも分枝鎖でもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルまたは２−エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する“アルケニル”基は、２〜２０(例えば、２〜１２、２〜６または２−４)炭素原子を含み、少なくとも１二重結合を有する、炭化水素基をいう。アルキル基と同様、アルケニル基は、直鎖でも分枝鎖でもよい。結合点は、飽和炭素または不飽和炭素であり得る。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する“アルキニル”基は、２〜２０(例えば、２〜１２、２〜６または２−４)炭素原子を含み、少なくとも１三重結合を有する、炭化水素基をいう。アルキニル基は、直鎖でも分枝鎖でもよい。結合点は、飽和炭素または不飽和炭素であり得る。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する“アルコキシ”基は、−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニルまたはＯ−アルキニルをいい、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上に定義したとおりである。
ここで使用する“フルオロアルキル”または“フルオロアルコキシ”は、１以上の水素がフルオロで置換されている、アルキルまたはアルコキシをいう。
ここで使用する“アミノは、場合によりアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１または２基で置換されていてよい、ＮＨ２をいう。
ここで使用する用語“電子求引基”は、水素に対して陰性である原子または基をいう。例えば、“Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,” Jerry March, 4th Ed., John Wiley & Sons (1992), e.g., pp. 14-16, 18-19など参照。このような置換基の例は、Ｃｌ、ＢｒまたはＦのようなハロ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３などを含む。
特に断らない限り、用ここで使用する語“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ脂肪族”、“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロ環式”は、環員の１以上の環原子がヘテロ原子から独立して選択され、系の個々の環のいずれも芳香族ではない、単環式、二環式(縮合またはスピロ)、三環式(縮合またはスピロ)またはプロペラン環系をいう。ヘテロ環式環は飽和であってよくまたは１以上の不飽和結合を含んでよい。ある態様において、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリル”、“ヘテロシクロ脂肪族”、“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロ環式”基は、３〜１４環員を油脂、１以上の環員が、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、環系の各環は、３〜７環員を含む。結合点は、炭素でもヘテロ原子でもよい。
用語“ヘテロ原子”は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素(窒素、硫黄、リンまたはケイ素のあらゆる酸化形態；あらゆる塩基性窒素の四級化形態または；ヘテロ環式環における置換可能窒素、例えばＮ(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような)、ＮＨ(ピロリジニルにおけるような)またはＮＲ＋(Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような)を含む)を意味する。
用ここで使用する語“不飽和”は、基が１以上の単位の不飽和を有するが、芳香族ではないことを意味する。
ここで使用する用語“アルコキシ”または“チオアルキル”は、酸素(“アルコキシ”)または硫黄(“チオアルキル”)原子を介して主要炭素鎖に結合した、先に定義したようなアルキル基をいう。
単独でまたは“アラルキル”、“アラルコキシ”または“アリールオキシアルキル”のような大きな基の一部として使用される用語“アリール”は、計５〜１４環炭素原子を有する単環式、二環式(縮合)および三環式(縮合またはスピロ)炭化水素環系をいい、ここで、系の少なくとも１環は芳香族であり、系の各環は、３〜７環炭素原子を含む。用語“アリール”は、用語“アリール環”と相互交換可能に使用され得る。
単独でまたは“ヘテロアラルキル”または“ヘテロアリールアルコキシ”のような大きな基の一部として使用される用語“ヘテロアリール”は、計５〜１４環員を有する単環式、二環式(縮合)および三環式(縮合またはスピロ)環系をいい、ここで、系の少なくとも１環は芳香族であり、系の少なくとも１環は１以上のヘテロ原子を含み、系の各環は、３〜７環員を含む。用語“ヘテロアリール”は、用語“ヘテロアリール環”または用語“ヘテロ芳香族”と相互交換可能に使用し得る。
用語“アルキレン”は、完全飽和でも１以上の単位の不飽和でもよく、分子の残りへの２結合点を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。
ここで使用する用語“プロドラッグ”は、インビボでここに挙げる式のいずれかの化合物に変換される、化合物をいう。このような変換は、血液または組織における、プロドラッグ形態の親形態への、例えば、血中の加水分解または酵素変換により起こり得る。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、アミドであり得る。本発明においてプロドラッグとして利用し得るアミドは、フェニルアミド、脂肪族(Ｃ１−Ｃ２４)アミド、アシルオキシメチルアミド、尿素、カルバメートおよびアミノ酸アミドである。例えば、ＮＨ基を含む本発明の化合物を、プロドラッグ形態におけるその位置でアシル化し得る。他のプロドラッグ形態は、例えばフェニルエステル、脂肪族(Ｃ１−Ｃ２４)エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カルバメートおよびアミノ酸エステルのような、エステルを含む。プロドラッグの詳細な記載は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987およびJudkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996に提供され、この各々を、引用によりその全体を本明細書に包含させる。ある態様において、本発明は、ここに挙げる式または化合物のいずれかのプロドラッグに関する。
ここで使用する用語“アイソスター”または“バイオアイソスター”は、親化合物と類似する生物学的特性を有する新規化合物を作るための、原子または原子の基の交換に由来する化合物をいう。生物学的等価性置換は、物理化学的または位相幾何学的ベースであり得る。例えば、カルボン酸の等配電子置換は、ＣＯＮＨＳＯ２(アルキルまたはアリール))、例えば、ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅである。アイソステリズムのさらなる記載は、その全体を引用により本明細書に包含させる、R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, second edition, Elsevier Academic Press, 2004に提供される。ある態様において、本発明は、ここに挙げる式または化合物のいずれかのアイソスターに関する。
式および図において、例えば、下式のＲ２
のような、環を突き抜け、Ｒ基へ結合する線は、Ｒ基が、あらゆる縮合環を含む、環の、原子価が許容する任意の炭素または妥当ならばＮのようなヘテロ原子に結合できることを意味する。
例えば、Ｒ１〜Ｒ３における、ＣＨ２単位、または相互交換可能に、メチレン単位はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置換されていてよいような用語定義内で、末端メチルまたはメチレン基内のＣＨ２を含む、あらゆるＣＨ２単位を含むことを意味する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨは、末端メチル基のＣＨ２単位がＳで置き換えられているため、最大４ＣＨ２単位が、独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられているＣ１−Ｃ９アルキレン−Ｒ４の定義内である。同様のことは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２のような定義に当てはまる。
特に断らない限り、ここに記載する構造は、構造の全異性(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または立体構造的))形態；例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)二重結合異性体および(Ｚ)および(Ｅ)立体構造的異性体を含む。それゆえに、本化合物単の一立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何(または立体構造的)混合物は、本発明の範囲内である。ラセミ混合物のエナンチオマーが分離されているが、絶対化学がまた決定されていないとき、化合物の構造は波線で記載する。
特に断らない限り、本発明の化合物の全互変異性形態は、本発明の範囲内である。それゆえに、本発明の範囲に含まれるのは、式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物の互変異性体である。
本明細書の定義が、引用により包含される出願における何らかの定義と異なる限り、本明細書における定義が取って代わる。
ＣＦＴＲは、膜を超えるアニオン流動ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する、吸収性および分泌性上皮細胞を含む多様な細胞型に発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ介在アニオンチャネルである。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常機能は、呼吸および消化組織を含む、体内の電解質輸送の維持に重要である。ＣＦＴＲは、各々６膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含む、膜貫通ドメインのタンデム反復からなるタンパク質をコードする約１４８０アミノ酸からなる。２膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する複数リン酸化部位を有する、大きな、極性、制御性(Ｒ)ドメインにより連結される。
嚢胞性線維症患者において、内因性に発現されるＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌を減少させ、イオンと流体輸送のアンバランスに至る。生じるアニオン輸送減少は、肺における粘液蓄積およびＣＦ患者を最終的に死亡させる附随する微生物感染の増加に貢献する。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、一般に消化器問題および膵臓機能不全を有し、未処置のままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性の受胎能力は低下する。ＣＦ関連遺伝子の２コピーの重篤な影響とは対照的に、１コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラにおよび下痢による脱水に対する抵抗性の増加を示す − 恐らく、その集団におけるＣＦ遺伝子の比較的高い頻度の説明となる。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、多様な疾患原因変異を確認している(Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; およびKerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。今日まで、ＣＦ遺伝子における１０００を超える疾患原因変異が同定されており、科学および医学論文に報告されている。最も優勢な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニン欠失であり、一般にＦ５０８ｄｅｌと呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症症例の約７０％で起こり、重篤な疾患と関係する。同定された変異のより完全な一覧は、www.cftr2.orgに見ることができる。
これらの要素は、一体となって、選択的発現および細胞の局在化を経る上皮を超える、指向性輸送を達成するように働く。クロライド吸収は、頂端膜に存在するＥＮａＣとＣＦＴＲおよび細胞の側底表面に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプとＣｌ−チャネルの協調的活性により起こる。管腔側からのクロライドの二次的能動的輸送は、細胞内クロライドの蓄積をもたらし、次いで、これが、細胞から受動的にＣｌ−チャネルを経て離れ、指向性輸送をもたらし得る。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、側底表面のＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底膜Ｋ＋チャネルおよび管腔側のＣＦＴＲの配置が、管腔側のＣＦＴＲを経るクロライドの分泌に協調する。水は、それ自体受動的に輸送されることはおそらくないため、上皮を超えるその輸送は、ナトリウムおよびクロライドの総体流により形成される、小さい経上皮性浸透圧勾配による。
式Ｉの化合物
ある態様において、本発明は、式Ｉ
〔式中、
各場合互いに独立して、
環ＡはＣ６−Ｃ１０アリール環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環；または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＢはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環；Ｃ６−Ｃ１０アリール環；または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環；任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＮＲ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＷはＯ、ＮＲまたはＳであり；
ＸはＯまたはＮＲであり；
Ｙは独立してＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
ＺはＮＲまたはＣＨＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＯＨ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５であり；
は単結合または二重結合である；
ただし、環Ｂおよび環Ｃを含む基は、環Ａと隣接する位置で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
他の態様において、本発明の化合物は、式Ｉおよび附随する定義であり、ただし:ｉ)環Ａがインドールであるならば、ｎは０ではなく、環ＢおよびＣはＣＦ３またはハロで置換されていないアリールであり；ii)環Ａがピラゾールであるならば、ｎは０ではなく；iii)環Ａがピリジルであるならば、環Ｂおよび環Ｃ部分は、相互交換可能に、ピリジル環の２位および３位を置換されており；そしてiv)環Ａがイミダゾールであるとき、環Ｂ部分は、イミダゾール環の２位を置換されている。
ある態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態である。
ある態様において、環ＡはＣ６−Ｃ１０アリール環、例えば、フェニル、インダン、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンまたはナフタレンである。ある態様において、環Ａは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１１ヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり、例えば、ピリジル、インドール、インドリン、イソインドリン、ピラゾール、ピリミジン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、キノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、ピロロジン、アザ−インドール、ピロール、オキサゾール、ピラジン、トリアゾール、インダゾール、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]アゼピン、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールまたはイミダゾール環である。
ある態様において、環Ａは表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ａは
である。
ある態様において、環Ｂは、シクロアルキル環、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンである。ある態様において、環Ｂは、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、例えば、フェニルである。ある態様において、環Ｂは、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり、例えば、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、インドリン、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロフラン、フラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノン、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン、(１Ｒ,４Ｒ)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ピロリジン、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジンまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは、
である。
ある態様において、環Ｃは、Ｃ６−Ｃ１０アリール環、例えば、フェニル、インダンまたはナフタレンである。ある態様において、環Ｃは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタンまたは(１ｓ,４ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンである。ある態様において、環Ｃは、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＮＲ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり、例えば、インドール、イソインドリン、インドリン、ピリジル、ピロリジン、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、モルホリン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、アゼチジン、オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール、オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロール、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール、オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン、(１ｓ,４ｓ)−７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、２−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン、(１Ｓ,４Ｒ)−２−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、(１Ｒ,５Ｓ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランまたは(１Ｒ,５Ｓ)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは、
である。
ある態様において、ＸはＯである。ある態様において、ＸはＮＲである。ある態様において、ＸはＮＨである。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＲＲ、例えば、ＣＨ２、ＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＣＨ(ＣＨ３)またはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、(Ｙ)ｏは結合、Ｏ、ＮＨ、(ＣＨ２)ｍ、Ｏ−(ＣＨ２)ｍ(ここで、ｍ＝１〜４である)、ＣＨ(ＣＨ３)、Ｏ−ＣＨ(ＣＨ３)、Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)、Ｏ−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２、Ｏ−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)、ＮＨ−ＣＨ２、Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ２、ＮＣＨ(ＣＨ３)２−ＣＨ２、Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)−ＣＨ２、ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)またはＮ(ＣＨ２ＣＣＨ)−ＣＨ２ＣＨ２である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、アゼチジン、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えばＲ１は、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４炭素原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えばＲ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１である。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はｔＢｕである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はｔＢｕであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ａは
であり、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはフェニルである。ある態様において、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はＣＨ３である。
ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はピリジルである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はピリジルであり、ｏは０である。ある態様において、環Ａは
であり、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはピロリジンである。
ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はピラゾールである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はピラゾールであり、ｏは０である。
ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はシクロアルキルである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はシクロアルキルであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ａは
であり、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはシクロアルキルである。ある態様において、Ｒ１はシクロアルキルであり、Ｒ２はアルコキシであり、Ｒ３はＣＨ３である。
ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１である。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はｔＢｕである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はｔＢｕであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ａは
であり、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはフェニルである。
ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１である。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はｔＢｕである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はｔＢｕであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ａは
であり、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはフェニルである。
ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１である。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はｔＢｕである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ａは
であり、ｎは１であり、Ｒ１はｔＢｕであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ａは
であり、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはフェニルである。
ある態様において、本発明は、式Ｉ−ｉ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環Ａは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環Ｂは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール環であり
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が場合によりＮ、ＯまたはＳで置き換えられているＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＸはＯまたはＮＲであり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
ＺはＮＲまたはＣＨＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である；
ただし、環Ｂおよび環Ｃを含む基は、環Ａと隣接する位置で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉ−ｉの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ａはピリジル、インドール、インドリン、イソインドリン、ピラゾール、ピリミジン、キノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、ピロロジン、アザ−インドール、ピロール、オキサゾール、ピラジン、トリアゾール、インダゾールまたはイミダゾール環である。
ある態様において、環Ａは表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ａは
である。
ある態様において、環Ｂはピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、チアゾール、ピロリジノンまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、アゼパン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ナフタレン、ピペリジン、アゼチジンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＸはＯである。ある態様において、ＸはＮＲである。ある態様において、ＸはＮＨである。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、アゼチジン、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が場合によりＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられてよいＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；および最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ii
〔式中、各場合互いに独立して：
環Ａは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が場合によりＮ、ＯまたはＳで置き換えられているＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＸはＯまたはＮＲであり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
ＺはＮＲまたはＣＨＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である；
ただし、環Ｂおよび環Ｃを含む基は、環Ａと隣接する位置で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ある態様において、式Ｉ−iiの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ａはピリジル、インドール、インドリン、イソインドリン、ピラゾール、ピリミジン、キノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、ピロロジン、アザ−インドール、ピロール、オキサゾール、ピラジン、トリアゾール、インダゾールまたはイミダゾール環である。
ある態様において、環Ａは表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ａは
である。
ある態様において、環Ｂはフェニルまたはナフタレンである。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレン、ピペリジン、アゼチジンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＸはＯである。他の態様において、ＸはＮＲである。ある態様において、ＸはＮＨである。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、アゼチジン、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、本発明は、式Ｉａ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環またはＣ３−Ｃ１０任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＸはＯまたはＮＲであり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉａの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルであり、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレン、ピペリジンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、環Ｂはフェニルである。ある態様において、環Ｂおよび環Ｃはフェニルである。ある態様において、Ｒ１はｔＢｕである。ある態様において、環Ｂおよび環Ｃはフェニルであり、Ｒ１はｔＢｕである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、環Ｂおよび環Ｃはフェニルであり、Ｒ１はｔＢｕであり、ＹはＣＨ２である。ある態様において、環Ｂ、環ＣおよびＲ１はフェニルであり、ＹはＣＨ２である。
ある態様において、本発明は、式Ｉａ−ｉ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環Ｂは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール環であり
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＸはＯまたはＮＲであり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉａ−ｉの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレン、ピペリジンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば,Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、本発明は、式Ｉａ−ii
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＸはＯまたはＮＲであり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１または２であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉａ−iiの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルまたはナフタレンである。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレン、ピペリジンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環またはＣ３−Ｃ１０任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
ある態様において、式Ｉｂの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルであり、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ナフタレン、ピロリジンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、環Ｂはピリジルである。ある態様において、環Ｂはフェニルである。ある態様において、環Ｂおよび環Ｃはフェニルである。ある態様において、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはフェニルである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＯである。
ある態様において、Ｒ１はアリールである。ある態様において、環Ｂ、環ＣおよびＲ１はフェニルである。ある態様において、環Ｂはピリジル、環Ｃはフェニルであり、Ｒ１はフェニルである。ある態様において、環Ｂ、環ＣおよびＲ１はフェニルであり、ＹはＣＨ２である。ある態様において、環Ｂ、環ＣおよびＲ１はフェニルであり、ＹはＯである。ある態様において、環Ｂはピリジル、環Ｃはフェニルであり、Ｒ１はフェニルであり、ＹはＣＨ２である。ある態様において、環Ｂはピリジル、環Ｃはフェニルであり、Ｒ１はフェニルであり、ＹはＯである。
ある態様において、環Ｃはヘテロ環式である。ある態様において、環Ｃはピロロジンである。ある態様において、環Ｃはピペリジン。ある態様において、環Ｂはピリジル、環Ｃはヘテロ環式である。ある態様において、環Ｂはピリジル、環Ｃはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１はフェニルである。ある態様において、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１はフェニルである。
ある態様において、Ｒ１はヘテロアリールである。ある態様において、環ＣはピロリジンおよびＲ１はヘテロアリールである。ある態様において、環Ｃはピロリジンであり、Ｒ１はピラゾールである。ある態様において、環Ｂはピリジル、環ＣはピロリジンおよびＲ１はヘテロアリールである。ある態様において、環Ｂはピリジル、環Ｃはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１はピリジルである。
ある態様において、Ｒ１はシクロアルキルである。ある態様において、環Ｂはピリジルであり、Ｒ１はシクロアルキルである。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−ｉ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環Ｂは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール環であり
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−ｉの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ナフタレン、ピロリジンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−ii
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−iiの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルまたはナフタレンである。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ナフタレン、ピロリジンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−iii
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環Ｃは任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり、環Ｃの１窒素はピリジン環への結合点であり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−iiiの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルであり、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはインドール、ピペリジン、アゼパン、アゼタジン、インドリン、イソインドリンまたはピロリジンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニルであり、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１である。ある態様において、Ｒ１はフェニルであり、ピリジンまたはピラゾール、ｎは１であり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニルであり、ピリジンまたはピラゾール、ｎは１であり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−iii−１
〔式中、
各場合互いに独立して：
環Ｂは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
環Ｃは任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり、環Ｃの１窒素はピリジン環への結合点であり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−iii−１の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはインドール、ピペリジン、アゼパン、アゼタジン、インドリン、イソインドリンまたはピロリジンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニルであり、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１である。ある態様において、Ｒ１はフェニルであり、ピリジンまたはピラゾール、ｎは１であり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニルであり、ピリジンまたはピラゾール、ｎは１であり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−iii−２
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環であり；
環Ｃは任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり、環Ｃの１窒素はピリジン環への結合点であり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−iii−２の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルまたはナフタレンである。
ある態様において、環Ｃはインドール、ピペリジン、アゼパン、アゼタジン、インドリン、イソインドリンまたはピロリジンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１であり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１であり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−iv
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環Ｃは任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり、環Ｃの１窒素はピリジン環への結合点であり；
Ｒ１はＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−ivの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはインドール、ピペリジン、アゼパン、アゼタジン、インドリン、イソインドリンまたはピロリジンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールである。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１は
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールである。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−iv−１
〔式中、
各場合互いに独立して：
環Ｂは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
環Ｃは任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり、環Ｃの１窒素はピリジン環への結合点であり；
Ｒ１はＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、環Ｂはピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、式Ｉｂ−iv−１の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｃはインドール、ピペリジン、アゼパン、アゼタジン、インドリン、イソインドリンまたはピロリジンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールである。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１は
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールである。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−iv−２
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環であり；
環Ｃは任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり、環Ｃの１窒素はピリジン環への結合点であり；
Ｒ１はＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−iv−２の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルまたはナフタレンである。
ある態様において、環Ｃはインドール、ピペリジン、アゼパン、アゼタジン、インドリン、イソインドリンまたはピロリジンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールである。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１は
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールである。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−ｖ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−ｖの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１であり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１であり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−ｖ−１
〔式中、
各場合互いに独立して：
環Ｂは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−ｖ−１の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１であり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１であり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−ｖ−２
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環であり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−ｖ−２の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルまたはナフタレンである。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｎは１である。ある態様において、ｎは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１であり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、ｎは１であり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−vi
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
Ｒ１はＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−viの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールである。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１は
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールである。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−vi−１
〔式中、
各場合互いに独立して：
環Ｂは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ１はＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−vi−１の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールである。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１は
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールである。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−vi−２
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環であり；
Ｒ１はＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−vi−２の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルまたはナフタレンである。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、チオフェン、ピリジンまたはピラゾールである。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１は
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールである。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピラゾールであり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−vii
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ５はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５であり；
ｒは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−viiの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ５は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ５はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｒは０である。ある態様において、ｒは１である。ある態様において、ｒは２である。ある態様において、ｒは３である。ある態様において、ｒは４である。ある態様において、ｒは５である。
ある態様において、Ｒ５はハロまたはアルコキシである。ある態様において、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、Ｒ５はハロまたはアルコキシであり、ｒは１または２であり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ５はハロまたはアルコキシであり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｒは１または２であり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−viii
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ５はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５であり；
ｒは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−viiiの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ５は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ５はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｒは０である。ある態様において、ｒは１である。ある態様において、ｒは２である。ある態様において、ｒは３である。ある態様において、ｒは４である。ある態様において、ｒは５である。
ある態様において、Ｒ５はハロまたはアルコキシである。ある態様において、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、Ｒ５はハロまたはアルコキシであり、ｒは１または２であり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ５はハロまたはアルコキシであり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｒは１または２であり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｂ−ix
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ５はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５であり；
ｒは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｂ−ixの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環：または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、Ｒ５は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ５はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｒは０である。ある態様において、ｒは１である。ある態様において、ｒは２である。ある態様において、ｒは３である。ある態様において、ｒは４である。ある態様において、ｒは５である。
ある態様において、Ｒ５はハロまたはアルコキシである。ある態様において、Ｒ２はアミノまたはアルキルであり、Ｒ５はハロまたはアルコキシであり、ｒは１または２であり、ｐは０または１である。ある態様において、Ｒ５はハロまたはアルコキシであり、Ｒ３はアルキル、例えば、メチルであり、ｒは１または２であり、ｑは１、２、３または４である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｃ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｃの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、環Ｂはフェニルである。ある態様において、環Ｃはフェニルである。ある態様において、環Ｂおよび環Ｃはフェニルである。ある態様において、Ｒ１はハロである。ある態様において、Ｒ１はＦである。ある態様において、Ｒ１はＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ２はアミノである。ある態様において、Ｒ３はＣＨ３である。ある態様において、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はＣＨ３である。ある態様において、ＹはＣＨ３である。ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、Ｒ１はＦ、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はＣＨ３であり、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、Ｒ１はＦ、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はＣＨ３であり、ＹはＯである。
ある態様において、本発明は、式Ｉｃ−ｉ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環Ｂは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール環であり
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｃ−ｉの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
他の態様において、本発明は、式Ｉｃ−ii
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｃ−iiの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルまたはナフタレンである。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｄ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｄの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、環Ｂはフェニルである。ある態様において、環Ｂはピリジルである。ある態様において、環Ｃはフェニルである。ある態様において、環Ｂおよび環Ｃはフェニルである。ある態様において、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはフェニルである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、Ｒ２はアミノである。ある態様において、Ｒ２はＯＨである。ある態様において、Ｒ２はＯＣＨ３である。ある態様において、Ｒ３はＣＨ３である。ある態様において、Ｒ２はアミノであり、Ｒ３はＣＨ３である。ある態様において、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはフェニルであり、ＹはＣＨ２である。ある態様において、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはフェニルであり、ＹはＯである。
ある態様において、本発明は、式Ｉｄ−ｉ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環Ｂは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール環であり
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；Ｎ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｄ−ｉの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、アザ−インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフランまたはキノリンである。
ある態様において、環Ｂは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｂは
である。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えば、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
ある態様において、本発明は、式Ｉｄ−ii
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯもしくはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
Ｒ１はハロ；ＣＮ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置換されている(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置換されている(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ２が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏ基を形成してよく；
Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置換されている(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
または２個のＲ３が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏ基を形成してよく；
Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある態様において、式Ｉｄ−iiの化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして存在する。
ある態様において、環Ｂはフェニルまたはナフタレンである。
ある態様において、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである。
ある態様において、環Ｃは、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、環Ｃは
である。
ある態様において、ＹはＯである。ある態様において、ＹはＣＨ２である。ある態様において、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。ある態様において、ＹはＮＲ、例えばＮＨ、Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキニル)またはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
ある態様において、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、ピラゾールまたはチオフェン環または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置換されている(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であり、ここで、すべての環は、場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリールおよびＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択される１以上の基で置換されていてよい。
ある態様において、Ｒ１は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
ある態様において、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロ環式環；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置換されている(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４である。
ある態様において、Ｒ２は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＦ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＯＮ(ＣＨ３)、ｔＢｕＯＣＯＮＨ、(ＣＨ３)２ＣＨＯＣＯＮＨ、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ(ＣＨ３)３、ＯＣＨ２ＣＨ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈである。
ある態様において、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールである、。
ある態様において、Ｒ３は、表１の化合物に示す対応する部分により表される基である。例えば、Ｒ３はＣｌ、Ｉ、重水素、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＯ２ｔＢｕ、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
である。
ある態様において、ｏは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｎは０である。ある態様において、ｏは１である。ある態様において、ｏは２である。
ある態様において、ｐは０である。ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。
他の態様において、本発明は、その同位体標識形態を含む、式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物を提供する。式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物の同位体標識形態は、化合物の１以上の原子が、通常天然存在度が大きい原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１個または複数個の原子で置き換えられているとの事実以外、本化合物と同一である。商業的に入手可能であり、周知の方法により式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。１以上の上記同位体および／または他の原子の同位体を含む、式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物、そのプロドラッグまたはそのいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の一部であることが企図される。同位体標識式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物は、多数の有益な方法で使用できる。例えば、放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれている、例えば、式Ｉ〜Ｉｎ−ｉの同位体標識化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに適当する。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)は、製造の単純さおよび優れた検出能から、特に好ましい。式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物への重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)の取り込みは、この同位体標識化合物の高い代謝安定性による治療的利益を有する。高い代謝安定性は、直接インビボ半減期延長または低用量に翻訳され、これは、大部分の状況では、本発明の好ましい態様を表す。同位体標識式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物は、通常、本発明の実施例部分および製造部分において、合成スキームおよび関連する記載に開示された方法に基づき、非同位体標識反応材を、容易に入手可能な同位体標識反応剤に置き換えることにより、実施できる。
重水素(２Ｈ)はまた式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物の化合物に、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的でも取り込まれ得る。一次速度論的同位体効果は、同位体核種の交換による化学反応速度の変化であり、これは、続いて、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。重い同位体の交換は、通常化学化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、ゆえに、律速的な結合破壊の減少をもたらす。結合破壊が、多生成物反応の協調に添って鞍点領域でまたはその近くで生じるならば、生成物分布比は、実質的に変わり得る。説明として：重水素が炭素原子に非交換可能位置で結合しているならば、ｋＭ／ｋＤの速度差＝２〜７が典型的である。この速度差を、酸化に感受性の式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物に成功裏に適用したとき、インビボでの本化合物のプロファイルは、劇的に修飾され、薬物動態特性改善にいたり得る。さらなる記載について、本明細書にその全体を引用により包含させる、S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417参照のこと。
治療剤を発見および開発するとき、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロファイルが悪い多くの化合物は、酸化的代謝に感受性であると推定するのは合理的である。現在利用可能なインビトロ肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過の価値ある情報を提供し、これは、次に、このような酸化的代謝への抵抗性により安定性が改善された重水素化式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物の合理的設計を可能にする。式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物の薬物動態プロファイルにおける顕著な改善は、それにより得られ、インビボ半減期(ｔ１／２)、最大治療効果時の濃度(Ｃｍａｘ)、用量応答曲線下面積(ＡＵＣ)およびバイオアベイラビリティの増加の見地で定量的に；そしてクリアランス、用量および原材料費削減の点で表すことができる。
次は、上記を説明することを意図する：酸化的代謝の攻撃の可能性のある複数部位、例えばベンジル性水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物を、これらの水素原子の一部、大部分または全てが重水素原子により置き換えられるように、種々の水素原子の組み合わせが重水素原子により置き換えられている、一連のアナログとして製造する。半減期決定は、酸化的代謝に対する抵抗性が改善された程度の好ましいかつ正確な決定を可能にする。この方法で、親化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果として、１００％延長できる。
式Ｉ〜Ｉｄ−iiの化合物における重水素−水素交換はまた望ましくない毒性代謝物を減少または排除するために、出発化合物の代謝スペクトルの好ましい修飾を達成するためにも使用できる。例えば、毒性代謝物が酸化的炭素−水素(Ｃ−Ｈ)結合開裂により生じるならば、重水素化アナログが、この望ましくない代謝物の産生を、この特定の酸化が律速工程ではなくても、大きく低減または排除できることを合理的に推定できる。重水素−水素交換に関する最新技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。
ある態様において、式Ｉの化合物を、表１から選択する。
ある態様において、本発明は、下に挙げる態様のいずれかに関する。
１. ある態様において、本発明は、式Ｉ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＡはＣ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール環または最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール環、任意の位置の１〜４炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられていてよいＣ４−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式シクロアルキル環であり；
ＸはＯまたはＮＲであり；
ＹはＣＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲであり；
ＺはＮＲまたはＣＲ２であり；
Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(この全４個が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であるか；または２個のＲ１は、それらが結合している原子とともに、Ｃ５−Ｃ８環状または最大２炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ２はハロ、ＯＨ、アミノ、アジド、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であり；
Ｒ３はハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケン、アルキンまたはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリールまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール(両者ともハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であるか；または２個のＲ３が＝ＣＨ２または＝Ｏ基を形成してよく；
Ｒ４はＨ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロシクロアルキル；Ｎ(Ｒ)２、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ(Ｒ)２、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロシクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である；
ただし、環Ｂおよび環Ｃを含む基は、環Ａと隣接する位置で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
２. 他の態様において、本発明は、態様１の化合物に関し、ここで、環Ａはピリジル、インドール、インドリン、イソインドリン、ピラゾール、ピリミジン、フェニル、キノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、ピロリジン、アザ−インドール、ピロール、オキサゾール、ピラジン、トリアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾールまたはイミダゾール環である。
３. 他の態様において、本発明は、態様１または２の化合物に関し、ここで、環Ａは
から選択される。
４. 他の態様において、本発明は、態様１〜３のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである。
５. 他の態様において、本発明は、態様１〜４のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂは
から選択される。
６. 他の態様において、本発明は、態様１〜５のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレン、ピペリジン、アゼチジンまたはジヒドロインデンである。
７. 他の態様において、本発明は、態様１〜６のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｃは
である。
８. 他の態様において、本発明は、態様１〜７のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＯである。
９. 他の態様において、本発明は、態様１〜７のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ２である。
１０. 他の態様において、本発明は、態様１〜７のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
１１. 他の態様において、本発明は、態様１〜７のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。
１２. 他の態様において、本発明は、態様１〜７のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。
１３. 他の態様において、本発明は、態様１〜７のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＮ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
１４. 他の態様において、本発明は、態様１〜７のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＮ(ＣＨ３)である。
１５. 他の態様において、本発明は、態様１〜１４のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、アゼチジンまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４で置換されていてよい。
１６. 他の態様において、本発明は、態様１〜１５のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
から選択される。
１７. 他の態様において、本発明は、態様１〜１６のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４から選択される。
１８. 他の態様において、本発明は、態様１〜１７のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈから選択される。
１９. 他の態様において、本発明は、態様１〜１８のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択される。
２０. 他の態様において、本発明は、態様１〜１９のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
から選択される。
２１. 他の態様において、本発明は、態様１〜２０のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは０である。
２２. 他の態様において、本発明は、態様１〜２０のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは１である。
２３. 他の態様において、本発明は、態様１〜２０のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは２である。
２４. 他の態様において、本発明は、態様１〜２３のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは０である。
２５. 他の態様において、本発明は、態様１〜２３のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは１である。
２６. 他の態様において、本発明は、態様１〜２３のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは２である。
２７. 他の態様において、本発明は、態様１〜２６のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは０である。
２８. 他の態様において、本発明は、態様１〜２６のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは１である。
２９. 他の態様において、本発明は、態様１〜２６のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは２である。
３０. 他の態様において、本発明は、態様１の化合物に関し、ここで、化合物は式Ｉａ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール環、任意の位置の１〜４炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式シクロアルキル環であり；
ＸはＯまたはＮＲであり；
ＹはＣＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲであり；
Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(この全４個が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であるか；または２個のＲ１は、それらが結合している原子とともに、Ｃ５−Ｃ８環状または最大２炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ２はハロ、ＯＨ、アミノ、アジド、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であり；
Ｒ３はハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケン、アルキンまたはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリールまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール(この両者ともハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であるか；または２個のＲ３が＝ＣＨ２または＝Ｏ基を形成してよく；
Ｒ４はＨ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロシクロアルキル；Ｎ(Ｒ)２、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ(Ｒ)２、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロシクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
３１. 他の態様において、本発明は、態様３０の化合物に関し、ここで、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである。
３２. 他の態様において、本発明は、態様３０または３１の化合物に関し、ここで、環Ｂは
から選択される。
３３. 他の態様において、本発明は、態様３０〜３２のいずれかの化合物の化合物に関し、ここで、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレン、ピペリジンまたはジヒドロインデンである。
３４. 他の態様において、本発明は、態様３０〜３３のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｃは
である。
３５. 他の態様において、本発明は、態様３０〜３４のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＯである。
３６. 他の態様において、本発明は、態様３０〜３４のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ２である。
３７. 他の態様において、本発明は、態様３０〜３４のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
３８. 態様３０の化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。
３９. 他の態様において、本発明は、態様３０〜３４のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。
４０. 他の態様において、本発明は、態様３０〜３９のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドールまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４で置換されていてよい。
４１. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４０のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
から選択される。
４２. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４１のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４から選択される。
４３. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４２のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈから選択される。
４４. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４３のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールから選択される。
４５. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４４のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
から選択される。
４６. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４５のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは０である。
４７. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４５のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは１である。
４８. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４７のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは０である。
４９. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４７のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは１である。
５０. 他の態様において、本発明は、態様３０〜４７のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは２である。
５１. 他の態様において、本発明は、態様３０〜５０のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは０である。
５２. 他の態様において、本発明は、態様３０〜５０のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは１である。
５３. 他の態様において、本発明は、態様３０〜５０のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは２である。
５４. 他の態様において、本発明は、態様３０〜５３のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂはフェニルである。
５５. 他の態様において、本発明は、態様３０〜５４のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂおよび環Ｃはフェニルである。
５６. 他の態様において、本発明は、態様１の化合物に関し、ここで、化合物は、式Ｉｂ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール環、任意の位置の１〜４炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲであり；
Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(この全４個が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であるか；または２個のＲ１は、それらが結合している原子とともに、Ｃ５−Ｃ８環状または最大２炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロ環式環を形成してよく；
Ｒ２はハロ、ＯＨ、アミノ、アジド、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位はＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であり；
Ｒ３はハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケン、アルキンまたはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリールまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール(ここで、この両者ともハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であるか；または２個のＲ３が＝ＣＨ２または＝Ｏ基を形成してよく；
Ｒ４はＨ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；Ｎ(Ｒ)２、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ(Ｒ)２、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロシクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
５７. 他の態様において、本発明は、態様５６の化合物に関し、ここで、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである。
５８. 他の態様において、本発明は、態様５６または５７の化合物に関し、ここで、環Ｂは
から選択される。
５９. 他の態様において、本発明は、態様５６〜５８のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである。
６０. 他の態様において、本発明は、態様５６〜５９のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｃは
である。
６１. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６０のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＯである。
６２. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６０のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ２である。
６３. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６０のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
６４. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６０のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。
６５. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６０のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。
６６. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６５のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドールまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４で置換されていてよい。
６７. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６６のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
から選択される。
６８. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６７のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４から選択される。
６９. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６８のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈから選択される。
７０. 他の態様において、本発明は、態様５６〜６９のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールから選択される。
７１. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７０のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
から選択される。
７２. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７１のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは０である。
７３. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７１のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは１である。
７４. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７１のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは２である。
７５. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７４のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは０である。
７６. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７４のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは１である。
７７. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７４のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは２である。
７８. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７７のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは０である。
７９. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７７のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは１である。
８０. 他の態様において、本発明は、態様５６〜７７のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは２である。
８１. 他の態様において、本発明は、態様５６〜８０のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂはピリジル。
８２. 他の態様において、本発明は、態様５６〜８１のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂはフェニルである。
８３. 他の態様において、本発明は、態様５６〜８２の化合物に関し、ここで、環Ｂおよび環Ｃはフェニルである。
８４. 他の態様において、本発明は、態様１の化合物に関し、ここで、化合物は、式Ｉｃ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール環、任意の位置の１〜４炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲであり；
Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(全４個が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であるか；または２個のＲ１が、それらが結合している原子とともにＣ５−Ｃ８環状または最大２炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２はハロ、ＯＨ、アミノ、アジド、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であり；
Ｒ３はハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケン、アルキンまたはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリールまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール(この両者は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であるか；または２個のＲ３は＝ＣＨ２または＝Ｏ基を形成してよく；
Ｒ４はＨ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロシクロアルキル；Ｎ(Ｒ)２、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ(Ｒ)２、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロシクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
８５. 他の態様において、本発明は、態様８４の化合物に関し、ここで、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである。
８６. 他の態様において、本発明は、態様８４または８５の化合物に関し、ここで、環Ｂは
から選択される。
８７. 他の態様において、本発明は、態様８４〜８６の化合物のいずれかに関し、ここで、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである。
８８. 他の態様において、本発明は、態様８４〜８７のいずれか化合物に関し、ここで、環Ｃは
である。
８９. 他の態様において、本発明は、態様８４〜８８のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＯである。
９０. 他の態様において、本発明は、態様８４〜８８のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ２である。
９１. 他の態様において、本発明は、態様８４〜８８のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
９２. 他の態様において、本発明は、態様８４〜８８のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。
９３. 他の態様において、本発明は、態様８４〜８８のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。
９４. 他の態様において、本発明は、態様８４〜９３のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドールまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４で置換されていてよい。
９５. 他の態様において、本発明は、態様８４〜９４のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
から選択される。
９６. 他の態様において、本発明は、態様８４〜９５のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４から選択される。
９７. 他の態様において、本発明は、態様８４〜９６のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈから選択される。
９８. 他の態様において、本発明は、態様８４〜９７のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールから選択される。
９９. 他の態様において、本発明は、態様８４〜９８のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
から選択される。
１００. 他の態様において、本発明は、態様８４〜９９のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは０である。
１０１. 他の態様において、本発明は、態様８４〜９９のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは１である。
１０２. 他の態様において、本発明は、態様８４〜９９のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは２である。
１０３. 他の態様において、本発明は、態様８４〜１０２のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは０である。
１０４. 他の態様において、本発明は、態様８４〜１０２のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは１である。
１０５. 他の態様において、本発明は、態様８４〜１０２のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは２である。
１０６. 他の態様において、本発明は、態様８４〜１０５のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは０である。
１０７. 他の態様において、本発明は、態様８４〜１０５のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは１である。
１０８. 他の態様において、本発明は、態様８４〜１０５のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは２である。
１０９. 他の態様において、本発明は、態様８４〜１０８のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂはフェニルである。
１１０. 他の態様において、本発明は、態様８４〜１０９のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｃはフェニルである。
１１１. 他の態様において、本発明は、態様８４〜１１０のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂおよび環Ｃはフェニルである。
１１２. 他の態様において、本発明は、態様１の化合物に関し、ここで、化合物は、式Ｉｄ
〔式中、
各場合互いに独立して：
環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
環ＣはＣ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール環、任意の位置の１〜４炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式シクロアルキル環であり；
ＹはＣＲ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲであり；
Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル(この全４個が、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４；または２個のＲ１が、それらが結合している原子とともにＣ５−Ｃ８環状または最大２炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２はハロ、ＯＨ、アミノ、アジド、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であり；
Ｒ３はハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルケン、アルキンまたはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリールまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール(ここで、この両者は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールで置換されていてよい)；最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロシクロアルキル；または(最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよいＣ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４であるか；または２個のＲ３は＝ＣＨ２または＝Ｏ基を形成してよく；
Ｒ４はＨ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、ＯＨ、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロシクロアルキル；Ｎ(Ｒ)２、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮ(Ｒ)２、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０単もしくは二環式アリール、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリール；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは最大４炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲで置き換えられていてよいヘテロシクロアルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｏは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
１１３. 他の態様において、本発明は、態様１１２の化合物に関し、ここで、環Ｂはフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである。
１１４. 他の態様において、本発明は、態様１１２または１１３の化合物に関し、ここで、環Ｂは
から選択される。
１１５. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１１４のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｃはフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである。
１１６. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１１５のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｃは
である。
１１７. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１１６のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＯである。
１１８. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１１６のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ２である。
１１９. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１１６のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)である。
１２０. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１１６のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ３)である。
１２１. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１１６のいずれかの化合物に関し、ここで、ＹはＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である。
１２２. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１２１のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ１はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドールまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４で置換されていてよい。
１２３. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１２２の化合物に関し、ここで、Ｒ１はＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
から選択される。
１２４. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１２３のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲで置き換えられていてよい(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−Ｒ４から選択される。
１２５. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１２４のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
またはＣＯ２Ｈから選択される。
１２６. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１２５のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲで置き換えられていてよいＣ５−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールから選択される。
１２７. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１２６のいずれかの化合物に関し、ここで、Ｒ３はＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
から選択される。
１２８. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１２７のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは０である。
１２９. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１２７のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは１である。
１３０. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１２７のいずれかの化合物に関し、ここで、ｏは２である。
１３１. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３０のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは０である。
１３２. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３０のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは１である。
１３３. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３０のいずれかの化合物に関し、ここで、ｎは２である。
１３４. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３３のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは０である。
１３５. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３３のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは１である。
１３６. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３３のいずれかの化合物に関し、ここで、ｐは２である。
１３７. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３６のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂはフェニルである。
１３８. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３７のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂはピリジルである。
１３９. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３８のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｃはフェニルである。
１４０. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１３９のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂおよび環Ｃはフェニルである。
１４１. 他の態様において、本発明は、態様１１２〜１４０のいずれかの化合物に関し、ここで、環Ｂはピリジルであり、環Ｃはフェニルである。
１４２. 他の態様において、本発明は、態様１の化合物に関し、ここで、化合物は、表１から選択される。
１４３. 他の態様において、本発明は、態様１〜１４２のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
１４４. 他の態様において、本発明は、１以上のさらなる治療剤をさらに含む、態様１４３の医薬組成物に関する。
１４５. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、ＣＦＴＲモジュレーターまたは抗炎症剤から選択される。
１４６. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲモジュレーターである。
１４７. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子である。
１４８. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１４９. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１５０. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１５１. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲ増強因子である。
１５２. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１５３. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子およびＣＦＴＲ増強因子である。
１５４. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
１５５. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
１５６. 他の態様において、本発明は、態様１４４の医薬組成物に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
１５７. 他の態様において、本発明は、患者に態様１〜１４２のいずれかの化合物または態様１４３〜１５６のいずれかの医薬組成物の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する方法に関する。
１５８. 他の態様において、本発明は、さらに、態様１〜１３７のいずれかに記載の化合物または態様１３８〜１５１のいずれかに記載の医薬組成物の前に、同時にまたは後に、１以上のさらなる治療剤を患者に投与することを含む、態様１５７の方法に関する。
１５９. 他の態様において、本発明は、態様１５８の方法に関し、ここで、さらなる治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、ＣＦＴＲモジュレーターまたは抗炎症剤から選択される。
１６０. 他の態様において、本発明は、態様１５８の方法に関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲモジュレーターである。
１６１. 他の態様において、本発明は、態様１５８の方法に関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子である。
１６２. 他の態様において、本発明は、態様１５８の方法に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１６３. 他の態様において、本発明は、態様１５８の方法に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１６４. 他の態様において、本発明は、態様１５８の方法に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１６５. 他の態様において、本発明は、態様１５８の方法に関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲ増強因子である。
１６６. 他の態様において、本発明は、態様１５８の方法に関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１６７. 他の態様において、本発明は、態様１５７〜１６６のいずれかの方法に関し、ここで、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ ＣＦＴＲ変異がホモ接合性である。
１６８. 他の態様において、本発明は、態様１５７〜１６６のいずれかの方法に関し、ここで、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌ ＣＦＴＲ変異がヘテロ接合性である。
１６９. 他の態様において、本発明は、態様１〜１４２のいずれかの化合物または態様１４３〜１５６のいずれかの医薬組成物およびその使用指示を含む、キットに関する。
１７０. 他の態様において、本発明は、さらに、１以上のさらなる治療剤を含む、態様１６９のキットに関する。
１７１. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、ＣＦＴＲモジュレーターまたは抗炎症剤から選択される。
１７２. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲモジュレーターである。
１７３. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子である。
１７４. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１７５. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１７６. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１７７. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲ増強因子である。
１７８. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤が
またはその薬学的に許容される塩である。
１７９. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子およびＣＦＴＲ増強因子である。
１８０. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤が
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
１８１. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤が
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
１８２. 他の態様において、本発明は、態様１７０のキットに関し、ここで、さらなる治療剤が
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
１８３. 他の態様において、本発明は、態様１６９〜１８２のいずれかのキットに関し、ここで、態様１〜１４２のいずれかの化合物または態様１４３〜１５６のいずれかの医薬組成物および１以上のさらなる治療剤が別々の容器にある。
１８４. 他の態様において、本発明は、態様１６９〜１８２のいずれかのキットに関し、ここで、態様１〜１４２のいずれかの化合物または態様１４３〜１５６のいずれかの医薬組成物および１以上のさらなる治療剤が同じ容器にある。
１８５. 他の態様において、本発明は、態様１８３または１８４のキットに関し、ここで、容器は、ビン、バイアルまたはブリスターパックまたはこれらの組み合わせである。
式Ｉの化合物の製造法
本発明の化合物は、既知法によりおよびスキームＩ〜XXIに説明するように、製造し得る。環Ａ、Ｂ、ＣおよびＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎ、ｏ、ｐ、ｑは、個々のスキームの下部に特に断らない限り、本明細書に定義するとおりである。
ａ)Ｒ５＝ＯＨ、Ｒ６＝ＮＨ２：ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎまたは(ｉ−Ｐｒ)２ＮＥｔまたはＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３、ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２またはＮＭＰ；Ｒ５＝ＯＨ、Ｒ６＝ＮＨ２：ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦ(触媒量)、次いでＥｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；Ｒ５＝ＮＨ２、Ｒ６＝Ｃｌ：ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３、ＤＭＦまたはＴＨＦ；またはピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２。
ａ)ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３、ＤＭＦまたはＴＨＦ；またはピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２。
ａ)Ｒ７＝ＣＮまたはＣＯ２Ｒ’、Ｒ６＝ハロゲン(ＣｌまたはＢｒ)、Ｙ＝結合、Ｒ８＝ボロン酸またはエステル：Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２、ＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３、水、ＤＭＡまたはＤＭＥ；Ｙ＝ＯまたはＮ(Ｒ’)、Ｒ８＝Ｈ：ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３またはＫＨＭＤＳ；ＤＭＦまたはＤＭＳＯまたはジオキサンまたはＤＭＦ／ＴＨＦ；Ｙ＝Ｏ、Ｒ８＝Ｈ：Ｃｕ(ＯＴｆ)２、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン；Ｙ＝Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”)、Ｒ８＝ＺｎＢｒ：Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２またはＰｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ(ＯＡｃ)２およびｔＢｕ３Ｐ＊ＨＢＦ４、ＴＨＦ；Ｙ＝Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”)、Ｒ８＝ＣｌまたはＢｒ：Ｋ２ＣＯ３またはＫＯＨ、ＤＭＦまたはｉ−ＰｒＯＨ。ｂ)ＫＯＨまたはＮａＯＨまたはＬｉＯＨ、水、ｉ−ＰｒＯＨまたはＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ；またはＡｃＯＨ中ＨＣｌ。ｃ)Ｈ２Ｏ２、ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；またはＫＯＨ、ＥｔＯＨ。
ａ)Ｒ６＝Ｂｒ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ”：Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ピリジン、ＤＣＥ；ｂ)Ｒ６＝Ｂｒまたは不在：ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＣＯ２。
ａ)Ｃｕ(ＯＴｆ)２、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン。Ｙ＝Ｏ、Ｒ８＝Ｈ。
ａ)Ｃｌ２、水、ＣＨＣｌ３；ｂ)ＮＨ３またはＮＨ４ＯＨ、ＭｅＯＨまたはＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン。
ａ)Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)、Ｒ８＝Ｂ(ＯＲ”)２、Ｒ９＝保護基(ｔｅｒｔ−ブチル)またはＲ８が不在であるときＲ１＝Ｎ含有基：ＥｔＯＨ、トルエン、水、Ｎａ２ＣＯ３、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４またはＮａＨおよびＤＭＦ；ｂ)ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ)ＣＤＩ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｄ)Ｃ＝Ｎ含有基、ＹおよびＲ８は不在またはＲ８＝ＮＨＲ、ＮＨ２またはＮＲＲ：Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯまたはＣｓＦ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ。
ａ)Ｘ＝ＮＨ：(ＣＨ３)３ＣＯＫ、ＣＨ３ＣＮ、ＨＭＤＳ、Ｎ−クロロスクシンアミド；Ｘ＝ＮＣＨ３またはＮＲ：ＣＨ３ＮＨ２またはＲＮＨ２、ＣＨ３ＣＮ、Ｎ−クロロスクシンアミド。
ａ)Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)、Ｙ＝結合、Ｒ８＝Ｂ(ＯＲ”)２：Ｐｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ、水またはジオキサンまたはＤＭＡ。
ａ)ＣＳＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、４５分、次いでＥｔ３Ｎ、Ｂ＝Ｎ含有基。
ａ)Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)、Ｙ＝結合またはＹ＝Ｏ、Ｒ８＝Ｂ(ＯＲ”)２：Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４、ＤＭＦ；Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)、Ｙ＝結合、Ｒ８＝Ｈ：ＣｓＦ、ＤＭＳＯ、次いでＲ１＝Ｎ含有基；Ｒ６＝Ｂ(ＯＲ”)２、Ｙ＝Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”)、Ｒ８＝ハロゲン(Ｂｒ)：Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)、Ｒ８＝ＨまたはＲ８は不在、Ｒ１＝Ｎ含有基：ｔｒａｎｓ−ジアミノシクロヘキサン、ＤＭＦ、ＣｕＩ；Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)、Ｙ＝結合、Ｒ８＝Ｂ(ＯＲ”)２、Ｒ１＝場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル含有基：ＰＥＰＰＳＩTM−ＩＰｒ触媒、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン。
ａ)Ｒ６＝ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ)、Ｙ＝結合またはＹ＝Ｏ、Ｒ２＝ＮＨ２、ｐ＝１、Ｘ＝Ｏ：ＮＨ４ＯＨ；Ｒ６＝ＮＯ２、Ｙ＝Ｏ、Ｒ２＝ＮＨ２、ｐ＝１、Ｘ＝Ｏ：ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｚｎ；Ｒ６＝ＯＭｅ、Ｙ＝Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”)、Ｒ２は＝Ｏ、ｐ＝１、Ｘ＝Ｏ：ＣＨ３ＣＯＯＨまたはジオキサン、ＨＢｒまたはＨＣｌ；Ｒ６＝ＮＯ２、Ｒ２＝ＮＨ２、ｐ＝１、Ｘ＝ＮＨ：ＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ；Ｒ６＝アルデヒド、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”)、Ｒ２＝ヒドロキシアルキル：ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ。
ａ)Ｒ＝アルキルまたはＨ、Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)、Ｒ８＝ＮＨ２またはＯＨ、Ｙ＝Ｏ：ＤＭＡまたはＮａＨおよびＤＭＦ；Ｒ＝アルキル、Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)、Ｒ８＝アルキン：ＤＭＦ、Ｅｔ３Ｎ、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、ＣｕＩ、ＰＰｈ３；Ｒ＝アルキル、Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)、Ｙ＝Ｏ、Ｒ８＝ＺｎＢｒ：Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥＤＴＡ二ナトリウム塩飽和水溶液およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液。
ａ)Ｒ６＝ハロゲン(Ｉ)：(ＣＨ３)３ＣＭｇＣｌ、ＣｕＣＮ、ＴＨＦ；ｂ)３−クロロ過安息香酸、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ)Ｒ７＝ＣＮ：ＴＭＳＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ。
ａ)Ｒ８＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”)、ｏ＝１、Ｒ＝アルキル(例えば、メチル)：メチルＮ−アミノカルバメート、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；ｂ)Ｒ６＝ＯＨ：ジメチルブト−２−インジオエート、ＭｅＯＨ、次いでＮａＯＭｅ；ｃ)ピリジン、トルエン、トリフリン酸無水物；ｄ)Ｒ１＝ボロン酸エステル：ビス(ピナコラト)ジボロン、ＫＯＡｃ、ジオキサン、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＰＰＦ；ｅ)Ｙ＝Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”)、ｏ＝１、Ｒ＝アルキル(例えば、メチル)：Ｒ８＝ボロン酸、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２。
ａ)Ｒ６＝ハロゲン(Ｃｌ)：ＣＤＩ、ＮａＨ、ＤＭＦ；ｂ)Ｒ８は不在、Ｙまたはｏ＝０：Ｃ＝Ｎ含有基またはＲ８＝Ｂ(ＯＲ”)２、Ｙまたはｏ＝０：Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯまたはＮａ２ＣＯ３、ＤＭＦ、水、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、ｃ)Ｒ８＝Ｂ(ＯＲ”)２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦまたはＲ８は不在：Ｒ１＝Ｎ含有基、ｎ＝１：ＣｓＦ、ＤＭＳＯ。
ａ)Ｒ＝アルキル(メチル、エチル)：２−ニトロプロパン、ジオキサン、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウムｂ)Ｒ３＝ｇｅｍ−ジメチル基、ｑ＝１、Ｃ＝Ｎ含有基：ＮｉＣｌ２６Ｈ２Ｏ、水、ＭｅＯＨ、ＮａＢＨ４；ｃ)Ｒ１０＝ＨまたはＤ：ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦまたはＬｉＡｌＤ４、ＴＨＦ。
ａ)ＮＢＳ、ＤＣＥ；ｂ)Ｒ６＝Ｃｌ：ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５；ｃ)Ｒ６＝Ｃｌ：ＫＯＨ、水,ｉ−ＰｒＯＨ；ｄ)ＣＤＩおよびＤＭＦ、次いでＤＭＦ中の所望のスルホノアミドとＮａＨを含む混合物；ｅ)Ｃ＝Ｎ含有基、Ｙまたはｏ＝０：Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ。
ａ)Ｚ＝ＣＨ２、Ｒ１１＝ＣＯ２Ｒ、Ｒ＝アルキル(メチル)：ＮａＨ、ＤＭＦ。
ａ)Ｅｔ３Ｎ、(ＣＨ３)３ＣＯＨ、ＤＰＰＡ；ｂ)ＭＴＢＥ、ＴＨＦ中(ＣＨ３)２ＣＨＭｇＣｌ、次いでＳＯ２；ｃ)ＣＨ３ＣＯＯＮａ、Ｈ２ＮＯＳＯ３Ｈ。
ａ)ＤＭＳＯ、ＳＭＯＰＳ；ｂ)ＴＨＦ／ＭｅＯＨ １：１、ＮａＯＭｅ ｉｎ ＭｅＯＨ；ｃ)ＤＭＳＯ、Ｈ２ＮＯＳＯ３Ｈ、ＣＨ３ＣＯＯＮａ。
００５４９
式Ｉ〜Ｉｄの化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグ
本発明の組成物中のある化合物は、処置のために遊離形態でまたは適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグとして存在できることも認識される。本発明によって、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグは、処置を必要とする患者への投与により、ここに他に記載されている化合物またはその代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩または任意の他の付加物または誘導体を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などがなく接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比を伴う、塩をいう。“薬学的に許容される塩”は、レシピエントへの投与により、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物のエステルのあらゆる非毒性塩または塩を意味する。
薬学的に許容される塩は当分野で周知である。例えば、S. M. Berge, et al.は、薬学的に許容される塩を、引用により本明細書に包含させるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適当な無機および有機酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸のような有機酸とまたはイオン交換のような当分野で使用される他の方法を使用して形成される、アミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩を含む。本発明はまた、ここに開示する化合物の塩基性窒素含有基の四級化も企図する。水または油可溶性または分散可能生成物をこのような四級化から得ることができる。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートのようなカウンターイオンを使用して形成する、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む。
医薬組成物
薬学的に許容される媒体、アジュバントまたは担体
ある面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される媒体、アジュバントまたは担体を含む、医薬組成物に関する。
上記のように、本発明の医薬組成物は、さらに、所望の特定の剤形に適する、ここで使用する場合、任意かつ全ての溶媒、希釈剤または他の液体媒体、分散または懸濁液助剤、界面活性剤、等張剤、肥厚または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む、薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体をさらに含む。引用によりその内容を本明細書に包含させるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, PhiladelphiaおよびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkは、薬学的に許容される組成物の製剤に使用する種々の担体およびその既知製造法を開示する。慣用の担体媒体が本発明の化合物と、例えば、何らかの望まない生物学的効果を生じるかまたは他に薬学的に許容される組成物の何らかの他の成分と有害な方法で相互作用しない限り、その使用は、本発明の範囲内であることが企図であれる。薬学的に許容される担体として働き得るいくつかの物質の例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二カリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ラノリン、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；添加物、例えばカカオバターおよび坐薬蝋；油、例えばピーナツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール；例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液溶液、ならびに他の非毒性適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含むが、これらに限定されず、同様に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、製剤者の判断により組成物に存在できる。
さらなる治療剤
他の態様において、本発明の医薬組成物は、さらに１以上のさらなる治療剤を含む。ある態様において、さらなる治療剤はＣＦＴＲモジュレーターである。ある態様において、さらなる治療剤はＣＦＴＲ補正因子である。ある態様において、さらなる治療剤はＣＦＴＲ増強因子である。他の態様において、医薬組成物は、式Ｉの化合物と１以上の下記さらなる治療剤を含む。
他の態様において、さらなる治療剤は、
３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩；
(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；または
４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩
から選択される。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩および４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３３７)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１８２)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５６)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチルシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３９)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３００)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６０)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２０)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５３)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(７−フルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１０)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１９７)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０７)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７９)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２９９)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
ある態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３３７)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１８２)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５６)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチルシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３９)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３００)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６０)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２０)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５３)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(７−フルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１０)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１９７)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０７)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７９)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２９９)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６５)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６１)またはその薬学的に許容される塩；および３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
ある態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１８)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３３７)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６８)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１８２)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５６)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチルシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３９)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３００)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６０)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７５)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９１)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２０)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５３)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２１)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１５)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(７−フルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４５)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１０)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８１)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５１)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１９７)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０７)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７９)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４５)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２９９)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６５)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６１)またはその薬学的に許容される塩；および(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１８)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３３７)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６８)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１８２)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５６)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチルシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３９)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３００)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６０)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７５)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９１)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２０)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５３)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２１)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１５)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(７−フルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４５)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１０)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８１)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５１)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１９７)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０７)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７９)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４５)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２９９)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６５)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６１)またはその薬学的に許容される塩；およびＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、さらなる治療剤は、下表から選択される。
ある態様において、さらなる治療剤は、下表から選択される。
他の態様において、さらなる治療剤は、
Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；または
Ｎ−(４−(７−アザビシクロ[２.２１]ヘプタン−７−イル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩から選択される。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸から選択される化合物；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはＮ−(４−(７−アザビシクロ[２.２１]ヘプタン−７−イル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸から選択される化合物；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはＮ−(４−(７−アザビシクロ[２.２１]ヘプタン−７−イル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、上記医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ。
他の態様において、さらなる治療剤は、下表から選択される。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸から選択される化合物；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはＮ−(４−(７−アザビシクロ[２.２１]ヘプタン−７−イル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸から選択される化合物；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはＮ−(４−(７−アザビシクロ[２.２１]ヘプタン−７−イル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸から選択される化合物；およびｃ)環状ＡＭＰ非依存的様式で上皮性組織におけるＣＦＴＲ介在塩素輸送を刺激できるある種のフラボンおよびイソフラボン、例えばゲニステイン(その全体を引用により本明細書に包含させる米国特許６,３２９,４２２号参照)；フェニルグリシン−０１(２−[(２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル)−メチルアミノ]−Ｎ−(４−イソプロピルフェニル)−２−フェニルアセトアミド)；フェロジピン(エチルメチル４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート)；スルホンアミドＳＦ−０１(６−(エチルフェニルスルファモイル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸シクロヘプチルアミド)；およびＵＣＣＦ−１５２(３−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−５−(クロロメチル)イソキサゾール)から選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３３７)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１８２)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５６)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチルシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３９)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３００)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６０)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２０)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５３)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(７−フルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１０)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１９７)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０７)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７９)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２９９)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸またはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３３７)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１８２)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５６)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチルシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３９)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３００)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６０)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２０)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５３)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(７−フルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１０)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１９７)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０７)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７９)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２９９)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６５)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、本発明の医薬組成物は、ａ)Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６１)またはその薬学的に許容される塩；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩；およびｃ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸から選択される化合物；およびｃ)さらなるＣＦＴＲ補正因子を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸から選択される化合物；およびｃ)さらなるＣＦＴＲ補正因子を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
他の態様において、上記からのさらなるＣＦＴＲ補正因子は、(Ｎ−(２−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−ベンズアミド(ｃｏｒｒ−４ａ)である。他の態様において、さらなるＣＦＴＲ補正因子は、引用によりその全体を本明細書に包含させる、公開国際特許出願ＷＯ２０１４０８１８２０号に開示する化合物である。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはＮ−(４−(７−アザビシクロ[２.２１]ヘプタン−７−イル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド；および(Ｎ−(２−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−ベンズアミド(ｃｏｒｒ−４ａ)、引用によりその全体を本明細書に包含させる公開国際特許出願ＷＯ２０１４０８１８２０号に開示の化合物、公開国際特許出願ＷＯ２０１４０８６６８７号に開示の化合物または米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；または公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物から選択されるＣＦＴＲ補正因子を含む、医薬組成物に関し；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)環状ＡＭＰ非依存的様式で上皮性組織におけるＣＦＴＲ介在塩素輸送を刺激できるある種のフラボンおよびイソフラボン、例えばゲニステイン(その全体を引用により本明細書に包含させる米国特許６,３２９,４２２号参照)；フェニルグリシン−０１(２−[(２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル)−メチルアミノ]−Ｎ−(４−イソプロピルフェニル)−２−フェニルアセトアミド)；フェロジピン(エチルメチル４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート)；スルホンアミドＳＦ−０１(６−(エチルフェニルスルファモイル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸シクロヘプチルアミド)；およびＵＣＣＦ−１５２(３−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−５−(クロロメチル)イソキサゾール)から選択される化合物；およびｃ)(Ｎ−(２−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−４’−メチル−[４,５’]ビチアゾリル−２’−イル)−ベンズアミド(ｃｏｒｒ−４ａ)、引用によりその全体を本明細書に包含させる公開国際特許出願ＷＯ２０１４０８１８２０号に開示の化合物または米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；または公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物から選択されるＣＦＴＲ補正因子を含む、医薬組成物に関し；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸、(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドまたは４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸から選択される化合物；およびｃ)例えば、上に具体的に挙げたような、さらなるＣＦＴＲ補正因子；およびさらにｄ)ＣＦＴＲ増強因子を含む、上記医薬組成物に関する。
他の態様において、上記からのＣＦＴＲ増強因子はＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドまたはＮ−(４−(７−アザビシクロ[２.２１]ヘプタン−７−イル)−２−(トリフルオロメチル)フェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドである。他の態様において、上記からのＣＦＴＲ増強因子はＮ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである。
他の態様において、上記からのＣＦＴＲ増強因子は、環状ＡＭＰ非依存的様式で上皮性組織におけるＣＦＴＲ介在塩素輸送を刺激できるある種のフラボンおよびイソフラボン、例えばゲニステイン(その全体を引用により本明細書に包含させる米国特許６,３２９,４２２号参照)；フェニルグリシン−０１(２−[(２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチル)−メチルアミノ]−Ｎ−(４−イソプロピルフェニル)−２−フェニルアセトアミド)；フェロジピン(エチルメチル４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロ−３,５−ピリジンジカルボキシレート)；スルホンアミドＳＦ−０１(６−(エチルフェニルスルファモイル)−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸シクロヘプチルアミド)；およびＵＣＣＦ−１５２(３−[２−(ベンジルオキシ)フェニル]−５−(クロロメチル)イソキサゾール)から選択できる。
ある態様において、さらなる治療剤は、公開国際特許出願ＷＯ２０１４０７８８４２号またはＷＯ２０１２１５８８８５号または米国公開特許出願ＵＳ２０１４００７３６６７号に開示の化合物から選択され；全ての公開国際特許出願および公開米国特許出願は、引用により、その全体を本明細書に包含させる。
ある態様において、さらなる治療剤は、公開国際特許出願ＷＯ２０１２０７８９０９号；ＷＯ２０１２１５４８８０号；ＷＯ２０１２１５４８８８号；ＷＯ２０１２１５４９６７号；ＷＯ２０１３１１２６５１号；ＷＯ２０１３１１２６９９号；またはＷＯ２０１２０７８９０２号に開示の化合物から選択され；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
ある態様において、さらなる治療剤は、米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；および公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物から選択され；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
ある態様において、さらなる治療剤は、ＷＯ２０１４２１０１５９号またはＷＯ２０１４１５２２１３号に開示の化合物から選択され；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
ある態様において、さらなる治療剤は、公開国際特許出願ＷＯ２０１４２１０１５９号またはＷＯ２０１４１５２２１３号に開示の化合物から選択され；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
ある態様において、さらなる治療剤は、公開国際特許出願ＷＯ２０１５００３０８３号、ＷＯ２０１５００７５１７号、ＷＯ２０１５００７５１９号またはＷＯ２０１５００７５１６号に開示の化合物から選択され；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；および公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物を含む医薬組成物に関し；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；および公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物を含む医薬組成物に関し；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；およびｃ)米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；および公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物を含む医薬組成物に関し、；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；および公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物；およびｃ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関し；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；ｃ)米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；および公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物に関し；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；ｃ)米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；および公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物に関し；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；ｃ)米国特許８,２４７,４３６号または８,４７６,２６９号；ＵＳ特許出願１３／９２３,３４９号；および公開国際特許出願ＷＯ２０１１１１３８９４号、ＷＯ２０１３０３８３７３号、ＷＯ２０１３０３８３７８号、ＷＯ２０１３０３８３８１号、ＷＯ２０１３０３８３８６号またはＷＯ２０１３０３８３９０号に開示の化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物に関し；全ての米国特許、米国特許出願および公開国際特許出願は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)公開国際特許出願ＷＯ２０１２０７８９０９号；ＷＯ２０１２１５４８８０号；ＷＯ２０１２１５４８８８号；ＷＯ２０１２１５４９６７号；ＷＯ２０１３１１２６５１号；ＷＯ２０１３１１２６９９号；またはＷＯ２０１２０７８９０２号に開示の化合物を含む医薬組成物に関し；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)公開国際特許出願ＷＯ２０１２０７８９０９号；ＷＯ２０１２１５４８８０号；ＷＯ２０１２１５４８８８号；ＷＯ２０１２１５４９６７号；ＷＯ２０１３１１２６５１号；ＷＯ２０１３１１２６９９号；またはＷＯ２０１２０７８９０２号に開示の化合物を含む医薬組成物に関し；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；およびｃ)公開国際特許出願ＷＯ２０１２０７８９０９号；ＷＯ２０１２１５４８８０号；ＷＯ２０１２１５４８８８号；ＷＯ２０１２１５４９６７号；ＷＯ２０１３１１２６５１号；ＷＯ２０１３１１２６９９号；またはＷＯ２０１２０７８９０２号に開示の化合物を含む医薬組成物に関し；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；ｃ)公開国際特許出願ＷＯ２０１２０７８９０９号；ＷＯ２０１２１５４８８０号；ＷＯ２０１２１５４８８８号；ＷＯ２０１２１５４９６７号；ＷＯ２０１３１１２６５１号；ＷＯ２０１３１１２６９９号；またはＷＯ２０１２０７８９０２号に開示の化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物に関し；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；ｃ)公開国際特許出願ＷＯ２０１２０７８９０９号；ＷＯ２０１２１５４８８０号；ＷＯ２０１２１５４８８８号；ＷＯ２０１２１５４９６７号；ＷＯ２０１３１１２６５１号；ＷＯ２０１３１１２６９９号；またはＷＯ２０１２０７８９０２号に開示の化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物に関し；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；ｃ)公開国際特許出願ＷＯ２０１２０７８９０９号；ＷＯ２０１２１５４８８０号；ＷＯ２０１２１５４８８８号；ＷＯ２０１２１５４９６７号；ＷＯ２０１３１１２６５１号；ＷＯ２０１３１１２６９９号；またはＷＯ２０１２０７８９０２号に開示の化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物に関し；全ての公開国際特許出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
他の態様において、さらなる治療剤は、引用によりその全体を本願明細書に包含させる公開国際特許出願ＷＯ２０１４０９９６７３号に開示の化合物であり、これは、次の化合物を含むが、これらに限定されない。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；およびｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；およびｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；ｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；ｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；ｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；ｃ)上記化合物Ｐ−１〜Ｐ−１６から選択される化合物；およびｄ)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
ある態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；およびｂ)米国特許８,８６５,９０２号に開示の化合物を含む、医薬組成物に関する。ある態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；およびｂ)米国特許８,８６５,９０２号に開示の化合物を含む、医薬組成物に関する。他の態様において、特許８,８６５,９０２号に開示の化合物は、次の構造を有する。
ここで、特許８,８６５,９０２号に開示の化合物は、下表のいずれかの化合物である。
他の態様において、特許８,８６５,９０２号に開示の化合物は、下表のいずれかの化合物である。
他の態様において、特許８,８６５,９０２号に開示の化合物は、下表のいずれかの化合物である。
ある態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；およびｂ)化合物
を含む、医薬組成物に関する。
ある態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；およびｂ)化合物
を含む、医薬組成物に関する。
ある態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)化合物
を含む、医薬組成物に関する。
ある態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)化合物
を含む、医薬組成物に関する。
ある態様において、本発明は、ａ)化合物２３３、化合物２３８、化合物３１８、化合物２２８、化合物１９６、化合物３３７、化合物３６８、化合物１８２、化合物１３５６、化合物１７２、化合物６３９、化合物３００、化合物１６６０、化合物２３４、化合物１９７５、化合物２６２、化合物２１９１、化合物２０７、化合物３２０、化合物３５３、化合物１７１、化合物１１４、化合物３２１、化合物１５、化合物２６５、化合物１６４、化合物２１４、化合物３４５、化合物８、化合物１１０、化合物２８１、化合物３５１、化合物１９７、化合物１３６、化合物３０７、化合物２７９、化合物７２、化合物１２５、化合物４５、化合物２９９、化合物３６５または化合物３６１から選択される化合物；ｂ)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；およびｃ)化合物
を含む、医薬組成物に関する。
ある態様において、本発明は、ａ)式Ｉの化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)化合物
を含む、医薬組成物に関する。
ある態様において、本発明は、ａ)表１の化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)化合物
を含む、医薬組成物に関する。
ある態様において、本発明は、ａ)化合物２３３、化合物２３８、化合物３１８、化合物２２８、化合物１９６、化合物３３７、化合物３６８、化合物１８２、化合物１３５６、化合物１７２、化合物６３９、化合物３００、化合物１６６０、化合物２３４、化合物１９７５、化合物２６２、化合物２１９１、化合物２０７、化合物３２０、化合物３５３、化合物１７１、化合物１１４、化合物３２１、化合物１５、化合物２６５、化合物１６４、化合物２１４、化合物３４５、化合物８、化合物１１０、化合物２８１、化合物３５１、化合物１９７、化合物１３６、化合物３０７、化合物２７９、化合物７２、化合物１２５、化合物４５、化合物２９９、化合物３６５または化合物３６１から選択される化合物；ｂ)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；およびｃ)化合物
を含む、医薬組成物に関する。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
ある態様において、下記治療剤のいずれも、単独で式ＩまたはＩｄの化合物とまたは上記のいずれかの医薬組成物と組み合わせてまたは上記医薬組成物のいずれかの成分として、使用できる。
ある態様において、さらなる治療剤は粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、ＣＦＴＲモジュレーターまたは抗炎症剤から選択される。
ある態様において、ＣＦＴＲ介在疾患、例えば嚢胞性線維症の症状を、その根底原因ではなくむしろ優勢に処置する下記治療剤のいずれかを、式Ｉの化合物と組み合わせて単独でまたは上記医薬組成物のいずれかと組み合わせてまたは上記医薬組成物のいずれかの成分として、使用できる。
ある態様において、さらなる治療剤は抗生物質である。ここで有用な例示的抗生物質は、トブラマイシン吸入粉末(ＴＩＰ)を含むトブラマイシン、アジスロマイシン、cayston、アズトレオナムのエアロゾル化形態を含むアズトレオナム、そのリポソーム製剤を含むアミカシン、吸入投与に適する製剤を含むシプロフロキサシン、エアロゾル化製剤を含むレボフロキサシンおよび２抗生物質、例えば、ホスホマイシンとトブラマイシンの組み合わせを含む。
他の態様において、さらなる治療剤は、粘液溶解剤である。ここで有用な例示的粘液溶解剤は、プルモザイム(登録商標)を含む。
他の態様において、さらなる治療剤は、気管支拡張剤である。例示的気管支拡張剤は、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、サルメテロールまたは硫酸テルブタリンを含む。
他の態様において、さらなる治療剤は、肺気道表面液体の回復に有効である。このような薬剤は、細胞に入るおよび出る塩の移動を改善し、肺気道の粘液を水和させ、それゆえに、より容易に浄化させることを可能とする。例示的なこのような薬剤は、高張食塩水、デヌホソル四ナトリウム([[(３Ｓ,５Ｒ)−５−(４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル)−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル]メトキシ−ヒドロキシホスホリル][[[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(２,４−ジオキソピリミジン−１−イル)−３,４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]メトキシ−ヒドロキシホスホリル]オキシ−ヒドロキシホスホリル]水素リン酸塩)またはブロンキトール(吸入製剤)を含む。
他の態様において、さらなる治療剤は抗炎症剤、すなわち、肺の炎症を軽減できる薬剤である。っこで有用な例示的なこのような薬剤は、イブプロフェン、ドコサヘキサン酸(ＤＨＡ)、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキンまたはシンバスタチンを含む。
他の態様において、さらなる治療剤は、式Ｉの化合物以外のＣＦＴＲ活性を増強または誘発する化合物である。例示的なこのような薬剤は、アタルレン(“ＰＴＣ１２４(登録商標)”；３−[５−(２−フルオロフェニル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル]安息香酸)、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタット(ヒト組み換え好中球エラスターゼ阻害剤)およびコビプロストン(７−{(２Ｒ,４ａＲ,５Ｒ,７ａＲ)−２−[(３Ｓ)−１,１−ジフルオロ−３−メチルペンチル]−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピラン−５−イル}ヘプタン酸)を含む。
他の態様において、さらなる治療剤は、栄養剤である。例示的栄養剤は、Pancrease(登録商標)、Pancreacarb(登録商標)、Ultrase(登録商標)またはCreon(登録商標)を含むパンクレリパーゼ(膵臓酵素置換)、Liprotomase(登録商標)(以前はTrizytek(登録商標))、Aquadeks(登録商標)またはグルタチオン吸入を含む。ある態様において、さらなる栄養剤はパンクレリパーゼである。
他の態様において、さらなる治療剤は、ゲンタマイシン、クルクミン、シクロホスファミド、４−フェニル酪酸、ミグルスタット、フェロジピン、ニモジピン、Philoxin B、ゲニステイン、アピゲニン、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ増強因子または誘発因子、例えばロリプラム、シルデナフィル、ミルリノン、タダラフィル、アムリノン、イソプロテレノール、アルブテロールおよびalmeterol、デオキシスペルグアリン、ＨＳＰ ９０阻害剤、ＨＳＰ ７０阻害剤、プロテオソーム阻害剤、例えばエポキソミシン、ラクタシスチンなどから選択される化合物である。
他の態様において、さらなる治療剤は、引用によりその全体を本明細書に包含するＷＯ２００４０２８４８０号、ＷＯ２００４１１０３５２号、ＷＯ２００５０９４３７４号、ＷＯ２００５１２０４９７号またはＷＯ２００６１０１７４０号に開示の化合物である。他の態様において、さらなる薬剤は、ＣＦＴＲ誘発または増強活性を示すベンゾ[ｃ]キノリジニウム誘導体またはＣＦＴＲ誘発または増強活性を示すベンゾピラン誘導体である。他の態様において、さらなる薬剤は、引用によりその全体を本明細書に包含させる、米国特許７,２０２,２６２号、米国特許６,９９２,０９６号、ＵＳ２００６０１４８８６４号、ＵＳ２００６０１４８８６３号、ＵＳ２００６００３５９４３号、ＵＳ２００５０１６４９７３号、ＷＯ２００６１１０４８３号、ＷＯ２００６０４４４５６号、ＷＯ２００６０４４６８２号、ＷＯ２００６０４４５０５号、ＷＯ２００６０４４５０３号、ＷＯ２００６０４４５０２号またはＷＯ２００４０９１５０２号に開示の化合物である。他の態様において、さらなる薬剤は、引用によりその全体を本明細書に包含させるＷＯ２００４０８０９７２号、ＷＯ２００４１１１０１４号、ＷＯ２００５０３５５１４号、ＷＯ２００５０４９０１８号、ＷＯ２００６０９９２５６号、ＷＯ２００６１２７５８８号またはＷＯ２００７０４４５６０号に開示の化合物である。
他の態様において、さらなる治療剤は、引用によりその全体を本明細書に包含させるＷＯ２０１４１８０５６２号またはＵＳ２０１４０２７４９３３号に開示の化合物である。
他の態様において、さらなる治療剤は、カテゴリーＥＮａＣ阻害剤、ベータ模倣剤、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤またはＳＹＫ阻害剤またはこれらの２重または三重組み合わせから選択される。
他の態様において、さらなる治療剤は、３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−[２,３]ビピリジニル−６−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)プロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(２,４−ジクロロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
(Ｓ)−３−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−６−(４−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミド；
３−アミノ−５,６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸((Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−アミドまたはこれらの薬学的に許容される塩
から選択されるＥＮａＣ阻害剤である。
他の態様において、さらなる薬剤は、引用によりその全体を本明細書に包含させる米国特許特許８,２４７,４３６号および国際ＰＣＴ公開ＷＯ２０１１１１３８９４号に開示の化合物である。
他の態様において、さらなる治療剤は、
アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、Rimitrol、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、Sotrnol、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、Zinterole、ノロミロールおよび
１−(２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)−ｔ−ブチルアミノエタノール；
(−)−２−[７(Ｓ)−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−エチルアミノ]−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩一水和物；
３−(４−{６−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシル−オキシ}−ブチル)−ベンジル−スルホンアミド；
５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
４−ヒドロキシ−７−[２−{[２−{[３−(２−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]−アミノ}エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロン；
１−(２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル)−２−[４−(１−ベンゾイミダゾリル)−２−メチル−２−ブチルアミノ]エタノール；
１−[３−(４−メトキシベンジル−アミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−[４−(１−ベンゾイミダゾリル)−２−ｍ−エチル−２−ブチルアミノ]エタノール；
１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−[３−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール；
１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−[３−(４−メトキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール；
１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−[３−(４−ｎ−ブチルオキシフェニル)−２−メチル−２−プロピルアミノ]エタノール；
１−[２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−８−イル]−２−{４−[３−(４−メトキシフェニル)−１,２,４−トリアゾール−３−イル]−２−メチル−２−ブチルアミノ}エタノール；
５−ヒドロキシ−８−(１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル)−２Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−(４Ｈ)−オン；
１−(４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−２−ｔｅｒｔ.−ブチルアミノ)エタノール；
６−ヒドロキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−(４−メトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
６−ヒドロキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−(４−フェノキシ−酢酸エチルエステル)−１,１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
６−ヒドロキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−(４−フェノキシ−酢酸)−１,１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
８−{２−[１,１−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
６−ヒドロキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
６−ヒドロキシ−８−{１−ヒドロキシ−２−[２−(４−イソプロピル−フェニル)−１,１ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
８−{２−[２−(４−エチル−フェニル)−１,１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
８−{２−[２−(４−エトキシ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
４−(４−{２−[２−ヒドロキシ−２−(６−ヒドロキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−８−イル)−エチルアミノ]−２−メチル−プロピル}−フェノキシ)−酪酸；
８−{２−[２−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−１,１−ジメチル−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
１−(４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)エタノール；
Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−{２−[４−(２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−フェニル]−ホルムアミド；
８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−{２−[４−(６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−[２−(２−{４−[４−(２−アミノ−２−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
[３−(４−{６−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]ヘキシル−オキシ}−ブチル)−５−メチル−フェニル]−尿素；
４−(２−{６−[２−(２,６−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エトキシ]−ヘキシルアミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−ヒドロキシメチル−フェノール；
３−(４−{６−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシル−オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド；
３−(３−{７−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘプチルオキシ}−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド；
４−(２−{６−[４−(３−シクロペンタンスルホニル−フェニル)−ブトキシ]−ヘキシルアミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−ヒドロキシメチル−フェノール；
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−(３−{２−[２−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド；
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシ−メチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(４,４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
４−(１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)−４−(１−ヒドロキシ−２−{[４,４,５ｌ５−テトラフルオロ−６−(３−フェニルプロポキシ)−ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−[５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル−)−２−ヒドロキシ−フェニル]ホルムアミド；
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−Ｎ−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)−フェニル]−エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]尿素；
３−[３−(１,１−ジフルオロ−２−{[６−({２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
(Ｒ,Ｓ)−４−[２−({６−[２,２−ジフルオロ−２−(３−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
５−((１Ｒ)−２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン；
４−((１Ｒ)−２−{[４,４−ジフルオロ−６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(３,３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシ−エチル−)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)−４,４−ジフルオロヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシメチル)フェノール；
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−２−(ヒドロキシ−メチル)フェノール；
３−[２−(３−クロロ−フェニル)−エトキシ]−Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−プロピオンアミド；
Ｎ−(２−ジエチルアミノ−エチル)−Ｎ−{２−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エチルアミノ]−エチル}−３−(２−ナフタレン−１−イル−エトキシ)−プロピオンアミド；
７−[２−(２−{３−[２−(２−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロピルスルファニル}−エチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；または
７−[(１Ｒ)−２−(２−{３−[２−(２−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロピルスルファニル}−エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；所望により、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物としてのものから選択されるベータ模倣剤である。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
ある態様において、さらなる治療剤は、チオトロピウム塩、好ましくはブロマイド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロマイド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロマイド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロマイド塩、アクリジニウム塩、好ましくはブロマイド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロマイド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロライド塩、トルテロジンから選択される抗コリン剤である。上記塩から、薬学的活性部分は、カチオンであり、可能なアニオンはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレアート、アセテート、シトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエートまたはｐ−トルエンスルホネートである。好ましい抗コリンのさらなる例は、
２,２−ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル−メトブロマイド；
２,２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロマイド；
２−フルオロ−２,２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロマイド；
２−フルオロ−２,２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロマイド；
３,３’,４,４’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロマイド；
３,３’,４,４’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロマイド；
４,４’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロマイド；
４,４’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロマイド；
３,３’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロマイド；
３,３’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロマイド；
９−ヒドロキシ−フルオレン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロマイド；
９−フルオロ−フルオレン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロマイド；
９−ヒドロキシ−フルオレン−９−炭素酸スコピンエステル−メトブロマイド；
９−フルオロ−フルオレン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロマイド；
９−メチル−フルオレン−９−炭素酸トロペノールエステルメトブロマイド；
９−メチル−フルオレン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロマイド；
ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロマイド；
２,２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロマイド；
９−ヒドロキシ−キサンテン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロマイド；
９−メチル−フルオレン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロマイド；
９−メチル−キサンテン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロマイド；
９−ヒドロキシ−フルオレン−９−炭素酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロマイド；
４,４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロマイド；
９−ヒドロキシ−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロマイド；
９−ヒドロキシ−キサンテン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロマイド；
９−メチル−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロマイド；
９−メチル−キサンテン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロマイド；
９−エチル−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステルメトブロマイド；
９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−炭素酸トロペノールエステル−メトブロマイド；または
９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−炭素酸スコピンエステルメトブロマイド
から選択される。
ある態様において、さらなる治療剤は、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコート、シクレソニド、デフラザコート、デキサメサゾン、Etiprednole、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン、
{２０Ｒ−１６アルファ,１７アルファ−[ブチリデンビス(オキシ)]−６アルファ,９アルファ−ジフルオロ−１１ベータ−ヒドロキシ−１７ベータ−(メチルチオ)アンドロスタ−４−エン−３−オン}；
９−フルオロ−１１ベータ,１７,２１−トリヒドロキシ−１６アルファ−メチルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン２１−シクロヘキサンカルボキシレート１７−シクロプロパンカルボキシレート；
１６,１７−ブチリデンジオキシ−６,９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−(メチルチオ)アンドロスタ−４−エン−３−オン；
フルニソリド−２１−[４’−(ニトロオキシメチル)安息香酸塩]；
６,９−ジフルオロ−１７−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７−カルボチオン酸(Ｓ)−フルオロメチルエステル；
６,９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７−カルボチオン酸(Ｓ)−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステル；または
６アルファ,９アルファ−ジフルオロ−１１ベータ−ヒドロキシ−１６アルファ−メチル−３−オキソ−１７アルファ−(２,２,３,３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７ベータ−カルボン酸シアノメチルエステル；所望により、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物としてのものから選択されるコルチコステロイドである。好ましい塩および誘導体の例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム塩またはカリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジハイドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレートまたはフロエートである。
ある態様において、さらなる治療剤は、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、Ariflo(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、Oglemilastum、テトミラスト；
５−[(Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−カルボキサミド]−８−メトキシ−キノリン；
５−[Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル)−カルボキサミド]−８−メトキシ−２−(トリフルオロメチル)−キノリン；
Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル]グリオキシル酸アミド)；
９−[(２−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−(トリフルオロメチル)−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−[(２Ｒ)−２−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−２−フェニルエチル]−ピリジン；
Ｎ−[(３Ｒ)−３,４,６,７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ[３,２,１−ｊｋ−][１,４]ベンゾジアゼピン−３−イル]−４−ピリジンカルボキサミド；
４−[６,７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)−１−ナフタレニル]−１−(２−メトキシエチル)−２(１Ｈ)−ピリジノン；
２−[４−[６,７−ジエトキシ−２,３−ビス(ヒドロキシメチル)−１−ナフタレニル]−２−ピリジニル]−４−(３−ピリジニル)−１(２Ｈ)−フタラジノン；
(３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル)−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン；
ベータ−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド；
９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−イミダゾ[１,５−ａ]ピリド[３,２−ｅ]ピラジン−６(−５Ｈ)−オン；
５−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−３−[(３−メチルフェニル)メチル](３Ｓ,５Ｓ)−２−ピペリジノン；
４−[１−[３,４−ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]−２−(３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル)エチル]−アルファ,アルファ−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタノール；
Ｎ−(３,５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル)−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシ−ベンズアミド；
(−)ｐ−[(４ａＲ＊,１０ｂＳ＊)−９−エトキシ−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチル−ベンゾ[ｓ][１,６]ナフチリジン−６−イル]−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
(Ｒ)−(＋)−１−(４−ブロモベンジル)−４−[(３−シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−２−ピロリドン；
３−(シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−１−(４−Ｎ’−[Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド]−ベンジル)−２−ピロリドン；
ｃｉｓ[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−炭素酸]；
２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)−シクロヘキサン−１−オン；
ｃｉｓ[４−シアノ−４−(３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−１−オール]；
(Ｒ)−(＋)−エチル[４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)ピロリジン−２−イリデン]アセテート；
(Ｓ)−(−)−エチル[４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)ピロリジン−２−イリデン]アセテート；
９−シクロペンチル−５,６−ジヒドロ−７−エチル−３−(２−チエニル)−９Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]−１,２,４−トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン；または
９−シクロペンチル−５,６−ジヒドロ−７−エチル−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−９Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｃ]−１,２,４−トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン；所望により、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物としてのものから選択されるＰＤＥ４阻害剤である。好ましいは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
ある態様において、さらなる治療剤は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、Masikulast、Ｌ−７３３３２１(D. Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458の化合物２ａｂ参照)；
(Ｅ)−８−[２−[４−[４−(４−フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテニル]−２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン；
４−[６−アセチル−３−[３−(４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ)プロポキシ]−２−プロピル−フェノキシ]−酪酸；
１−(((Ｒ)−(３−(２−(６,７−ジフルオロ−２−キノリニル)エテニル)フェニル)−３−(２−(２−ヒドロキシ−２−プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン−酢酸；
１−(((１(Ｒ)−３(３−(２−(２,３−ジクロロチエノ[３,２−ｂ]ピリジン−５−イル)−(Ｅ)−エテニル)フェニル)−３−(２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸；または
[２−[[２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル)−５−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸；所望により、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物から選択されるものであるＬＴＤ４−アンタゴニストである。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。所望により好ましい塩および誘導体のさらなる例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム塩またはカリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ジハイドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレートまたはフロエートである。
ある態様において、さらなる治療剤は、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブゲフィチニブ、カネルチニブ、エルロチニブ、Mab ICR-62；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(モルホリン−４−イル)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(Ｒ)−(１−フェニル−エチル)アミノ]−６−{[４−(モルホリン−４−イル)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル−]アミノ}−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−((Ｒ)−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−((Ｒ)−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−[(Ｓ)−(テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ]−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−((Ｒ)−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[２−((Ｓ)−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル)−エトキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−({４−[Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ−メチル−アミノ]−１−オキソ−２−ブテン−１−イル}アミノ)−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン；
４−[(Ｒ)−(１−フェニル−エチル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ,Ｎ−ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(Ｒ)−(１−フェニル−エチル)アミノ]−６−({４−[Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ−エチル−アミノ]−１−オキソ−２−ブテン−１−イル}アミノ)−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(Ｒ)−(１−フェニル−エチル)アミノ]−６−({４−[Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ−メチル−アミノ]−１−オキソ−２−ブテン−１−イル}アミノ)−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(Ｒ)−(１−フェニル−エチル)アミノ]−６−({４−[Ｎ−(テトラヒドロピラン−４−イル)−Ｎ−メチル−アミノ]−１−オキソ−２−ブテン−１−イル}アミノ)−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−((Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−({４−[Ｎ−(２−メトキシ−エチル)−Ｎ−メチル−アミノ]−１−オキソ−２−ブテン−１−イル}アミノ)−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−[(Ｒ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−[(Ｓ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６,７−ビス−(２−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−[３−(モルホリン−４−イル)−プロピルオキシ]−６−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン；
４−[(Ｒ)−(１−フェニル−エチル)アミノ]−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン；
３−シアノ−４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−エトキシ−キノリン；
４−{[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]アミノ}−６−(５−{[(２−メタンスルホニル−エチル)アミノ]メチル}−フラン−２−イル)キナゾリン；
４−[(Ｒ)−(１−フェニル−エチル)アミノ]−６−{[４−((Ｒ)−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{[４−(モルホリン−４−イル)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−７−[(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−({４−[Ｎ,Ｎ−ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−１−オキソ−２−ブテン−１−イル}アミノ)−７−[(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６−{[４−(５,５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル)−１−オキソ−２−ブテン−１−イル]アミノ}−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[２−(２,２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル)−エトキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[２−(２,２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル)−エトキシ]−７−[(Ｒ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−７−[２−(２,２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル)−エトキシ]−６−[(Ｓ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{２−[４−(２−オキソ−モルホリン−４−イル)−ピペリジン−１−イル]−エトキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[１−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(テトラヒドロピラン−３−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[(モルホリン−４−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[(メトキシメチル)カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ピペリジン−３−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[１−(２−アセチルアミノ−エチル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ)−７−エトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−((Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−７−ヒドロキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ)−７−(２−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{ｔｒａｎｓ−４−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−１−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{ｔｒａｎｓ−４−[(モルホリン−４−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−１−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{ｔｒａｎｓ−４−[(モルホリン−４−イル)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−１−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ)−７−(２−アセチル−アミノ−エトキシ)−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ)−７−(２−メタン−スルホニルアミノ−エトキシ)−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[(ピペリジン−１−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｃｉｓ−４−{Ｎ−[(テトラヒドロピラン−４−イル)カルボニル]−Ｎ−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｃｉｓ−４−{Ｎ−[(モルホリン−４−イル)カルボニル]−Ｎ−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｃｉｓ−４−{Ｎ−[(モルホリン−４−イル)スルホニル]−Ｎ−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−エトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−(２−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イル−オキシ]−７−(２−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６−[１−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｃｉｓ−４−{Ｎ−[(ピペリジン−１−イル)カルボニル]−Ｎ−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｃｉｓ−４−{Ｎ−[(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−カルボニル]−Ｎ−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{ｃｉｓ−４−[(モルホリン−４−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−１−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[(モルホリン−４−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−(２−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６−(１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６−(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−(２−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{ｃｉｓ−４−[Ｎ−(２−メトキシ−アセチル)−Ｎ−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−１−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６−(ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６−[１−(２−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−４−イルオキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−エチニル−フェニル)アミノ]−６−{１−[(モルホリン−４−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[ｃｉｓ−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[(２−メチル−モルホリン−４−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[(Ｓ,Ｓ)−(２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[２.２.１]−ヘプト−５−イル)カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[(Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[(２−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−{１−[(３−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−４−イルオキシ}−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[ｃｉｓ−４−(Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−１−イルオキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[ｃｉｓ−４−(Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−１−イルオキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[ｔｒａｎｓ−４−(Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−１−イルオキシ]−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(ｔｒａｎｓ−４−{Ｎ−[(モルホリン−４−イル)カルボニル]−Ｎ−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−１−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−[２−(２,２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル)−エトキシ]−７−[(Ｓ)−(テトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ]−キナゾリン；
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；または
４−[(３−クロロ−４−フルオロフェニル)アミノ]−６−(１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ)−７−メトキシ−キナゾリン；所望により、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物であるものから選択されるＥＧＦＲ阻害剤である。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
他の態様において、さらなる治療剤は、所望によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物としての、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびViozaneから選択されるドーパミンアンタゴニストである。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
他の態様において、さらなる治療剤は、所望によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物としての、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラタジンおよびメクロジンから選択される抗アレルギー剤である。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
ある態様において、さらなる治療剤は、所望によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物としての、Bentamapimod、ドラマピモド、５−カルバモイルインドール、６−[(アミノカルボニル)(２,６−ジフルオロフェニル)アミノ]−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−ピリジンカルボキサミド、アルファ−[２−[[２−(３−ピリジニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]−２−ベンゾチアゾールアセトニトリル、９,１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ[１,２,３−ｆｇ：３’,２’,１’−ｋｌ]ピロロ[３,４−ｉ][１,６]ベンゾジアゾシン−１０−カルボン酸または４−[３−(４−クロロフェニル)−５−(１−メチル−４−ピペリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ピリミジンから選択されるＭＡＰキナーゼ阻害剤である。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
ある態様において、さらなる治療剤は、所望によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物としての、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−Ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−ベータ−グルクロニド、エストラジオール３,１７−ジスルフェート、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−スルフェート、エストロン３−スルフェート、フルルビプロフェン、葉酸、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸、グリココール酸、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルフェート、メトトレキサート、(Ｅ)−３−[[[３−[２−(７−クロロ−２−キノリニル)エテニル]フェニル]−[３−ジメチルアミノ)−３−オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]−プロパン酸、アルファ−ナフチル−ベータ−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、バルスポダール、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロリソコール酸、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン、トレキンシン、ザプリナストまたはジピリダモールから選択されるＭＲＰ４阻害剤である。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
ある態様において、さらなる治療剤は、所望によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物としての、Ｓ−(２−アミノエチル)イソチオ−尿素、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５,６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１,３−チアジン−２−アミン(ＡＭＴ)、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ(Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニン)、Ｌ−ＮＡＭＥ(Ｎ’−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル)、Ｌ−ＮＭＭＡ(Ｎ’−モノメチル−Ｌ−アルギニン)、Ｌ−ＮＩＯ(Ｎ’−イミノエチル−Ｌ−オルニチン)、Ｌ−ＮＩＬ(Ｎ’−イミノエチル−リシン)、
(Ｓ)−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−アミド；
Ｎ−[[３−(アミノメチル)フェニル]メチル]−エタンイミドアミド；
(Ｓ)−４−(２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル)−２−アミノ−ブタン酸；
２−[２−(４−メトキシ−ピリジン−２−イル)−エチル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン；
２−((Ｒ)−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ)−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル)−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；
２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル)−４−クロロ−ベンゾニトリル；
２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル)−５−クロロ−ベンゾニトリル；
(２Ｓ,４Ｒ)−２−アミノ−４−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール；
２−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル)−５−クロロ−ニコチノニトリル；
４−((Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル)−６−メトキシ−ニコチノニトリル；または例えば１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプト−２−エン−３−イルアミン(４Ｒ,５Ｒ)−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン、(１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ)−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ[４.１.０]ヘプト−２−エン−３−イルアミン、(４Ｒ,５Ｒ)−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン、(４Ｒ,５Ｒ)−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン、４−アミノテトラヒドロビオプテリン、(Ｅ)−３−(４−クロロ−フェニル)−Ｎ−(１−{２−オキソ−２−[４−(６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチルカルバモイル}−２−ピリジン−２−イル−エチル)−アクリルアミド、３−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−６−[２−(４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ)−エトキシ]−２−フェニル−ピリジン、３−{[(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−カルバモイル]−メチル}−４−(２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−炭素酸メチルエステルまたは(Ｒ)−１−(２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−２−炭素酸(２−ベンゾ[１,３]ジオキソ１−５−イル−エチル)−アミドのような置換３−フェニル−３,４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミンから選択されるｉＮＯＳ阻害剤である。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。特記し得る好ましいｉＮＯＳ阻害剤のさらなる例は、アンチセンス−オリゴヌクレオチド、特にアンチセンス−オリゴヌクレオチド結合ｉＮＯＳコード化核酸であり、その例は、引用によりその全体を本明細書に包含させるＷＯ０１／５２９０２に開示されている。
他の態様において、さらなる治療剤は、所望によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物としての、
２−[(２−アミノエチル)アミノ]−４−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−[[７−(３,４−ジメトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジン−５−イル]アミノ]−３−ピリジンカルボキサミド；
６−[[５−フルオロ−２−[３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−２,２−ジメチル−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
Ｎ−[３−ブロモ−７−(４−メトキシフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
７−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−メチル−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−[７−(４−メトキシフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(２−チエニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,２−エタンジアミン；
Ｎ−[７−(４−メトキシフェニル)−２−(トリフルオロメチル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(４−メトキシフェニル)−３−フェニル−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−(７−フェニル−１,６−ナフチリジン−５−イル)−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(３−フルオロフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(３−クロロフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(４−フルオロフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(４−フルオロフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(４−クロロフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(４’−メチル[１,１’−ビフェニル]−４−イル)−１,６−ナフチリジン−１,３−プロパン−ジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジエチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパン−ジアミン；
Ｎ−[７−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(４−ブロモフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(４−メチルフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(メチルチオ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(１−メチルエチル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−メチル−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,４−ブタンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,５−ペンタンジアミン；
３−[[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]オキシ]−１−プロパノール；
４−[５−(４−アミノブトキシ)−１,６−ナフチリジン−７−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズエナミン；
４−[[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]−１−ブタノール；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−Ｎ−メチル−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−Ｎ’−メチル−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−１,３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−[[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]−２−プロパノール；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−２,２−ジメチル−１,３−プロパンジアミン；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−[(２−アミノフェニル)メチル]−７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−[７−[６−(ジメチルアミノ)[１,１’−ビフェニル]−３−イル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[３−クロロ−４−(ジエチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)−３−メトキシフェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジエチルアミノ)フェニル]−３−メチル−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(３’−フルオロ[１,１’−ビフェニル]−３−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,２−エタンジアミン；
Ｎ−[７−(４−メトキシフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,６−ナフチリジン−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ,Ｎ’−ビス(３−アミノプロピル)−７−(４−メトキシフェニル)−２,５−ジアミン；
Ｎ−[７−(４−メトキシフェニル)−２−(フェニルメトキシ)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,６−ナフチリジン−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ５−(３−アミノプロピル)−７−(４−メトキシフェニル)−Ｎ２−(フェニルメチル)−２,５−ジアミン；
Ｎ−[７−(２−ナフタレニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(２’−フルオロ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(３,４−ジメチルフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−[[７−(２−ナフタレニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]−２−プロパノール；
１−アミノ−３−[[７−(２’−フルオロ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]−２−プロパノール；
１−アミノ−３−[[７−(４’−メトキシ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]−２−プロパノール；
１−アミノ−３−[[７−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]−２−プロパノール；
１−アミノ−３−[[７−(４−ブロモフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]−２−プロパノール；
Ｎ−[７−(４’−メトキシ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−２,２−ジメチル−１,３−プロパンジアミン；
１−[[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]−２−プロパノール；
２−[[２−[[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]−エチル]チオ]−エタノール；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−(３−メチル−５−イソオキサゾリル)−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−４−ピリミジニル−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[５−(１−ピペラジニル)−１,６−ナフチリジン−７−イル]−ベンズエナミン；
４−[５−(２−メトキシエトキシ)−１,６−ナフチリジン−７−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
１−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−４−ピペリジノール；
１−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−３−ピロリジノール；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−(２−フラニルメチル)−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
１−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−[３−[[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]アミノ]プロピル]−２−ピロリジノン；
Ｎ−[３’−[５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−１,６−ナフチリジン−７−イル][１,１’−ビフェニル]−３−イル]−アセトアミド；
Ｎ−[７−(４’−フルオロ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[４’−[５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−１,６−ナフチリジン−７−イル][１,１’−ビフェニル]−３−イル]−アセトアミド；
Ｎ−[７−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(２−チエニル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(３−ピリジニル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(６−メトキシ−２−ナフタレニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−(４−ピリジニルメチル)−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
３−[[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]メチルアミノ]−プロパンニトリル；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−[１−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,２−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,２−シクロヘキサンジアミン、(１Ｒ,２Ｓ)−ｒｅｌ−；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,２−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジエチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,４−ブタンジアミン；
Ｎ−[７−[３’,５’−ビス(トリフルオロメチル)[１,１’−ビフェニル]−４−イル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(３’−メトキシ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパン−ジアミン；
Ｎ−[７−(３’−フルオロ[１,１’−ビフェニル]−４−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
４−[[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]オキシ]−１−ブタノール；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,４−シクロヘキサンジアミン；
７−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−(２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジニル)−１,６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−[７−[３−ブロモ−４−(ジメチルアミノ)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−(３−ブロモ−４−メトキシフェニル)−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパンジアミン；
Ｎ−[７−[４−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−[７−[４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(ジメチルアミノ)−３−メトキシフェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−[７−[４−(４−モルホリニル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−[７−[３−ブロモ−４−(４−モルホリニル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,４−シクロヘキサン−ジアミン；
４−[[７−[４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]オキシ]−シクロヘキサノール；
Ｎ−[７−[３−ブロモ−４−(４−モルホリニル)フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,３−プロパン−ジアミン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[５−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１,６−ナフチリジン−７−イル]−ベンズエナミン；
４−[[７−[４−[[３−(ジメチルアミノ)プロピル]メチルアミノ]フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]オキシ]−シクロヘキサノール；
Ｎ−[７−[４−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]−１,６−ナフチリジン−５−イル]−１,４−ブタンジアミン；または
[３−[[５−[(３−アミノプロピル)アミノ]−７−(４−メトキシフェニル)−１,６−ナフチリジン−２−イル]−アミノ]プロピル]−カルバミン酸−１,１−ジメチルエチルエステルから選択されるＳＹＫ阻害剤である。好ましいのは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。
他の態様において、さらなる治療剤は、ＣＡＬ(ＣＦＴＲ関連リガンドとしても既知)と変異体ＣＦＴＲタンパク質の相互作用を阻害する薬剤である。ある態様において、ＣＡＬと変異体ＣＦＴＲタンパク質の相互作用を阻害する薬剤は、ペプチドまたはペプチド模倣剤(例えば、６〜２０残基長)である。他の態様において、ＣＡＬと変異体ＣＦＴＲタンパク質の相互作用を阻害する薬剤は、引用によりその全体を本明細書に包含させるＵＳ公開特許出願ＵＳ２０１４／０１００１５５Ａ１号に開示するペプチドまたはペプチド模倣剤である。
他の態様において、上に記載する医薬組成物は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
ある面において、本発明の医薬組成物を、１日１回または約２４時間毎に患者に投与できる。あるいは、本発明の医薬組成物を、患者に１日２回投与できる。あるいは、本発明の医薬組成物を、約１２時間毎に投与できる。これらの医薬組成物は、式Ｉの化合物を約２５mg、５０mg、１００mg、１２５mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mgまたは４００mg含む、経口製剤として投与する。この面において、医薬組成物は、さらに、増量剤；崩壊剤；界面活性剤；結合剤；または滑沢剤またはこれらの組み合わせを含んでよい。
先に記載した組み合わせを含む医薬組成物を含む本発明の医薬組成物を、組み合わせ治療で用い得ることも認識される；すなわち、組成物を、１以上の他の所望の治療剤または医療処置と同時に、前にまたは後に投与できる。
これらの組み合わせは、嚢胞性線維症を含むここに記載する疾患の処置に有用である。これらの組み合わせは、ここに記載するキットにも有用である。
本発明の組成物中にまたは共に存在するさらなる治療剤の量は、通常唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で投与されるものを超えない。好ましくは本開示の組成物におけるさらなる治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
式Ｉ〜Ｉｊの化合物およびその医薬組成物の治療用途
ある面において、本発明はまた、患者における疾患を処置する、重症度を低減するまたは症候的処置する方法も提供し、方法は、本発明の医薬組成物の有効量を、患者、好ましくは哺乳動物に投与することを含み、ここで、疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵臓機能不全、先天性両側輸精管欠損(ＣＢＡＶＤ)が原因の男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ＡＢＰＡ)、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損、例えば、プロテインＣ欠損および１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損(例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症および無ベータリポタンパク質血症)、リソソーム蓄積疾患(例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー)、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャー症候群II型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、骨髄ペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、glycanosis CDG type 1、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損、尿崩症(ＤＩ)、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺およびピック病)、いくつかのポリグルタミン神経学障害(例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィー)、海綿状脳症(例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質処理欠損による))、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨治癒および骨成長(骨修復、骨再生、骨吸収減少および骨沈着増加を含む)、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、例えば、先天性筋強直症(Thomson and Becker形態)、バーター症候群III型、デント病、てんかん、リソソーム蓄積疾患、アンジェルマン症候群および原発性毛様体ジスキネジア(ＰＣＤ)(内臓逆位を伴うＰＣＤ(カルタゲナー症候群としても知られる)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないＰＣＤを含む、繊毛の構造および／または機能の遺伝性障害をいう用語である)から選択される。
他の態様において、本発明の患者における疾患を処置する、重症度を低減するまたは症候的処置する方法は、本発明の医薬組成物の有効量を投与することを含むが、ただし式Ｉおよび付随する定義において：ｉ)環Ａがインドールであるとき、ｎは０ではなく、環ＢおよびＣはＣＦ３またはハロで置換されていないアリールであり；ii)環Ａがピラゾールであるとき、ｎは０ではなく；iii)環Ａがピリジルであるとき、環Ｂおよび環Ｃ部分は、相互交換可能に、ピリジル環の２位および３位を置換されており；およびiv)環Ａがイミダゾールであるとき、環Ｂ部分は、イミダゾール環の２位を置換されている。
ある面において、本発明はまた、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における疾患を処置する、重症度を低減するまたは症候的処置する方法を提供し、ここで、疾患は、熱性痙攣プラスの全般てんかん(ＧＥＦＳ＋)、熱性および無熱性痙攣を伴う全般てんかん、筋強直症、先天性筋緊張症、カリウム増悪筋強直症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、ＬＱＴＳ、ＬＱＴＳ／ブルガダ症候群、聴覚消失を伴う常染色体優性ＬＱＴＳ、常染色体劣性ＬＱＴＳ、異形症特性を伴うＬＱＴＳ、先天性および後天性ＬＱＴＳ、チモシー症候群、新生児持続性高インスリン性低血糖症、拡張型心筋症、常染色体優性ＬＱＴＳ、デント病、大理石骨病、バーター症候群III型、セントラルコア疾患、悪性高熱およびカテコールアミン誘発性多形性頻脈から選択される。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、嚢胞性線維症を処置する、患者における重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｎ１３０３Ｋ、ΔＩ５０７またはＲ５６０Ｔを有する。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｇ５５１Ｄを有する。他の態様において、患者は、Ｇ５５１Ｄでホモ接合性である。他の態様において、患者は、Ｇ５５１Ｄでヘテロ接合性である。他の態様において、患者はＧ５５１Ｄでヘテロ接合性であり、ここで、他のＣＦＴＲ遺伝子変異が、Ｆ５０８ｄｅｌ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ→Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡまたは７１１＋１Ｇ→Ｔのいずれか一つである。他の態様において、患者はＧ５５１Ｄでヘテロ接合性であり、ここで、他のＣＦＴＲ遺伝子変異はＦ５０８ｄｅｌである。他の態様において、患者はＧ５５１Ｄでヘテロ接合性であり、ここで、他のＣＦＴＲ遺伝子変異はＲ１１７Ｈである。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｆ５０８ｄｅｌを有する。他の態様において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌでホモ接合性である。他の態様において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌでヘテロ接合性である。他の態様において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌでヘテロ接合性であり、ここで、他のＣＦＴＲ遺伝子変異がＧ５５１Ｄ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ→Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡまたは７１１＋１Ｇ→Ｔのいずれか一つである。他の態様において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌでヘテロ接合性であり、ここで、他のＣＦＴＲ遺伝子変異はＧ５５１Ｄである。他の態様において、患者は、Ｆ５０８ｄｅｌでヘテロ接合性であり、ここで、他のＣＦＴＲ遺伝子変異はＲ１１７Ｈである。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、IVＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃおよび６２１＋３Ａ→Ｇから選択される、ＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この面のある態様において、本発明は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する患者に、化合物１を投与することを含む、ＣＦＴＲを処置する方法を提供する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この面のある態様において、方法は、ベースラインクロライド輸送と比較して、クロライド輸送の１０倍を超える増加を生じる。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０ＮおよびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この面のある態様において、方法は、ベースラインクロライド輸送を１０％以上超えるクロライド輸送の増加を生じる。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃおよび６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３２７２−２６Ａ→Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、２７８９＋５Ｇ→Ａおよび３２７２−２６Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、IVＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃおよび６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。この面のある態様において、方法は、ベースラインクロライド輸送と比較して、クロライド輸送の１０倍を超える増加を生じる。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０ＮおよびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有するならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。この面のある態様において、方法は、ベースラインクロライド輸送を１０％以上超えるクロライド輸送の増加を生じる。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃおよび６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３２７２−２６Ａ→Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、２７８９＋５Ｇ→Ａおよび３２７２−２６Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃおよび６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この面のある態様において、方法は、ベースラインクロライド輸送と比較して、クロライド輸送の１０倍を超える増加を生じる。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０ＮおよびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この面のある態様において、方法は、ベースラインクロライド輸送を１０％以上超えるクロライド輸送の増加を生じる。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃおよび６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３２７２−２６Ａ→Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、２７８９＋５Ｇ→Ａおよび３２７２−２６Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃおよび６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択される１以上のヒトＣＦＴＲ変異を有する。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択される１以上のヒトＣＦＴＲ変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択される１以上のヒトＣＦＴＲ変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択される１以上のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この面のある態様において、方法は、ベースラインクロライド輸送と比較して、クロライド輸送の１０倍を超える増加を生じる。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０ＮおよびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択される１以上のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この面のある態様において、方法は、ベースラインクロライド輸送を１０％以上超えるクロライド輸送の増加を生じる。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、６２１＋１Ｇ→Ｔ、３１２０＋１Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ａ、７１１＋１Ｇ→Ｔ、２６２２＋１Ｇ→Ａ、４０５＋１Ｇ→Ａ、４０６−１Ｇ→Ａ、４００５＋１Ｇ→Ａ、１８１２−１Ｇ→Ａ、１５２５−１Ｇ→Ａ、７１２−１Ｇ→Ｔ、１２４８＋１Ｇ→Ａ、１３４１＋１Ｇ→Ａ、３１２１−１Ｇ→Ａ、４３７４＋１Ｇ→Ｔ、３８５０−１Ｇ→Ａ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔ、３２７２−２６Ａ→Ｇ、７１１＋５Ｇ→Ａ、３１２０Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、７１１＋３Ａ→Ｇ、１８９８＋３Ａ→Ｇ、１７１７−８Ｇ→Ａ、１３４２−２Ａ→Ｃ、４０５＋３Ａ→Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ→Ｃ、１８９８＋５Ｇ→Ｔ、３８５０−３Ｔ→Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ→Ａ、１８９８＋１Ｇ→Ｔ、４００５＋２Ｔ→Ｃおよび６２１＋３Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択される１以上のヒトＣＦＴＲ変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、１７１７−１Ｇ→Ａ、１８１１＋１.６ｋｂＡ→Ｇ、２７８９＋５Ｇ→Ａ、３２７２−２６Ａ→Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ→Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択される１以上のヒトＣＦＴＲ変異を有する。ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、２７８９＋５Ｇ→Ａおよび３２７２−２６Ａ→Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異ならびにＦ５０８ｄｅｌ、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄから選択される１以上のヒトＣＦＴＲ変異を有する。
ある面において、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物に本発明の医薬組成物または錠剤の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する、重症度を軽減するまたは対症的処置する方法に関し、ここで、患者は、図１から選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
ある態様において、本発明の組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮の頂端膜に残存ＣＦＴＲ活性を示す患者における、嚢胞性線維症の処置、重症度低減または対症的処置に有用である。上皮性表面における残存ＣＦＴＲ活性の存在は、当分野で知られる方法、例えば、標準電気生理学的、生化学的または組織化学的技術を使用して、容易に検出できる。このような方法は、インビボまたはエクスビボ電気生理学的技術を使用する、汗または唾液Ｃｌ−濃度測定または細胞表面密度をモニターするためのエクスビボ生化学的または組織化学的技術を使用して、ＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を使用して、残存ＣＦＴＲ活性は、最も一般的な変異、Ｆ５０８ｄｅｌ、ならびに他の変異、例えば、Ｇ５５１Ｄ変異またはＲ１１７Ｈ変異にホモ接合性またはヘテロ接合性である患者を含む、多種多様な異なる変異についてヘテロ接合性またはホモ接合性である患者で容易に検出できる。ある態様において、本発明の組成物は、残存ＣＦＴＲ活性がわずかであるかまたは残存活性がない患者の嚢胞性線維症の処置、重症度低減または対症的処置に有用である。ある態様において、本発明の組成物は、呼吸器上皮の頂端膜で残存ＣＦＴＲ活性がわずかであるかまたは残存活性がない患者の嚢胞性線維症の処置、重症度低減または対症的処置に有用である。
他の態様において、本発明の組成物は、薬理学的方法を使用する残存ＣＦＴＲ活性を示す患者における、嚢胞性線維症の処置または重症度低減に有用である。他の態様において、本発明の組成物は、遺伝子処置を使用する残存ＣＦＴＲ活性を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減に有用である。このような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増やし、それにより患者に今まで存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘発するかまたは患者における既存残存ＣＦＴＲ活性レベルを増大させる。
ある態様において、本発明の組成物は、残存ＣＦＴＲ活性ある遺伝子型内の、例えば、クラスＩ変異(合成されない)、クラスII変異(誤った折り畳み)、クラスIII変異(制御またはゲーティング障害)、クラスIV変異(コンダクタンス改変)またはクラスＶ変異(合成減少)を示す、患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減に有用である。
ある態様において、本発明の組成物は、一般に上皮の頂端膜における残存ＣＦＴＲ活性と相関する、ある臨床表現型、例えば、軽度から中程度臨床表現型内の患者における嚢胞性線維症の処置、重症度低減または対症的処置に有用である。このような表現型は、膵臓機能充足を示す患者を含む。
ある態様において、本発明の組成物は、膵臓機能充足、特発性膵炎および先天性両側輸精管欠損または軽度肺疾患と診断された患者の処置、重症度低減または対症的処置に有用であり、ここで、患者は残存ＣＦＴＲ活性を示す。
ある態様において、本発明の組成物は、膵臓機能充足、特発性膵炎および先天性両側輸精管欠損または軽度肺疾患と診断された患者の処置、重症度低減または対症的処置に有用であり、ここで、患者は野生型ＣＦＴＲを有する。
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲの変異により直接引き起こされない疾、例えば、ＣＦＴＲが介在する分泌疾患および他のタンパク質折りたたみ疾患に有用であり得る。これらは、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群を含むが、これらに限定されない。ＣＯＰＤは、進行性であり、完全に可逆性ではない気流の制限により特徴付けられる。気流の制限は、粘液分泌過多、気腫および細気管支炎による。変異体または野生型ＣＦＴＲのアクティベーターは、ＣＯＰＤで一般的な粘液分泌過多および粘液線毛クリアランス障害の処置の可能性を提供する。特に、ＣＦＴＲを通過するアニオン分泌増加は、気道表面液体への流体輸送を促進し、粘液を水和し、線毛周囲流体粘性を最適化する可能性がある。これは、粘液線毛クリアランスの増加およびＣＯＰＤと関連する症状の軽減に至る。ドライアイ疾患は、涙房水産生現象ならびに異常涙脂質薄膜、タンパク質およびムチンプロファイルにより特徴付けられる。ドライアイには多くの原因があり、そのいくつかは加齢、レーシック眼手術、関節炎、薬物治療、化学的／熱的熱傷、アレルギーならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患を含む。ＣＦＴＲを通るアニオン分泌増加は、角膜内皮細胞および眼を囲む分泌腺からの流体輸送を増強し、角膜水和を増加させる。これは、ドライアイ疾患と関係する症状の軽減を助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が、体中の眼、口、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣および腸を含む水分産生腺を攻撃する自己免疫性疾患である。症状は、ドライアイ、口渇および膣乾燥ならびに肺疾患を含む。本疾患はまたリウマチ性関節炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎と関係する。欠損したタンパク質輸送がこの疾患の原因と考えられ、それに対する処置選択しは限られている。ＣＦＴＲ活性の増強因子または誘発因子は、これら疾患に影響された種々臓器を水和し、関連症状の軽減を助け得る。
ある態様において、本発明は、チャネルと本発明の組成物を接触させることを含む、インビトロまたはインビボでアニオンチャネル活性を増強または誘発する方法に関する。他の態様において、アニオンチャネルは、クロライドチャネルまたは炭酸水素チャネルである。他の態様において、アニオンチャネルは、クロライドチャネルである。
必要な正確な量は、対象の種、年齢および一般的状態、感染の重症度、具体的薬剤、その投与方法などにより、対象毎にかわる。本発明の化合物は、好ましくは投与の容易さおよび用量均一性のために用量単位形態に製剤する。ここで使用する用語“用量単位形態”は、処置する患者に適する、薬剤の物理的に離れた単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用は、合理的な医学的判断の範囲内で処置医により決定されることは理解される。あらゆる特定の患者または生物のための特定の有効用量は、処置する障害および障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣；用いる特定の化合物の投与の時間、投与経路および排泄速度；処置期間；用いる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および医学分野で周知の類似因子を含む、種々の因子による。ここで使用する用語“患者”は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
近年、遺伝子療法を使用して嚢胞性線維症を処置する試みが多数なされている。遺伝子療法は、疾患を処置するための個体の細胞および生物学的組織への遺伝子の挿入、改変または除去である。疾患発症を担う、欠損遺伝子の矯正の技術である。遺伝子療法の最も一般的な形態は、変異遺伝子を置き換えるための不特定ゲノム位置への機能的遺伝子の挿入を含むが、他の形態は、ウイルス感染を可能にする変異の直接矯正または正常遺伝子修飾を含む。本テクノロジーはまだその初期であるが、使用はある程度成功している。
嚢胞性線維症は、主に一遺伝子変異が引き起こすため、遺伝子療法の良好な標的である。遺伝子の正常コピーを、侵襲性技術または手術を必要とせず、肺への局所送達により患者に送達できる。遺伝子補完手法は、疾患の原因も直接標的とし、複雑な肺病理の多くの面を矯正する。
ＣＦＴＲ遺伝子のクローニング後間もなく、嚢胞性線維症患者から単離した細胞へのヒト野生型ＣＦＴＲ ＤＮＡの機能的コピーの送達後Ｃｌ−コンダクタンス欠損が矯正されるときの原理証明が確立された。今日まで、嚢胞性線維症遺伝子療法の多くの治験薬がヒトで試験されている。これらの初期試験は、主に安全性問題で懸念された。
ある態様において、本発明は、患者に式Ｉ〜Ｉｄの化合物を遺伝子療法と組み合わせて投与することを含む、嚢胞性線維症を処置する方法に関する。遺伝子療法は、引用によりその全体を本明細書に包含させる、国際公開特許出願ＷＯ２０１３０６１０９１号に開示のようなものであり得る。投与は、式Ｉ〜Ｉｄの本発明の化合物または医薬組成物のいずれかの投与の前、同時または後であり得る。
他の態様において、遺伝子療法は、患者に１mL〜１０mL以下の(ｉ)ｈＣＥＦ１プロモーターと操作可能に連結したＣＦＴＲポリペプチドをコードする核酸を含む無非ウイルスＣｐＧジヌクレオチドプラスミド(ここで、プラスミドは２mg／mL〜３mg／mLの濃度である)および(ii)１０mg／mL〜２０mg／mL濃度のＧＬ６７Ａ脂質混合物の複合体を投与することに関する。
ある態様において、遺伝子療法を、(ｉ)式Ｉ〜Ｉｄの化合物および(ii)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸を含む医薬組成物の投与の前、同時または後に患者に投与する。
ある態様において、遺伝子療法を、(ｉ)式Ｉ〜Ｉｄの化合物および(ii)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物の投与の前、同時または後に患者に投与する。
ある態様において、遺伝子療法を、(ｉ)式Ｉ〜Ｉｄの化合物および(ii)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸を含む医薬組成物の投与の前、同時または後に患者に投与する。
ある態様において、遺伝子療法を、(ｉ)式Ｉ〜Ｉｄの化合物；(ii)３−(６−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−３−メチルピリジン−２−イル)安息香酸；および(iii)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物の投与の前、同時または後に患者に投与する。
ある態様において、遺伝子療法を、(ｉ)式Ｉ〜Ｉｄの化合物；(ii)(Ｒ)−１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)−Ｎ−(１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−６−フルオロ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル)−１Ｈ−インドール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド；および(iii)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物の投与の前、同時または後に患者に投与する。
ある態様において、遺伝子療法を、(ｉ)式Ｉ〜Ｉｄの化合物；(ii)４−(３−(１−(２,２−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル)シクロプロパンカルボキサミド)イソキノリン−１−イル)安息香酸；および(iii)Ｎ−(５−ヒドロキシ−２,４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル)−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物の投与の前、同時または後に患者に投与する。
キット
他の面において、本発明は、本発明の化合物および／または医薬組成物およびその使用指示を含む、キットに関する。
他の態様において、本発明のキットは、さらに、１以上のさらなる治療剤を含む。他の態様において、さらなる治療剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、ＣＦＴＲモジュレーターまたは抗炎症剤から選択される。他の態様において、さらなる治療剤はＣＦＴＲモジュレーターである。他の態様において、さらなる治療剤は、ＣＦＴＲ補正因子である。
他の態様において、さらなる治療剤は
またはその薬学的に許容される塩である。
他の態様において、さらなる治療剤は
またはその薬学的に許容される塩である。
他の態様において、さらなる治療剤は
またはその薬学的に許容される塩である。
他の態様において、さらなる治療剤は、ＣＦＴＲ増強因子である。
他の態様において、さらなる治療剤は
またはその薬学的に許容される塩である。
他の態様において、さらなる治療剤は、ＣＦＴＲ補正因子およびＣＦＴＲ増強因子である。
他の態様において、さらなる治療剤は
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
他の態様において、さらなる治療剤は
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
他の態様において、さらなる治療剤は
またはこれらの薬学的に許容される塩である。
他の態様において、本発明のキットは、本発明の化合物または医薬組成物および１以上のさらなる治療剤が別々の容器にある、キットを含む。
他の態様において、本発明のキットは、本発明の化合物または医薬組成物および１以上のさらなる治療剤が同じ容器にある、キットを含む。
他の態様において、容器はビン、バイアルまたはブリスターパックまたはこれらの組み合わせである。
本明細書において、化合物が該化合物の構造を正確に記載していないとき、名前より構造が優先し、支配する。
製造例１：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６)
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニトリル
２,２−ジメチルプロパン酸(５０mL、８７０mmol)、２−クロロピリジン−３−カルボニトリル(３０ｇ、２２０mmol)およびＡｇＮＯ３(９.２ｇ、５４mmol)を、１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液(３００mL)に懸濁した。ペルオキソ二硫酸アンモニウム(９１ｇ、４３０mmol)および水(４８０mL)の溶液を、混合物に添加漏斗から滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物のｐＨを３０％ＮＨ４ＯＨ(約２５０mL)で約８〜９に調節し、混合物を酢酸エチル(３×３００mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニトリル(３７ｇ、８３％)を、静置により固化する透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値194.1, 実測値195.0 (M+1)+; 保持時間: 1.66分(3分ラン)
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニトリル(４００mg、２.０６mmol)、(２,４,６−トリメチルフェニル)ボロン酸(５０６mg、３.０８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２＊ＣＨ２Ｃｌ２(７５mg、０.１０mmol)、ＮａＨＣＯ３(１７３mg、２.０６mmol)およびＤＭＥ(２mL)の混合物を、マイクロ波リアクターで１２０℃で３０分加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水に分配した。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル(２２５mg、３９％)を得た。ESI-MS m/z 計算値278.2, 実測値279.4 (M+1)+; 保持時間: 0.84分(3分ラン)
工程３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボニトリル(２２５mg、０.８０８mmol)、ＫＯＨ(４.０Ｍの２.０mL、８.０mmol)およびＥｔＯＨ(２.３mL)の混合物を、９０℃で２.５日加熱した。混合物を濃ＨＣｌで約ｐＨ２まで酸性化し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボン酸(４０mg、１７％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値297.2, 実測値298.4 (M+1)+; 保持時間: 1.77分(3分ラン)
工程４：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６)
ナトリウム(３−ニトロフェニル)スルホニルアザニド(６０mg、０.２７mmol)を、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１３mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(５１mg、０.１３mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８００.０μL)の混合物に室温で添加した。混合物を７０℃で一夜撹拌し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５％ＨＣｌ含有水)に付して、ニトロ中間体、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ニトロ中間体を酢酸(１mL)に溶解し、Ｚｎ(８.８mg、０.１３mmol)を添加した。混合物を室温で３０分撹拌し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６)(１３mg、２２％)を得た。ESI-MS m/z 計算値451.2, 実測値452.5 (M+1)+; 保持時間: 1.81分(3分ラン)
製造例２：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−クロロフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３)
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニトリル(６.８１ｇ、３５.０mmol)およびＮａＯＨ(１.０Ｍの３８.５mL、３８.５mmol)のＥｔＯＨ(１７５mL)中の混合物に過酸化水素(３０％ｗ／ｖの１９.９mL、１７５mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で４５分撹拌し、さらなる過酸化水素(３０％ｗ／ｖの１９.９mL、１７５mmol)を添加した。１時間後、混合物を飽和重亜硫酸塩ナトリウム溶液でゆっくり反応停止させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(７.２１ｇ、９７％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値212.1, 実測値212.9 (M+1)+; 保持時間: 0.46分(1分ラン)
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−クロロニコチンアミド(３.１９ｇ、１５.０mmol)および３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(３.３２ｇ、１５.０mmol)のＴＨＦ(１００.０mL)溶液に、ＮａＨ(１.８０ｇ、６０％、ｗ／ｗ、４５.０mmol)を少しずつゆっくり添加した。混合物を２時間、室温で撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下乾燥させた。濾液を蒸発させ、残渣ををシリカゲルクロマトグラフィー(１〜１１％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製した。２バッチ(エーテルからの固体およびカラムからの産物)を合わせて、６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−クロロ−Ｎ−((３−ニトロフェニル)スルホニル)ニコチンアミド(３.５６ｇ、６０％)を、淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値397.1, 実測値398.0 (M+1)+; 保持時間: 0.66分(1分ラン)
工程３：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−クロロ−Ｎ−((３−ニトロフェニル)スルホニル)ニコチンアミド(１.４０ｇ、３.５２mmol)の氷酢酸(１４０mL)溶液に、亜鉛(５.７６ｇ、８８.０mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(１.１２ｇ、８７％)を橙色粘性泡状物として得た。ESI-MS m/z 計算値367.1, 実測値368.6 (M+1)+; 保持時間: 1.09分(3分ラン)
工程４：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−クロロフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３)
(４−クロロフェニル)ボロン酸(２６mg、０.１６mmol)に、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１４mmol)のＤＭＡ(０.５mL)。Ｎａ２ＣＯ３(１３６μL、２.０Ｍ、０.２７mmol)およびジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(５mg、０.００７mmol)を添加し、容器を窒素ガス下密閉し、マイクロ波照射下、１２０℃で２０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％水／０.０５mM ＨＣｌ含有ＣＨ３ＣＮ)に付して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−クロロフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３)(１５mg、２５％)を得た。ESI-MS m/z 計算値443.1, 実測値444.1 (M+1)+; 保持時間: 1.81分(3分ラン)。
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成した。
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物６８５)、
(３−アミノフェニル)スルホニル−[８,８−ジメチル−２−(ｐ−トリル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボニル]アザニド(化合物１２３１)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(シクロヘキセン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８０)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−フェニル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１１９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１７)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−インダン−５−イル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３,４−ジメチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３,５−ジメチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−イソプロピルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１４)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−エチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−フルオロ−４−メチル−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジメチルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｍ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−フルオロ−５−メチル−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５０)(化合物１３５０)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１７)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｏ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０３６)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メトキシフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５０)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４２)および
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３,４−ジフルオロフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１７)。
製造例３：Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４)
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸
ＫＯＨ(８.６５ｇ、１５４mmol)の水(２５mL)溶液を、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニトリル(５.００ｇ、２５.７mmol)のイソプロパノール(２５mL)溶液に添加した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(７５mL)で希釈し、ＮａＯＨ水溶液(１Ｎ、３×７５mL)で抽出した。合わせた水層をＨＣｌ水溶液(１Ｎ、２００mL)添加によりｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで(２×７５mL)抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸(５.２５ｇ、９６％)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値213.1, 実測値214.4 (M+1)+; 保持時間: 1.09分(3分ラン). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H)
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸(１.３５ｇ、６.３２mmol)およびｐ−トリルボロン酸(１.０３ｇ、７.５８mmol)をＤＭＡ(１４mL)に懸濁した。水性炭酸ナトリウム(２.０Ｍの６.３mL、１３mmol)、続いてジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(２３１mg、０.３１２mmol)を添加した。反応容器を窒素下密閉し、マイクロ波リアクター中、１４０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、ＮａＯＨ水溶液(１Ｍ、４×５０mL)で洗浄した。合わせた水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル(５×５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボン酸(７４０mg、４３％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値269.1, 実測値270.5 (M+1)+; 保持時間: 1.53分(3分ラン)
次の化合物を、上記方法を使用して合成できる。
８,８−ジメチル−２−(ｐ−トリル)−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸。
工程３：Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４)
ベンゼンスルホンアミド(２３mg、０.１４mmol)に、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボン酸(３５mg、０.１３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４００μL)溶液を添加した。Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(５４mg、０.１４mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２５μL)溶液、続いて固形炭酸カリウム(５４mg、０.３９mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。さらなるＮ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(０.５当量)を添加し、反応混合物を一夜、８０℃で撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％水／０.０５mM ＨＣｌ含有アセトニトリル)に付して、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４)(２８mg、５３％)を得た。ESI-MS m/z 計算値408.2, 実測値409.3 (M+1)+; 保持時間: 1.93分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−エチルフェニル)スルホニル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−メトキシフェニル)スルホニル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２７)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(４−メトキシフェニル)スルホニル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０６)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(４−シアノフェニル)スルホニル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８８)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)−Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０７)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３２)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(５−メチル−２−ピリジル)スルホニル]−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５５)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−シアノフェニル)スルホニル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６２３)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−メトキシフェニル)スルホニル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２４)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(ｐ−トリル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１３０７)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(ｐ−トリル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物４４４)、
８,８−ジメチル−２−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１２９２)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８０９)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６５)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(ｐ−トリル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物６３５)、
６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２２)、
６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７９８)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０１)、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１８)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物４２３)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(ジフルオロメチル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０１)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２,６−ビス(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２４)、
６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６１)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５)および
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２９７)。
製造例４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８)
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０４μL、０.５９４０mmol)を、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボン酸(８０mg、０.３０mmol)、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド(５８mg、０.３３mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(１３６mg、０.３５６mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８００μL)の混合物に室温で添加した。混合物を７０℃で一夜加熱し、冷却した。混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。層を分離させ、水層を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(６６mg、３８％)を、帯黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値427.1, 実測値428.4 (M+1)+; 保持時間: 0.7分(1分ラン)
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８)
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(５５mg、０.１３mmol)およびＮＨ４ＯＨ(３０％、８６０μL)の混合物を、マイクロ波リアクター中、１５０℃で３０分加熱した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８)(１７mg、３１％)を得た。ESI-MS m/z 計算値424.2, 実測値425.4 (M+1)+; 保持時間: 1.63分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｍ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(シクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(シクロヘキセン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシフェニル)−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１７)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３３４)。
製造例５：６−フェネチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸
工程１：メチル６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
ＮａＨ(６０％、２.１３ｇ、５３.３mmol)を、２,４,６−トリメチルフェノール(６.６０ｇ、４８.５mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０mL)の溶液に０℃で添加した。混合物を１５分撹拌し、２,６−ジクロロニコチン酸メチル(１０.０ｇ、４８.５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)溶液を滴下した。混合物を１時間、室温で撹拌し、水を添加した。混合物を酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)に付して、メチル６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(３.５８ｇ、２４％)を得た。ESI-MS m/z 計算値305.1, 実測値306.2 (M+1)+; 保持時間: 0.87分(1分ラン)
工程２：メチル６−フェネチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
ブロモ−(２−フェニルエチル)亜鉛(０.５Ｍの３.９mL、２.０mmol)およびジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(３６mg、０.０４９mmol)を、窒素雰囲気下、室温で２０分撹拌した。メチル６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(１５０mg、０.４９mmol)を反応混合物に添加し、マイクロ波リアクター中、１５０℃で１０分加熱した。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩の飽和水溶液(２mL)および塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応混合物に添加した。３０分撹拌後、層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣ(２０〜８０％アセトニトリル／５mM ＨＣｌ含有水)に付して、メチル６−(２−フェニルエチル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(５６mg、３１％)を得た。ESI-MS m/z 計算値375.2, 実測値376.4 (M+1)+; 保持時間: 0.87分(1分ラン)
工程３：６−フェネチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸
メチル６−(２−フェニルエチル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(５６mg、０.１５mmol)をメタノール(５mL)に溶解した。ＮａＯＨ(４.０Ｍの２４５μL、０.９８mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約３に調節した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、６−フェネチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(２１mg、３６％)を得た。ESI-MS m/z 計算値361.2, 実測値362.5 (M+1)+; 保持時間: 0.77分(1分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。６−ベンジル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸。
製造例６：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８)
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボニトリル
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニトリル(５.００ｇ、２５.７mmol)、２,４,６−トリメチルフェノール(３.５０ｇ、２５.７mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３.９１ｇ、２８.３mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)を、４０mLバイアルに仕込んだ。混合物を一夜、９５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボニトリル(６.７０ｇ、８４％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値294.2, 実測値295.2 (M+1)+; 保持時間: 2.31分(3分ラン). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.07 (s, 9H)
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボニトリル(４.５０ｇ、１５.３mmol)、ＫＯＨ(５.１５ｇ、９１.７mmol)、ＥｔＯＨ(１３５mL)およびＨ２Ｏ(３２mL)の混合物を、９０℃で一夜加熱した。さらなるＫＯＨ(２.００ｇ、３５.６mmol)を添加し、混合物を９０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。固体を濾過により回収し、５０℃で一夜、真空オーブンに入れて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(４.６４ｇ、９６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.04 (s, 9H)
工程３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(５６０μL、３.１９mmol)を、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(５００mg、１.５６mmol)、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド(３０９mg、１.７６mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(７２８mg、１.９１mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)の混合物に室温で添加した。混合物を７０℃で一夜加熱し、冷却した。混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。層を分離させ、水層を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)に付し、続いて２回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン)の精製により、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(２３０mg、２３％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値471.2, 実測値472.4 (M+1)+; 保持時間: 2.32分(3分ラン)
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８)
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(７７mg、０.１６mmol)を水酸化アンモニウム(３０％ｗ／ｗの１０mL)に溶解し、マイクロ波リアクターで、１時間、１５０℃で照射した。混合物を蒸発させ、粗製物質を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／５μM ＨＣｌ含有水)で精製した。物質をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)でさらに精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８)(２７mg、３５％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値468.2, 実測値469.3 (M+1)+; 保持時間: 2.11分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−イソプロピルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４７)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(ジメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,１,２,２,２−ペンタフルオロエチル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５３)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２９７)、
Ｎ−(２−アミノチアゾール−４−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５４)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８２６)、
６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−プロプ−１−イニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７２)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−メチルピラゾール−３−イル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５,６−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４１)、
Ｎ−[[６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９５)、
Ｎ−[[６−(ジメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６９)、
Ｎ−[[６−(２−アミノエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０２７)、
Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０３２)、
Ｎ−[[６−(２−ジメチルアミノエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２２)、
Ｎ−[(６−シアノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−メチル−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１０２)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９１６)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(２−ジメチルアミノエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４７)、
６−[[６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]ピリジン−２−カルボン酸(化合物４６１)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[６−(ヒドロキシメチル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３４０)、
Ｎ−[[６−(２−アミノエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３７)、
Ｎ−(２−アジドフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド、
６−メチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フェネチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ベンジル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２３３)、
Ｎ−[[６−(イソプロピルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８２)、
Ｎ−[[６−(２−メトキシエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１８２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４１)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[３−(メチルアミノ)フェニル]スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８９)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１１)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−シアノフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−メチルインドール−７−イル)オキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２６)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１−メチルインドール−４−イル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−５−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７８)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−メトキシフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２)、
Ｎ−[(２−アミノ−４−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８３)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−メトキシ−４−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ピリジルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３３０)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−メトキシフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(トリフルオロメチル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(３−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボキサミド(化合物２８５)、
Ｎ−[(５−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−メチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２９６)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−シアノ−２,６−ジメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチルシクロペントキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−メトキシフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０５)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−シアノ−４,６−ジメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−(トリフルオロメチル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−ピリジルメトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５４)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−４−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−Ｎ−[(２−ヒドロキシ−３−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(トリフルオロメチル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−シクロプロピル−４−(トリフルオロメチル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−メチルシクロペントキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３７６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[１−(３−フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３−エチルオキセタン−３−イル)メトキシ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１８)、
Ｎ−[[６−(３−アミノプロピルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８２)、
Ｎ−[[６−(シクロプロピルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９４)、
６−メチル−Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４６)、
Ｎ−[[６−(２−アミノエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７９２)、
６−メチル−Ｎ−[(６−モルホリノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８３)、
６−メチル−Ｎ−[[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１８)、
Ｎ−[[６−(ジメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５０)、
２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１３４７)、
２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１２４６)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−メトキシ−６−メチル−３−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５３)、
８,８−ジメチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物７１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(オキセタン−２−イルメトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(シクロヘキソキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４９)、
２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７１)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−フェノキシ−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７０６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチルフェノキシ)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−シアノ−４,６−ジメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,２−ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[１−(ｏ−トリル)エトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３−メチルオキセタン−３−イル)メトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[１−(４−フルオロフェニル)エトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(オキセタン−３−イルオキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(１−フェニルエトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８７４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,２−ジメチルシクロプロピル)メトキシ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４,４−ジフルオロシクロヘキソキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(１−メチル−２−フェニル−エトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルシクロヘキソキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−イソプロピルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルプロポキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェノキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３−フルオロオキセタン−３−イル)メトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(１−フェニルプロポキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−メチルインドール−７−イル)オキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[[(１Ｒ,５Ｓ)−３−ビシクロ[３.１.０]ヘキササニル]オキシ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−シアノ−２,６−ジメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチルシクロヘキソキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１０８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(シクロブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(１−シクロプロピルエトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)−ノルボラン−２−イル]オキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ノルボラン−２−イルオキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(シクロプロピルメトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(１−シクロブチルエトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(シクロヘプトオキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−メチル−２−フェニル−エトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−メチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ノルボラン−２−イルオキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−７,７−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,８−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物６６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジメチルシクロペントキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチルシクロヘキソキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６１)、
３−[[６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]安息香酸(化合物２０５)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−フェネチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ベンジル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)キノリン−３−カルボキサミド(化合物２１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)キノリン−３−カルボキサミド(化合物７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)キノリン−３−カルボキサミド(化合物９１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)キノリン−３−カルボキサミド(化合物２６０)、
Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)キノリン−３−カルボキサミド(化合物２４０)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１５)。
製造例７：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１)
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−メトキシフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５)(９９mg、０.２１mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)に溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３(１.０mL、１Ｍ、１.０mmol)をゆっくり添加した。混合物を、室温で一夜温めた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×５mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(２０〜８０％アセトニトリル／５mM ＨＣｌ含有水)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１)(６３mg、６６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.04 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値468.2, 実測値469.0 (M+1)+; 保持時間: 2.16分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７)および
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９５)。
製造例８：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピリジン−３−カルボン酸
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピリジン−３−カルボニトリル
ブロモ(１−フェニルエチル)亜鉛(０.５Ｍの４.１mL、２.１mmol)およびジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(３８mg、０.０５１mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で２０分撹拌した。６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニトリル(１００mg、０.５１mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波リアクター中、１５０℃で１０分加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピリジン−３−カルボニトリル(１２０mg、８０.％)を得た。ESI-MS m/z 計算値264.2, 実測値265.4 (M+1)+; 保持時間: 2.28分(3分ラン)
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピリジン−３−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピリジン−３−カルボニトリル(１２０mg、０.４５mmol)、ＫＯＨ(４.０Ｍの１.１mL、４.４mmol)およびＥｔＯＨ(１.２mL)の混合物を、９０℃で一夜加熱した。混合物を濃縮し、濃ＨＣｌを残渣に添加した。固体を回収し、水で洗浄した。固体を、６０℃で一夜真空オーブンに入れて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピリジン−３−カルボン酸[ESI-MS m/z 計算値283.2, 実測値284.3 (M+1)+; 保持時間: 0.78分(1分ラン)]および６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピリジン−３−カルボキサミド[ESI-MS m/z 計算値282.2, 実測値283.4 (M+1)+; 保持時間: 0.69分(1分ラン)]の約１：１混合物を得た。
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−３−カルボン酸、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７１)および
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４６)。
製造例９：６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−２−カルボン酸
工程１：５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中１.０Ｎ溶液６０mL、６０mmol)を、−７８℃に冷却したＣｕＣＮ(２.７ｇ、３０mmol)のＴＨＦ(６０mL)中の帯緑色懸濁液にゆっくり添加し、得られた灰色混合物を−７８℃で１時間撹拌した。５−ブロモ−２−ヨードピリジン(４.３ｇ、１５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、次いで０℃で３時間撹拌して、室温で一夜、徐々に温めた。水酸化アンモニウム(２０％の８０mL)を添加し、得られた混合物を濾過し、酢酸エチル(１００mL)で洗浄した。濾液をブライン(４０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン(２.２ｇ、６８％；２０％ヘプタン含有)を、無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 7.23 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H). [M+H]+ = 214.0
工程２：５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−Ｎ−オキシド
３−クロロ過安息香酸(７７％グレードの４.４０ｇ、１７.９mmol)を、５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン(３.７０ｇ、１３.８mmol)のジクロロメタン(４５mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。Ｃａ(ＯＨ)２(４.１ｇ、４４mmol)を添加し、得られた混合物を室温で３０分撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−Ｎ−オキシド(２.７ｇ、８５％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H). [M+H]+ = 230.0
工程３：６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボニトリル
トリメチルシランカルボニトリル(８.８mL、７０mmol)およびＥｔ３Ｎ(７.４mL、５３mmol)を、５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−Ｎ−オキシド(２.７ｇ、１２mmol)のアセトニトリル(２０mL)に室温で添加した。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。さらなるトリメチルシランカルボニトリル(２.４mL、１９mmol)およびＥｔ３Ｎ(２.１mL、１５mmol)を添加し、反応混合物を再び、一夜加熱還流した。アセトニトリルの大部分を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２０mL)およびブライン(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１５％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、３−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボニトリル(２.６ｇ、９３％)を、無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H). [M+H]+ = 238.9
工程４：６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−２−カルボニトリル
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５３０mg、０.４６mmol)を、３−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボニトリル(１.１ｇ、４.６mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に封管中点かした。混合物を３回排気し、窒素で再充填し、(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル亜鉛ブロマイド原液(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液９.２mL、９.２mmol)を室温で添加した。橙色溶液を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を５％クエン酸(２０mL)で反応停止させ、得られた混合物を酢酸エチル(２×４０mL)で抽出した。合わせた有機層を水(２×１５mL)およびブライン(１５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜３０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−２−カルボニトリル(１.２ｇ、８９％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 2.17 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H). [M+H]+ = 293.2
工程５：６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−２−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−２−カルボニトリル(９００mg、３.０８mmol)を酢酸(８mL)に溶解した。濃ＨＣｌ(８mL)を添加し、反応混合物を１２０℃で３日撹拌した。さらなる酢酸(２mL)および濃ＨＣｌ(２mL)を添加し、反応混合物を１２０℃でさらに２４時間撹拌した。酢酸の大部分を減圧下除去し、得られた不均一混合物を２５％ＮａＯＨ水溶液で約８〜１０のｐＨに塩基性化した。５％クエン酸水溶液(２０mL)を添加し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を水(２×２０mL)およびブライン(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−２−カルボン酸(６６０mg、６８.８％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 9H), 2.12 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.25 (br s, 1H). [M+H]+ = 312.2
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物２２)およびＮ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物３１３)。
製造例１０：６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−２−カルボン酸
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリル
３−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−カルボニトリル(１.０ｇ、４.２mmol)、２,４,６−トリメチルフェノール(０.５７ｇ、４.２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２.０ｇ、６.３mmol)のＤＭＳＯ(８mL)中の混合物を１００℃で一夜加熱した。一度室温に冷却し、酢酸エチル(７０mL)を添加し、有機層を水(２×２０mL)およびブライン(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリル(１.０ｇ、８１％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H). [M+H]+ = 295.1
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−２−カルボン酸
６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−２−カルボニトリル(７００mg、２.３８mmol)を酢酸(９mL)に溶解した。濃ＨＣｌ(９mL)を添加し、反応混合物を１２０℃で２日加熱した。一度室温に冷却し、反応混合物を減圧下濃縮乾固した。残渣を水(２０mL)に懸濁し、２Ｎ ＮａＯＨ(３mL)を添加して、透明水溶液を得た。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(２×１０mL)で洗浄し、５％クエン酸(２０mL)の添加により酸性化し、得られた混合物を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を水(２×２０mL)およびブライン(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン(１０mL)で０℃で摩砕して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−２−カルボン酸(５７４mg、７７％)を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.89 - 6.92 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 11.68 (br s, 1H). [M+H]+ = 314.2
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−２−カルボキサミド(化合物１０６)およびＮ−(ベンゼンスルホニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−２−カルボキサミド(化合物３５０)。
製造例１１：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−シアノ−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４)
工程１：エチル５−シアノ−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
エチル２−クロロ−５−シアノ−６−メチル−ピリジン−３−カルボキシレート(５１８mg、２.３１mmol)、２,４,６−トリメチルフェノール(３７７mg、２.７７mmol)および炭酸セシウム(１.５０ｇ、４.６１mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)中で合わせ、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、エチル５−シアノ−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレートを得た。ESI-MS m/z 計算値324.2, 実測値325.2 (M+1)+; 保持時間: 0.77分(1分ラン)
工程２：５−シアノ−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸
粗製エチル５−シアノ−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレートをメタノール(１２mL)に溶解し、ＮａＯＨ(１.０Ｍの１２mL、１２mmol)を添加した。混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌの添加により酸性とした。得られた沈殿を濾過により回収した。固体をさらに乾燥させて、５−シアノ−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(５００mg、２工程で７３％)を得た。ESI-MS m/z 計算値296.1, 実測値297.4 (M+1)+; 保持時間: 0.63分(1分ラン)
工程３：５−シアノ−６−メチル−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
５−シアノ−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(６５mg、０.２２mmol)、[(３−ニトロフェニル)スルホニルアミノ]ナトリウム(９８mg、０.４４mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(１７０mg、０.４４mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)を合わせ、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水(１mL)で希釈し、酢酸エチル(２×５mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(２０〜８０％アセトニトリル／５mM ＨＣｌ含有水)に付して、５−シアノ−６−メチル−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ESI-MS m/z 計算値480.1, 実測値481.5 (M+1)+; 保持時間: 0.73分(1分ラン)
工程４：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−シアノ−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４)
５−シアノ−６−メチル−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(工程３から)をメタノール(１０mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ(１２mg、０.０１１mmol)を添加した。混合物を水素バルーン下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(２５〜７５％アセトニトリル／５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−シアノ−６−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４)(１５mg、２工程で１５％)を得た。ESI-MS m/z 計算値450.1, 実測値451.0 (M+1)+; 保持時間: 1.68分(3分ラン)
製造例１２：Ｎ−(２−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２２)
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−ニトロフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(５０mg、０.１６mmol)、２−ニトロベンゼンスルホンアミド(３２mg、０.１６mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(９１mg、０.２４mmol)、エチルジイソプロピルアミン(５６μL、０.３２mmol)およびＮＭＰ(１mL)を合わせた。混合物を７５℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を水(１mL)で希釈し、酢酸エチル(２×５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(３０〜９０％アセトニトリル／５mM ＨＣｌ含有水)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−ニトロフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ESI-MS m/z 計算値497.2, 実測値498.4 (M+1)+; 保持時間: 0.89分(1分ラン)
工程２：Ｎ−(２−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２２)
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−ニトロフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(２３mg、０.０４６mmol)をＥｔＯＨ(５mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ(２mg、０.０２mmol)を添加した。混合物を水素バルーン下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(２０〜８０％アセトニトリル／５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(２−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２２)(４.８mg、３３％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.33 (s, 2H), 1.13 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値467.2, 実測値468.0 (M+1)+; 保持時間: 2.25分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８６)、Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロヘキシル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３７)、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２９４)およびＮ−(３−アミノ−１−メチル−ピラゾール−４−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１)。
製造例１３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１)
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１)(４５mg、０.０９３mmol)をジオキサン(１mL)に溶解し、ＨＣｌ水溶液(４.０Ｍの０.５mL、２.０mmol)を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(２０〜８０％アセトニトリル／５μM ＨＣｌ含有水)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１)(１９mg、２０.％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値469.2, 実測値470.3 (M+1)+; 保持時間: 1.95分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５)、
７,７−ジメチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,８−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１１９９)、
２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物６３４)、
８,８−ジメチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物８９９)、
６−(１−メチルシクロプロピル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２６)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(４−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１１)、
６−(４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０１)、
６−(４−メチルシクロヘキシル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４３)、
６−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９１)、
６−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２９)および
６−シクロヘキシル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５７)。
製造例１４：６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド
工程１：２−(ベンジルチオ)−６−フルオロピリジン
ＢｎＳＨ(１８.１ｇ、１４６mmol)のＴＨＦ(１.１２Ｌ)溶液に、６０％ＮａＨ(６.６０ｇ、１６５mmol)を１０分かけて少しずつ添加した。反応混合物を室温で１５分撹拌し、２,６−ジフルオロピリジン(１３.７mL、１５０mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液を１０分かけて滴下した。得られた透明溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(２５０mL)で反応停止させ、得られた混合物をＥｔ２Ｏ(８００mL)で抽出した。有機層をＨ２Ｏ(４００mL)およびブライン(２５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１００％ヘキサン、続いてヘキサン中１〜１０％酢酸エチルの勾配)で精製して、２−(ベンジルチオ)−６−フルオロピリジン(３２.０ｇ、１００％)を得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H)
工程２：６−フルオロピリジン−２−スルホニルクロライド
２−(ベンジルチオ)−６−フルオロピリジン(３２.０ｇ、１４６mmol)をＣＨＣｌ３(５００mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(４００mL)を添加した。塩素を、２時間、反応混合物をとおしてゆっくりバブリングさせた。(註：３０％ＮａＯＨ水溶液トラップ(１〜１.５Ｌ)、続いて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(１〜１.５Ｌ)トラップを使用して過剰なＣｌ２を中和した)。反応混合物は添加中に温かくなり、黄色懸濁液が形成された。反応を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５(２００ｇ)のＨ２Ｏ(４５０mL)溶液で注意深く反応停止させた(発熱および発泡)。層を分離させ、水層をＣＨＣｌ３(２００mL)で１回抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ(３００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、不純６−フルオロピリジン−２−スルホニルクロライドを帯褐色油状物として得た。この物質を、そのまま次工程で使用した。
工程３：６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド
粗製６−フルオロピリジン−２−スルホニルクロライド(工程２から)をＣＨ２Ｃｌ２(１Ｌ)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。アンモニアを、溶液をとおして２５分バブリングした。混合物を１時間、室温で撹拌し、沈殿生成物を濾過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２(２×)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、約５０mLに濃縮し、濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン(５０／５０mL)で洗浄し、乾燥させて、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド(１２.０ｇ、４６％収率、純度約９０％)を、灰色固体として得た。1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 8.27 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.48 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H)
製造例１５：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５５)
工程１：６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸
２,４,６−トリメチルフェノール(１３.６ｇ、１００mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３００mL)溶液に、０〜５℃で、固形ＮａＨ(鉱油中６０％、８.８０ｇ、２２０mmol)を注意深く添加した。得られた懸濁液を同温度で１５分撹拌後、固体２,６−ジクロロ−ニコチン酸(１９.２ｇ、１００mmol)を添加した。反応混合物を室温で２０分、次いで８０℃で一夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、冷ＮａＨＳＯ４溶液(２００mL水中２４.０ｇ)に注加した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌した。沈殿を濾過により回収し、水、続いてＥｔ２Ｏ／ヘキサン(２００／５００mL)で洗浄し、４０℃で減圧下、乾燥させて、６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸を帯褐色固体として得た(１９.２ｇ、６６％)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (s, 6H). ESI-MS m/z 計算値291.1, 実測値292.0 (M+1)+; 保持時間: 2.34分(3分ラン)
工程２：６−クロロ−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(２３.７ｇ、８１.４mmol)を、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(３５.０ｇ、９２.１mmol)、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド(１６.５ｇ、９３.８mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(３６mL)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４００mL)の混合物に５℃で添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ(１５０mL)で反応停止させた。混合物を水(４５０mL)で希釈し、得られた固体を濾過により回収し、水(５００mL)、メタノール(２００mL)およびＥｔ２Ｏ(４００mL)で洗浄した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、６−クロロ−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た(２２.２ｇ、６０％)を得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.36 (dd, J=15.7, 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (s, 6H)
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(１２.０ｇ、２６.７mmol)をＮＨ４ＯＨ(２８〜３０％、２５０mL)およびＤＭＳＯ(２００mL)と、１Ｌ耐圧容器中、０℃で混合した。容器を密閉し、９２℃(油浴)で２日、８５℃でさらに２日加熱した。溶媒(水およびＤＭＳＯ)を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／メタノール混合物溶媒(２５／２５／２５mL)に懸濁した。懸濁液を室温で１５分音波処理し、濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／メタノール(１０／１０／１０mL)で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た(６.８ｇ、５７％)を得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (br, s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５５)
Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−６−クロロ−２−(メシチルオキシ)−ニコチンアミド(３０mg、０.０６７mmol)、３−エトキシ−５−フルオロ−ベンゼンボロン酸(２５mg、０.１３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５.０mg)、Ｋ３ＰＯ４(２.０Ｍ、０.１３mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.６mL)の混合物を含むバイアルを窒素で通気し、密閉した。混合物を８０℃で一夜加熱し、冷却し、ＤＭＳＯ(０.３mL)で希釈した。混合物を分取ＨＰＬＣ(３０〜９０％アセトニトリル／５μM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５５)(２０mg、５４％)を得た。ESI-MS m/z 計算値550.2, 実測値551.5 (M+1)+; 保持時間: 3.15分(5分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−シクロプロピル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジメチルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ベンズアミド(化合物１５４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６−ビニル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メチル−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−４−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メチルインダゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５１)、
Ｎ−[[６−(アミノメチル)−２−ピリジル]スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾール−３−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−２−カルボキサミド(化合物１４５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−プロピルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−エチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−イソプロピル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２３２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−シクロペンチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−メトキシプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７９１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ペンチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシエチル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−シクロヘキシル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(１−ピペリジル)ピリミジン−５−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−メトキシ−４−メチル−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(モルホリノメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシ−３−メチル−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロポキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３６)、
６−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３７４)、
６−[２−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾール−３−イル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９１)、
６−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(１−イソブチルピラゾール−４−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８１)、
６−(４−イソプロポキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９４)、
６−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルインドール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(シアノメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−メトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシピリミジン−５−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−フルオロ−４−(イソプロピルカルバモイル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,６−ジメトキシ−４−メチル−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(シアノメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(ｍ−トリル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(１−ピペリジルメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−３−ピリジル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−フルオロ−５−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−４−イル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７６８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジメチルアミノ)−３−ピリジル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８７)、
６−[３−(アミノメチル)フェニル]−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８０１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,５−ジフルオロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(モルホリノメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチル−２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メチル−２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−メチル−２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６０２)、
６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０４４)、
２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１０)、
２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８９２)、
２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１３)、
２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(４−エトキシフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(４−エトキシフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エチルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソプロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７０９)、(化合物７０９)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エチルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−クロロ−２−メトキシ−４−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロピルピラゾール−３−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−プロポキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−クロロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−４−メチル−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(シクロペンテン−１−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８９７)、(化合物８９７)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−イソプロペニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９３)、
６−(１−イソブチルピラゾール−４−イル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７８)、
Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−６−(２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５３)、
６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−クロロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４−ジメトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−４−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,６−ジメトキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−シアノ−２−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシピリミジン−５−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８０８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−メトキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−エチルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,５−ジメチルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８４)、
６−フェニル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８４)、
６−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０３３)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−シアノフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−シアノ−３−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,５−ジメチルピラゾール−３−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１Ｈ−インドール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(ｐ−トリル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルインドール−６−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メチルピラゾール−３−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(ｏ−トリル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(シクロプロピルアミノ)ピリミジン−５−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソブチルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,５−ジメトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２５)、
６−[４−(アミノメチル)フェニル]−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルインダゾール−５−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メチルインダゾール−６−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,６−ジメトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソペンチルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−ヒドロキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジメトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フリル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−シアノフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−７−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(メトキシメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−フェニル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(メトキシメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロピルピリミジン−５−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メチル−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−ヒドロキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(ジメチルカルバモイル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−フルオロ−５−(メチルカルバモイル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メチルインダゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,５−ジメトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソペンチルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−プロピルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソブチルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２−シアノエチルカルバモイル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−フルオロ−４−(イソプロピルカルバモイル)フェニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(１−メチル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−エトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(１−シクロペンチルエトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３７４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(シクロヘキシルメトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチルシクロブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−シクロブチルエトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−フェネチルオキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[１−(３−ピリジル)エトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−シクロペンチルエトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(シクロプロポキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(シクロペンチルメトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(シクロペントキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジフルオロシクロブトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]オキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−シクロヘキシルエトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(シクロヘキソキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(１−ベンジルシクロブトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−シクロプロピルシクロブトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジルオキシシクロブトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４−ジメチル−３−ピリジル)オキシ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−テトラヒドロピラン−４−イルエトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(シクロブトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]オキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−テトラヒドロフラン−２−イルエトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[２−(４−ピリジル)エトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メトキシシクロヘキソキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[２−(２−ピリジル)エトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルシクロペントキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−(２,２−ジメチルシクロプロピル)プロポキシ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(１−メチルシクロブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[２−(３−ピリジル)エトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６５４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(１−メチルシクロプロピル)メトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−テトラヒドロピラン−２−イルエトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−シクロプロピルエトキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(７−フルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチルシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２)、
６−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３００)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３１８)および
６−(４−エトキシフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０)。
製造例１６：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２１)
工程１：メチル５−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
２,４,６−トリメチルフェノール(２.６８ｇ、１９.７mmol)および６０％ＮａＨ(８７０mg、２２mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２４mL)およびＴＨＦ(２.４mL)の無水混合物中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分撹拌した。メチル５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキシレート(４.９３ｇ、１９.７mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、メチル５−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(５.５０ｇ、７３％)淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値349.0, 実測値350.3 (M+1)+; 保持時間: 2.09分(3分ラン)
工程２：メチル５−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(２.６０ｇ、６.７６mmol)を、メタノール(１２.９５mL)および水酸化ナトリウム(８１０mg、２０.３mmol)を含む水(１７.２７mL)の混合物中で合わせた。得られた懸濁液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、６Ｍ塩酸で酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、６０℃で一夜、真空オーブンで乾燥させて、５−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(２.２４ｇ、９８％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値335.0, 実測値338.2 (M+1)+; 保持時間: 1.75分(3分ラン)
工程３：メチル５−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
５−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(８９mg、０.２６mmol)、フェニルボロン酸(３９mg、０.３２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３１mg、０.０２６mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.０Ｍの５３０μL、１.１mmol)を、ＤＭＥ(２.５mL)中で合わせた。反応混合物を短く窒素で通気し、蓋し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。有機層を分取ＨＰＬＣ(１〜９９％アセトニトリル／５μM ＨＣｌ含有水)に付して、５−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(５４mg、６１％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値333.1, 実測値334.4 (M+1)+; 保持時間: 0.72分(1分ラン)
工程４：Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−５−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−ピリジン−３−カルボキサミド
５−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(５４mg、０.１６mmol)、(３−ニトロフェニル)スルホニルアザニドナトリウム(７３mg、０.３２mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(６２mg、０.１６mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)を合わせた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。粗製混合物を分取ＨＰＬＣ(１〜９９％アセトニトリル／５μM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−５−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(５１mg、６１％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値517.1, 実測値518.5 (M+1)+; 保持時間: 2.04分(3分ラン)
工程５：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−５−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(５１mg、０.０９９mmol)を、亜鉛(１０mg、０.１５mmol)含有酢酸(２mL)に懸濁した。反応混合物を６５℃で３０分加熱した。熱反応混合物を濾過し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(１〜９９％アセトニトリル／５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２１)(１８mg、３８％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値487.2, 実測値488.5 (M+1)+; 保持時間: 2.74分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−プロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−イソプロピルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(ｏ−トリル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８１７)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−エチルフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４５)。
製造例１７：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３)
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)ピリジン−３−カルボニトリル
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボニトリル(１００mg、０.５１４mmol)、Ｎ,２−ジメチルアニリン(７６μL、０.６２mmol)、ＫＨＭＤＳ(０.５Ｍの１.２mL、０.６２mmol)およびジオキサン(１.５mL)の混合物を、１００℃で２０分加熱した。混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。層を分離させ、水層を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)ピリジン−３−カルボニトリル(４０mg、２６％)を得た。ESI-MS m/z 計算値279.2, 実測値280.4 (M+1)+; 保持時間: 2.28分(3分ラン)
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)ピリジン−３−カルボニトリル(４０mg、０.１４mmol)およびＫＯＨ(４.０Ｍの３４０μL、１.４mmol)のＥｔＯＨ(１.２mL)の混合物を、９０℃で一夜加熱した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、固体を回収して、灰白色固体を得た。固体を、５５℃で一夜、真空オーブンに入れて、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)ピリジン−３−カルボキサミド(４０mg、３０％)を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値297.2, 実測値298.4 (M+1)+; 保持時間: 0.68分(1分ラン)
工程３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド
水素化ナトリウム(１６mg、６０％、０.４０mmol)を、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)ピリジン−３−カルボキサミド(４０mg、０.１３mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)の混合物に添加した。混合物を１５分撹拌し、３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(４５mg、０.２０mmol)を添加した。混合物を１時間撹拌し、２滴のメサノールを添加した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ESI-MS m/z 計算値482.2, 実測値483.3 (M+1)+; 保持時間: 0.82分(1分ラン）
工程４：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３)
亜鉛(９.０mg、０.１３mmol)を、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミドおよび酢酸(１mL)の混合物に室温で添加した。混合物を２０分撹拌し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ,２−ジメチルアニリノ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３)(１.２mg、２工程で２％)を得た。ESI-MS m/z 計算値452.2, 実測値453.3 (M+1)+; 保持時間: 1.90分 (3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(Ｎ−メチルアニリノ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５)。
製造例１８：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１０)
工程１：エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート
エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(５００mg、２.５５mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)の混合物に、２−(ブロモメチル)−１,３,５−トリメチル−ベンゼン(５４３mg、２.５５mmol)およびＫ２ＣＯ３(７０４mg、５.１０mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で一夜加熱した。さらなる２−(ブロモメチル)−１,３,５−トリメチル−ベンゼン(２００mg、１.０２mmol)およびＫ２ＣＯ３(７０４mg、５.１０mmol)を添加し、混合物を８０℃でさらに１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(２０mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート(６４２mg、７７％)を得た。ESI-MS m/z 計算値328.2, 実測値329.4 (M+1)+; 保持時間: 0.99分(1分ラン)
工程２：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸
エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート(５.００ｇ、１５.２mmol)およびＮａＯＨ(４.８７ｇ、１２２mmol)を、ＴＨＦ(２０mL)および水(２０mL)中で合わせた。混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌの添加により酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]ピラゾール−３−カルボン酸(４.３８ｇ、９６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.23 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値300.2, 実測値301.4 (M+1)+; 保持時間: 2.21分(3分ラン)
工程３：５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸(１０８mg、０.３５６mmol)、３−ニトロベンゼンスルホンアミド(１０９mg、０.５３９mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(１３７mg、０.３５６mmol)およびトリエチルアミン(１００μL、０.７１９mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.３mL)中で合わせ、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)−メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(１０５mg、６０.９％)を得た。ESI-MS m/z 計算値484.2, 実測値485.3 (M+1)+; 保持時間: 2.27分(3分ラン)
工程４：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−ピラゾール−３−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−ピラゾール−３−カルボキサミド(１０５mg、０.２１７mmol)を、メタノール(９mL)に、Ｐｄ／Ｃ(３８mg、０.０３６mmol)と水素バルーン下添加し、混合物を３０分撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣を５mM ＨＣｌ水溶液中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を用いるＬＣ／ＭＳで精製して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１０)(７２mg、４４％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値454.2, 実測値455.4 (M+1)+; 保持時間: 2.06分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(１−メシチルエチル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２０１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３５)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−(ジメチルアミノ)フェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２７０)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,４,６−トリクロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３０３)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)スルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２１０)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(４−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１５６)、
３−(４−(ジフルオロメチル)フェニル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１１９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１３０５)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２−クロロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１８９)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−(ジメチルアミノ)−２−メチルフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１０４)、
Ｎ−((３−アミノ−２−メチルフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１２３)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル)スルホニル)−１−(２−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２７６)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(ｍ−トリルスルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物８０)、
Ｎ−((３−アミノ−４−フルオロフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１５０)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(キノリン−５−イルスルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３５２)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,３,５,６−テトラメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３１７)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−Ｎ−(チオフェン−２−イルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物７７)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１−(２,４,６−トリクロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１４５)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−Ｎ−((２−メトキシ−３−メチルフェニル)スルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物５９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[２−(２,４,６−トリメチルフェニル)エチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３２８)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−(メチルアミノ)フェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２４９)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１８８)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−メチル−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２０)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−Ｎ−((２−フルオロフェニル)スルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物５７)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((２−シアノフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２６６)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−ヒドロキシフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物８４)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２５７)、
Ｎ−((３−アミノ−４−メチルフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３１２)、
１−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンジル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１０８)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(５−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３)、
Ｎ−((３−アセチルフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３３２)、
Ｎ−((１Ｈ−インドール−４−イル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物６０)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((２,６−ジフルオロフェニル)スルホニル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１７０)、
Ｎ−((４−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物８１)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２３９)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(１−(ｏ−トリル)エチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３４２)、
Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−メチル−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３５６)、
Ｎ−((２−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(１−シクロヘキシルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２８７)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(１−フェニルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１６５)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((４−ヒドロキシフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２６９)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(１−メチルシクロプロピル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１５８)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２−メチル−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物９８)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１８５)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−イソブチル−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１６７)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)スルホニル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２１１)、
Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１７３)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２−メトキシフェネチル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物１５７)、
Ｎ−((１Ｈ−インダゾール−４−イル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物８６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(１−メチルインドール−４−イル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２４５)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−メトキシピリジン−２−イル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物４４)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(ナフタレン−１−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物２９５)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−Ｎ−((２−(メチルアミノ)ピリジン−４−イル)スルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシフェニル)スルホニル−ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５５１)、
１−((１Ｈ−インドール−７−イル)メチル)−Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１０６)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−((１−メチルシクロヘキシル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１６５３)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(４−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２,６−ジメチルベンジル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−エチルフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−クロロフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７９９)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−イソプロピル−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−[３−(２−メチルピリミジン−４−イル)フェニル]スルホニル−ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１４９６)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,４−ジクロロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−フルオロフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((２−メトキシフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−シアノフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−((４−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−((２−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルスルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−メトキシフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,４−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１８０)、
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(５−メチル−２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−Ｎ−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(化合物３０４)、
Ｎ−((３−アミノフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−カルボキサミド(化合物７１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(１−メチルインドール−４−イル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物９２７)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７５９)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(３−チエニルスルホニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物６０３)、
Ｎ−(２−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物８８)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(１Ｈ−インドール−７−イルスルホニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１３５８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１Ｈ−インドール−７−イルメチル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１２５６)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(１−メチルインドール−７−イル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７５５)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−[[２−(メチルアミノ)−４−ピリジル]スルホニル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物８２１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(１−メチルシクロヘキシル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１５２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−２,６−ジメチル−フェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４４３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物５４０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(３−チエニルスルホニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物６０３)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７５９)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(２−フリルスルホニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１４６８)、
Ｎ−[４−(アミノメチル)フェニル]スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１６７０)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５８５)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４−ジクロロフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７９７)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−エチルフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物８２３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルエチル)ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−クロロフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４７２)、
Ｎ−(２−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１６７)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物５６６)、
Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物６２８)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物６６２)、
Ｎ−[(６−モルホリノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物６６９)、
Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物７４７)、
Ｎ−[[６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物８３８)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物８７６)、
Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物９４８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物１０３９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物１０５５)、
Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−４−カルボキサミド(化合物１０９３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(１−メチルインドール−４−イル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物９２７)および
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４５)。
製造例１９：５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３９)
３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３−ホルミルフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(ここに記載する方法に従い製造、５０mg、０.１１mmol)および無水メタノール(５mL)の溶液を、０℃に冷却した。混合物を窒素で通気し、水素化ホウ素ナトリウム(７.６mg、０.２０mmol)を添加した。混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、さらなる水素化ホウ素ナトリウム(７.６mg、０.２０mmol)を添加した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３９)(２８mg、５６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値469.2, 実測値470.0 (M+1)+; 保持時間: 2.12分(3分ラン)
製造例２０：Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(２−メトキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３４７)
工程１：メチルＮ−[(２,６−ジメチルフェニル)メチルアミノ]カルバメート
２−(クロロメチル)−１,３−ジメチル−ベンゼン(２５.０ｇ、１６２mmol)、メチルＮ−アミノカルバメート(２９.１ｇ、３２３mmol)およびＫ２ＣＯ３(３３.５ｇ、２４３mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０mL)中で合わせ、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物質を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、メチルＮ−[(２,６−ジメチルフェニル)メチルアミノ]カルバメート(１８.０ｇ、５３％)を得た。ESI-MS m/z 計算値208.3, 実測値209.2 (M+1)+; 保持時間: 0.41分(1分ラン)
工程２：メチル２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−ピラゾール−３−カルボキシレート
メチルＮ−[(２,６−ジメチルフェニル)メチルアミノ]カルバメート(１８.０ｇ、８６.４mmol)を、メタノール(１２６mL)に懸濁し、ジメチルブト−２−インジオエート(１０.６mL、８６.４mmol)を添加した。反応混合物を２時間還流で撹拌し、室温に冷却した。ナトリウムメトキシド(２５％ｗ／ｖの２０.５mL、９５.１mmol)を添加し、反応混合物を再び加熱還流した。１時間後、混合物を室温に冷却し、氷水浴中、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(３００mL)を含むフラスコに滴下した。得られた沈殿を減圧濾過により回収した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、過剰の水を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、メチル２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−ピラゾール−３−カルボキシレート(２１.６ｇ、９６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (s, 6H). ESI-MS m/z 計算値260.1, 実測値261.4 (M+1)+; 保持時間: 0.57分(1分ラン)
工程３：２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−ピラゾール−３−カルボキシレート
メチル２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−ヒドロキシ−ピラゾール−３−カルボキシレート(８.４０ｇ、３２.３mmol)およびピリジン(３.１３mL、３８.７mmol)を、トルエン(８４.００mL)中で合わせ、ブライン／氷浴で冷却した。トリフリン酸無水物(５.９８mL、３５.５mmol)を、温度を０℃以下に維持しながら滴下した。添加完了後、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を水(３０mL)で反応停止させ、層を分離した。水層をトルエン(１×４０mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(４０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、メチル２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−ピラゾール−３−カルボキシレート(１２.４ｇ、９８％)を得た。ESI-MS m/z 計算値392.1, 実測値393.2 (M+1)+; 保持時間: 0.82分(1分ラン)
工程４：２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−３−カルボキシレート
メチル２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾール−３−カルボキシレート(１２.１ｇ、３０.７mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(８.５９ｇ、３３.８mmol)およびＫＯＡｃ(９.０５ｇ、９２.２mmol)のジオキサン(２４０mL)懸濁液を、１０分脱気した。ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(１.２６ｇ、１.５４mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(８５２mg、１.５４mmol)を添加し、反応物をさらに１０分脱気した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物を総体積約１００mLまで濃縮し、トルエン(２５０mL)および水(１００mL)で希釈した。混合物をセライトパッドで濾過して、小黒色粒子を除去した。有機層を分離し、水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層をシリカ(１００ｇ)プラグで濾過し、シリカをさらに１Ｌのトルエンで洗浄した。トルエンを蒸発させて、メチル２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−３−カルボキシレート(１０.６ｇ、９３％)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.27 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.32 (s, 12H)
工程５：２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−３−カルボン酸
メチル２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−３−カルボキシレート(７.００ｇ、１４.２mmol)を、ＴＨＦ(５３mL)およびＮａＯＨ(１.０Ｍの４３mL、４３mmol)に溶解した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−３−カルボン酸(５.５ｇ、９８％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.44 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.24 (s, 12H). ESI-MS m/z 計算値356.2, 実測値275.4 (M+1)+; 保持時間: 0.42分(1分ラン). 註：実測値質量は[−ピナコール＋Ｈ]
工程６：Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−３−カルボキサミド
２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−３−カルボン酸(４.１４ｇ、１１.６mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(４.４２ｇ、１１.６mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(６.０７mL、３４.９mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１１６mL)中で合わせた。ベンゼンスルホンアミド(２.１９ｇ、１３.９mmol)を添加し、反応混合物を１６時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−３−カルボキサミド(４.１４ｇ、７２％)を得た。ESI-MS m/z 計算値495.2, 実測値414.4 (M+1)+; 保持時間: 0.68分(1分ラン). 註：実測値質量は−ピナコールエステル
工程７：Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(２−メトキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３４７)
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−３−カルボキサミド(５０mg、０.１０mmol)、１−ブロモ−２−メトキシベンゼン(１９mg、０.１０mmol)、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(４mg、０.００５mmol)および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液(０.２０mL、０.４０mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.６mL)中で合わせ、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(２−メトキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３４７)を得た。ESI-MS m/z 計算値475.2, 実測値476.3 (M+1)+; 保持時間: 2.08分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１４９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３７)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(３−イソプロポキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１３３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２２５)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３１６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−[３−(ジフルオロメチル)フェニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３１５)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(２,４−ジメトキシフェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１３５)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(１−メチルインドール−４−イル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３６３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２０９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(ｍ−トリル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２０２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(２−フルオロ−３−メチル−フェニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−フェニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３６７)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１７８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−[４−(ジエチルアミノ)フェニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１６２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３３３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(３−メトキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１７６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(４−ジメチルアミノフェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(２−シアノフェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物９９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４−メトキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２２０)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(３−クロロフェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物８３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(２−クロロフェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３３９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(２,５−ジメトキシフェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１００)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５９)、
エチル２−[４−[５−(ベンゼンスルホニルカルバモイル)−１−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−イル]フェニル]アセテート(化合物２１)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−[５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−チエニル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５１)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(２−エトキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(２−メトキシ−３−メチル−フェニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２０８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(２−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１０９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(２−イソプロポキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２７７)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(４−クロロフェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４−エトキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(３−エトキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２８０)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(２−メトキシフェニル)−２−(１−フェニルエチル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４０)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３６９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(ｐ−トリル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１９９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−[２−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１２８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(３−フルオロフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１６６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(１−メチルインドール−５−イル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２６３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−[６−(１−ピペリジル)−３−ピリジル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３２９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５５)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−[３−(モルホリノメチル)フェニル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３０２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(２−メトキシ−３−ピリジル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１２２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(３−チエニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３５７)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(４−メトキシフェニル)−２−(１−フェニルエチル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１０２４)、
３−[５−(ベンゼンスルホニルカルバモイル)−１−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−イル]安息香酸(化合物３４３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７４４)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１６２１)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１６７８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３７９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７４４)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４−イソプロポキシフェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１４７８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(４−オキソクロメン−３−イル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５０１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(４−メトキシフェニル)−２−(１−フェニルエチル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１０２４)
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(２−フルオロ−３−メチル−フェニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２９３)および
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２７)。
製造例２１：５−ベンジルオキシ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸
工程１：メチル３−(ベンジルオキシ)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
メチル５−ヒドロキシ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート(２５０mg、０.９１１mmol)およびＫ２ＣＯ３(３１５mg、２.２８mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に、臭化ベンジル(１３０μL、１.０９mmol)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、メチル３−(ベンジルオキシ)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得た。ESI-MS m/z 計算値364.2, 実測値365.4 (M+1)+; 保持時間: 0.90分(1分ラン)
工程２：５−ベンジルオキシ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸
メチル３−(ベンジルオキシ)−１−(２,６−ジメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(工程１から)をメタノール(３mL)に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ(３mL)を添加した。反応混合物を２時間、６０℃で加熱し、濃縮した。粗製混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、５−ベンジルオキシ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸(２９５mg、２工程で９２％)を得た。ESI-MS m/z 計算値350.2, 実測値351.4 (M+1)+; 保持時間: 0.79分(1分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
３−(１−フェニルエトキシ)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ベンジルオキシ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４２)および
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(１−フェニルエトキシ)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２７８)。
製造例２２：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(３,３−ジメチルブチル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３２３)
工程１：５−[(Ｅ)−３,３−ジメチルブト−１−エニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート
メチル２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ピラゾール−３−カルボキシレート(５００mg、１.２７mmol)、[(Ｅ)−３,３−ジメチルブト−１−エニル]ボロン酸(１９６mg、１.５３mmol)、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(５２mg、０.０６４mmol)および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３(２.０Ｍの１.９mL、３.８mmol)をジオキサン(１０mL)中で合わせ、マイクロ波リアクターで、３０分、１２０℃で照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、メチル５−[(Ｅ)−３,３−ジメチルブト−１−エニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート(３００mg、７２％)を得た。ESI-MS m/z 計算値326.2, 実測値327.5 (M+1)+; 保持時間: 0.94分(1分ラン)
工程２：５−[(Ｅ)−３,３−ジメチルブト−１−エニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート
メチル５−[(Ｅ)−３,３−ジメチルブト−１−エニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート(３００mg、０.９１９mmol)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、ＮａＯＨ(１.０Ｍの３.０mL、３.０mmol)を添加した。反応混合物を２時間、６０℃で加熱し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−[(Ｅ)−３,３−ジメチルブト−１−エニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸(１９８mg、６９％)を得た。ESI-MS m/z 計算値312.2, 実測値313.5 (M+1)+; 保持時間: 0.77分(1分ラン)
工程３：(Ｅ)−３−(３,３−ジメチルブト−１−エン−１−イル)−Ｎ−((３−ニトロフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５−[(Ｅ)−３,３−ジメチルブト−１−エニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸(５０mg、０.１６mmol)、３−ニトロベンゼンスルホンアミド(３２mg、０.１６mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(６１mg、０.１６mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(８４μL、０.４８mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)中で合わせ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、(Ｅ)−３−(３,３−ジメチルブト−１−エン−１−イル)−Ｎ−((３−ニトロフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(２３mg、２９％)を得た。ESI-MS m/z 計算値496.2, 実測値497.2 +; 保持時間: 0.85分(1分ラン)
工程４：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(３,３−ジメチルブチル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３２３)
(Ｅ)−３−(３,３−ジメチルブト−１−エン−１−イル)−Ｎ−((３−ニトロフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(２３mg、０.０４６mmol)、メタノール(２mL)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１７mg、０.０１６mmol)の混合物を、室温で水素バルーン下に置いた。混合物を３０分撹拌し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(３,３−ジメチルブチル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３２３)(４.０mg、１７％)を得た。ESI-MS m/z 計算値468.2, 実測値469.0 (M+1)+; 保持時間: 2.11分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−５−ノルボラン−２−イル−ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−７−エチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インダゾール−３−カルボキサミド(化合物１０８６)および
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−シクロペンチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１０５)。
製造例２３：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
工程１：(Ｅ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[２−(２,４,６−トリメチルフェニル)エチリデン]ヒドラジン
酢酸(０.２mL)を、２−(２,４,６−トリメチルフェニル)アセトアルデヒド(０.８０ｇ、４.９mmol)およびｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩(０.７３ｇ、４.９mmol)のメタノール(１０mL)中の混合物に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエーテル(２０mL)で処理して、沈殿を得て、これを濾過により回収した。固体を酢酸エチル(１５０mL)に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨを＞７に調節し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(Ｅ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[２−(２,４,６−トリメチルフェニル)エチリデン]ヒドラジン(０.８０ｇ、７０.％)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 3.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 8.24 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 11.39 (br s, 1H). ESI-MS m/z 計算値232.2, 実測値233.2 (M+1)+; 保持時間: 1.75分(5分ラン)
工程２：エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
(Ｅ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[２−(２,４,６−トリメチルフェニル)エチリデン]ヒドラジン(０.８６ｇ、３.７mmol)およびエチルプロピオレート(０.４４ｇ、４.５mmol)のアセトニトリル(３mL)および酢酸(３mL)の混合物を、室温で２日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を３０％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(０.４０ｇ、３３％)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値328.2, 実測値329.2 (M+1)+; 保持時間: 2.92分(5分ラン)
工程４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(０.３４ｇ、１.０mmol)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.２２ｇ、５.２mmol)のメタノール(４mL)および水(４mL)の混合物を、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、水層のｐＨを５％クエン酸で約３に調節した。水層を酢酸エチル(１５０mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を８０％メタノールの水溶液で溶出するＣ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.２３ｇ、７４％)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値300.2, 実測値301.2 (M+1)+; 保持時間: 2.41分(5分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−４−カルボキサミド(化合物６３)および
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−４−カルボキサミド(化合物３２４)。
製造例２４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
工程１：４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
濃硫酸(０.２４mL、４.３mmol)を、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(８６０mg、４.３mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(２.１mL、２２mmol)懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃で２撹拌した。溶媒の大部分が加熱中に蒸発し、白色固体がフラスコに残った。室温に冷却後、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により約４に調節した。水層を酢酸エチル(２×４０mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(２０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.０ｇ、８９％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.52 (s, 9H), 8.23 (s, 1H), 12.92 (br s, 1H)
工程２：メチル４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
炭酸カリウム(１.１ｇ、８.０mmol)およびヨードメタン(０.３mL、４.８mmol)を、４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(９８０mg、４.０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。５％クエン酸溶液(２０mL)を添加し、水層を酢酸エチル(６０mL)で抽出した。有機層を水(２×１５mL)およびブライン(１５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、メチル４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(１.１ｇ、定量的)を、無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 7.61 (s, 1H)
工程３：メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
酢酸パラジウム(４５mg、０.２０mmol)およびｔＢｕ３Ｐ・ＨＢＦ４(１２０mg、０.４０mmol)を、メチル４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(１.１ｇ、４.２mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、封管中添加した。反応容器を３回排気し、窒素で再充填した。新たに調製した(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル亜鉛ブロマイド(ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液の８.０mL、８.０mmol)溶液を室温で添加した。橙色−赤色溶液を室温で一夜撹拌した。得られた黒色反応混合物を５％クエン酸溶液(２０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×４０mL)で抽出した。合わせた有機層を水(２×１５mL)およびブライン(１５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、メチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(１.１ｇ、８７％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (s, 2H)
工程４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(１.００ｇ、３.１８mmol)、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(６６７mg、１５.５mmol)、ＴＨＦ(１０mL)および水(１０mL)の混合物を、封管中、６０℃で４時間撹拌した。混合物を５％クエン酸(３０mL)の添加により酸性化し、酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を水(２×１５mL)およびブライン(１５mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(２mL)およびヘプタン(２mL)の混合物で摩砕して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(７６９mg、８１％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.41 (s, 9H), 2.14 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 12.60 (s, 1H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３６６)。
製造例２５：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩(３.０３ｇ、２４.３mmol)をピリジン(３０mL)に添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。不溶性物質を含む混合物を５℃に冷却し、３,３−ジエトキシプロパノイルクロライド(３.２７ｇ、２４.３mmol)を滴下した。混合物を８０℃で４８加熱し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５〜５０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、固体を得て、これをヘプタン(１×１０mL)で摩砕し、濾過し、乾燥させて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール(１.３８ｇ、４４％)を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 9H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.11 (br. s, 1H). ESI-MS m/z 計算値140.1, 実測値141.2 (M+1)+; 保持時間: 1.12分(5分ラン)
工程２：４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール(１.３０ｇ、９.２７mmol)のジクロロメタン(２０mL)に、ＮａＨＣＯ３(０.９７ｇ、１１mmol)を添加した。混合物を０℃に冷却し、臭素(１.５６ｇ、９.７４mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液を滴下した。混合物を６０分、０〜１０℃で撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３、１％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧下除去して、４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール(１.８７ｇ、９２％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 9H), 7.31 (s, 1H), 11.58 (br. s, 1H). ESI-MS m/z 計算値218.0, 実測値219.1/221.1 (M+1)+; 保持時間: 1.52分(5分ラン)
工程３：４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−１Ｈ−ピラゾール
１,２−ジクロロエタン(１２５mL)を、フレームドライした４Åモレキュラー・シーブ(４.８１ｇ)に添加し、１５分、混合物をとおして空気をバブリングした。４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール(１.７５ｇ、７.９９mmol)、続いて２,４,６−トリメチルフェニルボロン酸(３.２７ｇ、２０.０mmol)、ピリジン(１.９４mL、２４.０mmol)および酢酸銅(II)(２.１８ｇ、１２.０mmol)を添加した。反応混合物を空気雰囲気下、７２時間、室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を１０％ＮＨ４ＯＨおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５〜７５％ジクロロメタン／ヘプタン)で精製して、４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−１Ｈ−ピラゾール(１.３５ｇ、５０％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 2.15 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 6.83 (s, 2H), 7.34 (s, 1H). ESI-MS m/z 計算値336.1, 実測値337.1/339.1 (M+1)+; 保持時間: 2.54分(5分ラン)
工程４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
−７８℃に冷却した４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−１Ｈ−ピラゾール(１.００ｇ、２.９６mmol)のＴＨＦ(８mL)溶液に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍ溶液(１.３６mL、３.４１mmol)を滴下した。混合物を−７８℃で３０分撹拌し、ＣＯ２を溶液をとおして４５分バブリングし、その後ドライアイスの１個の大きな塊を反応混合物に添加した。反応混合物を３時間かけて−７８℃から−６０℃に温めた。反応混合物を水(５mL)を０℃で添加することにより反応停止させ、酢酸エチル(５０mL)で希釈した。クエン酸(５％、水性)を撹拌下に添加して、ｐＨ４とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を５％クエン酸水溶液、３％ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾別し、溶媒を減圧下除去した。残渣をヘプタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(８mL／０.５mL)で２回摩砕し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％メタノール／ジクロロメタン)で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(４８０mg、５３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 2.15 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.91 (s, 1H). ESI-MS m/z 計算値302.2, 実測値303.2 (M+1)+; 保持時間: 3.94分(5分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピラゾール−４−カルボキサミド(化合物２５６)およびＮ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピラゾール−４−カルボキサミド(化合物３２５)。
製造例２６：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−シアノ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１０８２)
工程１：メチル６−シアノ−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
メチル６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート(４６７mg、２.３３mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮａＨ(６０％、１１２mg、２.８０mmol)を添加し、反応混合物を１０分撹拌した。２−(クロロメチル)−１,３,５−トリメチル−ベンゼン(４７２mg、２.８０mmol)を添加し、反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注加し、１Ｎ ＨＣｌの添加により酸性とした。得られた沈殿を回収して、メチル６−シアノ−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを得た。ESI-MS m/z 計算値332.2, 実測値333.2 (M+1)+; 保持時間: 0.81分(1分ラン)
工程２：６−シアノ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボン酸
メチル６−シアノ−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート(工程１から)を、メタノール(２０mL)、ＴＨＦ(１０mL)およびＮａＯＨ(１.０Ｍの９.３４mL、９.３４mmol)の混合物中、３０分撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、６−シアノ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボン酸(７４０mg、２工程で９９％)を得た。ESI-MS m/z 計算値318.1, 実測値319.2 (M+1)+; 保持時間: 0.68分(1分ラン)
工程３：６−シアノ−Ｎ−((３−ニトロフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
６−シアノ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボン酸(３５mg、０.１１mmol)、(３−ニトロフェニル)スルホニルアザニドナトリウム(３７mg、０.１６mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(４２mg、０.１１mmol)およびＫ２ＣＯ３(４６mg、０.３３mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)中で合わせた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、６−シアノ−Ｎ−((３−ニトロフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを得た。ESI-MS m/z 計算値502.1, 実測値503.2 (M+1)+; 保持時間: 0.75分(1分ラン)
工程４：Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−シアノ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１０８２)
６−シアノ−Ｎ−((３−ニトロフェニル)スルホニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド(工程３から)を、メタノール(２mL)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１２mg、０.０１１mmol)と、水素バルーン下混合した。１時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−シアノ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１０８２)(６.８mg、２工程にわたり１３％)を得た。ESI-MS m/z 計算値472.2, 実測値473.2 (M+1)+; 保持時間: 1.71分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−クロロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１０)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２４１)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−クロロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１２７)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−フルオロ−１−(１−フェニルエチル)インドール−２−カルボキサミド(化合物１６０)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−クロロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１３７)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−フルオロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物８７)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２４８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１４３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−７−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３５４)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−フルオロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−クロロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３６２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−エチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１７９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２６４)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−１−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−４−メトキシ−インドール−２−カルボキサミド(化合物２９０)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３４８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−クロロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３４４)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２５９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−クロロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−フルオロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１４２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−フルオロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２１２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−フルオロ−１−(１−フェニルエチル)インドール−２−カルボキサミド(化合物１８６)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１４４)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−４−メトキシ−インドール−２−カルボキサミド(化合物１６８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−フルオロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１８１)、
Ｎ−(３−メトキシフェニル)スルホニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３３５)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−７−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１９４)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３３６)、
Ｎ−(２−メトキシフェニル)スルホニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１８３)、
Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２５３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−フルオロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１５３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物６２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−３−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２３２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１４８)、
Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)スルホニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１１２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５,６−ジメトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１９８)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１３４)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−１−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−シアノ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３０６)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−５−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２６７)、
４−フルオロ−１−(１−フェニルエチル)−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)インドール−２−カルボキサミド(化合物１９２)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３３１)、
Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２４７)、
Ｎ−(２−シアノフェニル)スルホニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３５８)、
４−クロロ−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物８２)、
６−メチル−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３８)、
４−メトキシ−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物３６)、
４−フルオロ−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２９８)、
Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２２７)、
５−メチル−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２５)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−３−メチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１１８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−６−メトキシ−インドール−２−カルボキサミド(化合物１１６)、
Ｎ−[(３−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２５８)、
５−クロロ−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物６５)、
６−クロロ−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−１−[(４−シアノ−２,６−ジメチル−フェニル)メチル]−５−メチル−インドール−２−カルボキサミド(化合物６７)、
Ｎ−[(４−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−シアノ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物２９１)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５,６−ジメトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物５９８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−シアノ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１０８２)、
Ｎ−[(２−アミノ−４−ピリジル)スルホニル]−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物６２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−イソプロピル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物４０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−メチル−１−(ｐ−トリル)インドール−２−カルボキサミド(化合物６５３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５,６−ジメトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物５９８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−１−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物１２９１)、
Ｎ−[(２−アミノ−４−ピリジル)スルホニル]−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物６２７)、
(２Ｒ)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドリン−２−カルボキサミド(化合物４６２)、
(２Ｒ)−Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドリン−２−カルボキサミド(化合物９１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−プロピル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボキサミド(化合物１１５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−エチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物８１６)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物１８４)、および
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−１−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物１２９１)。
製造例２７：４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸
工程１：メチル４−クロロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボキシレート
ＮａＨ(６０％、６２mg、１.５mmol)を、メチル４−クロロ−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボキシレート(２５０mg、１.１９mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)の混合物に、０℃で撹拌した。混合物を、１５分、０℃で撹拌し、２−(クロロメチル)−１,３,５−トリメチル−ベンゼン(２６０mg、１.５４mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)溶液を滴下した。混合物を１時間、室温で、次いで４時間、６０℃で撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび酢酸エチルに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層をブライン(２×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。透明残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、メチル４−クロロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボキシレート(３７０mg、９１％)を得た。ESI-MS m/z 計算値342.1, 実測値343.4 (M+1)+; 保持時間: 2.09分(3分ラン)
工程２：メチル４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボキシレート
メチル４−クロロ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボキシレート(１３０mg、０.３７９mmol)およびＮａＯＭｅ(０.５０Ｍの７.６mL、３.８mmol)の混合物を、マイクロ波中、１１０℃で３０分加熱した。混合物を濃縮して、メチル４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボキシレート(５６mg、１５％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値338.2, 実測値339.4 (M+1)+; 保持時間: 0.64分(1分ラン)
工程３：４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸
水酸化リチウム(２.０Ｍの１６０μL、０.３２mmol)を、メチル４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボキシレート(５０mg、０.１５mmol)およびＥｔＯＨ(１mL)の混合物に室温で添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸(３９mg、８１％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値324.2, 実測値325.4 (M+1)+; 保持時間: 0.52分(1分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物９４３)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−メトキシ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物５３９)
製造例２８：２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩
イソインドリン−１−カルボン酸(１００mg、０.６１３mmol)およびＫＯＨ(１０３mg、１.８４mmol)のイソプロパノール(６００μL)懸濁液を、溶液が形成されるまで撹拌した。２−(クロロメチル)−１,３,５−トリメチル−ベンゼン(１１４mg、０.６７４mmol)を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩(９９mg、４９％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 6.87 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.34 - 3.94 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 計算値295.2, 実測値296.2 (M+1)+; 保持時間: 0.43分(1分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物９０)、
Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物７３)、
Ｎ−(３−メトキシフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物６)、
Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２５４)、
Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１７４)、
Ｎ−[(６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物３１９)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２１８)、
Ｎ−(２−メトキシフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物７９)、
Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物４８)、
Ｎ−[(６−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２００)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−(１−フェニルエチル)イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１８７)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１２１)、
Ｎ−[(４−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物３２)、
Ｎ−(２−アミノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボキサミド(化合物９５)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボキサミド(化合物２１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−(２,４,６−トリメチルフェニル)エチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１１８６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−カルボキサミド(化合物６０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物８９５)、
Ｎ−[(３−ヒドロキシ−２−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物３７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−２−[(２−フルオロ−６−メチル−フェニル)メチル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１３９２)、
Ｎ−(３−アミノ−４−プロピル−フェニル)スルホニル−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１３６７)、
Ｎ−(３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル)スルホニル−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５６２)、
Ｎ−(３−アミノ−４−エチル−フェニル)スルホニル−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−１−メチル−２−(ｏ−トリルメチル)イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４０８)
４−エトキシ−Ｎ−インドリン−５−イルスルホニル−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４２２)
Ｎ−(２−アミノフェニル)スルホニル−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４５７)
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４８０)
４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−[[６−[(２,２,２−トリフルオロアセチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６１６)
Ｎ−[(６−アセトアミド−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４１５)
Ｎ−[(６−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４１３)
４−エトキシ−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)スルホニル−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５０９)
４−エトキシ−Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)スルホニル−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４５３)
４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−(３−ピリジルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６６９)
Ｎ−[(６−アミノ−５−クロロ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５９６)
４−エトキシ−Ｎ−(３−メトキシフェニル)スルホニル−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４７０)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−２−[(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)メチル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６８１)
４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−チアゾール−５−イルスルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６０６)
４−エトキシ−Ｎ−(１Ｈ−インドール−６−イルスルホニル)−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１３９３)
Ｎ−[[６−(ジフルオロメチル)−２−ピリジル]スルホニル]−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５９７)
４−エトキシ−Ｎ−[(３−ヒドロキシ−２−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６４２)(化合物３７７)
４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−チアゾール−４−イルスルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５４２)
４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−(４−ピリジルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４４９)
４−エトキシ−Ｎ−(１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル)−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６６６)
Ｎ−(２−アセトアミドチアゾール−５−イル)スルホニル−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５５５)
４−エトキシ−Ｎ−(３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)スルホニル−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４０３)
４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４７４)
４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−チアゾール−２−イルスルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５４６)
４−エトキシ−Ｎ−(３−フルオロフェニル)スルホニル−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４２５)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５９１)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−２−[(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)メチル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６６２)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−４−エトキシ−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４９８)
２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−４−エトキシ−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６７６)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(６−クロロ−３−ピリジル)メチル]−４−エトキシ−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５６５)
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５３９)
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４５４)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−２−[(４−イソプロピルフェニル)メチル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５７６)
４−エトキシ−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４−イソプロピルフェニル)メチル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１６５５)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−２−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４３３)
４−エトキシ−２−[(４−フルオロフェニル)メチル]−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５８３)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−２−[(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)メチル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４２１)
４−エトキシ−２−[(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)メチル]−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４２８)
(１Ｓ)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１３７２)(化合物１３４６)
(１Ｒ)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５８２)(化合物１３４６)
(１Ｓ)−４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５４１)(化合物１２３７)(化合物４１０)
(１Ｒ)−４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１４７６)(化合物１２３７)(化合物４１０)
Ｎ−(３−アミノ−４−クロロ−フェニル)スルホニル−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１５８７)
Ｎ−(３−アミノ−４−フルオロ−フェニル)スルホニル−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１３９４)
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物４８０)、
１−メチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１２３７)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１２７３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物８７３)、
１−メチル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物３７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−２−(ｏ−トリルメチル)イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物６６６)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物７６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物７９０)、
Ｎ−[(３−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物８２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４−ジメチルフェニル)メチル]−１−メチル−イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１０５８)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−３,３−ジメチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１２３５)、
４−エトキシ−１−メチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１２３７)(化合物４１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−７−メトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１０７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−メトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物４７４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−メトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１１６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−メトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物４０６)、
４−エトキシ−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物７６５)(化合物６４８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−エトキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１３４６)、
Ｎ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)スルホニル−３,３−ジメチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物４４８)、
Ｎ−(５−アミノ−２−メチル−フェニル)スルホニル−３,３−ジメチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物８４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物３９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物８８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１３３８)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド(化合物８５５)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド(化合物１３４２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキサミド(化合物６９０)、
３,３−ジメチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１０８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３,３−ジメチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１１０１)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−カルボキサミド(化合物６７４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−カルボキサミド(化合物６９６)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−カルボキサミド(化合物３０９)、
(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボキサミド。
製造例２９：４−イソプロピル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１０３)
工程１：２,６−ジブロモベンズアルデヒド
ｉＰｒ２ＮＨ(２１.２mL、１５０mmol)のＴＨＦ(１８０mL)溶液に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍ、９４mL、１５０mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、−７８℃に冷却した。１,３−ジブロモベンゼン(１７.６ｇ、７４.６mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液を、２０分かけてゆっくり添加した。混合物を−７８℃で３０分撹拌し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１１.６mL、１５０mmol)を添加した。混合物を１時間撹拌し、Ｈ２ＳＯ４(２.５Ｍ、３５０mL)で処理し、酢酸エチル／Ｅｔ２Ｏ(５０／５０、３×３００mL)で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、２,６−ジブロモベンズアルデヒド(１７.６ｇ、８９％)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 10.3 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 8.1 Hz, 1H)
工程２：メチル(２,６−ジブロモベンジル)グリシナート
グリシンメチルエステル塩酸塩(２１.０ｇ、１６７mmol)、２.６−ジブロモベンズアルデヒド(１６.９ｇ、６４.４mmol)およびトリエチルアミン(２１.０mL、１４２mmol)のジクロロエタン(３８０mL)溶液に、酢酸(８.４０mL、１４５mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３３.５ｇ、１５８mmol)を添加した。混合物を室温でアルゴン雰囲気下、２０時間撹拌した。さらなるグリシンメチルエステル塩酸塩(８.１０ｇ、６４.４mmol)、トリエチルアミン(９.５２ｇ、６４.４mmol)、酢酸(３.７３mL、６４.４mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１３.７ｇ、６４.４mmol)を添加し、反応混合物をさらに１０時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨの添加により反応停止させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルパッド(０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)のプラグ濾過により精製して、メチルメチル(２,６−ジブロモベンジル)グリシナート(１３.３ｇ、６２％)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J= 8.0, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (s, 2H)
工程３：メチルＮ−(２,６−ジブロモベンジル)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルベンジル)グリシナート
メチル(２,６−ジブロモベンジル)グリシナート(１３.３ｇ、３９.５mmol)、２,４,６−トリメチルベンジルブロマイド(７.３２ｇ、４３.４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１２.０ｇ、８６.８mmol)、ＬｉＩ(３００mg)のアセトニトリル(３００mL)中の混合物を、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、メチルＮ−(２,６−ジブロモベンジル)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルベンジル)グリシナート(１８.０ｇ、９７％)を、静置により固化する油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.0, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 6H)
工程４：メチル４−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)イソインドリン−１−カルボキシレート
メチルＮ−(２,６−ジブロモベンジル)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルベンジル)グリシナート(１６.０ｇ、３４.１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３３.３ｇ、１０２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２.０ｇ、１.７mmol)のＴＨＦ(２００mL)中の混合物を、密閉容器中、１１０℃で６０時間撹拌した。いくぶんかのＴＨＦ(約５０mL)をＮ２での通気により除去し、Ｃｓ２ＣＯ３(６.５ｇ、２０mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(４００mg、０.３４mmol)を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。混合物を水に注加し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５〜２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)で精製して、メチル４−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)イソインドリン−１−カルボキシレート(２.９ｇ、２２％)を得た。MS: 389 [M+1]+
工程５：４−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)イソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩
メチル４−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)イソインドリン−１−カルボキシレート(２.９ｇ、７.４mmol)を、メタノール(４５mL)および水酸化ナトリウム(９００mg、２２.５mmol)を含む水(２０mL)の混合物中で合わせた。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。水(５０mL)を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。水相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)、分取ＨＰＬＣ(１０〜１００％アセトニトリル／０.０５mM トリフルオロ酢酸含有水)で精製して、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。物質をメタノール(３０mL)に溶解し、ＨＣｌ(１Ｍ、１０mL)で処理した。混合物を濃縮乾固した。固体をＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)に懸濁し、１０分音波処理し、濾過した。固体をＥｔ２Ｏおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、４−ブロモ−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)イソインドリン−１−カルボン酸塩酸(１.５ｇ、４９％)を得た。1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.26 (s, 3H). MS: 375 [M+1]+
工程６：４−イソプロペニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩
４−ブロモ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩(３７４mg、０.９１４mmol)、２−イソプロペニル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２６９mg、１.６０mmol)および炭酸セシウム(６５２mg、２.００mmol)のジオキサン(９mL)および水(９００μL)を、窒素流で１分脱気し、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(７３mg、０.１０mmol)を添加した。反応混合物を窒素流で１分脱気し、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、４−イソプロペニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸塩酸(１８０mg、４８％)を得た。ESI-MS m/z 計算値335.2, 実測値336.2 (M+1)+; 保持時間: 0.53分(1分ラン)
工程７：４−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩
４−(プロプ−１−エン−２−イル)−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)イソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩(４３mg、０.１２mmol)および１０％パラジウム／炭素(５mg、０.００５mmol)のメタノール(３mL)の混合物を、水素雰囲気下、５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、４−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩(２８mg、６５％)を無色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値337.2, 実測値338.2 (M+1)+; 保持時間: 0.55分(1分ラン)
工程８：４−イソプロピル−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２１８)
４−イソプロピル−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)イソインドリン−１−カルボン酸塩酸塩(２８mg、０.０７５mmol)および炭酸ナトリウム(２４mg、０.２２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)の混合物を、窒素流で１分脱気し、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(３４mg、０.０９０mmol)を添加した。混合物を１分脱気し、２−メトキシピリジン−３−スルホンアミド(２１mg、０.１１mmol)を反応混合物に添加した。混合物を１分脱気し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、４−イソプロピル−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２１８)(１６mg、４２％)を得た。ESI-MS m/z 計算値507.2, 実測値508.4 (M+1)+; 保持時間: 0.68分(1分ラン)
工程９：４−イソプロピル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１０３)
４−イソプロピル−Ｎ−((２−メトキシピリジン−３−イル)スルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)イソインドリン−１−カルボキサミド(１６mg、０.０３２mmol)の酢酸(１mL)およびＨＢｒ(３３％ｗ／ｖの４６μL、０.１９mmol)(酢酸溶液)中の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、４−イソプロピル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１０３)(１２mg、６９％)を得た。ESI-MS m/z 計算値493.2, 実測値494.3 (M+1)+; 保持時間: 1.44分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−エチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物３０)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−４−フェニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物５０８)、
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物４２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物５５４)および
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−イソプロピル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物２９９)。
製造例３０：２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−(メシチルオキシ)ピリミジン−５−カルボン酸
工程１：エチル２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート
ＥｔＯＨ(４０mL)中、ｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩(３.７１ｇ、２７.２mmol)を入れた。ＮａＯＥｔ(ＥｔＯＨ中２１％、８.８０ｇ、２７.２mmol)を添加し、得られた混合物を１５分、室温で撹拌した。ジエチルエトキシメチレンマロネート(５.８７ｇ、２７.２mmol)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を１時間加熱還流し、溶媒を除去した。残渣を水(１００mL)に溶解し、ＮａＨＳＯ４(１Ｍ)でｐＨを３〜４に調節した。固体を濾過により回収し、水(５０mL)で洗浄し、乾燥させた。濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル(２×１５０mL)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣と濾過中回収した固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／メタノール(５０／５０／０〜４５／４５／１０)で溶出するカラムシリカゲルクロマトグラフィーに付して、エチル２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート(２.８５ｇ、６０％)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程２：エチル２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート
０℃で、Ｅｔ３Ｎ(１.１mL)をＰＯＣｌ３(３２mL)に添加して、続いてエチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート(３.７０ｇ、１６.５mmol)を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌し、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下除去した。残渣を注意深く氷(４００mL)に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０〜９０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)に付して、エチル２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート(３.８ｇ、９５％)を液体として得た。(M+1)+ = 243.4
工程３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリミジン−５−カルボキシレート
２,４,６−トリメチルフェノール(２.１０ｇ、１５.４mmol)および水素化ナトリウム(６０％、６９０mg、１７.３mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)およびテトラヒドロフラン(２mL)の無水混合物中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分撹拌した。エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート(３.８０ｇ、１５.７mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリミジン−５−カルボキシレート(３.１ｇ、５８％)を液体として得た。ESI-MS m/z 351 (M+1)+; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H)
工程４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリミジン−５−カルボン酸
エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリミジン−５−カルボキシレート(３.１ｇ、９.１mmol)を、メタノール(２５mL)および水酸化ナトリウム(１.２ｇ、３０mmol)を含む水(３０mL)の混合物中で合わせた。得られた懸濁液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、６Ｍ塩酸で酸性にした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリミジン−５−カルボン酸(２.２ｇ、７７％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 315 (M+1)+; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.11 (s, 9H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物６８)。
製造例３１：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
工程１：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール
１−ブロモ−３,３−ジメチルブタン−２−オン(２.００ｇ、１１.２mmol)のホルムアミド(１０mL)中の混合物を、安全圧力解放機構を備えた封管中、１６０〜１８０℃の温度で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液(３０mL)に注加した。溶液をジクロロメタン(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を１０％炭酸カリウム、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール(１.３７ｇ、９９％)を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 6.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 9.63 (br.s., 1H)
工程２：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール(１.３７ｇ、１１.０mmol)および炭酸セシウム(７.２０ｇ、２２.０mmol)のアセトニトリル(２４mL)溶液に、２−(ブロモメチル)−１,３,５−トリメチルベンゼン(１.５８ｇ、９.３８mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で一夜撹拌した。ヘプタン(１０mL)を反応混合物に添加し、シリカパッドで濾過し、酢酸エチル：ヘプタン１：１混合物で洗浄した。溶離剤を濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール(１.４７ｇ、５２％)を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.15 (s, 9H), 2.26 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.23 (s, 1H)
工程３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール(１.４０ｇ、５.４６mmol)の無水ＴＨＦ(４０mL)溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、２.６２mL、６.５５mmol)を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。一欠片のドライアイスを−７８℃で一度に添加した。溶液を２０分、−７８℃で撹拌し、反応混合物を室温にし、ＣＯ２雰囲気下、２時間撹拌した。混合物を水(５０mL)および１Ｎ ＨＣｌ(７ml)で反応停止させ、１０分撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出した。有機層を水相から分離し、減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で摩砕し、濃縮し、再びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕した。固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール(５８８mg、３４％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 9H), 2.16 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.91 (s, 2H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イミダゾール−２−カルボキサミド(化合物２５５)。
製造例３２：４,４−ジメチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
工程１：メチル(２−メチル−２−フェニルプロピル)カルバメート
クロロ炭酸メチル(５１８μL、６.７０mmol)を、２−メチル−２−フェニル−プロパン−１−アミン(１.００ｇ、６.７０mmol)およびピリジン(８１３μL、１０.１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。混合物を１Ｎ ＨＣｌ(２×２５mL)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル(２−メチル−２−フェニルプロピル)カルバメート(９１１mg、６６％)を得た。ESI-MS m/z 計算値207.1, 実測値208.4 (M+1)+; 保持時間: 0.54分(1分ラン)
工程２：２−メトキシカルボニル−４,４−ジメチル−１,３−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
メチル(２−メチル−２−フェニルプロピル)カルバメート(９１１mg、４.４０mmol)を、酢酸(１５mL)およびＨ２ＳＯ４(５mL)に懸濁した。混合物を０℃に冷却し、オキサルアルデヒド酸水和物(６７９mg、７.３７mmol)を添加した。反応混合物を１時間かけて室温に温め、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を氷に注加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(３×５０mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−(メトキシカルボニル)−４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸(１.１ｇ、７９％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 3H), 5.66 (d, J = 35.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 94.9 Hz, 4H), 3.33 (s, 1H), 1.28 (d, J = 51.5 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値263.1, 実測値264.0 (M+1)+; 保持時間: 1.27分(3分ラン)
工程３：４,４−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−カルボン酸
ヨード(トリメチル)シラン(２５４μL、１.７８mmolを、２−メトキシカルボニル−４,４−ジメチル−１,３−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸(４１２mg、１.４９mmol)のクロロホルム(１０mL)溶液に添加した。混合物を６５℃で２時間加熱した。さらなるヨード(トリメチル)シラン(２５４μL、１.７８mmol)を添加し、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、４,４−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−カルボン酸(２６１mg、８５％)を得た。ESI-MS m/z 計算値205.1, 実測値206.4 (M+1)+; 保持時間: 0.27分(1分ラン)
工程４：４,４−ジメチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
４,４−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−カルボン酸(２６０mg、１.２７mmol)およびＫＯＨ(２１３mg、３.８０mmol)のイソプロパノール(１.６mL)懸濁液を、室温で２０分撹拌した。２−(クロロメチル)−１,３,５−トリメチルベンゼン(２３５mg、１.３９mmol)を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、４,４−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸を得た。ESI-MS m/z 計算値337.2, 実測値338.0 (M+1)+; 保持時間: 1.42分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４,４−ジメチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３−ジヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド(化合物１４０)。
製造例３３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)安息香酸
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸(５００mg、１.９５mmol)、２,４,６−トリメチルフェノール(３９７mg、２.９２mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.２７ｇ、３.８９mmol)、Ｃｕ(ＯＴｆ)２(４９mg、０.０９７mmol)およびトルエン(１０mL)の混合物をマイクロ波バイアル中で合わせ、密閉し、１２５℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(５０mL)および水(５０mL)に分配した。層を分離し、水層を１Ｎ ＨＣｌの添加により酸性とした。水層を酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)安息香酸(２５０mg、３９％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値312.2, 実測値313.4 (M+1)+; 保持時間: 2.14分(3分ラン). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.10 (s, 9H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ベンズアミド(化合物２２４)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ベンズアミド(化合物１０２)。
製造例３４：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
工程１：エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート
三塩化ガリウム(４.００ｇ、２２.７mmol)の二硫化炭素(３０mL)溶液に、室温でエチルピロール−２−カルボキシレート(２.８７ｇ、２０.６mmol)および２−クロロ−２−メチルプロパン(２.５０mL、２３.０mmol)を添加した。混合物を４５分加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物に注加した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２６０mg、７％)、エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２.１ｇ、５２％)およびエチル３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(３５２mg、７％)を得て、各々、白色固体として単離された。エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 8.83 (br. s, 1H)
工程２：エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散として２４mg、０.６０mmol)を、エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(０.１０ｇ、０.５１mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で５分撹拌し、室温で３０分撹拌した。２,４,６−トリメチルベンジルブロマイド(０.１２ｇ、０.５５mmol)を少しずつ添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(４mL)で反応停止させた。混合物を酢酸エチル(８０mL)で抽出し、有機層をブライン(２×３０mL)および水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(０〜１５％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１６１mg、９８％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.92 (d, J = 2.1, 1H)
工程３：４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチル４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９７mg、０.２９mmol)のメタノール(６.３mL)溶液に、室温でＮａＯＨの１.０Ｎ溶液(５.５mL)を添加し、混合物を４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水(４０mL)で希釈した。１.０Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを４〜５に調節し、水層を酢酸エチル(１２０mL)で抽出した。有機層を水(２×４０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。固体をジエチルエーテルで摩砕して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(７４mg、８４％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 2.21 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロール−２−カルボキサミド(化合物２４２)およびＮ−(３−アミノフェニル)スルホニル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロール−２−カルボキサミド(化合物１９５)。
製造例３５：２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−５−(２,４,６−トリメチルベンジル)オキサゾール−４−カルボン酸
工程１：エチル２−ヒドロキシ−２−ピバルアミドアセテート
酢酸(２.６１ｇ、４４.５mmol)を、トリメチルアセトアミド(９.００ｇ、８９.１mmol)およびグリオキシル酸エチル(トルエン中５０％、２７.６ｇ、１３３mmol)のＴＨＦ(６０mL)懸濁液に添加した。混合物を１６時間加熱還流し、冷却し、濃縮乾固した。残渣をヘプタンおよびジエチルエーテル(１０：１比、１１０mL)で摩砕して、沈殿を得て、これを濾過により除去した。濾液を濃縮して、エチル２−ヒドロキシ−２−ピバルアミドアセテート(１６.８ｇ)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9H), 2.27 - 1.35 (m, 3H), 3.63 - 3.75 (m, 1H), 4.20 - 4.36 (m, 2H), 5.50 - 5.60 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H). LC-MS分析: (M+1)+ = 204.1
工程２：エチル２−クロロ−２−ピバルアミドアセテート
塩化チオニル(２８.６ｇ、２４２mmol)を、エチル２−ヒドロキシ−２−ピバルアミドアセテート(１８.６ｇ、８０.８mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮乾固して、エチル２−クロロ−２−ピバルアミドアセテート(２０ｇ、６４％)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 1.29 - 1.37 (m, 3H), 4.20 - 4.36 (m, 2H), 6.25 (d, J = 9.8, 1H), 6.85 (br s, 1H)
工程３：エチル５−アミノ−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)オキサゾール−４−カルボキシレート
ジエチルアルミニウムシアニド(トルエン中１Ｎ、７６.６mL、７６.７mmol)を、エチル２−クロロ−２−(２,２−ジメチルプロパンアミド)アセテート(１１.３ｇ、２.７１mmol)のＴＨＦ(１１０mL)溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(４mL)を反応混合物に添加した。混合物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した(２００mL)。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、エチル５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート(３.２１ｇ、３０％)を、黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 1.33 - 1.38 (m, 3H), 4.28 - 4.38 (m, 2H), 5.42 (br s, 2H). LC-MS分析: [M+H]+ = 213.1
工程４：エチル５−ブロモ−２−(ｔｅｒｔ−ブチル)オキサゾール−４−カルボキシレート
エチル５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート(１.５０ｇ、７.０６mmol)およびＣｕＢｒ２(１.５９ｇ、７.１２mmol)のアセトニトリル(２５mL)中の混合物を室温で１時間撹拌し、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.９４ｇ、９.２mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、６５℃で２.５時間加熱した。ブラインを反応混合物に添加し、ジエチルエーテル(２００mL)で抽出した。有機層を数滴の１Ｎ ＨＣｌを添加したブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、エチル５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート(１.３１ｇ、５６％)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 - 1.23 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS分析: (M+1)+ = 276.0
工程５：エチル２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−５−(２,４,６−トリメチルベンジル)オキサゾール−４−カルボキシレート
エチル５−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート(１.１５ｇ、４.１８mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０９ｇ、０.４mmol)およびｔＢｕＰ−ＨＢＦ４(０.２４ｇ、０.８３mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を、３回排気し、Ｎ２で再充填した。混合物を０℃に冷却し、(２,４,６−トリメチルベンジル)亜鉛(II)ブロマイド(ＴＨＦ中１Ｍ、８.３６mL、８.３６mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１５％酢酸エチル／ヘプタン)に付して、エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート(０.４８ｇ、３１％)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 4.35 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H). LC-MS分析: (M+1)+ = 300.2
工程６：２−(ｔｅｒｔ−ブチル)−５−(２,４,６−トリメチルベンジル)オキサゾール−４−カルボン酸
エチル２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３−オキサゾール−４−カルボキシレート(０.４８ｇ、１.５mmol)およびＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(０.３０ｇ、７.３mmol)のＴＨＦ(４mL)および水(４mL)の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１５０mL)で希釈し、５％クエン酸を使用してｐＨを約４に調節した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびヘキサン(８：１、９mL)で摩砕して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸(０.３３ｇ、７５％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 4.37 (s, 2H), 6.85 (s, 2H). LC-MS分析: (M+1)+ = 302.2
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]オキサゾール−４−カルボキサミド(化合物３６０)。
製造例３６：リチウム３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキシレート
工程１：２,２−ジメチル−Ｎ’−[(１Ｅ)−２,４,６−トリメチルフェニル)メチリデン]−プロパンヒドラジド
２,４,６−トリメチルベンズアルデヒド(２.９６ｇ、２０.０mmol)の１,２−ジクロロエタン(１６mL)溶液に、室温で２,２−ジメチルプロピオン酸ヒドラジド(２.３２ｇ、２０.０mmol)を添加し、混合物を２時間、室温で撹拌し、その間に白色沈殿が形成された。ジエチルエーテル(３０mL)を、沈殿を促すために添加し、撹拌を１時間続けた。焼結漏斗での濾過、続くジエチルエーテル(３０mL)での固体の洗浄と、高減圧下の乾燥により、２,２−ジメチル−Ｎ’−[(１Ｅ)−２,４,６−トリメチルフェニル)メチリデン]プロパンヒドラジド(４.３３ｇ、８８％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 6.87 (s, 2H), 8.52 (br. s, 1H), 8.61 (br. s, 1H). (M+1)+ = 247.2
工程２：２,２−ジメチル−Ｎ’−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−プロパンヒドラジド
２,２−ジメチル−Ｎ’−[(１Ｅ)−２,４,６−トリメチルフェニル)メチリデン]−プロパンヒドラジド(４.３３ｇ、１７.６mmol)のメタノール(９０mL)溶液に、１０％パラジウム／炭素(乾燥基準、２３０mg、０.２１mmol)を添加した。反応混合物を水素でパージし(３サイクルの減圧／水素)、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜３５％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、２,２−ジメチル−Ｎ’−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]プロパンヒドラジド(３.７６ｇ、８６％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 6.86 (s, 2H), 7.14 (br. s, 1H). (M+1)+ = 249.2
工程３：エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキシレート
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(３.４２ｇ、１８.０mmol)をチオオキサム酸エチル(２.２８ｇ、１７.１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３５mL)溶液に少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２,２−ジメチル−Ｎ’−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]プロパンヒドラジド(４.４８ｇ、１８.０mmol)およびトリエチルアミン(２.５mL、１８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液、続いてさらにトリエチルアミン(１.３mL、９.０mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。粗製の混合物を減圧下濃縮し、得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、固体を得た。０.１％ギ酸を含む水中の４０％〜９５％ＣＨ３ＣＮの混合物を用いる逆相クロマトグラフィー分離により、エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキシレート(６２０mg、１１％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.86 (s, 2H). (M+1)+= 330.2
工程４：リチウム３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキシレート
エチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキシレート(１１０mg、０.３３mmol)およびＬｉＯＨ一水和物(１７mg、０.４０mmol)を含むフラスコに、ＴＨＦ(２mL)および水(１mL)、続いて１滴のメタノールを連続的に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物(大部分ＴＨＦおよびメタノール)を減圧下除去し、混合物をドライアイス／アセトン浴で凍結させ、凍結乾燥して、リチウム３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−カルボキシレート(９８mg、９５％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.24 (s, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 5.73 (s, 2H), 6.82 (s, 2H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミド(化合物２６１)。
製造例３７：５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−(メシチルオキシ)ピラジン−２−カルボン酸
工程１：３,３−ジメチルブタン−１,２−ジアミン二塩酸塩
２−アミノ−３,３−ジメチル−ブチロニトリル塩酸塩(２.９４ｇ、２０.０mmol)、ＨＣｌ(ＥｔＯＨ中飽和、１０mL)、ＰｔＯ２(６００mg)およびメタノール(２００mL)の混合物を、室温で水素(５０psi)で１８時間処理した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させて、３,３−ジメチルブタン−１,２−ジアミン二塩酸塩を白色固体として得た(３.９ｇ、７９％)。
工程２：エチル５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシレート
３,３−ジメチル−ブタン−１,２−ジアミン二塩酸塩(３.９ｇ、２１mmol)、２−オキソ−マロン酸ジエチルエステル(３.４５mL、２２.７mmol)、Ｅｔ３Ｎ(５.８mL、４１mmol)およびＥｔＯＨ(４００mL)の混合物を、２０時間加熱還流した。全ての揮発物を除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン)(０／１００〜３０／７０)に付して、エチル５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシレート(０.５９ｇ、１３％)を、静置により固化する粘性油状物として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)
工程３：エチル５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−クロロピラジン−２−カルボキシレート
エチル５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシレート(５９０mg、２.６３mmol)およびＰＯＣｌ３(１０mL)の混合物を、５時間加熱還流した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３水溶液(炭酸ナトリウムの添加によりｐＨを約６に調節)に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、エチル５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−クロロピラジン−２−カルボキシレート(９０mg、１４％)を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H)
工程４：５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピラジン−２−カルボン酸
２,４,６−トリメチルフェノール(５１mg、０.３８mmol)および水素化ナトリウム(１８mg、０.４５mmol)を、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分撹拌した。エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−ピラジン−２−カルボキシレート(９０mg、０.３７mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液を添加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。この混合物に水(１mL)およびＮａＯＨ(１２０mg)を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をＨＣｌ(１Ｍ)でｐＨ３まで処理し、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた抽出物を約１mLまで濃縮した(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド存在)。残渣を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピラジン−２−カルボン酸(５５mg、４７％)を得た。1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.11 (s, 9H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピラジン−２−カルボキサミド(化合物１４１)。
製造例３８：５−(ｔｅｒｔ−ブチル)−３−(メシチルオキシ)ピラジン−２−カルボン酸
工程１：エチル６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−クロロニコチネート
エチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソピリジン−３−カルボキシレート(１.０ｇ、４.５mmol)およびオキシ塩化リン(１０mL)の溶液を、１１０℃で１.５時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣を０℃に冷却し、水(２０mL)および十分な飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、注意深く添加して、混合物をｐＨ約８とした。混合物を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−クロロニコチネート(０.８０ｇ、７３％)を褐色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.41 (m, 2H), 1.36 (m, 12H). LC-MS: (M+1)+ = 242.2
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
２,４,６−トリメチルフェノール(０.４３ｇ、３.１mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４mL)およびＴＨＦ(１mL)溶液に、６０％ＮａＨ(０.１５ｇ、３.９mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で２５分撹拌し、エチルエチル６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−クロロニコチネート(０.７４ｇ、３.１mmol)を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、エチル６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(０.４５ｇ、４３％)を淡黄色油状物として得た。LC-MS: (M+1)+ = 341.9
工程３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸
６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−(メシチルオキシ)ニコチネート(０.７４ｇ、２.２mmol)および水酸化ナトリウム(０.２１ｇ、５.２mmol)のＥｔＯＨ(２mL)および水(１mL)溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を濃ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(０.３８ｇ、５５％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 9.22 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.22 (s, 9H). LC-MS: (M+1)+ = 314.1
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３３８)。
製造例３９：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６８)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８９)
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート(１５.０ｇ、６０.５mmol)および(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ボロン酸(１３.４６ｇ、６３.４８mmol)を合わせ、エタノール(１５０mL)およびトルエン(１５０mL)に完全に溶解させた。炭酸ナトリウム(１９.２３ｇ、１８１.４mmol)の水(３０mL)懸濁液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２.０９６ｇ、１.８１４mmol)を、窒素下添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。残存固体を、水(１００mL)および酢酸エチル(１００mL)に分配した。有機層をブライン(１×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。物質を３３０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。物質を２２０ｇシリカゲルカラム、定組成１００％ヘキサンで１０分、続いてヘキサン中０〜５％酢酸エチル勾配で再精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキシレート(１８.８７ｇ、４９.６８mmol、８２.２％)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 6.99 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 1.00 (t, J = 5.5 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値379.13504, 実測値380.2 (M+1)+; 保持時間: 2.57分
工程２：２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキシレート(１８.５７ｇ、４８.８９mmol)を、ジクロロメタン(２００mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(６０mL、７８０mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル(１００mL)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１×１００mL)およびブライン(１×１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチル(７５mL)に懸濁し、ＨＣｌ水溶液(１Ｎ、１×７５mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残存固体(１７.７ｇ)を、ジクロロメタン(３５mL)中のスラリーとして、４０℃で３０分撹拌した。室温に冷却後、残存スラリーを濾過し、冷ジクロロメタンで濯いで、２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(１１.３５ｇ、３５.０６mmol、７２％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値323.1, 実測値324.1 (M+1)+; 保持時間: 1.96分
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド
２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(３.００ｇ、９.２７mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０.００mL)に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール(２.２５４ｇ、１３.９０mmol)を溶液に添加した。溶液を６５℃で１時間撹拌した。別のフラスコで、水素化ナトリウム(４４４.８mg、１１.１２mmol)を、６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(１.９２６ｇ、１１.１２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５.００mL)溶液に添加した。この混合物を１時間撹拌し、先の反応混合物に添加した。最終反応混合物を６５℃で１５分撹拌した。揮発物を減圧下除去した。残存油状物を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ水溶液(１Ｎ、１×７５mL)およびブライン(３×７５mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残存白色固体(４.７ｇ)を、８５℃水浴中、イソプロパノール(１２０mL)に完全に溶解させた。無色溶液を１６時間かけて、ゆっくり撹拌しながらゆっくり室温に冷却した。形成した結晶固体を減圧濾過により回収し、冷イソプロパノール(５０mL)で濯いだ。乾燥により、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(３.２４ｇ、６.７６５mmol、７３％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dp, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.02 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 6H)
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８９)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(３０９mg、０.６４５mmol)をジメチルスルホキシド(３.７０８mL)に溶解し、炭酸カリウム(４４５.９mg、３.２２６mmol)、続いて２,２,４−トリメチルピロリジン(１４６.０mg、１.２９０mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を密閉し、１５０℃で７２時間加熱した。反応物を冷却し、水(５０mL)で希釈し、５０mLずつの酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製の物質をジクロロメタン(２mL)に溶解し、ヘキサン中０〜８０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルで精製した。立体異性体を、３.０mL／分の流速で、ＣＯ２中２５％イソプロパノールと１.０％ジエチルアミンを使用する、Chiralpak AD-H(２５０×４.６mm)、５μmカラムの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離した。分離したエナンチオマーを別々に濃縮し、酢酸エチル(３mL)で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、淡黄色固体として純粋化合物を得た。
上記ＳＦＣ条件で最初に溶出した化合物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８９)(塩酸(１))であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (dt, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (dq, J = 9.7, 4.9 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.06 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値555.2, 実測値556.4 (M+1)+; 保持時間: 2.76分
上記ＳＦＣ条件で二番目に溶出した化合物は、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(塩酸(１))であった。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 15.49 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値555.2, 実測値556.4 (M+1)+; 保持時間: 2.77分。絶対立体化学を、Ｘ線結晶学により確認した。
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−４−メチル−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−フェニルブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−(１−ナフチル)エチルアミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[２−(ｏ−トリル)アゼパン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[３−(シクロプロピルメチル)−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５０１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[２−(１,３−ベンズオキサゾール−２−イル)フェノキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２−シクロヘキシルシクロヘキシル)アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−フェニル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１５)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−メトキシ−４−メチル−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８２)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イルスルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４０)、
Ｎ−シクロプロピルスルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｒ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３)、
２−(２,５−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４−ジメチル−３−ピリジル)オキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５３)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(２Ｒ)−２−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３,３,４−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３５)、
６−(４−エトキシフェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４４１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(４−ピリジル)ブトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−４−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−３−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(３−ピリジル)ブトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(２−ピリジル)ブトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−ピラゾール−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−フェニルブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[３−(２−ピリジル)プロポキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[３−(３−ピリジル)プロポキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−フェニルプロポキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,４Ｓ)−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[３−(２−ピリジル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(トリフルオロメチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４,４−テトラメチルピロリジン−１−イル)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−メチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−メトキシ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６０７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(プロピル)アミノ]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３,３,５−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−プロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ,４Ｓ)−４−フルオロ−２−メチル−ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６２)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｓ)−２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[３−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[２−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−インドリン−１−イル−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４,４−テトラメチルピロリジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４,４−テトラメチルピロリジン−１−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６,６−ジメチル−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５８８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５９３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジメチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６０１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[４−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−エチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジルピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２−メチル−２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ−オクタヒドロインドール−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−アザビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４０１)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[２−(３−メチルジアジリン−３−イル)エチル−プロプ−２−イニル−アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８９)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４５２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[２.５]オクタン−７−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２−イソプロピルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−オキサ−７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２−フェニル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３１)、
２−(３,３ａ,４,５,６,６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピロール−１−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(メチル)アミノ]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(４−フェニル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−フルオロ−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,３Ｓ)−２,３−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(１−フェニルエチルアミノ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７６６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)スルホニル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７１)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８４)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６２０)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１４)、
２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−メトキシフェニル)スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１０)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８３)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３０)、
２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７５)、
２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６９)、
２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−スピロ[１Ｈ−イソベンゾフラン−３,４’−ピペリジン]−１’−イル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[３−(シクロプロピルメトキシ)−１−ピペリジル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｓ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[４−(シクロプロピルメトキシ)−１−ピペリジル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−フルオロ−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｓ,４Ｒ)−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２,３,５−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−シクロプロピルピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(インダン−１−イルアミノ)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(アゼパン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エチニル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エトキシ−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジエチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｒ)−２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ベンジルピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−ベンジルオキシ−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロペンチル(メチル)アミノ]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(ベンジルアミノ)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[４−(トリフルオロメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−イソインドリン−２−イル−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(４−フェノキシ−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｓ)−３−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−エチルピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−フェノキシピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９２)、
２−(３,３ａ,４,５,６,６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−２−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１０７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(３−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[３−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−シクロプロピル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３Ｓ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｒ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−エトキシ−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(２Ｒ)−２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[３−(トリフルオロメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｒ)−３−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[３−(３−クロロフェニル)−１−ピペリジル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エチル−３−メチル−１−ピペリジル)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３４１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[２.４]ヘプタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８０)、
２−(３,３ａ,４,５,６,６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピロール−１−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８３)、
メチル(２Ｓ)−１−[３−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ピリジル]ピロリジン−２−カルボキシレート(化合物３８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(アゼパン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[３−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(８−オキサ−４−アザスピロ[４.４]ノナン−４−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−フェニルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジヒドロピロール−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(トリフルオロメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[２−(１,１−ジメチルプロピル)ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−シクロプロピルエチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[３.３]ヘプタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エチル−３−メチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,４−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,５Ｓ)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−シクロプロピルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６,６−ジメチル−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−エチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−シクロプロピル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[２−(２−ピリジル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロブチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジメチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ベンジルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[２,２−ジメチル−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５０)、
２−(３,３ａ,４,５,６,６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−２−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(プロピル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−４−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｓ,４Ｒ)−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(９−アザスピロ[４.４]ノナン−９−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,５Ｓ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[２.５]オクタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[メチル−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,５−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[２.４]ヘプタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−４−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(イソプロピル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチレン−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(５Ｒ)−２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,４Ｓ)−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−３−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−(３−クロロフェニル)エチル−メチル−アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３Ｓ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−エチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−エチル−５−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(５Ｓ)−２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−イソプロピルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−フェニルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(８−アザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジメチルモルホリン−４−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０４)、
２−(２,３,４,４ａ,５,６,７,７ａ−オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピリジン−１−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[２.４]ヘプタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８０)、
２−(３,３ａ,４,５,６,６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピロール−１−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８３)、
メチル(２Ｓ)−１−[３−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ピリジル]ピロリジン−２−カルボキシレート(化合物３８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(アゼパン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[３−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(８−オキサ−４−アザスピロ[４.４]ノナン−４−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−フェニルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジヒドロピロール−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(トリフルオロメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[２−(１,１−ジメチルプロピル)ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−シクロプロピルエチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[３.３]ヘプタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エチル−３−メチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,４−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,５Ｓ)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−シクロプロピルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６,６−ジメチル−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−エチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−シクロプロピル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[２−(２−ピリジル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロブチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジメチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ベンジルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[２,２−ジメチル−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５０)、
２−(３,３ａ,４,５,６,６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−２−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(プロピル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−４−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｓ,４Ｒ)−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(９−アザスピロ[４.４]ノナン−９−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,５Ｓ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[２.５]オクタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[メチル−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,５−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[２.４]ヘプタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−４−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(イソプロピル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチレン−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(５Ｒ)−２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,４Ｓ)−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−３−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−(３−クロロフェニル)エチル−メチル−アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３Ｓ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−エチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−エチル−５−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(５Ｓ)−２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−イソプロピルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−フェニルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(８−アザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジメチルモルホリン−４−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０４)、
２−(２,３,４,４ａ,５,６,７,７ａ−オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピリジン−１−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８０２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシフェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９１０)、
６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０４２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[２.４]ヘプタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８０)、
２−(３,３ａ,４,５,６,６ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピロール−１−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８３)、
メチル(２Ｓ)−１−[３−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ピリジル]ピロリジン−２−カルボキシレート(化合物３８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(アゼパン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[３−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(８−オキサ−４−アザスピロ[４.４]ノナン−４−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−フェニルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジヒドロピロール−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−４−フェニル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(トリフルオロメチル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[２−(１,１−ジメチルプロピル)ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−シクロプロピルエチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[３.３]ヘプタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エチル−３−メチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,４−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,５Ｓ)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−シクロプロピルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６,６−ジメチル−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−エチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−シクロプロピル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[２−(２−ピリジル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロブチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジメチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−ベンジルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[２,２−ジメチル−３−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５０)、
２−(３,３ａ,４,５,６,６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−２−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(プロピル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−４−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｓ,４Ｒ)−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(９−アザスピロ[４.４]ノナン−９−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−エチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,５Ｓ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[２.５]オクタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[メチル−[(１−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,５−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−メチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−アザスピロ[２.４]ヘプタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−４−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロプロピルメチル(イソプロピル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチレン−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(５Ｒ)−２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(１Ｒ,４Ｓ)−３−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−３−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−３−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[１−(３−クロロフェニル)エチル−メチル−アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３Ｓ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−エチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−エチル−５−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(５Ｓ)−２,２,５−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−イソプロピルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−フェニルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(８−アザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジメチルモルホリン−４−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０４)、
２−(２,３,４,４ａ,５,６,７,７ａ−オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピリジン−１−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１９)、
２−(２,５−ジメチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３４８)、
２−[(３,３−ジフルオロシクロブチル)メチルアミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９３)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１５)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−[４−(トリフルオロメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２６)、
２−(３−エチニル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３１)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４４２)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−イソプロピル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−スピロ[１Ｈ−イソベンゾフラン−３,４’−ピペリジン]−１’−イル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−オキサ−８−アザスピロ[３.５]ノナン−８−イル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１９)、
２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−イソプロピル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５３)、
２−[４−(シアノメチル)−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５６)、
２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６５)、
２−(２−エチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５９１)、
２−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４２)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｒ)−３−メチル−１−ピペリジル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−[３−(２−ピリジル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ)−２−フェニルピロリジン−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−フルオロ−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２８)、
２−(アゼパン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３４)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−インドリン−１−イル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３９)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−メトキシ−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４９)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メトキシ−４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７４)、
２−(３−エトキシ−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４３)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−フルオロ−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８７８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０４)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−[３−(トリフルオロメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(３Ｓ)−３−フェニル−１−ピペリジル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９１２)、
２−[(３Ｒ,５Ｒ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４２)、
２−(７−アザスピロ[３.５]ノナン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４４)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,３,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５２)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７５)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−イソインドリン−２−イル−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８１)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,２,３−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９７)、
２−(３,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００５)、
２−(４,４−ジフルオロ−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[３−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０２８)、
２−(４−エチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０３０)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０４１)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ)−２−フェニルピロリジン−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６０)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０８３)、
２−[４−(シクロプロピルメトキシ)−１−ピペリジル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０８８)、
２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１０)、
２−(２,６−ジメチルモルホリン−４−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１９)、
２−(６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチルピロリジン−１−イル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４２)、
２−(４−エトキシ−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５５)、
２−(２,３−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６９)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(３,３,４−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７４)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メトキシ−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４５)、
２−(２−ベンジルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−[[３−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]アミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８１)、
２−(８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８２)、
６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５２)、
２−(３−シクロプロピル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８６)、
２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０２)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−フェニル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２３)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５３)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−２−(ベンジルアミノ)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６４)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メトキシ−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２９８)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル)メチルアミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７５２)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３,３−ジメチルブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３,５−ジメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メトキシ−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−エトキシ−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２００)、
２−[(４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル)メチルアミノ]−６−(ｐ−トリル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８７９)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル)メチルアミノ]−６−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(３Ｓ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３１６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−メチル−２−[(３Ｓ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(３Ｒ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６２６)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７４)、
６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｒ)−３−フェニル−１−ピペリジル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４１)、
６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(３Ｓ)−３−フェニル−１−ピペリジル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７６)、
２−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４４６)、
２−[(３Ｒ,５Ｒ)−３,５−ジメチル−１−ピペリジル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９０)、
６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３４)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(３Ｓ)−２,２−ジジュウテリオ−３,５,５−トリメチル−ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−アザビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,５,５−トリメチルモルホリン−４−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５４８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(５,７−ジメチルインドリン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｒ)−４−エチル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−４−エチル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,５,５−テトラメチルモルホリン−４−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,５−ジイソプロピルピラゾール−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−メチルアゼチジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−フルオロアゼチジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６,６−ジメチル−７−アザスピロ[３.４]オクタン−７−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(５−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−５−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(６−メチル−３−アザビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[[１−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)シクロプロピル]メチルアミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(６−メチル−８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルアゼチジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３２)(異性体１)(化合物２１７８)(異性体２)(化合物２０６２)(異性体３)(化合物１８６３)(異性体４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５１)(異性体１)(化合物１９９３)(異性体２)(化合物１８６４)(異性体３)(化合物１８５５)(異性体４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[シクロヘキシルメチル(メチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,５−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−イソプロピル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２０１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ＢＬＡＨｙｌ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(５−メチル−７−アザスピロ[２.４]ヘプタン−７−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３８)、
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−１−[３−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ピリジル]ピロリジン−２−カルボキシレート(化合物２２１６)、
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−１−[３−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−ピリジル]ピロリジン−２−カルボキシレート(化合物２２０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４,４−ジフルオロ−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(５,５−ジメチル−６−アザスピロ[２.４]ヘプタン−６−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−メチルアゼチジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[２,２−ジメチル−４−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[２−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,５−ジメチルアゼパン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４,４−ジメチルアゼパン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,３−ジメチルアゼパン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(シクロヘキシルメチルアミノ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７１)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３６１)。
製造例４０：２−(ベンゼンスルホニル)−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−イル]−３−オキソ−プロパノエート(化合物４)
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸(１００mg、０.３５mmol)を塩化チオニル(２６μL、０.３５mmol)に溶解し、１滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。混合物を１時間撹拌し、蒸発させて、酸クロライドを得た。酸クロライド(４０mg、０.１３mmol)、メチル２−(ベンゼンスルホニル)アセテート(２８mg、０.１３mmol)およびＮａＨ(６０％、５.３mg、０.１３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)の混合物を室温で１５分撹拌した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＨＣｌモディファイヤー)で精製して、２−(ベンゼンスルホニル)−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−イル]−３−オキソ−プロパノエート(化合物４)を得た。ESI-MS m/z 計算値482.6, 実測値483.4 (M+1)+; 保持時間: 2.41分(3分ラン)
製造例４１：６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５)
工程１：６−クロロ−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(５.０９ｇ、１７.５mmol)を、塩化チオニル(６.３６mL、８７.３mmol)、ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１滴)に溶解した。反応混合物を３０分撹拌し、濃縮して、酸クロライドを得た。酸クロライドをＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に溶解し、トリエチルアミン(７.３０mL、５２.４mmol)を含む２−メトキシピリジン−３−スルホンアミド(３.６９ｇ、１７.５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液に０℃で添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、６−クロロ−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(６.２０ｇ、７７％)を得た。ESI-MS m/z 計算値461.1, 実測値462.2 (M+1)+; 保持時間: 0.74分(1分ラン)
工程２：６−クロロ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−クロロ−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(５００mg、１.０８mmol)、１,４−ジオキサン(１０mL)およびＨＣｌ(４Ｍの２.７１mL、１０.８mmol)の混合物を、９０℃で３.５時間加熱した。揮発物を除去して、６−クロロ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(３７２mg、７７％)を得た。ESI-MS m/z 計算値447.1, 実測値448.2 (M+1)+; 保持時間: 0.63分(1分ラン)
工程３：６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５)
６−クロロ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(５６mmol、０.１０mmol)、３−イソブトキシフェニルボロン酸(３９mg、０.２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７mg、０.００６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２Ｍ、２００μL、０.４mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)の混合物を窒素で通気し、密閉した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。得られた固体を水で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチルに溶解し、濾過し、濃縮して、６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５)を得た。ESI-MS m/z 計算値561.2, 実測値562.2 (M+1)+; 保持時間: 2.23分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２)、
２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(４−エトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１７)、
６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６)、
６−(２,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４５)、
６−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４６)、
６−(２−フルオロ−５−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５２)、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６１)、
６−(４,４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７３)、
６−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７９)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４９)、
２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)スルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０９)、
２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−メトキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４７１)、
イソプロピル４−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−２−ピリジル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート(化合物１３６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エチルシクロヘキセン−１−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−ベンジル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,２−ジメチルプロプ−１−エニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキセン−１−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４０２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４,７,７−トリメチル−３−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジヒドロフラン−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４１２)、
エチル４−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−２−ピリジル]シクロヘキサ−３−エンｅ−１−カルボキシレート(化合物１４３２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−８−エン−９−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６,６−ジメチル−２,３−ジヒドロピラン−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(シクロヘプテン−１−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５,５−ジメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５,５−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−シクロヘプチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３７６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エチルシクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４７５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,２−ジメチルプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,３−ジメチル−５−オキソ−シクロヘキシル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルシクロヘキセン−１−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３０)、
６−(４−アセチルシクロヘキシル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,７,７−トリメチルノルボルナン−２−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(２−メチルプロパノイル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−８−エン−８−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,３−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,２,５,５−テトラメチル−３−フリル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６０９)、
６−(４−アセチルシクロヘキセン−１−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４３)、
６−(１−アセチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−イソプロポキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６７４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−エトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４６)、
Ｎ−(２−アジドフェニル)スルホニル−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−(２−アジドフェニル)スルホニル−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−シクロヘキシル−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７０４)、
６−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６０８)、
６−(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６２４)、
６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４５)、
６−(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５２)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５４)、
６−(２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７６２)、
６−(２−フルオロ−３−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８０４)、
６−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８１５)、
６−(４−エチルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３１)、
６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３５)、
６−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３９)、
６−(２−クロロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８７７)、
６−(シクロヘキセン−１−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８２)、
６−(２,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８８８)、
６−(３−エトキシ−４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９１７)、
６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３０)、
６−(６−エトキシ−３−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３２)、
６−(１−メチルインドール−６−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９３６)、
６−(２−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５５)、
６−(３−ブトキシ−２−クロロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６４)、
６−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８０)、
６−(３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９９)、
６−(４−イソプロピルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００２)、
６−[４−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００７)、
６−(３−フルオロ−４−プロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０２２)、
６−(４−メチルシクロヘキセン−１−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５２)、
６−(４−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７９)、
６−(３−クロロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９５)、
６−[３−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１０５)、
２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２９)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−(３−プロポキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４３)、
６−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１５１)、
６−(４−エトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１７９)、
６−(４−ブトキシ−３−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８７)、
６−(３−イソプロポキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８８)、
６−(２−クロロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０１)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−(４−プロポキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０２)、
６−(２,３−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２９６)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−(ｐ−トリル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３００)、
６−(５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０１)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９)、
２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９２)、
６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０３)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９２)、
６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９７)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５１１)、
６−[３−(シクロプロピルメトキシ)−５−フルオロ−フェニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４１)、
６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)−５−フルオロ−フェニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７２)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８９)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６０５)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−フェニル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６０)、
６−[３−(シクロプロピルメトキシ)−５−フルオロ−フェニル]−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６４)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソペンチルオキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８８)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７２１)、
６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７３７)、
６−(４−クロロフェニル)−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７６０)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７０)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−メトキシ−２−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８１)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８９１)、
６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０２)、
６−[３−(シクロブチルメトキシ)−５−フルオロ−フェニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９２２)、
６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４１)、
６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５８)、
６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００１)、
６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１７)、
２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９６)、
８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１１９５)、
６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２９３)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(３Ｓ)−３−フェニル−１−ピペリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８１)、
６−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３０)、
６−(３−エトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３５)、
６−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６９)、
６−(４−エトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２０７)、
６−(２−メトキシ−３−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８８０)、
６−イソブチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６７)、
６−(３−メトキシ−４−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４０)、
６−(３−イソプロポキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４９)、
６−(４−イソプロポキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７４)、
６−(２−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２９)、
６−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１９)、
６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２６７)、
６−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２２)、
６−(４−イソブトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５３)、
６−(２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２２)、
６−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３０)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３４)、
６−(２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０６)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３４)、
６−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５６)、
６−(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２７)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４４)、
６−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８５８)、
６−(３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７９)、
６−(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７８０)、
６−(２−ナフチル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８０３)、
６−(１−ナフチル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２００７)、
６−(２,４−ジメチルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３７)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−(２,３,５−トリフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３７)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８１)、
６−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１６)、
６−(２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３００)、
６−(３−エトキシ−５−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１２)、
６−(２,３−ジメチルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７３)、
６−(２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７４)、
６−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０６７)、
６−(２−エトキシ−５−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４１０)、
６−(４−メトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７５)、
６−[３−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシ−フェニル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４７)、
６−(２,３−ジメトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７８６)、
６−(２,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５２)、
６−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４８)、
６−(３,５−ジメトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７８)、
６−(２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０５１)、
６−(５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１３８)、
６−(３−エトキシ−２−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８０２)、
６−(２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８６７)、
６−(３,５−ジメチルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２６)、
６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７８)、
６−(３−エトキシ−４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５９)、
６−(３,４−ジメチルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５４)、
６−(４−メチル−１−ナフチル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８１１)、
６−(２−イソプロピルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６３５)、
６−(４,５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０４)、
６−(３,５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９６)、
６−(２,３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６７)、
６−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８０１)、
６−(３,４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１４)、
６−(２,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１３)、
６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５６)、
６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８２)、
６−(１Ｈ−インドール−４−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６３６)、
６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４５)、
６−(３−フルオロ−４−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８４)、
６−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０００)、
６−(３−フルオロ−２−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９１)、
６−(２−クロロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７８４)、
６−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４８)、
６−(２−フルオロ−５−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４６)、
６−(３−クロロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９１)、
６−(３,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８４)、
６−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０２８)、
６−(２,４−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５９)、
６−(２,３−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６２)、
６−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５２)、
６−(２,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５４)、
６−(２−フルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４２)、
６−(２−イソプロポキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４１)、
６−(３−シアノフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８５)、
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２５)、
６−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８０７)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６０)、
６−(２−メトキシ−３−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５４)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１５)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１０)、
６−(２,５−ジメチルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９９０)、
６−(ｏ−トリル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７６)、
６−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５６)、
６−(５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４４)、
６−(６−メトキシ−２−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１０１)、
６−(２,６−ジメトキシ−３−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８５３)、
６−(３−イソプロピルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９８)、
６−(４−イソプロピルフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４８３)、
６−(５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９５)、
６−(２−メトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４８５)、
６−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８３)、
６−(４−メトキシ−３−メチル−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６９)、
６−(２−エトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２２)、
６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７９)。
製造例４２：Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１９７)
工程１：８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボニトリル
２−クロロ−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボニトリル(１.００ｇ、４.５１mmol)および４−メチルピペリジン(４.２９mL、３６.３mmol)の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を０〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８,８−ジメチル−２−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル(１.００ｇ、７８％)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値283.2, 実測値284.3 (M+1)+; 保持時間: 0.94分(1分ラン)
工程２：８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボン酸
８,８−ジメチル−２−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル(０.８０ｇ、２.８mmol)およびＫＯＨ(１.６ｇ、２８mmol)のエタノール(５.６mL)溶液を、４日加熱還流した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させて、８,８−ジメチル−２−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸(０.７１ｇ、８３％)を黄褐色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値302.2, 実測値303.3 (M+1)+; 保持時間: 0.58分(1分ラン)
工程３：Ｎ−(３−クロロピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
８,８−ジメチル−２−(４−メチルピペリジン−１−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸(０.１１ｇ、０.３６mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(１７０mg、０.４４mmol)および炭酸ナトリウム(７７mg、０.７３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.８mL)溶液を５分撹拌し、３−クロロピラジン−２−スルホンアミド(１１０mg、０.５５mmol)を添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、濾過し、分取ＨＰＬＣ(１〜９９％ＣＨ３ＣＮ／水)に付して、Ｎ−(３−クロロピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(７５ｍｇ、４３％)を得た。ESI-MS m/z 計算値477.2, 実測値478.3 (M+1)+; 保持時間: 0.65分(1分ラン)
工程４：Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド
Ｎ−(３−クロロピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(３５mg、０.０７３mmol)および水酸化アンモニウム(１mL、２６mmol)を、密閉バイアル中、マイクロ波リアクターで、１２０℃で２０分加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ(１〜９９％ＣＨ３ＣＮ／水)に付して、Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１９７)(８.７mg、２６％)を得た。ESI-MS m/z 計算値458.2, 実測値459.3 (M+1)+; 保持時間: 1.67分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(ｐ−トリル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物７０７)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(４−エトキシフェニル)−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８１９)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５１)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−２,６−ビス(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８２０)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(ｐ−トリル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物７０７)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(４−エトキシフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７０２)、
Ｎ−(６−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８６)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１２２３)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−８,８−ジメチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物１２３９)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０８)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５９)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６０７)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(１−イソブチルピラゾール−４−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１３)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−２−(２,４−ジメチルフェノキシ)−６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８９３)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８９)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(４−エトキシフェニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１９)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(ｐ−トリル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０４７)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(１−イソブチルピラゾール−４−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１０３)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４９)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−２−[(４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル)メチルアミノ]−６−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６６)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(４−エトキシフェニル)−２−[(４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル)メチルアミノ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２０３)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(１−イソブチルピラゾール−４−イル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８８)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１９１)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０８４)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９９)、
Ｎ−(３−アミノピラジン−２−イル)スルホニル−６−(４−エトキシフェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０７)、
８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物８００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(４−メチル−１−ピペリジル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド(化合物７５０)および
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３６)。
製造例４３：Ｎ−[(３−アミノフェニル)スルホンイミドイル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２９２)
工程１：ナトリウム３−ニトロベンゼン−１−スルフィネート
亜硫酸ナトリウム(６.２６ｇ、４９.６mmol)の水(５０mL)中の無色溶液に、８０℃で、３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(５.００ｇ、２２.６mmol)および炭酸ナトリウム(４.３０ｇ、４０.６mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(４５mL)に懸濁し、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、塩の大部分を除去した。濾液を減圧下濃縮して、ナトリウム３−ニトロベンゼン−１−スルフィネート(４.２０ｇ、８９％収率、いくぶんかの塩を含む)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H). [M+H]+ = 188.0
工程２：メチル３−ニトロベンゼン−１−スルフィネート
塩化チオニル(３.２７mL、４５.０mmol)をナトリウム３−ニトロベンゼン−１−スルフィネート(３.１４ｇ、１５.０mmol)のジクロロメタン(２１mL)溶液に、０℃で添加した。０℃で２０分後、反応混合物を室温に温、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下乾燥させて、残渣(３.０８ｇ、１５mmol)を得た。残渣に、ジクロロメタン(５mL)およびメタノール(１００mL)を、０℃で添加した。この温度で１０分後、トリエチルアミン(６.２７mL、４５.０mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、水(２５mL)およびブライン(２５mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル３−ニトロベンゼン−１−スルフィネート(１.４０ｇ、４６％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.52 (s, 3H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H). [M+H]+ = 202.0
工程３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ニトロベンゼンスルフィニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−ピリジン−３−カルボキサミド
メチル３−ニトロベンゼン−１−スルフィネート(１.３５ｇ、６.７０mmol)のジメチルホルムアミド(８.０mL)溶液に、メチル３−ニトロベンゼン−１−スルフィネート(６９７mg、２.６８mmol)、続いて炭酸セシウム(２.１８ｇ、６.６９mmol)を添加した。混合物を一夜、６０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(３０mL)およびブライン(３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質を１０〜２０％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ニトロベンゼンスルフィニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−ピリジン−３−カルボキサミド(７２５mg、不純)を得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。[M+H]+ = 482.1
工程４：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[イミノ(３−ニトロフェニル)オキソ−λ６−スルファニル]−２−(２,４,６−トリメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ニトロベンゼンスルフィニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−ピリジン−３−カルボキサミド(７２４mg、１.５０mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３３７mg、３.００mmol)のアセトニトリル(７.５mL)溶液に、ヘキサメチルジシラザン(０.９４mL、４.５mmol)、続いてＮ−クロロスクシンイミド(０.６０ｇ、４.５mmol)を添加した。１５分撹拌後、さらなるヘキサメチルジシラザン(０.９４mL、４.５mmol)、続いてＮ−クロロスクシンイミド(０.６０ｇ、４.５mmol)を添加した。混合物をＴＬＣで完了が示されるまで撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を２０〜５０％酢酸エチルのヘプタン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[イミノ(３−ニトロフェニル)オキソ−λ６−スルファニル]−２−(２,４,６−トリメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(９５mg、２工程で３％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 9H), 2.03 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 - 8.53 (m, 2H), 8.95 (s, 1H). [M+H]+ = 497.2
工程５：Ｎ−[(３−アミノフェニル)スルホンイミドイル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[イミノ(３−ニトロフェニル)オキソ−λ６−スルファニル]−２−(２,４,６−トリメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(９０mg、０.１８mmol)のメタノール(２.６mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１９mg、０.０１８mmol)を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、粗製の物質を２０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(３−アミノフェニル)スルホンイミドイル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(５２mg、６２％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 9H), 1.92 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 5.57 (br. s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.56 (br. s, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H). [M+H]+ = 467.2
工程６：Ｎ−[(３−アミノフェニル)スルホンイミドイル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９および化合物５３)
Ｎ−[(３−アミノフェニル)スルホンイミドイル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(３０mg、０.０６４mmol)を、メタノール(１.８mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(０.４mL)に溶解した。溶液をキラルＳＦＣ(３０μL注入；カラム：Chiralpak AS-H(２５０×１０mm)、５μm；移動相：２５％メタノールｗ／２０mM ＮＨ３、７５％ＣＯ２；流速：１０mL／分)に付して、Ｎ−[(３−アミノフェニル)スルホンイミドイル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−ピリジン−３−カルボキサミド[ピーク１、エナンチオマー１、９７.９％ｅｅ、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.06 (s, 9H)]およびＮ−[(３−アミノフェニル)スルホンイミドイル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド[ピーク２、エナンチオマー２、９６％ｅｅ、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.06 (s, 9H)]を得た。
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して製造できる。
Ｎ−[Ｓ−(３−アミノフェニル)−Ｎ−メチル−スルホンイミドイル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[１−フェニルエチル]ピラゾール−３−カルボキサミドをChiralcel OJ-H(２５０×１０mm)、５μmカラムを使用して分離して、Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１３８)およびＮ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物５４０)を得ることができる；
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミドをChiralpak AD-H(２５０×１０mm)、５μmカラムを使用して分離して、(１Ｓ)−Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物１２６)(化合物１２６)および(１Ｒ)−Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(化合物３１０)を得ることができる。
製造例４４：Ｎ−[(６−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２６)
工程１：２−(ベンジルチオ)−３,６−ジフルオロピリジン
２,３,６−トリフルオロピリジン(５３２mg、４.００mmol)およびフェニルメタンチオール(４７０μL、４.００mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＮａＨ(６０％、１７６mg、４.４０mmol)を少しずつ添加した。１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を０〜２０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−(ベンジルチオ)−３,６−ジフルオロピリジン(０.６３ｇ、６６％)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値237.0, 実測値237.9 (M+1)+; 保持時間: 0.72分(1分ラン)
工程２：３,６−ジフルオロピリジン−２−スルホニルクロライド
塩素を、激しく撹拌している２−(ベンジルチオ)−３,６−ジフルオロピリジン(０.２７ｇ、１.１mmol)のクロロホルムおよび水溶液をとおして分バブリングし、反応混合物を１時間撹拌した。塩素を、混合物をさらに１５分バブリングし、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、ジクロロメタン(３×)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製の３,６−ジフルオロピリジン−２−スルホニルクロライド(５０％純度、０.４９ｇ)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値213.0, 実測値213.8 (M+1)+; 保持時間: 0.47分(1分ラン)
工程３：３,６−ジフルオロピリジン−２−スルホンアミド
５,６−ジフルオロピリジン−２−スルホニルクロライド(０.３５ｇ、１.６mmol)のジオキサン(４mL)溶液を氷浴で冷却し、アンモニア(ジオキサン中０.５Ｍの６.６mL、３.３mmol)を添加した。反応物を３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３,６−ジフルオロピリジン−２−スルホンアミド(７２mg、２３％)を無色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値194.0, 実測値194.8 (M+1)+; 保持時間: 0.15分(1分ラン)
工程４：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(３,６−ジフルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(１０７mg、０.３４０mmol)、３,６−ジフルオロピリジン−２−スルホンアミド(６６mg、０.３４mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(１９４mg、０.５１０mmol)および炭酸ナトリウム(７２mg、０.６８mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を０〜５％メタノールのジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((３,６−ジフルオロピリジン−２−イル)スルホニル)−２−(メシチルオキシ)ニコチンアミド(３３mg、１８％)を無色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値489.2, 実測値490.2 (M+1)+; 保持時間: 0.85分(1分ラン)
工程５：Ｎ−[(６−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(５,６−ジフルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(１５mg、０.０２８mmol)および水酸化アンモニウム(３０％ｗ／ｖの１.０mL、８.６mmol)の混合物を、密閉容器中、マイクロ波リアクターで１３０℃で３０分、次いで１５０℃で６０分加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(３０％〜９９％アセトニトリル／水(５mM ＨＣｌ))に付して、Ｎ−[(６−アミノ−３−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(０.７mg、５％)を得た。ESI-MS m/z 計算値486.2, 実測値487.3 (M+1)+; 保持時間: 2.15分(3分ラン)
製造例４５：(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物２３６)
工程１：(２Ｓ,４Ｒ)−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ,４Ｒ)−１−(Ｂｏｃ)−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸(１.０１ｇ、３.４７mmol)をトリフルオロ酢酸(２０ml)に溶解し、１時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を１８時間高真空下に置いた。残渣を最小量のジエチルエーテルで摩砕し、１時間超音波浴に入れ、濾過し、高真空下で乾燥させて、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(９９９mg、９９％)を固体として得た。[M+H]+ = 192.2. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.94-2.11 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 1H), 3.09-3.22 (m, 1H), 3.42-3.59 (m, 1H), 3.59-3.73 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 8.52 - 10.23 (br. s. 2H)
工程２：(２Ｓ,４Ｒ)−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボン酸
(２Ｓ−４Ｒ)−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(９９９mg、３.４７mmol)および水酸化カリウム(１.１７ｇ、２０.８mmol)をイソプロパノール(２５mL)に溶解し、４０℃に加熱した。２−(ブロモメチル)−１,３,５−トリメチルベンゼン(８４９mg、３.９９mmol)のイソプロパノール(２０mL)溶液を、シリンジから６０分かけて添加した。反応物をさらに２時間、この温度で撹拌した。反応混合物をｐＨが３〜４になるまで濃ＨＣｌで処理した。得られた固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル(０〜１０％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカを濾別し、濾液を減圧下濃縮して、(２Ｓ−４Ｒ)−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボン酸(１.１ｇ、９８％)を固体として得た。[M+H]+ = 324.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.38(s, 6H), 2.59-2.94 (m, 1H), 2.96-3.30 (m, 1H), 3.36 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.47-3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.20 (d, J=13.4Hz,1H), 4.35 (d, J=13.4Hz,1H), 6.83 (s, 2H), 7.05-7.33(m, 5H)
工程３：(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボキサミド
(２Ｓ,４Ｒ)−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボン酸(７５mg、０.２３mmol)、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド(１９２mg、１.０９mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(４９７mg、１.３１mmol)、エチルジイソプロピルアミン(３８０μL、２.１８mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.４４０mL)中で合わせ、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水(１mL)で希釈し、酢酸エチル(２×５mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を５mM ＨＣｌ水溶液中３０〜９０％アセトニトリルの勾配を用いる分取ＨＰＬＣに付して、(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 7H), 6.88 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 1H)
工程４：(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボキサミド
(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボキサミド(工程３から)を、ＮＨ４ＯＨ(３０％ｗ／ｖの２mL、１７mmol)に懸濁した。混合物をマイクロ波で１５０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、５mM ＨＣｌ水溶液中１〜６０％アセトニトリルの応倍を用いる分取ＨＰＬＣに付して、(２Ｓ,４Ｒ)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物２３６)(７.５mg、２工程で７％)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.33 (s, 7H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.60 (d, J = 35.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 14.1 Hz, 7H), 2.24 (s, 4H)を得た。ESI-MS m/z 計算値478.2, 実測値479.0 (M+1)+; 保持時間: 1.41分(3分ラン)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物４６７)および
(２Ｓ,４Ｓ)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−フェニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロリジン−２−カルボキサミド(化合物８７０)
製造例４６：Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５)
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート
チアゾール−４−カルボン酸(８.１６ｇ、６３.２mmol)およびトリエチルアミン(９.７mL、７０mmol)のｔｅｒｔ−ブタノール(３２０mL)中の混合物を、ジフェニルホスホリルアジド(１５mL、７０mmol)で処理し、油浴中、徐々に１００℃まで加熱し、１７時間撹拌した。冷めたら、粗製の反応混合物を減圧下濃縮して、揮発物の大部分を除去した。残渣を酢酸エチル(３００mL)で１.０Ｌ分液漏斗に移し、有機層を水(２×２００mL)およびブライン(２×１００mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られたガム状固体をヘプタンで摩砕し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート(３.４２ｇ、２７％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 9 H), 7.30 (br. s, 1 H), 8.33 (br. s, 1 H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H). [M-C4H8+H]+ = 145.1
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(２−スルファモイル−１,３−チアゾール−４−イル)カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イルカルバメート(１.５０ｇ、７.４９mmol)のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(３５mL)溶液を氷浴で冷却し、イソ−プロピルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液の１１mL、２２mmol)でゆっくり処理した。多量の白色固体が出現した。氷浴中２０分後二酸化硫黄を穏やかに反応混合物にとおして５分バブリングし、反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の反応混合物を減圧下濃縮して、揮発物の大部分を除去し、得られた固体を水(８０mL)に懸濁し、氷浴で冷却した。酢酸ナトリウム(３.４０ｇ、４１.５mmol)およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(３.３９ｇ、３０.０mmol)を連続的に添加した。氷浴を除き、反応物を室温で４５時間撹拌し続けた。反応混合物を分液漏斗に移し、水層を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液(３０mL)およびブライン(３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜７５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１.２ｇのイソ−プロピルスルホンアミドで汚染された固体を得た。固体をメタノール(３mL)に溶解し、水(２mL)を撹拌しながら滴下した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(２−スルファモイル−１,３−チアゾール−４−イル)カルバメート(０.９０ｇ、４３％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 9 H), 7.56 (s, 2 H), 9.12 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H). [M-C4H8+H]+ = 224.0
工程３：Ｎ−[２−[[６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]チアゾール−４−イル]カルバメート
Ｋ２ＣＯ３(４５mg、０.３５mmol)を、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(４４mg、０.１４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(２−スルファモイルチアゾール−４−イル)カルバメート(３９mg、０.１４mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(６４mg、０.１７mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)の混合物に室温で添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)、次いで分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[２−[[６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]チアゾール−４−イル]カルバメートを白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値574.2, 実測値575.4 (M+1)+; 保持時間: 2.48分(3分ラン)
工程４：Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(１１μL、０.１４mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[２−[[６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]チアゾール−４−イル]カルバメート(工程３から)およびＣＨ２Ｃｌ２(５mL)の混合物に室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(１０〜９９％アセトニトリル／０.０５mM ＨＣｌ含有水)に付して、Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５)を得た。ESI-MS m/z 計算値474.1, 実測値475.5 (M+1)+; 保持時間: 2.11分(3分ラン)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.04 (s, 9H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して製造できる。
Ｎ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４２)およびＮ−(４−アミノチアゾール−２−イル)スルホニル−２−(４,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６８)
製造例４７：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３)
工程１：メチル６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(メシチルオキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
メチル６−クロロ−２−(メシチルオキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(１７０mg、０.５８mmol)およびｔ−ブチルアミン(４.０mL、３８mmol)のジメチルアセトアミド(５００mL)中の混合物を、マイクロ波で１５０℃で４時間加熱した。粗製の混合物を０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(メシチルオキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(７６mg、３８％収率)を橙色固体として得た。LC-MS: (M+H)+ = 342.5
工程２：６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(メシチルオキシ)ピリジン−３−カルボン酸
メチル６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(メシチルオキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(７６mg、０.２２mmol)および水酸化ナトリウム(１４mg、０.３４mmol)のメタノール(１.０mL)、ＴＨＦ(１.０mL)、水(０.５０mL)中の混合物を、６０℃で７時間加熱した。数滴の濃ＨＣｌを添加し、固体が形成され、全てを回転蒸発させ、減圧下乾燥させて、粗製の６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(メシチルオキシ)ピリジン−３−カルボン酸(９８mg)を白色固体として得た。LC-MS: (M+H)+ = 329.3
工程３：６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(メシチルオキシ)−Ｎ−((６−ニトロピリジン−２−イル)スルホニル)ニコチンアミド
粗製の６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(メシチルオキシ)ピリジン−３−カルボン酸(０.２２mmol)、６−ニトロピリジン−２−スルホンアミド(５８mg、０.２９mmol)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド(０.１２ｇ、０.３３mmol)、エチルジイソプロピルアミン(０.１６mL、０.９２mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)の混合物を、蓋をしたバイアルで、７０℃で６時間、次いで室温で１８時間撹拌した。その時点でのＬＣ−ＭＳは、大部分活性化酸を示した。さらに７０mgの６−ニトロピリジン−２−スルホンアミドおよび０.０８０mLのエチルジイソプロピルアミンを添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌し、粗製物を、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回精製して、６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(メシチルオキシ)−Ｎ−((６−ニトロピリジン−２−イル)スルホニル)ニコチンアミド(３４mg、３０％収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: (M+H)+ = 514.5
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(メシチルオキシ)−Ｎ−((６−ニトロピリジン−２−イル)スルホニル)ニコチンアミド(３４mg、０.０６４mmol)および鉄金属(４８mg、０.８６mmol)のＴＨＦ(０.７mL)、ＥｔＯＨ(０.３５mL)、濃ＨＣｌ(０.０６mL)および水(０.０６mL)中の混合物を、６０℃で５０分加熱した。混合物を熱濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を回転蒸発させて、１２０mgの粗製の物質を得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３)(７.２mg、２３％)を得た。LC-MS: (M+H)+ = 484.5
製造例４８：６−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(メシチルオキシ)ニコチン酸
ｔ−ブタノール(０.７０mL、７.３mmol、１１当量)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.０mL)溶液に、６０％ＮａＨ(３２０mg、８.０mmol、１２当量)を少しずつ添加した。発泡が止んだ後、約１０分、６−クロロ−２−(メシチルオキシ)ピリジン−３−カルボン酸７(０.２０ｇ、０.６９mmol、１.０当量)を反応混合物に添加した。混合物を蓋をしたバイアル中、１００℃で２２時間加熱した。室温に冷却後、数滴の濃塩酸を添加し、反応混合物を蒸発乾固した。粗製の物質をを、２５ｇのシリカゲルおよび１５分にわたるジクロロメタン中０〜３０％メタノールの勾配で溶出を使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(メシチルオキシ)ピリジン−３−カルボン酸(１０９mg、４８％収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: (M+H)+ = 330.1
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(イソプロピルアミノ)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５５３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ピロリジン−１−イル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−ピペリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−モルホリノ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(メチルアミノ)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(エチルアミノ)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(ジメチルアミノ)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−エトキシ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−メトキシ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−８,８−ジメチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)−５,７−ジヒドロピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[イソブチル(メチル)アミノ]−５−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−メチル−６−(２−メチルピロリジン−１−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−２,６−ｂｉｓ[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−イソプロポキシ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−５−メチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−イソプロポキシ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６８)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７０)。
製造例４９：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１９)
工程１：６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(シクロヘキサ−１−エン−１−イル)−Ｎ−((６−フルオロピリジン−２−イル)スルホニル)ニコチンアミド
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(７５mg、０.２０mmol)、１−シクロヘキセニルボロン酸(２５.４１mg、０.２０１７mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｍの２０１.７μL、０.４０３４mmol)、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(７.３７６mg、０.０１００８mmol)のジオキサン(９００.０μL)溶液を、マイクロ波リアクターバイアルに仕込んだ。バイアルを窒素でパージし、蓋し、マイクロ波リアクターで１２０℃で３０分加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(２×１０mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、５mM ＨＣｌ水溶液中０〜７０％アセトニトリルの勾配を使用するＨＰＬＣにより精製して、生成物(１９.７mg、２３％)を得た。ESI-MS m/z 計算値417.5, 実測値418.4 (M+1)+; 保持時間: 0.64分(1分ラン)
工程２：６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−シクロヘキシル−Ｎ−((６−フルオロピリジン−２−イル)スルホニル)ニコチンアミド
６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(シクロヘキサ−１−エン−１−イル)−Ｎ−((６−フルオロピリジン−２−イル)スルホニル)ニコチンアミド(１９.７mg、０.０４７mmol)をメタノール(１０mL)に溶解し、パラジウム／炭素(１２.６４mg、０.０１１８８mmol)を添加した。混合物を水素バルーン存在下、室温で１６時間撹拌した。粗製の物質を濾過し、濃縮し、５mM ＨＣｌ水溶液中２０〜８０％アセトニトリルの勾配を利用するＨＰＬＣにより精製して、６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−シクロヘキシル−Ｎ−((６−フルオロピリジン−２−イル)スルホニル)ニコチンアミドを得た。
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１００３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５０２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキセン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,６,６−テトラメチル−３Ｈ−ピラン−４−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４,４−ジメチルシクロヘキセン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,５,５−テトラメチル−３−フリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３１)。
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロヘキシル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１１)
６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−シクロヘキシル−Ｎ−((６−フルオロピリジン−２−イル)スルホニル)ニコチンアミドを、水酸化アンモニウム(２８％ｗ／ｖの１mL、８.５６mmol)に懸濁した。混合物をマイクロ波リアクター中、０.５時間、１５０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、５mM ＨＣｌ水溶液中１０〜６５％アセトニトリルの勾配を利用するＨＰＬＣで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(シクロヘキセン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.69 (d, J = 17.3 Hz, 4H), 1.53 (s, 9H)を得た。ESI-MS m/z 計算値414.17255, 実測値415.0 (M+1)+; 保持時間: 1.48分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１９)。
製造例５０：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６７)
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(２８mg、０.０６０mmol)を、炭酸カリウム含有Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２４.７２mg、０.１７８９mmol)に溶解し、ヨードメタン(８.４６４mg、３.７１２μL、０.０５９６３mmol)溶液を滴下した。溶液を４時間、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、５mM ＨＣｌ水溶液中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用するＬＣ／ＭＳで精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(１−メチル−２−オキソ−３−ピリジル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６６７)(２mg、０.００４mmol、７％)を得た。ESI-MS m/z 計算値483.1828, 実測値484.3 (M+1)+; 保持時間: 2.13分
製造例５１：メチル２−(メシチルオキシ)−６−(プロプ−１−イン−１−イル)ニコチネート
プロプ−１−イン(２５.７８μL、０.４５４３mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)およびトリエチルアミン(４０９.６μL、２.９３９mmol)の溶液をとおしてバブリングし、連続的窒素流下、メチル６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(１５０mg、０.４９１mmol)、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン(３４.４４mg、０.０４９０７mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１４.０２mg、０.０７３６２mmol)およびトリフェニルホスフィン(１７.０５μL、０.０７３５９mmol)の脱酸素Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)中の混合物に添加した。得られた溶液をプロピンでパージし、蓋した。反応物を１０５℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグをとおし、酢酸エチル(１０mL)で洗浄した。濾液に水(７.５mL)を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル(２×１０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下除去して、暗褐色残渣を得た。残渣をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル６−プロプ−１−イニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(１０２.４mg、０.３３１mmol、７２.９％)を得た。ESI-MS m/z 計算値309.1365, 実測値310.2 (M+1)+; 保持時間: 0.76分
製造例５２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７６)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(３０mg、０.０６７mmol)、５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール(２７.４１mg、０.２０１４mmol)、炭酸カリウム(１９.４９mg、０.１４１０mmol)およびｔｒａｎｓ−ジアミノシクロヘキサン(１.５３４mg、１.６１３μL、０.０１３４３mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で合わせた。この時点でヨウ化銅(Ｉ)(０.６３９３mg、０.００３３５７mmol)を添加し、反応物をマイクロ波中、１５０℃で２時間加熱した。反応物を濾過し、５mM ＨＣｌ水溶液中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用するＬＣ／ＭＳで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６７６)(８mg、０.０１mmol、２０％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (s, 6H)を得た。ESI-MS m/z 計算値546.1297, 実測値547.2 (M+1)+; 保持時間: 2.1分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ピラゾール−１−イル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９１)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチルピラゾール−１−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２０)。
製造例５３：メチル２−(メシチルオキシ)−６−(１−メチルシクロプロピル)ニコチネート
マイクロ波バイアル中、トリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(５.２ｇ、２３mmol)を、無水ＤＭＳＯ(２６mL)に、窒素下懸濁した。油中水素化ナトリウム６０％(１.０ｇ、２６mmol)を添加し、得られた溶液を１０分、室温で撹拌した。メチル６−(プロプ−１−エン−２−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(２.６ｇ、８.４mmol)を添加し、無水ＴＨＦ(８mL)に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)および酢酸エチル(３×１００mL)に分配し、分離し、有機相を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘプタン中０〜１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製し、これにより所望の生成物メチル６−(１−メチルシクロプロピル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(１.５９ｇ、５８％)を油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値325.2, 実測値326.2 (M+1)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 0.60 (m, 2 H), 0.84 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H)
製造例５４：エチル２−(メシチルオキシ)−６−(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ニコチネート
工程１：エチル２−(メシチルオキシ)−６−(３−(トリフルオロメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル)ニコチネート
エチルエーテル中ジアゾメタン溶液の製造例：Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素(１.８７ｇ、１５.８mmol)を、氷浴中冷却した４０％ＫＯＨ水溶液(６.７mL)およびジエチルエーテル(２０mL)の二相混合物に添加した。混合物を氷浴中、２０分撹拌し(黄色に変わる)、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。水層が凍ったら、エーテル層を傾捨し、黄色溶液を使用準備ができるまで窒素下に維持した。
ジアゾメタン(１５.８mmol)の上記溶液を、エチル６−(３,３,３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(１.５ｇ、３.９５mmol)のエチルエーテル(２０mL)溶液に、０℃で滴下した。ジアゾメタンの黄色は、添加により自然に消えた。反応物を０℃で３０分撹拌し、ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。酢酸(１mL)を、無色になり、発泡が止むまで過剰のジアゾメタンを消費させるために添加した。混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０mL)およびブライン(２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、エチル２−(メシチルオキシ)−６−(３−(トリフルオロメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル)ニコチネートを淡黄色油状物(１.７ｇ)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm, 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.68 - 1.92 (m, 2 H), 1.98 (br s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 3.90 - 4.10 (m, 1 H), 4.43 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.64 (ddd, J = 18.1, 9.5, 4.2 Hz, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]+=422.2
工程２：エチル２−(メシチルオキシ)−６−(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ニコチネート
エチル２−(メシチルオキシ)−６−(３−(トリフルオロメチル)−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−イル)ニコチネート(１.７ｇ、粗製、３.９mmol)をｍ−キシレン(２５mL)に溶解した。溶液を２時間穏やかに還流させた。ＴＬＣは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよびヘプタン(０〜１０％)の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１.６ｇの粗製物(定量的収率)を、エチル６−[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート、エチル６−[−１,１,１−トリフルオロブト−２−エン−２−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(オレフィンの立体化学構造不明)の分離不能混合物(１：１)として得た。アルケンを除去するために、６−[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレートおよびエチル６−[(２Ｚまたは２Ｅ)−１,１,１−トリフルオロブト−２−エン−２−イル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(１.５ｇ、３.８１mmol、１：１)の混合物をｔｅｒｔ−ブタノール(５mL)に溶解した。水(３mL)、続いてクエン酸(５４９mg、２.８６mmol)および酸化オスミウム(VI)カリウム脱水和物(１.４mg)を添加した。最後に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物(５６８mg、４.２mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、５０％変換を示した。酸化オスミウム(VI)カリウム脱水和物(１.４mg)を添加し、反応物をＨＰＬＣが反応の完了を示すまで撹拌を続けた(約４０時間)。反応物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブタノールの大部分を除去した。得られた水性混合物を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(１０mL)およびブライン(１０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘプタン(０〜１０％、次いで５０％)の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル６−[１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(６００mg、４０％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.96 - 1.05 (m, 2 H), 1.15 - 1.23 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.01 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.85 (s, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]+ = 394.0
製造例５５：エチル２−(メシチルオキシ)−６−(ペルフルオロエチル)ニコチネート
封管中、３−(エトキシカルボニル)−２−(メシチルオキシ)ピリジン１−オキシド(１.８５ｇ、６.１４mmol)を無水テトラヒドロフラン(１８.５mL)に、フレーム乾燥した(高真空下)フッ化セシウム(９３mg、０.０５mmol)と溶解し、トリメチル(ペンタフルオロエチル)シラン(３.５３ｇ、１８.４mmol)を０℃で添加し、反応混合物を室温で窒素下、５日撹拌した。蒸留水(１０mL)および酢酸エチル(５０mL)を粗製の物質に添加した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘプタン中０〜１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製して、エチル６−(ペンタフルオロエチル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(４８０mg、２５％)を油状物として得た。[M + H]+ = 404.1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.03 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 2 H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 7.8Hz, 1 H)
製造例５６：ｔｅｒｔ−ブチル(４−スルファモイルチアゾール−２−イル)カルバメート
工程１：リチウム(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(４−スルフィナートチアゾール−２−イル)アミド
メチルリチウム(０.７０mL、ジエチルエーテル中１.６Ｍ、１.１mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(４−ブロモ−１,３−チアゾール−２−イル)カルバメート(２７９mg、１.００mmol)の無水テトラヒドロフラン(２mL)溶液に添加し、無水ジエチルエーテル(２mL)を−７８℃で添加した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(１.２mL、ペンタン中１.７Ｍ、２mmol)を−７８℃で添加した。淡黄色懸濁液が形成された。２０分後、二酸化硫黄(ガス)を、反応物中、−７８℃で５分バブリングした。黄色透明溶液を得た。反応物を室温にゆっくり温め、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル(１０mL)で摩砕して、淡黄色固体(３９０mg)を得て、これは、リチウム(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(４−スルフィナートチアゾール−２−イル)アミドおよび臭化リチウムの混合物である。[M+Na]+ = 287.0
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(４−スルファモイルチアゾール−２−イル)カルバメート
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(１４７mg、１.２mmol)を、リチウム２−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−１,３−チアゾール−４−スルフィネート(３３０mg、臭化リチウム含有、０.９１mmol)および酢酸ナトリウム(１４８mg、１.８mmol)の水(４mL)溶液に、０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。多量の固体が析出した。ＨＰＬＣは、完全な変換を示した。混合物を０℃で５分撹拌した。固体を濾別し、冷水(１mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−(４−カルバモイル−１,３−チアゾール−２−イル)カルバメート(１３０mg、５１％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9 H), 7.43 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 11.84 (br. s, 1 H). [M+Na]+ = 302.0
製造例５７：ｔｅｒｔ−ブチル((６−スルファモイルピリジン−２−イル)メチル)カルバメート
６−シアノピリジン−２−スルホンアミド(１.００ｇ、５.４６mmol)のメタノール(２５mL)およびアンモニア(メタノール中７.０Ｎ溶液の５mL、３５mmol)溶液を、スパーテル１杯分のラネイニッケル(２８００、水中スラリー)で処理した。フラスコを水素で３回パージし、１気圧水素下、１８時間室温で撹拌した。粗製の反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(２５mL)に溶解し、トリエチルアミン(１.５２mL、１０.９mmol)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.５５ｇ、７.１０mmol)で連続的に処理した。約１時間後、テトラヒドロフラン(１０mL)を、反応混合物の可溶化を助ける試みとして添加した。さらに１時間後、反応物を減圧下濃縮し、水(５０mL)で２５０mL分液漏斗に移し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチルの勾配を使用する４０ｇのシリカゲルで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル((６−スルファモイルピリジン−２−イル)メチル)カルバメート(２１７mg、１４％)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) ppm 1.43 (s, 9 H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.48 - 6.77 (m, 3 H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.10 (m, 1 H). [M+Na]+ = 310.1
製造例５８：Ｎ−(２−アミノチアゾール−５−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４８)
４mLバイアル中、Ｎ−(２−アセトアミドチアゾール−５−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(１４.６mg、０.０２６９mmol)および塩酸水溶液(４Ｍの２６８.５μL、１.０７４mmol)のジオキサン(２７７.４μL)を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、直接、Ｃ１８カラムおよび５mM塩酸含有水中３０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相分取クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２−アミノチアゾール−５−イル)スルホニル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４８)(５.９mg、０.０１２mmol、４５％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (s, 7H), 1.04 (s, 10H). ESI-MS m/z 計算値474.1, 実測値475.2 (M+1)+; 保持時間: 2.11分
製造例５９：６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(メシチルオキシ)−４−メトキシ−Ｎ−((３−ニトロフェニル)スルホニル)ニコチンアミド
１０mLマイクロ波容器に、無水メタノール(６８４.１mg、８６４.９μL、２１.３５mmol)およびキシレン(８５０.０μL)に溶解した６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(８５mg、０.１７mmol)を仕込み、それにジアセトキシパラジウム(３.８３５mg、０.０１７０８mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(１６５.０mg、０.５１２４mmol)、４Åモレキュラー・シーブを添加した。混合物を油浴中、１００℃で１８時間加熱した。２回目のジアセトキシパラジウム(３.８３５mg、０.０１７０８mmol)を添加し、反応混合物を、油浴中、１００℃でさらに４８時間加熱した。混合物を冷却し、混合物を濾過し、得られた溶液を、Ｃ１８カラムおよび５mM塩酸含有水中３０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相分取クロマトグラフィーで精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−Ｎ−(３−ニトロフェニル)スルホニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(２０.７mg、０.０３８８mmol、２３％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.03 (s, 10H). ESI-MS m/z 計算値527.1726, 実測値528.2 (M+1)+; 保持時間: 2.2分
製造例６０：２−クロロ−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル
工程１：５−(ヒドロキシメチレン)−３,３−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
３,３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン(１.８ｇ、１４mmol)のエーテル(５０mL)溶液に、ギ酸(１.０４０ｇ、１.１３４mL、１４.０４mmol)を添加した。混合物を０℃に冷却した。ナトリウムエトキシド(１.０５１ｇ、１５.４４mmol)を０℃で添加した。混合物を室温に温め、一夜撹拌し、蒸発乾固した。粗製の物質をさらに精製することなく、直接次工程で使用した。
工程２：２−ヒドロキシ−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル
５−(ヒドロキシメチレン)−３,３−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−オン(２.２ｇ、１４mmol)のピリジン(１００mL)懸濁液に、２−シアノアセトアミド(１.１７７ｇ、１４.００mmol)を添加した。混合物を一夜加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで３回、次いでジクロロメタンとイソプロパノールの２：１混合物で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をメタノールで洗浄して、生成物(２０５mg、１.００mmol,７.１％)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 1.42 (s, 6H)
工程３：２−クロロ−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル
２−ヒドロキシ−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル(２４０mg、１.１７mmol)のオキシ塩化リン(２.５mL、２６.８２mmol)中の混合物を、１０５℃で６時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。残渣を水に滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２−クロロ−８,８−ジメチル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ[４,３−ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル(２４０mg、１.０８mmol、９２.３％)を、黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (s, 1H), 4.78 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.33 (s, 6H)
製造例６１：６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(メシチルオキシ)−Ｎ−(Ｎ−メチル−３−ニトロフェニルスルホンイミドイル)ニコチンアミド
ｒａｃ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ニトロベンゼンスルフィニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(２５３mg、０.５２５mmol)のアセトニトリル(４.１mL)溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(２１７mg、１.６３mmol)を０℃で添加した。混合物を、出発物質が残らなくなるまで室温で撹拌した(約１時間)。メチルアミン(ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液の０.７９mL、１.６mmol)を、反応物に０℃で添加し、混合物を１時間、室温で撹拌し、水(３mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(２×１０mL)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜４５％酢酸エチルの勾配を使用する２５ｇのシリカゲルで精製して、６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(メシチルオキシ)−Ｎ−(Ｎ−メチル−３−ニトロフェニルスルホンイミドイル)ニコチンアミド(１７０mg、６３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.06 (s, 9 H), 2.02 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.83 − 8.87 (m, 1 H). [M+H]+ = 511.1
製造例６２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７０)
工程１：Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−２,６−ジクロロニコチンアミド
２,６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボン酸(２０.２ｇ、１０５mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００mL)に溶解し、窒素下撹拌し、ＣＤＩ(２５.５ｇ、１５８mmol)を一度に添加した。反応物を６５℃に温め、１時間加熱した。別の容器中、６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(１８.２ｇ、１０５mmol)を、窒素下Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００mL)に溶解し、ＮａＨ(４.４０ｇ、６０％、１１０mmol)を、ガス発生を抑えるために少しずつ添加し、反応物を１時間撹拌した。２反応物を、一度に６５℃で合わせた。反応物を３０分撹拌し、蒸発させて、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの大部分を除去した。残渣をを氷に注加し、６Ｍ ＨＣｌの添加により酸性(ｐＨ＝約３)とした。固体を濾過により回収し、水(１００mL)およびメタノール(３０mL)で洗浄し、乾燥後、次の粗製の物質と合わせた。濾液および洗液を合わせ、酢酸エチル(３×５００mL)で抽出した。有機層をブライン(５００mL)で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の物質をジクロロメタン／酢酸エチル／メタノールの混合物溶媒(３０／３０／３０mL)に懸濁し、懸濁液を３０分超音波処理し、濾過した。固体をエーテル(２×１５０mL)で洗浄し、乾燥させて、１９.８ｇの白色固体(５４％)を得た。濾液をさらに濃縮して、６.０ｇ(１６％)の生成物を得た。LCMS: 347 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80-7.55 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H) ppm
工程２：Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−６−クロロ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ニコチンアミド
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(１.０２ｇ、２.９４mmol)、２,２,４−トリメチルピロリジン(塩酸(１))(１.３１９ｇ、８.８１４mmol)、炭酸カリウム(２.０３０ｇ、１４.６９mmol)を、ジメチルスルホキシド(８.１６０mL)中で合わせ、１００℃で１６時間加熱した。反応物を水で希釈し、ｐＨを７に調節した。水性混合物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の物質をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(７００mg、１.６５mmol、５６.２％)を得た。ESI-MS m/z 計算値423.1132, 実測値424.2 (M+1)+; 保持時間: 0.63分
工程３：
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(４２mg、０.１０mmol)、(５−メトキシ−２−メチル−フェニル)ボロン酸(２５mg、０.１５mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１１mg、０.０１０mmol)、２Ｍ 炭酸カリウム水溶液(０.２mL、４mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)中で合わせ、マイクロ波リアクター中、２０分、１２０℃で照射した。反応物を濾過し、５mM ＨＣｌ水溶液中１０〜９９％アセトニトリルを使用するＬＣ／ＭＳで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７０)を塩酸塩として得た(１２mg、０.０２２mmol、２２％)。ESI-MS m/z 計算値509.21, 実測値510.5 (M+1)+; 保持時間: 1.42分
次の化合物は、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(ｏ−トリル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７６１)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−シクロプロピル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３６)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４−ジメチルフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１４)、
ｔｅｒｔ−ブチル５−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−２−ピリジル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート(化合物１３７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−５−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピラジン−２−カルボキサミド(化合物１６５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−３−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピラジン−２−カルボキサミド(化合物１５２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ノルボラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−イソプロペニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６,６−ジメチル−２,３−ジヒドロピラン−４−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジヒドロフラン−４−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,２−ジメチルプロピル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５００)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,２−ジメチルプロプ−１−エニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロフラン−３−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−３−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３２)、
６−(１−アセチル−４−ピペリジル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３４)(化合物９４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキセン−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−シクロプロピルエチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−シクロヘキシル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,３−ジメチル−６−オキソ−シクロヘキセン−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−イソプロピル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−エチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５０７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−４−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−イソブチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５９９)、
ｔｅｒｔ−ブチル４−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−２−ピリジル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート(化合物１６２４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メチルプロプ−１−エニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８３)、
ｔｅｒｔ−ブチル４−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−２−ピリジル]−２,３−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート(化合物１６８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−フェニル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(ｐ−トリル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４４０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロポキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−(４−メチル−１−ピペリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−フェニル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(４−メトキシフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１９７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(４−イソブトキシフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(４−イソプロピルフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８０７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−イソブトキシフェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−メトキシ−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１４１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７８)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７２)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−４−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８７)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６７)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−２−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９９)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(ｍ−トリル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３９)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８１９)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２−フルオロ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１６)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２−メトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６６)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−メトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４０)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２９)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(４−メトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２７)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４７)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２−エトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０５０)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１０)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−エトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７０)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１６)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(４−エトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２５)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２,５−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４８９)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２−イソプロポキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９７)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−イソプロポキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５６)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(４−イソプロポキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１２０)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７０)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−フェニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２５)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０２９)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２−フルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４５)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６３)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４１４)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２０)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９００)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３,５−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３９)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３,４−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０５)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２,３−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２５)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(２,５−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７３６)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９０)、
２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８２)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１０)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(２−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６８１)、
６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３２)、
６−(４−クロロ−３−イソブトキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２３４)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−メトキシ−２−ピリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２３６)、
６−(４−クロロ−３−イソプロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７０１)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８５)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(４−イソブトキシフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３３５)、
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−５−イルスルホニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−５−メチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−５−メチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシフェニル)−５−メチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−メトキシフェニル)−５−メチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−５−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−メトキシ−２−メチル−フェニル)−５−メチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロピル−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロピル−４−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソブチルピラゾール−４−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロピルピラゾール−３−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２４２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−[イソブチル(メチル)アミノ]−４−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシピラジン−２−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−イソプロポキシピラジン−２−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９６５)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロポキシピリミジン−５−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソブトキシ−２−メチル−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４２４)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−[３−フルオロ−５−(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−フルオロ−５−(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５６７)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−[３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(５−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[５−(シクロペントキシ)−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシ−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(５−イソブトキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２２４),、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[(Ｅ)−２−シクロプロピルビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３７９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,５−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１０５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４０３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２０５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロポキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−２−フルオロ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシ−４−フルオロ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８０８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−４−フルオロ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−クロロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メチル−１−ナフチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１２６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４,５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２００６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(ｏ−トリル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３０２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９９８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メトキシ−２,３−ジメチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−メトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１Ｈ−インドール−６−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０５４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルインドール−６−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４０１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−シアノフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３７)、
ｔｅｒｔ−ブチル２−[５−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−２−ピリジル]インドール−１−カルボキシレート(化合物２６５７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−シアノフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−シアノフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７３１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メトキシ−２,６−ジメチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソブチルピラゾール−４−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシ−４−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジメチルアミノ)−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８６６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシ−フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０６５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソキノリル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４１８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８５４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２６８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,６−ジメトキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９９９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(ｍ−トリル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(ｐ−トリル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１３２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,５−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メトキシ−３−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシ−３−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７３８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−メトキシ−４−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４１３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８５１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−イソブチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０５２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４８２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８６９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８１８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１２４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−４−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ナフチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−ナフチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８５７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−フェニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−クロロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０６６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１２７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロピルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソプロポキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロポキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−２−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソブトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソプロピルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９９１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,６−ジメトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９９４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロピルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジメトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,５−ジメトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−ヒドロキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７０６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−ヒドロキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４−ジメトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７０５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５０５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(ヒドロキシメチル)−４−メトキシ−フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７０７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２００８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−フルオロ−３−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−４−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシ−２,５−ジメチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−２−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソプロポキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６３８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジフルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−４,５−ジメチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３,５−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−メチル−２−プロポキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,３−ジメチルフェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソブチルピラゾール−３−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(ジフルオロメトキシ)−３−メチル−フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシ−２−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５３６)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５９)。
製造例６３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(シクロプロピルメトキシ)−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８９)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−フルオロ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１１mmol)およびシクロプロピルメタノール(７７mg、１.１mmol)をＤＭＳＯ(１mL)中で合わせ、０℃に冷却し、ＮａＨ(１２.７５mg、０.５３１５mmol)を反応混合物に添加した。混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、Phenomenex(pn: 00B-4252-P0-AX)により販売されているLuna C18カラム(５０×２１.２mm、５μm粒子径)を使用する、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用し、１５.０分にわたる１〜９９％移動相Ｂのデュアル勾配で精製した。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ含有)。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。流速＝３５mL／分、注入量＝９５０μL、カラム温度＝２５℃。２５４nmでのＵＶ吸収を使用して、フラクションを回収する。所望のフラクションを回収し、ＮａＨＣＯ３(２０mL)で中和し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(シクロプロピルメトキシ)−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７８９)(２４mg、０.０４６mmol、４２％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 2H), 7.01 (bs, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.23 (bs, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.56 (bs, 2H), 1.25 (dddd, J = 11.9, 7.3, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.59 - 0.49 (m, 2H), 0.36 - 0.26 (m, 2H). ESI-MS m/z 計算値522.2049, 実測値523.3 (M+1)+; 保持時間: 1.96分
次の化合物は、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソブトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−４−メチル−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジフルオロメトキシ)−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソブトキシ−２−メチル−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−(２−エトキシエトキシ)エチル−メチル−アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−エトキシエチル(メチル)アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２−エトキシエチルアミノ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−２−メチル−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−４−メチル−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−[６−(イソブチルアミノ)−３−ピリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[[(１Ｓ)−１,３−ジメチルブチル]アミノ]−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−[６−[イソブチル(メチル)アミノ]−３−ピリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−[６−(１−エチルプロピルアミノ)−３−ピリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３９７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[[(１Ｓ)−１,２−ジメチルプロピル]アミノ]−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[イソプロピル(メチル)アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[[(１Ｒ)−１,２−ジメチルプロピル]アミノ]−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[[(１Ｒ)−１,３−ジメチルブチル]アミノ]−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(４−イソブトキシ−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソブトキシ−２−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９７)、
メチル２−[[５−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−２−ピリジル]−２−ピリジル]オキシ]プロパノエート(化合物７２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソブトキシピラジン−２−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[イソブチル(メチル)アミノ]−３−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソブトキシ−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(イソプロピルアミノ)−３−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソブトキシ−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソブトキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(イソブチルアミノ)−３−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５６９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(１−エチルプロポキシ)−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−２−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７０８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(１,２−ジメチルプロポキシ)−２−ピリジル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラジン−２−イル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジエチルアミノ)−３−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−２−メチル−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[イソブチル(メチル)アミノ]−２−メチル−３−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(１,３−ジメチルブトキシ)−２−ピリジル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソペンチルオキシ−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８４８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソブトキシ−４−メチル−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−４−メチル−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(イソプロピルアミノ)−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９５１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソブトキシピラジン−２−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)−６−(６−イソブトキシ−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(イソブチルアミノ)−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(１−エチルプロポキシ)−３−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソペンチルオキシ−２−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−４−メチル−３−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１６０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−３−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−２−ピリジル]−２−(２,２−ジメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジエチルアミノ)−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(１,３−ジメチルブトキシ)−４−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(イソブチルアミノ)−４−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５２３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−プロポキシ−４−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４９１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソブトキシ−４−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロポキシ−４−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４０２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソブトキシ−４−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−３−メチル−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソブトキシ−３−メチル−２−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−２−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−５−メチル−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−５−メチル−２−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジエチルアミノ)−３−メチル−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(イソブチルアミノ)−３−メチル−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(シクロブトキシ)−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−[６−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ)−３−ピリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９９８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[(１Ｒ)−２−ベンジルオキシ−１−メチル−エトキシ]−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物５７６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジエチルアミノ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−[２−(２−アジドエトキシ)エトキシ]エトキシ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソブトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[イソブチル(メチル)アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[５−メチル−６−[(１Ｒ)−１−メチルプロポキシ]−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−(２−エトキシエトキシ)エトキシ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[５−メチル−６−[(１Ｓ)−１−メチルプロポキシ]−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−[２−(２−イソプロポキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−(３−ブト−３−イニルジアジリン−３−イル)エトキシ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２−エトキシエトキシ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２−メトキシエトキシ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(２−エトキシエトキシ)−６−メチル−４−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(２−イソプロポキシエトキシ)−６−メチル−４−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(ジエチルアミノ)−６−メチル−４−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７３９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソブトキシ−６−メチル−４−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[２−[２−(２−エトキシエトキシ)エトキシ]−６−メチル−４−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシ−６−メチル−４−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−イソプロポキシ−６−メチル−４−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３０６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−メトキシ−６−メチル−４−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７０２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２−エトキシエトキシ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−(２−エトキシエトキシ)エトキシ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７８３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−[６−[(１−メチルシクロプロピル)メトキシ]−３−ピリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４５４)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(シクロプロポキシ)−３−ピリジル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１２５)。
製造例６４：１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸
工程１：２−ベンジル１−(ｔｅｒｔ−ブチル)１−メチルイソインドリン−１,２−ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−[ベンジルオキシカルボニル−[(２−ブロモフェニル)メチル]アミノ]プロパノエート(２.６９ｇ、６.００mmol)のジオキサン(３０mL)溶液を、窒素で２分パージした。２−(２−ジフェニルホスファニルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アニリン(２２８.９mg、０.６０００mmol)を窒素下添加し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２７４.７mg、０.３０００mmol)を添加した。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド(９６０.７mg、１２.００mmol)を反応混合物に添加した。混合物を９０℃で１６時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、２−ベンジル１−(ｔｅｒｔ−ブチル)１−メチルイソインドリン−１,２−ジカルボキシレート(１.４ｇ、３.８mmol、６３％)を得た。ESI-MS m/z 計算値367.17834, 実測値368.4 (M+1)+; 保持時間: 2.75分
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルイソインドリン−１−カルボキシレート
２−ベンジル１−(ｔｅｒｔ−ブチル)１−メチルイソインドリン−１,２−ジカルボキシレート(７１８mg、１.９５mmol)のメタノール(５０mL)溶液を、窒素で２分パージした。パラジウム／炭素(１０％ｗ／ｗ、１０４.０mg、０.０９７７０mmol)を添加し、混合物を水素雰囲気下に１６時間置いた。触媒をセライトでの濾過により除去し、濾液を濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルイソインドリン−１−カルボキシレート(４００mg、１.７１mmol、８７.７％)を得た。粗製の物質をさらに精製することなく、直接次工程で使用した。
工程３：１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルイソインドリン−１−カルボキシレート(１.５ｇ、６.４mmol)のアセトニトリル(７５.００mL)に、２−(クロロメチル)−１,３,５−トリメチル−ベンゼン(１.０８４ｇ、６.４２９mmol)および炭酸セシウム(４.１９０ｇ、１２.８６mmol)を添加した。混合物を９０℃で一夜加熱し、酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗製の物質をヘキサン中の０〜５％酢酸エチルの勾配を使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキシレートを得た。この物質をジオキサン(３.２mL)に溶解し、ジオキサン中の塩酸(４Ｍの５mL、２０.００mmol)を混合物に添加した。混合物を１６時間、室温で撹拌した。混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、ジオキサンで洗浄して、灰白色固体を得た。１−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボン酸(０.９８ｇ、３.２mmol、４９％)を得た。ESI-MS m/z 計算値309.17288, 実測値310.5 (M+1)+; 保持時間: 1.18分(3分ラン)
製造例６５：エチル５−メチル−１−(ｐ−トリル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
エチル５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート(２.０３２ｇ、１０.００mmol)、１−ヨード−４−メチル−ベンゼン(２.１８０ｇ、１０.００mmol)、銅(Ｉ)ヨージド(９５.２２mg、０.５０００mmol)、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(２８４.５mg、３１５.４μL、２.０００mmol)、リン酸カリウム(４.４５８ｇ、２１.００mmol)のトルエン(５０.００mL)中の混合物を、２２時間加熱還流した。冷却した反応物を濾過し、蒸発させた。緑色残渣をヘキサン中の０〜１５％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル５−メチル−１−(ｐ−トリル)−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート(１.４３ｇ、４.８７５mmol、４８.７４％)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値293.14, 実測値294.2 (M+1)+; 保持時間: 0.83分(1分ラン)
製造例６６：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ブロモ−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９０)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(１４７.４mg、０.２８８７mmol)の酢酸(１.５mL)溶液を臭素(６９.２０mg、２２.３１μL、０.４３３０mmol)で処理し、室温で１時間撹拌した。得られた黄色懸濁液を水(２０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ２〜３までクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。粗製の物質をジクロロメタン中の０〜５％メタノールの直線勾配を使用するシリカゲル(１２ｇ)でのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ブロモ−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３９０)(９０mg、０.１４mmol、５０.％)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.32 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値588.1154, 実測値589.0 (M+1)+; 保持時間: 2.25分
製造例６７：３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−メトキシ−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
工程１：３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸１(５００mg、１.６６mmol)を仕込んだ２０mL密閉フラスコに、Ｎ−メチルピロリジノン(５.０００mL)およびジイソプロピルアミン(５３７.７mg、７２４.７μL、４.１６０mmol)、続いてプロピルホスホン無水物溶液(５０％ｗ／ｖの２.１１８mL、３.３２８mmol)および２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)アニリン(４２６.５mg、１.８３０mmol)を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。物質を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、水で洗浄し、有機層を抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、続いてブラインで洗浄した。物質を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製の物質をセライトに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー((４０ｇ)、０〜５０％酢酸エチル勾配使用)で精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(７４８mg、１.４４mmol、８６.４％)を得た。ESI-MS m/z 計算値515.1808, 実測値516.2 (M+1)+; 保持時間: 2.58分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)
工程２：３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−メトキシ−Ｎ−(２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(２００mg、０.３８８mmol)、無水メタノール(１.５５４ｇ、１.９６５mL、４８.５０mmol)、キシレン(２.０００mL)、ジアセトキシパラジウム(８.７１１mg、０.０３８８０mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(３７４.９mg、１.１６４mmol)、４Åモレキュラー・シーブを、蓋付き１０mLバイアル中で合わせた。混合物を油浴で１００℃で４０時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン(１０mL)で３回抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２４ｇ)で精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−Ｎ−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(１６１mg、０.２９５mmol、７６.１％)を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値545.19135, 実測値546.2 (M+1)+; 保持時間: 2.4分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (s, 9 H)
工程３：メチル３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−メトキシ−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−Ｎ−[２,３,５,６−テトラフルオロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(１６１mg、０.２９５mmol)を無水テトラヒドロフラン(３.２２０mL)に溶解し、混合物に(ビス(トリメチルシリル)アミノ)リチウム(テトラヒドロフラン中１Ｍの４４２.７μL、０.４４２７mmol)を０℃で添加し、得られた混合物を１０分撹拌した。クロロギ酸メチル(８３.６６mg、６８.４１μL、０.８８５３mmol)を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン(３.２２０mL)に再溶解し、混合物を氷水浴中、０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(メタノール中２５％ｗ／ｖの３１９.０μL、１.４７６mmol)を添加し、反応混合物を１０分撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(１０mL)で３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、５mM塩酸水溶液含有水中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相分取クロマトグラフィーで精製して、メチル３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−メトキシ−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(２５.８mg、０.０７４９mmol、２５.４％)を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値344.21, 実測値345.2 (M+1)+; 保持時間: 1.92分
工程４：３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−メトキシ−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
メチル３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−メトキシ−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(３０mg、０.０８７mmol)の無水テトラヒドロフラン(６００.０μL)に、水酸化ナトリウム(４Ｍの１０８.９μL、０.４３５５mmol)を添加し、混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を冷却し、５mM塩酸水溶液含有水中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相分取クロマトグラフィーで直接精製して、３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−メトキシ−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(２７.３mg、０.０８２６mmol、９５％)を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値330.19434, 実測値331.2 (M+1)+; 保持時間: 2.08分
製造例６８：Ｎ−[アミノ−(６−アミノ−２−ピリジル)−オキソ−＄ｌ＾{６}−スルファニリデン]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６０２)(化合物１４８１)(化合物５１５)
工程１：２−フルオロ−６−[(６−フルオロピリジン−２−イル)ジスルファニル]ピリジン
２−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン(１.１３ｇ、１０.０mmol)および五硫化リン(４.４４ｇ、２０.０mmol)のトルエン(５０mL)中の混合物を、１８時間還流した。冷めたら、フラスコを氷浴に入れ、水(５０mL)で反応停止させ、２５％ＮａＯＨで約８〜９のｐＨに塩基性化した。混合物ををなお存在したいくぶんかの固体を除去するためにセライトで濾過し、水(５０mL)および酢酸エチル(２００mL)で洗浄した。二相混合物を１.０Ｌ分液漏斗に移し、抽出し、層を分離した。水層を酢酸エチル(１００mL)で再抽出し、有機層を、合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−フルオロ−６−[(６−フルオロピリジン−２−イル)ジスルファニル]ピリジン(３０４mg、２３.７％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 6.75 (ddd, J = 8.0, 2.7, 0.5 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 7.7, 2.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.72 (q, J = 7.9 Hz, 1 H). [M+H]+ = 257.0
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−フルオロピリジン−２−イル)スルフィニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
２−フルオロ−６−[(６−フルオロピリジン−２−イル)ジスルファニル]ピリジン(７４４mg、２.９０mmol)および６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(９０６mg、２.９０mmol)のピリジン(１０mL)およびアセトニトリル(１０mL)溶液に、臭素(０.１７２mL、３.３６mmol)を０℃で滴下した。添加完了後、混合物を室温で一夜撹拌した。さらなる臭素(０.０８７mL、１.７mmol)を室温で添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を、減圧下除去し、ピリジンを、さらにトルエン(１０mL)と２回減圧下で共蒸発させた。残渣をヘプタン中０％〜２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２４ｇ)カラムで精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−フルオロピリジン−２−イル)スルフィニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(８５０mg、６４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.08 (s, 9 H), 2.00 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 6.86 (s, 2 H), 7.03 − 7.89 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0, 1 H), 7.99 − 8.11 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): ppm -64.8 (s, 1 F). [M+H]+ = 456.1
工程３：６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(６−フルオロピリジン−２−スルホンイミドイル)−２−(メシチルオキシ)ニコチンアミド
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−フルオロピリジン−２−イル)スルフィニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(４１９mg、０.９２０mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル(９４.８μL、０.８７mmol)を０℃で添加した。混合物をこの温度で２日撹拌した。溶媒を、２１℃以下で減圧下除去した。粗製の生成物をさらに精製することなく直接次工程で使用した。残渣をアセトニトリル(１１mL)に溶解し、ヘキサメチルジシラザン(１.０９mL、５.２２mmol)を０℃で添加した。混合物を１時間、室温で撹拌し、水(３mL)の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン中０％〜５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーカラム(２４ｇ)で精製して、６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(６−フルオロピリジン−２−スルホンイミドイル)−２−(メシチルオキシ)ニコチンアミド(２８６mg、７０％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.08 (s, 9 H), 2.03 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 6.84 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 2.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.94 − 8.11 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): ppm -64.1 (s, 1 F). [M+H]+ = 471.1
工程４：６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(６−((２,４−ジメトキシベンジル)アミノ)ピリジン−２−スルホンイミドイル)−２−(メシチルオキシ)ニコチンアミド
６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(６−((２,４−ジメトキシベンジル)アミノ)ピリジン−２−スルホンイミドイル)−２−(メシチルオキシ)ニコチンアミド(４００mg、０.８５０mmol)、２,４−ジメトキシベンジルアミン(０.２５mL、１.７mmol)およびトリエチルアミン(０.２４mL、１.７mmol)のジメチルスルホキシド(１０mL)中の混合物を、１００℃で一夜撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、ブライン(２×１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を０.１％ギ酸含有水中０％〜１００％アセトニトリルで溶出する２５ｇカラムの逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−(６−((２,４−ジメトキシベンジル)アミノ)ピリジン−２−スルホンイミドイル)−２−(メシチルオキシ)ニコチンアミド(４２６mg、８１.１％収率)を黄色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.07 (s, 9 H), 2.03 (s, 6 H), 2.27 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 5.18 − 5.35 (br. s., 1 H), 6.36 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1 H). [M+H]+ = 618.2
工程５：Ｎ−(６−アミノピリジン−２−スルホンイミドイル)−６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(メシチルオキシ)ニコチンアミド
撹拌しているＮ−[アミノ(６−{[(２,４−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ}ピリジン−２−イル)オキソ−λ６−スルファニリデン]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(４２０mg、０.６８mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(１２mL)を添加し、混合物をＬＣＭＳが完了を示すまで撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(２０mL)および水(２０mL)で希釈し、固形ＮａＨＣＯ３の添加により、ｐＨ６を超えるように調節した。混合物をジクロロメタン(２×２０mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を０.１％ギ酸含有水中０％〜１００％アセトニトリルで溶出する２５ｇカラムの逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(６−アミノピリジン−２−スルホンイミドイル)−６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(メシチルオキシ)ニコチンアミド(９０mg、２８％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5滴のDMSO-d6) ppm 0.96 (s, 9 H), 1.90 (s, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 5.78 (br. s., 2 H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.36 - 7.47 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). [M+H]+ = 468.1
工程６：Ｎ−[(Ｓ)−アミノ(６−アミノピリジン−２−イル)オキソ−λ６−スルファニリデン]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミドおよびＮ−[(Ｒ)−アミノ(６−アミノピリジン−２−イル)オキソ−λ６−スルファニリデン]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−(６−アミノピリジン−２−スルホンイミドイル)−６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−２−(メシチルオキシ)ニコチンアミドを、メタノールとジメチルスルホキシドの混合物(４：１(ｖ／ｖ))に、濃度がおよそ１６mg／mLとなるように溶解した。溶液をキラルＳＦＣ(７０μL注入；カラム：Chiralpak OD-H(２５０×２１.２mm)、５μm；移動相：２０％メタノール、８０％ＣＯ２；流速：１０.０mL／分)に付して、Ｎ−[(Ｓ)−アミノ(６−アミノピリジン−２−イル)オキソ−λ６−スルファニリデン]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(ピーク１、エナンチオマー１、９８％ｅｅ)、Ｎ−[(Ｒ)−アミノ(６−アミノピリジン−２−イル)オキソ−λ６−スルファニリデン]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(ピーク２、エナンチオマー２、９７.３％ｅｅ)を得た。立体化学は未知である。
製造例６９：(Ｒ)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)インドリン−２−カルボン酸
(Ｒ)−インドリン−２−カルボン酸(３００mg、１.８４mmol)および水酸化カリウム(３０９.５mg、５.５１７mmol)の懸濁液を、イソプロパノール(２.０１０mL)中、２０分撹拌した。反応混合物を２０分撹拌し、２−(クロロメチル)−１,３,５−トリメチル−ベンゼン(３４１.２mg、２.０２３mmol)で処理した。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水層をｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(Ｒ)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)インドリン−２−カルボン酸(２２０mg、０.７４５mmol、４０.５％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値295.15723, 実測値296.5 (M+1)+; 保持時間: 1.79分
製造例７０：ｔｅｒｔ−ブチル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−カルボキシレート
工程１：３−(２−ブロモフェニル)プロパン−１−オール
３−(２−ブロモフェニル)プロパン酸(１.０ｇ、４.４mmol)の無水テトラヒドロフラン(５.０mL)溶液を、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体(１.０Ｍ、７.０mL、７.０mmol)で、０℃で１５分処理した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。完了後、残存ボランを、水(１mL)の注意深い添加により消費させ、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をエーテル(２０mL)に溶解し、有機層を水(２０mL)およびブライン(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高圧下に濃縮して、３−(２−ブロモフェニル)プロパン−１−オールを無色油状物として得た(９３８mg、定量的収率)。この化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：１−ブロモ−２−(３−ブロモプロピル)ベンゼンの合成
３−(２−ブロモフェニル)プロパン−１−オール(９３８mg、４.３６mmol)およびトリフェニルホスフィン(２.２９ｇ、８.７２mmol)の無水ジクロロメタン(２５mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１.６３ｇ、９.１６mmol)を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、水(２０mL)の添加により反応停止させ、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高圧下に濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(４０ｇ)で精製して、１−ブロモ−２−(３−ブロモプロピル)ベンゼンを黄色油状物として得た(８３０mg、６８.５％収率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.13 - 2.24 (m, 2 H), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1 H). [M+H]+ = 279.1
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−(２−ブロモフェニル)ペンタノエート
冷水浴で冷却した水酸化カリウム(１.２７ｇ、２２.６mmol)のジメチルスルホキシド(１０mL)懸濁液に、Ｎ−(ジフェニルメチレン)グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.２３ｇ、７.５５mmol)を添加した。１−ブロモ−２−(３−ブロモプロピル)ベンゼン(９３８mg、４.３６mmol)のジメチルスルホキシド(１０mL)を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、溶液を濾過した。混合物を水(３×５０mL)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。高真空下で乾燥後、残渣をテトラヒドロフラン(７８mL)に溶解した。この溶液に１Ｎ ＨＣｌ(７５.７mL、７５.７mmol)を０℃で滴下し、混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を、固形重炭酸ナトリウムの添加により中和し、ジクロロメタン(１００mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高圧下に濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(８０ｇ)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−(２−ブロモフェニル)ペンタノエートを黄色油状物として得た(２.２１ｇ、２工程で８６.４％収率)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.45 (s, 9 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1 H). [M+H]+ = 328.1
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−(２−ブロモフェニル)ペンタノエート(１.７ｇ、５.２mmol)、酢酸パラジウム(１１６mg、０.５１８mmol)、トリフェニルホスフィン(４０８mg、１.５５mmol)、炭酸セシウム(３.４ｇ、１０mmol)のトルエン(８０mL)中の混合物を、１１０℃で一夜撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(５０mL)およびブライン(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(８０ｇ)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−カルボキシレートを黄色油状物として得た(５２７mg、４１.０％)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.46 - 1.57 (m, 10 H), 1.66 - 1.82 (m, 1 H), 1.94 - 2.08 (m, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.78 - 2.91 (m, 1 H), 3.44 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1 H), 4.50 (br. s, 1 H), 6.79 - 6.88 (m,2 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H). [M+H]+ = 248.2
製造例７１：５−エチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレート(１５０mg、０.３８７mmol),１,２−ジメトキシエタン(１.３５mL)、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン(１１９.３mg、０.７７４６mmol)、炭酸カリウム(１８７.４mg、１.３５６mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１.３５mL)および水(０.４５mL)溶液を脱気し、窒素下に置いた。反応混合物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４４.７５mg、０.０３８７３mmol)で処理し、マイクロ波リアクターで、１２０℃で３０分照射した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製のメチル１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−５−ビニル−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレートをメタノール(１２.４５mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、湿１０％パラジウム／炭素(４１.２２mg、０.０３８７３mmol)で処理した。混合物を排気し、水素雰囲気に１６時間置いた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、セライトで濾過して、粗製の生成物を得て、これをヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用する１２ｇのシリカゲルで精製して、メチル５−エチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボキシレートを得た。ESI-MS m/z 計算値336.18378, 実測値337.5 (M+1)+; 保持時間: 2.24分
製造例７２：
工程１：２−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−アミンの合成
メチルマグネシウムブロマイド(５４.９mL、１６４.８mmol、ジエチルエーテル中３Ｍ)を、２−ブロモベンゾニトリル(１０.０ｇ、５４.９mmol)のジエチルエーテル(２００mL)溶液に添加し、反応混合物を窒素下、室温で撹拌した。３０分後、オルトチタン酸テトライソプロピル(１６.３mL、５４.９mmol)を添加し、得られた混合物を一夜還流した。０℃に冷えたら、２Ｎ ＮａＯＨ(４００mL)を添加し、得られた混合物を室温で３０分撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(４００mL)で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(３×２００mL)を使用して抽出した。有機層を合わせ、減圧下濃縮した。残渣を１Ｎ塩酸(７５mL)に溶解し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(１５０mL)で洗浄した。水層を２Ｎ 水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１０〜１１に塩基性化し、得られた溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(３×２００mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、２−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−アミン(９.０ｇ、７７％収率)を橙色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.66 (s, 6 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.13 - 7.43 (m, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 2 H). [M+H]+ = 214.0
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−{[２−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−イル]アミノ}アセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート(６.２４mL、４２.２mmol)を、２−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−アミン(９.０４ｇ、４２.２２mmol)および炭酸カリウム(１４.６ｇ、１０５.６mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(１００mL)溶液に０℃でゆっくり添加し、反応混合物を５０〜５５℃で１６時間撹拌した。室温に冷えたら、反応混合物をブライン(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１００mL)を使用して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−{[２−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−イル]アミノ}アセテート(４.５ｇ、３２％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.43 (s, 9 H), 1.63 (s, 6 H), 2.94 (s, 2 H), 7.09 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H). [M+H]+ = 328.1
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル][２−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−イル]アミノ}アセテート
ジイソプロピルエチルアミン(５.４８mL、３１.４mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル２−{[２−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−イル]アミノ}アセテート(４.４８ｇ、１３.７mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に添加し、溶液を０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル(３.５１mL、２４.６mmol)を０℃で滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、５％クエン酸水溶液(２×５０mL)およびブライン(５０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル][２−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−イル]アミノ}アセテート(４.２ｇ、６７％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.41 (s, 6 H), 1.55 (s, 3 H), 1.78 (s, 2 H), 1.84 (s, 4 H), 4.21 (s, 1.3 H), 4.32 (s, 0.7 H), 4.83 (s, 0.7 H), 4.99 (s, 1.3 H), 6.70 - 7.62 (m, 9 H). [M+H]+ = 484.1
工程４：２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,２−ジカルボキシレート
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(８７mg、０.１０mmol)、２’−(ジフェニルホスフィノ)−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−(１,１’−ビフェニル)−２−アミン(ＰｈＤａｖｅＰｈｏｓ)(７３mg、０.１９mmol)およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.３１ｇ、３.８１mmol)を、この順で、予め脱気し、窒素でパージしたｔｅｒｔ−ブチル２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル][２−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−イル]アミノ}アセテート(０.８８ｇ、１.９０mmol)のジオキサン(１０mL)に添加した。反応混合物を９０℃で一夜撹拌した。室温に冷めたら、反応混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中０％〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１,２−ジカルボキシレート(０.３１ｇ、４３％収率)を橙色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.31 (s, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 5.11-5.47 (m, 3H), 7.12 - 7.48 (m, 9H). [M+Na]+ = 404.2
製造例７３：６−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−((６−ニトロピリジン−２−イル)スルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)イソインドリン−１−カルボキサミド
窒素雰囲気下、６−メトキシ−１−メチル−Ｎ−[(６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(３３３mg、０.６３５mmol)をジクロロメタン(３０mL)で希釈した。混合物を−７８℃に冷却し、トリブロモボラン(５.０４６ｇ、１Ｍの１.９０４mL、１.９０４mmol)を反応混合物に滴下した。混合物を室温にゆっくり温め、１６時間撹拌した。反応混合物を約５０mLの氷に添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(３×５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、６−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−[(６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]イソインドリン−１−カルボキサミド(９０.７mg、０.１７８mmol、２８.０％)を得た。ESI-MS m/z 計算値510.15732, 実測値511.5 (M+1)+; 保持時間: 0.56分
製造例７４：ｔｅｒｔ−ブチル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｃ]アゼピン−３−カルボキシレート
工程１：３、４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
室温で撹拌中のイソクロマン(１５.０ｇ、１１２mmol)のジクロロメタン(１.４Ｌ)溶液に、１５分かけて、過マンガン酸カリウムを粉砕し、杵と臼を使用して、二酸化マンガンと混合することにより調製し、過マンガン酸カリウム(１０６ｇ、６７２mmol)と二酸化マンガン(５８.０ｇ、６７２mmol)の均質混合物を添加した。懸濁液を室温で４日激しく撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタンと酢酸エチル(０〜２０％)の混合物で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン(８.２ｇ、４９％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) ppm 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)
工程２：エチル２−(２−ブロモエチル)ベンゾエート
三臭化リン(１.０５mL、１１.０mmol)および臭素(０.６２mL、１２mmol)を、氷水浴で冷却した３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン(１.５ｇ、１０mmol)の四塩化炭素(１５mL)溶液にゆっくり添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた橙色懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。赤色混合物を冷まし、エタノール(１０mL)を０℃でゆっくり添加した(発熱！)。反応混合物(橙色溶液)を１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(５０mL)および水(２０mL)に分配した。有機相を分離し、ブライン(１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘプタン(０〜１０％)の混合物で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、エチル２−(２−ブロモエチル)ベンゾエート(２.０ｇ、７８％収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1 H)
工程３：エチル２−(３−アミノ−４−エトキシ−４−オキソブチル)ベンゾエート
反応を２つの別々のバッチで行った。
Ｎ−(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル(４.１７ｇ、１５.６mmol)を、氷水浴で冷却した微粉砕した水酸化カリウム(２.６３ｇ、４６.８mmol)のジメチルスルホキシド(２０ml)懸濁液に添加した(橙色混合物を得た)。エチル２−(２−ブロモエチル)ベンゾエート(４.０ｇ、１５.６mmol)を滴下した。反応物を室温で６０分撹拌し、酢酸エチル(１５０mL)で希釈した。溶液を分液漏斗にデカントし、固形(ＫＯＨ)を廃棄した。有機相を水(３×５０mL)およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。第二バッチを類似する方法で行った：エチル２−(２−ブロモエチル)ベンゾエート(９.３ｇ、３６.１mmol)、Ｎ−(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル(９.６５ｇ、３６.１mmol)、水酸化カリウム(６.０８ｇ、１０８.３mmol)およびジメチルスルホキシド(５０mL)。
２バッチの粗製の生成物を合わせ(１９ｇ)、テトラヒドロフラン(５０mL)に溶解した。溶液を氷水浴で冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(６０mL)を添加した。混合物を室温で３０分撹拌した。水(５０mL)および酢酸エチル(５０mL)を添加し、二相混合物を抽出し、二相を分離した。水相を、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液(３０mL)で０℃で塩基性化し、得られた水溶液を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(２０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をメタノールとジクロロメタン(０〜７％)の混合物で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、エチル２−(３−アミノ−４−エトキシ−４−オキソブチル)ベンゾエート(６.６ｇ、４６％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.75 - 1.93 (m, 1 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 2.95 - 3.15 (m, 2 H), 3.42 - 3.54 (m, 1 H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]+ = 280.2
工程４：エチル１−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレートの合成
ナトリウム金属(８２３mg、３５.８mmol)を、フラスコ中、無水エタノール(２７０mL、３Åモレキュラー・シーブで乾燥)に室温で添加した。混合物を全ナトリウムが消失するまで室温で撹拌した。エチル２−(３−アミノ−４−エトキシ−４−オキソブチル)ベンゾエート(５.０ｇ、１８mmol)の無水エタノール(３０mL)溶液を室温で添加した。反応物を室温で２日撹拌し、氷水浴で冷却した。塩化チオニル(１０mL)をゆっくり添加し(激しく反応)、反応物を２時間還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３０mL)およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘプタン(１０〜１００％)の混合物で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、エチル１−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート(２.９ｇ、６９％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.24 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 2.07 - 2.25 (m, 1 H), 2.26 - 2.43 (m, 1 H), 2.70 - 2.84 (m, 1 H), 2.89 - 3.08 (m, 1 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H), 4.20 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]+ = 234.1
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍの１７.４mL、４３.４mmol)を、無水ｔｅｒｔ−ブタノール(４.７mL、５０mmol、蒸留、炭酸カリウムで乾燥)の無水テトラヒドロフラン(４０mL)溶液に、窒素下、−７８℃で、耐圧チューブ中添加した。混合物を室温で１０分撹拌し、エチル１−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート(２.９ｇ、１２mmol)の無水テトラヒドロフラン(１０mL)溶液を添加し、混合物を３０℃で一夜撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残渣を水(４０mL)とジクロロメタン(１００mL)の混合物に溶解した。二相を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘプタン(０〜３０％)の混合物で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート(１.４ｇ、４３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.44 (s, 9 H), 1.99 - 2.23 (m, 1 H), 2.32 (tt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 13.7, 6.3 Hz, 1 H), 2.89 - 3.11 (m, 1 H), 3.68 - 3.88 (m, 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.49 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). [M+H]+ = 262.1
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−４,５−ジヒドロ−Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
反応を２つの同一バッチで行った。４Åモレキュラー・シーブを封管に添加した。チューブを減圧下フレーム乾燥させ、窒素を通気させた。チューブを室温に冷却後、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート(５２２mg、２.００mmol)、続いて無水ジクロロメタン(９mL)およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(２９６mg、２.００mmol)を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３０mL)で反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(２×４０mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(２０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。２バッチの残渣を合わせ、酢酸エチルとヘプタン(０〜３０％)の混合物で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート(９００mg、３.２７mmol、８１.７％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.43 (s, 9 H), 2.33-2.49 (m, 2 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 3.50 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H). LCMS: [M+H]+=276.1
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
ナトリウムシアノボロハイドライド(８２１mg、１３.１mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル１−メトキシ−４,５−ジヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート(９００mg、３.２７mmol)の酢酸(３mL)溶液に０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(４０mL)で希釈し、氷水浴で冷却した。ＮａＯＨ水溶液(２５％ｗ／ｖ)をゆっくり添加て、ｐＨを約８に調節した。二相を分離し、水相を酢酸エチル(４０mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(１０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとジクロロメタン(０〜５０％)の混合物で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート(６１０mg、２.４７mmol、７５.５％収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.46 (s, 9 H), 1.53 - 1.66 (m, 1 H), 2.17 - 2.37 (m, 1 H), 2.79 - 2.99 (m, 1 H), 2.99 - 3.18 (m, 1 H), 3.65 (dd, J = 10.6, 2.9 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 7.06 - 7.21 (m, 4 H). [M+H]+ = 248.1
製造例７５：１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−スルホンアミド
工程１：２,４−ジブロモ−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]ブタンアミド
２,４−ジブロモブタノイルクロライド(５.００ｇ、１８.９mmol)のジクロロメタン(２５０mL)溶液に、０℃で、トリエチルアミン(２.３８ｇ、２３.６mmol)、続いて４−メトキシベンジルアミン(２.５９ｇ、１８.９mmol)を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を、０℃で、ｐＨ＝３〜４で、５％クエン酸(８０mL)溶液に注加し、ジクロロメタン(１００mL)および水(５０mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(５０mL)で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の２,４−ジブロモ−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]ブタンアミド(７.０９ｇ、１０３％)を褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.41 - 2.55 (m, 1 H), 2.64 - 2.84 (m, 1 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H), 4.55 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1 H), 6.54 (br. s, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H). [M+H]+ = 366.0
工程２：３−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]ピロリジン−２−オン
２,４−ジブロモ−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]ブタンアミド(３.２５ｇ、８.９０mmol)のテトラヒドロフラン(１２０mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％の４２７mg、１７.８mmol)を、０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で２.５時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、５％クエン酸水溶液(１０mL)で注意深く反応停止させた。揮発物を、減圧下除去した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、共溶媒としてのヘプタンと共蒸発(２回)して、粗製の３−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]ピロリジン−２−オン(２.５ｇ、９９％)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.47 - 2.60 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.33 - 4.52 (m, 3 H), 6.84 - 6.87 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H). [M+H]+ = 284.0
工程３：メチル３−({１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}スルホニル)プロパノエート
３−ブロモ−１−[(４−メトキシフェニル)メチル]ピロリジン−２−オン(２.５０ｇ、８.８０mmol)のジメチルスルホキシド(５０mL)溶液に、ナトリウム１−メチル３−スルフィノプロパノエート(１.５３ｇ、８.８０mmol)を添加し、反応物を室温で３日撹拌した。溶液を水(４００mL)で希釈し、ジクロロメタン(２×２５０mL)で抽出した。合わせた有機層を水(１５０mL)およびブライン(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製のメチル３−({１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}スルホニル)プロパノエート(２.５ｇ、８０.％収率)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.65 - 2.75 (m, 1 H), 2.85 - 3.05 (m, 2 H), 3.26 (dt, J = 9.4, 3.8 Hz, 1 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 4.01 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). [M+H]+ = 356.1
工程４：ナトリウム１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−スルフィナート
メチル３−({１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−イル}スルホニル)プロパノエート(２.５０ｇ、７.０３mmol)の、テトラヒドロフランとメタノールの１：１(ｖ／ｖ)混合物(４０mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシド(メタノール中２５重量％の３.３９mL、１４.８mmol)を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下濃縮して、アクリル酸メチルを得て、減圧下に維持して、粗製のナトリウム１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−スルフィナートを得て、これをさらに精製することなく直接次工程で使用した。[M+H]+ = 270.0 (スルフィン酸)
工程５：１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−スルホンアミドの合成
粗製のナトリウム１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−スルフィナート(２.０５ｇ、７.０３mmol)のジメチルスルホキシド(２０ml)溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(３.９８ｇ、３５.２mmol)および酢酸ナトリウム(２.１９ｇ、２６.７mmol)の水(７mL)溶液を０℃で添加した。反応物を１６時間、室温で撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(７５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質をジクロロメタン(１％ＮＨ４ＯＨ含有)中０％〜１０％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソピロリジン−３−スルホンアミド(１.３ｇ、６３％収率)を薄褐色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) ppm 2.29 - 2.73 (m, 2 H), 3.14 - 3.34 (m, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.89 - 4.11 (m, 1 H), 4.30 - 4.61 (m, 2 H), 5.25 (br. s., 2 H), 6.75 - 6.98 (m, 2 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H). [M+H]+ = 285.1
製造例７６：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)スルホニル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６６)
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[１−[(４−メトキシフェニル)メチル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]スルホニル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(３２.７mg、０.０４９０mmol)を、トリフルオロ酢酸(０.９３１９mL)とジクロロメタン(０.９３１９mL)の混合物に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸(２５.７５mg、１５.１８μL、０.１７１６mmol)を混合物に添加し、環境温度で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドで希釈し、Ｃ１８カラムおよび５mM ＨＣｌ水溶液中１〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーで精製して、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)スルホニル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４６６)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40 - 2.86 (m, 4H), 2.16 - 1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 7H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.16 (s, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 10H). ESI-MS m/z 計算値546.2312, 実測値547.3 (M+1)+; 保持時間: 1.87分
製造例７７：５−イソプロピル−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および５−プロピル−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
工程１：５−ブロモ−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]インドール−２−カルボン酸(０.７０００ｇ、１.８８０mmol)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(６８.７８mg、０.０９４００mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(２Ｍの１.８８０mL、３.７６０mmol)、２−イソプロペニル−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(３１５.９mg、１.８８０mmol)のジオキサン(５mL)溶液を、マイクロ波リアクターバイアルに仕込んだ。バイアルを窒素でパージし、蓋し、マイクロ波リアクター中、１２０℃で４５分加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(２×１０mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｃ１８カラムおよび５mM ＨＣｌ水溶液中３０〜９０％アセトニトリルの勾配を使用する逆相クロマトグラフィーで精製して、生成物の混合物を得て、これらは、この特定の条件下で分離不能であった。この物質をメタノール(１０mL)に溶解し、パラジウム／炭素(２０.０１mg、０.０１８８０mmol)を反応混合物に添加した。混合物を水素雰囲気下、４時間撹拌した。粗製の生成物の混合物を１５％メタノールのジクロロメタン溶液(１００mL)を用いてシリカゲルパットで濾過し、さらに操作することなく次工程で使用した。ESI-MS m/z 計算値335.19, 実測値336.5 (M+1)+; 保持時間: 0.84分
製造例７８：(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン
工程１：メチル２,４−ジメチル−４−ニトロペンタノエート
１Ｌ三首フラスコに、滴下漏斗、温度計を付けた。２−ニトロプロパン(１７８ｇ、２.００mol)のジオキサン(１００mL)溶液およびベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４０％水溶液(Triton B、２０.０mL、４２０mmol)をフラスコに添加した。フラスコを油浴中７０℃に加熱し、メタクリル酸メチル(２００ｇ、２１２.３mL、２.００mol)を、滴下漏斗から４５分かけて添加した。温度は添加中に約１００℃まで上がり、約９０℃に低下した。混合物を、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸(８０mL)を添加した。水(５００mL)およびジエチルエーテル(１０００mL)を反応フラスコに添加した。混合物を分液漏斗に注加し、有機層を水(２×４００mL)およびブライン(４００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、黄色液体を得た。生成物を短経路型蒸留器で蒸留して、淡黄色液体(３５６ｇ、９４％)(油浴温度１５０℃、オイルポンプ、収集温度１００〜１０８℃)を得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 3.67 (s, 3H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.5 Hz, 3H)
工程２：(Ｒ)−３,５,５−トリメチルピロリジン−２−オンおよび(Ｓ)−３,５,５−トリメチルピロリジン−２−オン
メチル２,４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート(１００ｇ、５２８.５mmol)、塩化ニッケル(II)六水和物(２５.１２ｇ、１０５.７mmol)、水(２８.５７ｇ、２８.５７mL、１.５８６mol)およびメタノール(１.２００Ｌ)の溶液を、０〜５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(４９.９８ｇ、１.３２１mol)を、反応温度を２０℃以下に維持しながら反応混合物にゆっくり添加した。添加は、一定かつ長期のガス産生と共に発熱した。反応混合物を１４日静置させた。炭酸カリウム(１４６.１ｇ、１.０５７mol)の水(１.０００Ｌ)溶液をゆっくり反応混合物に添加した。反応混合物を、セライトパッドで濾過した。パッドを、１００mLずつ３回のメタノールで洗浄した。反応混合物を、減圧下濃縮して、メタノールを除去した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(１Ｌ)を添加した。層を分離し、水層を４００mLずつ２回のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。この物質を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび塩化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、４１.５ｇ(６１.７％)の灰白色固体を得た。立体異性体を、流速３.０mL／分で、ＣＯ２中１０％メタノールを使用するChiralpak AS-H(２５０×４.６mm)、５μmカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離した。
工程３：(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン
(３Ｒ)−３,５,５−トリメチルピロリジン−２−オン(２０.０ｇ、１５７mmol)のテトラヒドロフラン(２００.０mL)溶液を、０〜５℃に冷却した。リチウムアルミニウムハイドライド(８.００６ｇ、２３６.０mmol)を、反応混合物の温度を２０℃以下に維持しながら、１０分かけて少しずつ添加した。添加はいくぶん発熱性であり、脱泡が観察された。懸濁液を９.５時間加熱還流した。室温に冷却後、さらにリチウムアルミニウムハイドライド(１.６０１ｇ、１.７４６mL、４７.１９mmol)を反応混合物に添加した。混合物を、２.５時間加熱還流した。反応混合物を７℃に冷却し、硫酸ナトリウム水溶液(２０％ｗ／ｖの２７.９３mL、３９.３２mmol)をゆっくり反応混合物に添加した。反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(２００mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、大気圧で濃縮して、エーテルを除去した。粗製の物質を蒸留(２８℃／５０トール)により精製して、１０ｇ(５６％)の無色液体を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.11 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。絶対立体化学を、(２Ｒ)−２−(２−クロロフェニル)−２−ヒドロキシ−酢酸塩のＸ線結晶学により決定した。
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
(Ｓ)−４−エチル−２,２−ジメチルピロリジンおよび
(Ｒ)−４−エチル−２,２−ジメチルピロリジン
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、リチウムアルミニウムジュウテロハイドライドを使用して合成できる：
(Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−５,５−ｄ２および
(Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−５,５−ｄ２
製造例７９：３−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾール
工程１：１−(３−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エタン−１−オン
４mLバイアルに、１−(３−ヒドロキシピラゾール−１−イル)エタノン(１００mg、０.７９３mmol)、炭酸カリウム(１６４.３mg、１.１８９mmol)および無水ＤＭＦ(１.０００mL)を仕込んだ。１−ブロモ−２−メチル−プロパン(１１９.５mg、９４.８４μL、０.８７２２mmol)を添加し、バイアルを蓋し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(５０ml)および水(２５mL)で希釈し、二相を分離した。水相(ｐＨ＝９〜１０)を、さらに酢酸エチル(２０mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１００mgの粗製の油状物を得た。生成物をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中酢酸エチルの勾配(１５分かけて０〜５０％)を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(４ｇカラム)で精製した。純粋フラクションを合わせ、溶媒減圧下除去して、１−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)エタノン(７８mg、０.４３mmol、５４％)を無色油状物として得た。
ESI-MS m/z 計算値182.10553, 実測値183.2 (M+1)+; 保持時間: 1.34分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.09 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
工程２：３−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾール
１−(３−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エタン−１−オン(７２mg、０.４０mmol)を、メタノール(１mL)およびＮａＯＨ(６Ｍの６５.８５μL、０.３９５１mmol)で、室温で１時間処理した。揮発物を減圧下除去した。残渣を酢酸エチル(２５mL)およびブライン(２０mL)に溶解し、二相を分離した。水相をさらに酢酸エチル(２０mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、３−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾール(５５mg、０.３９mmol、９９％)を、無色粘性油状物として単離した。ESI-MS m/z 計算値140.09496, 実測値141.2 (M+1)+; 保持時間: 0.86分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
３−イソブトキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
４−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾールおよび
３−イソブトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
製造例８０：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２０)
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート
４mLバイアルに、窒素下、３−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾール(１３１.５mg、０.９３８３mmol)および無水ＤＭＦ(１mL)を仕込んだ。水素化ナトリウム(３７.４８mg、０.９３７０mmol、鉱油中６０％)を添加し、混合物をガス発生が止むまで撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート(１５５mg、０.６２５mmol)を添加した。バイアルを蓋し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２モノ付加異性体(比約６０：４０)および二付加された生成物である主生成物の存在を示した。反応混合物を酢酸エチル(３０mL)および水(２０mL)で希釈し、二相を分離した。水相をさらに酢酸エチル(２５mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒減圧下除去して、２４７mgの粗製の固体を得た。残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中酢酸エチルの勾配(２０分かけて０〜２０％)を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(４０ｇカラム)に付して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(５８mg、０.１６４９mmol、２６.３９％)(灰白色固体)を得た。ESI-MS m/z 計算値351.13498, 実測値352.4 (M+1)+; 保持時間: 2.25分
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(５８mg、０.１６mmol)を含む１００mL丸底フラスコを、ジクロロメタン(６００μL)およびトリフルオロ酢酸(１８０μL、２.３３６mmol)で処理した。混合物を４５℃で１.５時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、白色固体を得た。無水ＤＭＦ(５００μL)を、窒素雰囲気下酸を含む１００mLフラスコに添加し、混合物を４０℃で撹拌した。１,１’−カルボニルジイミダゾール(３２.０９mg、０.１９７９mmol)を添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。別の４mLバイアルに、窒素下、６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(３４.２７mg、０.１９７９mmol)および無水ＤＭＦ(５００μL)を仕込んだ。ＮａＨ(７.９１５mg、０.１９７９mmol、６０％油分散)を添加した。ガス発生が止んだ後、バイアルを蓋し、４０℃で１時間撹拌した。この混合物を第一フラスコに添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。氷および水で反応停止させ、酢酸(１４８.６mg、１４０.７μL、２.４７４mmol、最終ｐＨ＝４)で中和した。得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させた。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(５７mg、０.１３mmol、７７％)を白色固体として単離した。ESI-MS m/z 計算値450.0877, 実測値451.3 (M+1)+; 保持時間: 1.54分
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２０)
４mLバイアルに、窒素下、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(５７mg、０.１３mmol)、ＣｓＦ(９６.００mg、０.６３２０mmol)、炭酸カリウム(８７.３５mg、０.６３２０mmol)、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(４７.６４mg、０.３７９２mmol)および無水ジメチルスルホキシド(２００μL)を仕込んだ。バイアルを蓋し、内容物を１５０℃で４時間撹拌した。混合物を水(２００μL)、Ｎ−メチルピロリジノン(６００μL)で希釈し、混合物を濾過した。化合物を５mMギ酸アンモニウム水溶液中アセトニトリル水溶液の勾配(１５分かけて１〜９９％)を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋フラクションを合わせ、数滴のブラインを添加し、有機溶媒を減圧下除去した。析出した固体をジクロロメタン(３×２０mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、２８mgの物質を得て、これはまだ不純物を含んだ。物質を５mM塩酸水溶液中、アセトニトリル水溶液の勾配(１５分かけて１〜９９％)を使用して分取ＨＰＬＣにより２回目の精製をした。生成物を同じ抽出法を使用して単離した。ジクロロメタン濃縮後、ヘキサン添加により固体を得た。溶媒の蒸発により、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２０)(１８mg、０.０３３９４mmol、２６.８６％)を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値527.23145, 実測値528.5 (M+1)+; 保持時間: 1.77分. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 13.87 (broad s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.80 (broad s, 2H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 12.3, 9.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４０７)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(シクロブチルメトキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(シクロプロピルメトキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)−４−メチル−ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブチルピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４１１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(５−イソブチルピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４７３)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３２)
製造例８１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８７)
工程１：５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル
Ｎ−ブロモスクシンイミド(１０.３ｇ、５７.９mmol)を６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル(６.８ｇ、３８.６mmol)の１,２−ジクロロエタン(５０mL)溶液に添加し、反応混合物を３時間還流した。水を添加し、ジクロロメタン(２×５０mL)で２回抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１００％ジクロロメタン〜１０％メタノール／９０％ジクロロメタン)で精製して、５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリルを６５％収率(６.４ｇ)で白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.43 (s, 9H), 8.36 (s, 1H). [M+H]+ = 255.0, 257.0
工程２：５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル
オキシ塩化リン(３０.３mL、３２５mmol)および五塩化リン(２０.３ｇ、９７.６mmol)を、５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル(８.３０ｇ、３２.５mmol)に添加し、反応混合物を２日還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。水を残渣に添加し、酢酸エチル(７５mLずつ)で３回抽出し、ブライン(７５mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１００％ヘプタン〜５０％酢酸エチル／５０％ヘプタン)で精製して、５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロルオキシピリジン−３−カルボニトリルを３９％収率(３.５ｇ)で灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.52 (s, 9H), 8.08 (s, 1H). [M+H]+ = 273.0, 275.0
工程３：５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−カルボン酸
水酸化カリウム(４.３ｇ、７７mmol)の水(１５mL)溶液を５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロルオキシピリジン−３−カルボニトリルの２−プロパノール(１５mL)溶液に添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。酢酸エチル(５０mL)を添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム(３×５０mL)で３回抽出した。水相を１０％塩酸でｐＨ約４に酸性化し、水相を酢酸エチル(３×７５mL)で３回抽出し、ブライン(１００mL)で洗浄した。所望の化合物は全て有機相に存在したため、それらを合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の化合物を逆相クロマトグラフィー(メタノール／水、０〜１００％)で精製して、５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−カルボン酸(２.３ｇ、６１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.53 (s, 9H), 8.46 (s, 1H). [M+H]+ = 292.0, 294.0
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
５０mL丸底フラスコ中の撹拌中の５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸(５００.０mg、１.７０９mmol)の乾燥ＤＭＦ(３.５mL)に、１,１’−カルボニルジイミダゾール(３４６.３mg、２.１３６mmol)を、一度に、窒素下、環境温度で添加した。反応物を４５℃に温め、１.５時間撹拌した。別の５０mL丸底フラスコで、６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(３６９.９mg、２.１３６mmol)を、窒素下、乾燥ＤＭＦ(２.５mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(８５.４３mg、２.１３６mmol)を、ガス発生を抑えるために少しずつ環境温度で添加した。付均一混合物を４０℃に温め、１時間撹拌した。この混合物を撹拌している、活性化酸混合物に一度に４５℃で添加した。加熱を止め、反応物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を、氷浴に入れた、１００mL丸底フラスコ中の氷冷水(５０mL)にゆっくり(２分かけて)添加した。酢酸(５２８.５mg、５００.５μL、８.８０１mmol)を添加し、混合物を１０分激しく撹拌し、固体を濾過し、水(３×２０mL)で洗浄した。固体をヘキサン(２０mL)でスラリー化し、濾過した。固体をさらに乾燥させて、所望の共役生成物を白色固体として得た。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(５８５mg、１.３１mmol、７６.５％)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 1.46 (s, 9H) ESI-MS m/z 計算値445.9815, 実測値449.2 (M+1)+; 保持時間: 1.52分
工程５：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２８)
２０mL反応バイアル中、２,２,４−トリメチルピロリジン(２５２.９mg、２.２３４mmol)および炭酸カリウム(６１７.５mg、４.４６８mmol)を、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(５００.０mg、１.１１７mmol)の無水ＤＭＳＯ(４.０mL)に添加した。バイアルを窒素雰囲気下で蓋し、予熱した油浴で１４５℃で２４時間加熱した。反応容器を除き、環境温度に冷却した。反応混合物を撹拌しながら氷と水の混合物(５０mL)に注射した。得られた反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約６.０に調節した。混合物を１５分激しく撹拌した。固体を濾過し、水(４×２０mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２８)(４９５mg、０.９４４mmol、８４.５％)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.37 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値523.12524, 実測値526.1 (M+1)+; 保持時間: 1.43分
工程６：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８７)
４mLバイアルに撹拌棒、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２８)(２９mg、０.０５５mmol)およびビニルボロン酸３４.８５mg、０.１６５９mmol)を入れた。ＤＭＦ(０.５mL)および水(０.１mL)、続いて炭酸カリウム(３０.５７mg、０.２２１２mmol)を添加した。窒素を１分、バイアルを通してバブリングした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.３８９mg、０.００５５２９mmol)を添加し、窒素を、さらに１分、溶液を通してバブリングし、窒素下、スクリューキャップで密閉し、１３０℃(外部温度)で１３時間加熱した。反応混合物をシリンジフィルターディスクで濾過し、５mM ＨＣｌ含有水中１０〜９９％アセトニトリル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８７)(３.３mg、０.００５８mmol、１１％)を塩酸塩として得た。ESI-MS m/z 計算値527.26, 実測値528.3 (M+1)+; 保持時間: 1.21分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキセン−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−３,３−ジメチルブト−１−エニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−シクロヘキシルビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−ヘキシ−１−エニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−５−メチルヘキシ−１−エニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−シクロペンチルビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５６６)、
(Ｅ)−３−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−３−ピリジル]プロプ−２−エン酸(化合物１５４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フェニル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４,７,７−トリメチル−３−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[(Ｅ)−２−シクロプロピルビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(１,２−ジメチルプロプ−１−エニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−(４−メトキシフェニル)ビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−ペント−１−エニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
エチル(Ｅ)−３−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−３−ピリジル]プロプ−２−エノエート、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−エトキシビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−５−ビニル−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−シクロプロピルビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−ペント−１−エニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−(４−メトキシフェニル)ビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−シクロプロピルビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−５−ビニル−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−エトキシビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド、
エチル(Ｅ)−３−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−３−ピリジル]プロプ−２−エノエート、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−メチルプロプ−１−エニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５６１)、
ベンジル４−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−３−ピリジル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート(化合物１４０４)、
ｔｅｒｔ−ブチル３−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−３−ピリジル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−エン−８−カルボキシレート(化合物１３８８)、
５−(４−アセチルシクロヘキセン−１−イル)−Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−８−エン−８−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２,２,６,６−テトラメチル−３Ｈ−ピラン−４−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(４,７,７−トリメチル−３−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(５,５−ジメチル−３−オキソ−シクロヘキセン−１−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デク−８−エン−９−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６９)、
ｔｅｒｔ−ブチル４−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−３−ピリジル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート(化合物１５２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(１−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３８２)、
４−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−３−ピリジル]シクロヘキシ−３−エン−１−カルボン酸(化合物１３８１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シアノ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−メトキシ−５−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[(Ｅ)−ヘキシ−１−エニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−イソブトキシ−５−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−クロロフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−シアノフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４−メトキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[４−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６３)、
エチル３−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−３−ピリジル]−４−メトキシ−ベンゾエート(化合物２１３４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４−クロロフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−クロロ−５−メトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−メトキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７３５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４−シアノフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４−イソプロピルフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−イソプロポキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[３−(２−メトキシエトキシメチル)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−イソブトキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４−イソブチルフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(１Ｈ−インダゾール−４−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[(Ｅ)−２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[３−(シクロペントキシ)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(６−エトキシ−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(ｏ−トリル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７０１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[４−(１−シアノ−１−メチル−エチル)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(６−メトキシ−３−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８８６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[３−(シクロペントキシ)−５−メチル−フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４−ジメチルアミノフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(１−イソブチルピラゾール−３−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４−メトキシシクロヘキセン−１−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−シアノフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−クロロ−５−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−エトキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３,５−ジメチルフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９３)、
ｔｅｒｔ−ブチル４−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−３−ピリジル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート(化合物２１２９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(４−メチルシクロヘキセン−１−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−イソペンチルオキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[(Ｅ)−５−メチルヘキシ−１−エニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(６−メトキシ−２−ピリジル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８６１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[３−イソプロポキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８１５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(１,１,４,４,７−ペンタメチルテトラリン−６−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３,５−ジクロロフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−イソブトキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(５−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−イソプロポキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８０４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３,５−ジフルオロフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[４−(ヒドロキシメチル)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキセン−１−イル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(ｍ−トリル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−クロロフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(２−クロロ−５−イソプロポキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−メトキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[(Ｅ)−２−(４−メトキシフェニル)ビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−エトキシ−５−メチル−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−メチル−４−プロポキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−[(Ｅ)−２−シクロヘキシルビニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０６３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(シクロヘキセン−１−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６０１)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(１−メチルピラゾール−４−イル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４１)
製造例８２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[１−[[６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−３−メチル−３−ピペリジル]カルバメート(化合物１５２０)
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(４０.４５mg、０.１０００mmol)およびクロロスルホニルイソシアネート(１６.９８mg、１０.４４μL、０.１２００mmol)のジクロロメタン(１.０００mL)溶液を、４５分撹拌した。トリエチルアミン(１５.１８mg、２０.９１μL、０.１５００mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−メチル−３−ピペリジル)カルバメート(３２.１５mg、０.１５００mmol)を添加し、反応物を３日撹拌した。反応物をジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(１−(Ｎ−(６−(３−フルオロ−５−イソブトキシフェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ニコチノイル)スルファモイル)−３−メチルピペリジン−３−イル)カルバメート(３４mg、０.０５０mmol、５０％)を、無色固体として得た。
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３６０)、
Ｎ−(３−アセトアミドピロリジン−１−イル)スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３９１)、
Ｎ−[[３−(ジメチルアミノ)−１−ピペリジル]スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４１４)、
Ｎ−[[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピペリジル]スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３５)、
Ｎ−[(３−アミノ−３−メチル−１−ピペリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４５)、
Ｎ−[(３−アミノ−１−ピペリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４７)
Ｎ−(３−アミノピロリジン−１−イル)スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４６７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[３−(メチルアミノ)−１−ピペリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５０８)、
Ｎ−[(５−アミノ−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−イル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５２１)、
Ｎ−[３−[アセチル(メチル)アミノ]ピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３３)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(３−メトキシ−１−ピペリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５４５)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[３−(メチルアミノ)ピロリジン−１−イル]スルホニル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５５４)、
Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５５７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル)スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５６０)、
Ｎ−[(３−アセトアミド−１−ピペリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５８６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[３−(メタンスルホンアミド)−１−ピペリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６００)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(３−ヒドロキシ−１−ピペリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６０８)、
Ｎ−[[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジル]スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１４)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−ピロリジン−１−イルスルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１９)および
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ヒドロキシピロリジン−１−イル)スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル)スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−ピリジルスルファモイル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[(４Ｓ)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イル]スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７８９)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[(３Ｒ)−３−ピペリジル]スルファモイル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルファモイル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ピリジルスルファモイル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルファモイル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５９)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[(１Ｒ,４Ｒ)−２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−５−イル]スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４７)、
Ｎ−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)スルファモイル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−(３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２７)、
Ｎ−[(３Ｒ,４Ｒ)−３,４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３４)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]スルファモイル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３５)、
Ｎ−[(５−アミノ−３,３−ジフルオロ−１−ピペリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２０９)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルファモイル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]スルファモイル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル]スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９３)、
Ｎ−[(３,３−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−１−ピペリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５０８)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[(３Ｓ)−３−ピペリジル]スルファモイル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−２−(２−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２５)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)
Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７７)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)
製造例８３：１−[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−２−メチル−プロパン−２−オール
工程１：１−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−２−オール
３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール(９.０ｇ、４７mmol)、１−クロロ−２−メチル−プロパン−２−オール(５.１１６ｇ、４７.１２mmol)に、水酸化ナトリウム水溶液(３７.６９ｇ、９４.２４mmol)を添加し、反応混合物を１２０℃で５日、耐圧容器で加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗製の生成物をジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチルの勾配を利用する２２０ｇのシリカゲルで精製した。不純生成物をジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチルの勾配を使用する２２０ｇの金シリカゲルで再精製して、１−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−２−オール(４.７５ｇ、１８.０mmol、３８％)を得た。ESI-MS m/z 計算値262.00046, 実測値263.0 (M+1)+; 保持時間: 1.57分(3分ラン)
工程２：１−[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−２−メチル−プロパン−２−オール
フラスコ中の１−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−２−オール(５.２５０ｇ、１９.９５mmol)および４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(７.５９８ｇ、２９.９２mmol)に、酢酸カリウム(４.８９４ｇ、４９.８７mmol)および[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン付加物(７２９.９mg、０.９９７５mmol)、続いてジオキサン(３２.５８mL)を添加した。懸濁液を窒素で１０分通気することにより脱気し、反応物を油浴中８５℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用する３３０ｇのシリカゲルで精製して、１−[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−２−メチル−プロパン−２−オール(５.２３ｇ、１６.８６mmol、８４.５２％)を得た。生成物は不純であり、さらに精製することなく次工程で使用した。ESI-MS m/z 計算値310.17517, 実測値311.5 (M+1)+; 保持時間: 1.895分(3分ラン)
製造例８４：３−[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−２−メチル−プロパン−１−オール
工程１：３−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１−オール
撹拌中の３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール(２.２７０ｇ、１１.８８mmol)、２−メチルプロパン−１,３−ジオール(１.０７１ｇ、１１.８８mmol)およびトリフェニルホスファン(３.４２８ｇ、３.０２８mL、１３.０７mmol)のテトラヒドロフラン(７１.８２mL)溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(２.６４３ｇ、２.５３２mL、１３.０７mmol)を添加した。氷浴を外し、反応物を５５℃で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで２回およびブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させた。粗製の生成物をジクロロメタン中０〜１５％酢酸エチルの勾配を使用する２２０ｇのシリカゲルを使用して精製して、３−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１−オール(１.７３ｇ、６.５７mmol、５５.３％)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (dt, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値262.00046, 実測値265.0 (M+1)+; 保持時間: 1.58分(3分ラン)
工程２：３−[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−２−メチル−プロパン−１−オール
フラスコ中の３−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１−オール(１.７ｇ、６.５mmol)および４,４,５,５−テトラメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(２.４６１ｇ、９.６９２mmol)に、酢酸カリウム(１.５８５ｇ、１６.１５mmol)および[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン付加物(２３６.３mg、０.３２３０mmol)、続いてジオキサン(１０.５５mL)を添加した。懸濁液を窒素を反応混合物をとおして１０分バブリングすることにより脱気し、反応物を油浴中、８５℃で２.５時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用する２２０ｇのシリカゲルで精製して、３−[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−２−メチル−プロパン−１−オール(１.７７ｇ、５.７１mmol、８８％)を橙色粘性液体として得た。生成物は、いくぶん不純物を含んだ。これをさらに精製することなく次工程で使用した。ESI-MS m/z 計算値310.17517, 実測値311.2 (M+1)+; 保持時間: 1.81分(3分ラン)
製造例８５：５−(ベンジルオキシ)−６−ニトロピリジン−２−スルホンアミド
工程１：３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン
６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール(１.３６ｇ、６.２１mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５mL)溶液に、炭酸カリウム(１.７１７ｇ、１２.４２mmol)を添加し、続いてブロモメチルベンゼン(１.１１５ｇ、７７５.４μL、６.５２０mmol)を添加した。混合物を６０℃で一夜加熱し、酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗製の物質をヘキサンに懸濁し、濾過により回収し、空気乾燥させて、３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン(１.６１ｇ、５.２１mmol、８３.８％)を、黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 6H), 5.25 (s, 2H)
工程２：メチル３−[(５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]プロパノエート
３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン(５８５mg、１.８９mmol)および(３−メトキシ−３−オキソ−プロピル)スルフィニルオキシナトリウム(３２９.５mg、１.８９２mmol)のジメチルスルホキシド(５mL)中の混合物を、窒素で２分パージした。銅(Ｉ)ヨージド(７２０.７mg、３.７８４mmol)を反応混合物に添加した。混合物を８０℃で一夜加熱し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。得られた沈殿を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー(４０〜６０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、メチル３−[(５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]プロパノエート(２１０mg、０.５５２mmol、２９.２％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 5H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
工程３：５−(ベンジルオキシ)−６−ニトロピリジン−２−スルホンアミド
テトラヒドロフラン(１０mL)をメチル３−[(５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]プロパノエート(１.１４１ｇ、３.０００mmol)のメタノール(２０mL)懸濁液に添加した。得られた溶液を０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(メタノール中０.５Ｍの６.０００mL、３.０００mmol)を滴下した。混合物を室温で１５分撹拌した。混合物を蒸発乾固して、淡褐色固体を得た。この固体を、ジクロロメタン(３０mL)に懸濁し、Ｎ−クロロスクシンイミド(４００.６mg、３.０００mmol)を反応混合物に添加した。混合物を室温で１０分撹拌した。反応物をＮ−クロロスクシンイミド(８０.１２mg、０.６０００mmol)で再充填した。混合物は透明になった。混合物を室温で５分撹拌した。得られた溶液をアンモニア(０.５Ｍの３６mL、１８.００mmol)に０℃で添加した。混合物を室温で３０分撹拌し、ジクロロメタンおよび水に分配した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、黄色固体を得た(３４２mg)。粗製の物質をさらに精製することなく、直接次工程で使用した。ESI-MS m/z 計算値309.04, 実測値310.3 (M+1)+; 保持時間: 1.10分(3分ラン)
製造例８６：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−フルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ベンズアミド(化合物１４９７)
工程１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−ベンズアミド
４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−安息香酸(２.６６ｇ、１１.２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.３mL)に、ジ(イミダゾール−１−イル)メタノン(２.７ｇ、１７mmol)を室温で添加し、反応物を６５℃で１時間加熱した。別に６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(２.４ｇ、１４.０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)溶液に水素化ナトリウム(５６１mg、１４.０mmol)を０℃で添加し、１０分〜１時間撹拌した。反応物を０℃に再冷却し、上記からの付加物を添加し、反応物を６５℃で１.５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−ベンズアミド(３.８ｇ、９.７mmol、８６％)を生成物として得た。ESI-MS m/z 計算値390.94, 実測値392.0 (M+1)+; 保持時間: 1.1分(3分ラン)
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,３−ジフルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ベンズアミド
バイアル中のＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−ベンズアミド(７００mg、１.７９mmol)、(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ボロン酸(５６８mg、２.６８mmol)、炭酸カリウム(７４０mg、５.４mmol)の混合物に、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(１３０.６mg、０.１７８５mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４.８mL)および水(１.２mL)を添加し、反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却しセライトパッドで濾過し、濾液を酢酸エチルおよびブライン溶液でで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、これをジクロロメタン中５〜１００％酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,３−ジフルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ベンズアミド(１７４mg、０.３６３mmol、２０.３％)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値479.11, 実測値480.2 (M+1)+; LCMS 保持時間: 1.8分(3分ラン)
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−フルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ベンズアミド(化合物１４９７)
２,２,４−トリメチルピロリジン(３５.４１mg、０.３１２８mmol)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,３−ジフルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ベンズアミド(３０.００mg、０.０６２５７mmol)の混合物に１−メチルピロリジン−２−オン(０.３mL)を添加し、反応混合物を１９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、５mMギ酸アンモニウム水中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−フルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ベンズアミド(化合物１４９７)(７.６mg、０.０１３mmol、４.２％)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.03 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 3.92 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 12.6, 7.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.87 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値572.23, 実測値573.1 (M+1)+; LCMS 保持時間: 1.77分(3分ラン)
製造例８７：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４１)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(５６.７９mg、０.１０２２mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(１３.６５mg、０.１０２２mmol)のジクロロメタン(４００μL)溶液を、一夜還流で撹拌した。ジクロロメタンを窒素流下蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、水中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６４１)(１８mg、０.０３０mmol、２９.５％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (dt, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (dt, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 12. 0, 5.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.33 (m, 7H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値589.19257, 実測値590.0 (M+1)+; 保持時間: 3.06分
製造例８８：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６０３)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９４６)(４０.０mg、０.１０２mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(１３.６５mg、０.１０２２mmol)のジクロロメタン(４００μL)を、３日還流で撹拌した。反応混合物を直接ジクロロメタン中の０〜５％メタノールの直線勾配を用いるシリカゲル(４ｇ)クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６０３)(２５mg、０.０５８mmol、５７％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.27 - 8.00 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.17 (dq, J = 13.0, 7.1, 6.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値423.1132, 実測値424.0 (M+1)+; 保持時間: 1.75分
製造例８９：Ｎ−[(６−アセトアミド−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６５２)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(５６.７８mg、０.１０２２mmol)のピリジン(１６１.７mg、１６５.３μL、２.０４４mmol)溶液を、酢酸無水物(１０４.３mg、９６.４０μL、１.０２２mmol)で処理し、４５℃で２.５時間加熱した。反応混合物をジメチルスルホキシド水溶液の９：１(ｖ／ｖ)混合物で希釈し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アセトアミド−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６５２)(２２mg、０.０３６mmol、３５％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 10.2, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 4H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値597.2421, 実測値598.0 (M+1)+; 保持時間: 2.83分
製造例９０：Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−６−クロロ−２−(３−フルオロ−５−イソブトキシフェニル)ニコチンアミド
Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−２,６−ジクロロニコチンアミド(２.６ｇ、７.４mmol)および２−(３−フルオロ−５−イソブトキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(２.３ｇ、７.７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２mL)および水(３mL)中の混合物を、窒素下、７０℃で３０分加熱し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２０ｇ、０.１７mmol)および炭酸ナトリウム(４.８ｇ、４５mmol)を反応混合物に添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、ヘキサン中４０〜１００％酢酸エチルのオウバイで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物をさらに逆相ＨＰＬＣで単離し、白色固体をＮ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−６−クロロ−２−(３−フルオロ−５−イソブトキシフェニル)ニコチンアミド(０.３７ｇ、０.７７mmol、１４％)として単離した。1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. LC-MS: (M+H)+ = 479.1
製造例９１：Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−６−クロロ−６’−イソプロポキシ−[２,３’−ビピリジン]−３−カルボキサミド
スルホンアミドＮ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−２,６−ジクロロニコチンアミド(２.１ｇ、６.０mmol)および２−イソプロポキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(１.７ｇ、６.６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２mL)および水(３mL)中の混合物を、窒素下、７０℃で２０分加熱し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１５ｇ、０.１３mmol)および炭酸ナトリウム(１.９ｇ、１８mmol)を添加した。混合物を７０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、粗製の生成物をヘキサン中４０〜１００％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物をさらに逆相ＨＰＬＣで単離し、白色固体をＮ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−６−クロロ−６’−イソプロポキシ−[２,３’−ビピリジン]−３−カルボキサミド(０.７２ｇ、１.６mmol、２７％)として単離した。1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm
製造例９２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３６)
Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−６−クロロ−６’−イソプロポキシ−[２,３’−ビピリジン]−３−カルボキサミド(０.０５０ｇ、０.１１mmol)およびフッ化セシウム(０.０８５ｇ、０.５６mmol)を、ジメチルスルホキシド(０.５mL)中で合わせた。反応混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(０.０３７９ｇ、０.３３５mmol)を反応混合物に添加し、混合物を１５０℃で１０時間撹拌した。粗製の生成物を水中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３６)(０.００２６ｇ、０.００５０mmol、４.５％)を得た。ESI-MS m/z 計算値424.2, 実測値525.3 (M+1)+; 保持時間: 1.89分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４０９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−６−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−６−[(４Ｒ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４９１)。
製造例９３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−シアノ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５６４)
[(２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル)−２−(２’−アミノ−１,１’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(４.１８６mg、０.００５２７０mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−[２−(２,４,６−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(２.２３８mg、０.００５２７０mmol)、フェリシアン化カリウム(II)三水和物(２２.２６mg、０.０５２７０mmol)、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５２)(４４.７mg、０.１０５４mmol)をバイアルに添加し、バイアルを窒素でパージした。脱酸素ジオキサン(５００μL)および炭酸カリウム(０.０５Ｍの２６３.６μL、０.０１３１８mmol)溶液を反応混合物に添加し、ヘットスペースを窒素でパージし、密閉バイアルを１００℃で１時間撹拌した。粗製の生成物を水中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−シアノ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５６４)(１.８mg、０.００４３mmol、４.１％)を得た。ESI-MS m/z 計算値414.1474, 実測値415.2 (M+1)+; 保持時間: 1.49分
製造例９４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３０)
窒素パージしたフラスコ中、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−メトキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１２５４)(１７.５mg、０.０３０６mmol)をジクロロメタン(１.５７７mL)に溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、トリブロモボラン(８１１.２mg、１Ｍの３０６.１μL、０.３０６１mmol)を反応混合物に滴下した。混合物を室温にゆっくり温めた。混合物を一夜環境温度で撹拌した。反応混合物を氷(約５mL)に添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、５mM塩酸水溶液中１〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。化合物をさらに溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカゲルで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４３０)(３.２mg、０.００５７mmol、１９％)を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値557.2108, 実測値558.3 (M+1)+, 保持時間: 1.84分
製造例９５：４−ブロモ−２−(メシチルオキシ)安息香酸
工程１：４−ブロモ−２−(メシチルオキシ)ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル(１.２ｇ、６.０mmol)、２,４,６−トリメチルフェノール(７８０mg、６.１mmol)、炭酸カリウム(２.５０ｇ、１８.１mmol)、ジメチルスルホキシド(９.０mL)の混合物を、１４０℃で２時間、マイクロ波で照射した。水(２０mL)を添加し、得られた混合物を５分撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下、５０℃で１６時間乾燥させて、４−ブロモ−２−(メシチルオキシ)ベンゾニトリル(１.８ｇ、９５％)を褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 250 MHz): 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 6H) ppm
工程２：４−ブロモ−２−(メシチルオキシ)安息香酸
４−ブロモ−２−(メシチルオキシ)ベンゾニトリル(１.８ｇ、９.０mmol)を、水酸化ナトリウム(３.０ｇ、７５mmol)を含むエタノール(６mL)および水(１２mL)に懸濁させた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。塩酸(６Ｍ、１３mL)、続いて水(２０mL)を反応混合物に添加し、懸濁液を１０分撹拌し、濾過し、水、次いでヘキサンで洗浄して、４−ブロモ−２−(メシチルオキシ)安息香酸を灰白色固体として得た(１.７ｇ、５.１mmol、５７％)。1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 6H) ppm
製造例９６：６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド
工程１：２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−４−メチルピリジン
２,６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン(４.７４ｇ、２９.３mmol)をテトラヒドロフラン(４７.４０mL)に、フェニルメタンチオール(３.６３４ｇ、３.４３５mL、２９.２６mmol)と共に溶解し、２−メチルプロパン−２−オレート(ナトリウムイオン(１))(２Ｍの２９.２６mL、５８.５２mmol)を反応混合物に添加した。反応物を１６時間撹拌し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の物質をさらに精製することなく使用した。２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−４−メチル−ピリジン(６.９１ｇ、２７.７mmol、９４.５％)を得た。ESI-MS m/z 計算値249.0379, 実測値250.0 (M+1)+; 保持時間: 0.78分
工程２：６−クロロ−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド
２−ベンジルスルファニル−６−クロロ−４−メチル−ピリジン(６.８７ｇ、２７.５mmol)のジクロロメタン(４１.２２mL)、水(１３.７４mL)、塩酸水溶液(１Ｍの２.７５１mL、２.７５１mmol)の二相混合物を、ブライン氷浴で冷却した。(註：塩酸水溶液を、塩素付加による他の遅延発熱を避けるために添加する。)。塩素(７.８００ｇ、１１０.０mmol)を、１時間にわたり、溶液を通してバブリングした(３回、２分感覚)。反応物を０℃で撹拌した。１.５時間後(ＵＰＬＣにより反応モニター)、反応物を水酸化アンモニウム(２８％ｗ／ｖの４１.３２mL、３３０.１mmol)の氷浴で冷却した溶液に滴下した。反応物を室温に温め、１５分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(６０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(６０mLずつ)で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた固体をジクロロメタン(３０mL)で摩砕し、濾過した。固体を最小ジクロロメタンで洗浄して、６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−スルホンアミドを灰白色固体として得た(３.１８ｇ、１５.４mmol、５６.０％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). ESI-MS m/z 計算値205.99167, 実測値206.9 (M+1)+; 保持時間: 0.3分
工程３：６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド
６−クロロ−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド(５００mg、２.４２mmol)を、メタノール中のナトリウムメトキシド(２.５３７ｇ、２５％ｗ／ｖの２.６１５mL、１２.１０mmol)に添加し、６５℃で加熱した。１時間後、全出発物質が無くなり、２生成物が形成された。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の生成物をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−メトキシ−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド(１２６mg、０.６２３mmol、２５.７％)を得た。ESI-MS m/z 計算値202.04121, 実測値203.0 (M+1)+; 保持時間: 0.32分
製造例９７：６−アミノ−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド
６−クロロ−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド(５００mg、２.４２mmol)を、水酸化アンモニウム水溶液(２８％ｗ／ｖの３.０２９mL、２４.２０mmol)に溶解し、マイクロ波リアクターで、１時間、１５０℃で照射した。反応物を蒸発させて、固体を水およびメタノールで洗浄して過剰の水酸化アンモニウムを除去した。得られた固体は、生成物と出発物質の混合物であった。混合物をさらに精製することなく次工程で用いた。６−アミノ−４−メチルピリジン−２−スルホンアミド(２００mg、１.０７mmol、４４.２％)を得た。ESI-MS m/z 計算値187.04155, 実測値188.0 (M+1)+; 保持時間: 0.21分
製造例９８：４,４,５,５−テトラメチル−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン
工程１：３,３,５−トリメチル−５−トリメチルスタンニル−シクロヘキサノン
撹拌しているトリメチル(トリメチルスタンニル)スタンナン(３.５５５ｇ、２.２５０mL、１０.８５mmol)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液に、−２０℃で、メチルリチウム(４.９６４ｇ、１.６Ｍの６.７８１mL、１０.８５mmol)を添加し、混合物を−２０℃で１５分撹拌した。３,５,５−トリメチルシクロヘキシ−２−エン−１−オン(１.００ｇ、７.２４mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を０℃に温め、３０分撹拌し、メタノール(６９５.６mg、８７９.４μL、２１.７１mmol)で反応停止させた。反応混合物を室温に温め、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して黄色油状物を得て、これを溶離剤として１００％ヘキサン、続いて溶離剤として１００％ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３,３,５−トリメチル−５−トリメチルスタンニル−シクロヘキサノン(２.０１ｇ、６.６３mmol、９１.７％)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 1.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 0.07 (s, 9H), 0.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H)
工程２：２,２,４,４−テトラメチルシクロペンタノン
撹拌中の３,３,５−トリメチル−５−トリメチルスタンニル−シクロヘキサノン(４.１７ｇ、１３.８mmol)のジクロロメタン(７９.２３mL)溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、四塩化チタン(２.６１０ｇ、２.１８３mL、１３.７６mmol)を添加(滴下)し、添加により暗褐色となった。添加完了後、反応混合物は褐色懸濁液であり、これを２０分、０℃で撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液添加により反応停止させた(注意：ガス発生、反応物は、水層としての紫色懸濁液を含む二相となった)。得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、注意深く透明油状物まで濃縮した。１００％での溶出によるシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、２,２,４,４−テトラメチルシクロペンタノン(１.６７ｇ、１１.９mmol、８６.６％)を透明油状物として得た。
工程３：４,４,５,５−テトラメチル−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン
２,２,４,４−テトラメチルシクロペンタノン(１.６７ｇ、１１.９mmol)に、テトラヒドロフラン(１６.７０mL)をを添加し、反応物を−７８℃に冷却した。反応物を１０分撹拌し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１Ｍの１４.２９mL、１４.２９mmol)を滴下し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン(１２.５mL)に溶解した１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(５.１０５ｇ、１４.２９mmol)を滴下し、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、橙色シロップ状物まで蒸発させた。粗製の橙色シロップ状物をビス(ピナコール)ジボロン(４.５３５ｇ、１７.８６mmol)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(８７１.５mg、１.１９１mmol)および酢酸カリウム(３.５０７ｇ、３５.７３mmol)のジメチルホルムアミド(１６.７０mL)の混合物に添加した。反応物を窒素でパージし、６５℃で１６時間加熱した。飽和塩化ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の生成物を１００％ヘキサン〜ヘキサン中４０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４,４,５,５−テトラメチル−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(６５１mg、２.６０mmol、２１.８％)を白色固体として得た。
製造例９９：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９２)(異性体１)(化合物２３７４)(異性体２)
工程１：エチル２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキシレート
２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(５.０７７ｇ、１５.５３mmol)をエチルアルコール(５０.２６mL)に溶解し、塩化チオニル(２.２１８ｇ、１.３６０mL、１８.６４mmol)を滴下した。得られた溶液を７６℃(還流)までゆっくり加熱し、７６℃で５時間撹拌した。帯褐色溶液を濃縮して、溶媒を除去した。粗製の残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキシレート(３.６４ｇ、１０.３mmol、６６.６％)を白色固体として得た。
工程２：エチル６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート
エチル２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキシレート(８４１.８mg、２.３９３mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(５９８.７mg、２.３９３mmol)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(５２５.３mg、０.７１７９mmol)、炭酸ナトリウム(７６０.９mg、７.１７９mmol)のジオキサン(１０.７７mL)および水(１.１９６mL)の混合物を、密閉容器中、１５０℃で１６時間加熱した。反応物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。抽出物を蒸発させて、残渣を１００％ヘキサン〜ヘキサン中２５％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(４６０.３mg、１.０４７mmol、４３.７５％)を淡黄色固体として得た。
工程３：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸
エチル６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(４６０.３mg、１.０４７mmol)および水酸化ナトリウム(１Ｍの２.６１７mL、２.６１７mmol)のテトラヒドロフラン(２.６０６mL)および水(２.６０６mL)中の溶液を、５０℃で６.５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(３８９.１mg、０.９４５５mmol、９０.３２％)を黄色針状物として得た。
工程４：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボン酸
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(３８９.１mg、０.９４５５mmol)、水酸化パラジウム(７９.６７mg、０.５６７３mmol)およびギ酸アンモニウム(１.１９２ｇ、１８.９１mmol)のエタノール(１０mL)中の混合物をマイクロ波バイアル中で合わせ、８５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蓋を開け、ギ酸アンモニウム(１.１９２ｇ、１８.９１mmol)および水酸化パラジウム(７９.６７mg、０.５６７３mmol)を添加し、窒素を２分溶液を通してバブリングし、バイアルを蓋し、８５℃でさらに４時間、マイクロ波リアクターに戻した。反応物をメタノールで溶出するセライトで濾過し、減圧下濃縮した。混合物を、１Ｎ塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、幾分白色固体を伴う透明油状物を得た。粗製の物質を１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中２０％メタノールの勾配、続いて２０％メタノールの酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボン酸(５２.３mg、０.１２６mmol、１３.４％)を白色固体として得た。
工程５：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９２)(異性体１)(化合物２３７４)(異性体２)
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボン酸(５２.０mg、０.１２６mmol)およびカルボニルジイミダゾール(３０.５８mg、０.１８８６mmol)のジメチルホルムアミド(０.５mL)溶液を、４５℃で９０分撹拌した。４５℃で４５分撹拌し、別の６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(４３.５４mg、０.２５１４mmol)および水素化ナトリウム(１０.０６mg、０.２５１４mmol)のジメチルホルムアミド(０.５mL)溶液を添加し、得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、Phenomenex(pn: 00C-4252-U0-AX)により販売されるＬｕｎａ Ｃ１８(２)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)、１５.０分かけて１〜９９％移動相Ｂのデュアル勾配(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝アセトニトリル、流速＝５０mL／分、注入量＝９５０μLおよびカラム温度＝２５℃)を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法で精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９２)(異性体１)(化合物２３７４)(異性体２)塩酸塩(５１mg、０.０８４mmol、６７％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 20.4, 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 9H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ESI-MS m/z 計算値568.25195, 実測値569.3 (M+1)+; 保持時間: 2.4分
製造例１００：４,４,５,５−テトラメチル−２−[(５Ｓ)−３,３,５−トリメチルシクロヘキセン−１−イル]−１,３,２−ジオキサボロラン
工程１：(５Ｒ)−３,３,５−トリメチルシクロヘキサノン
窒素をパージした丸底フラスコに、酢酸銅(II)(１４.５３mg、０.０８０００mmol)、[(４Ｓ)−４−[５−ビス(３,５−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−フェニル)ホスファニル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル]−ビス(３,５−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−フェニル)ホスファン(４７.３４mg、０.０４０００mmol)、トルエン(２７.６４mL)を添加した。反応物を室温で９０分撹拌した。ポリメチルヒドロシロキサン(４.８mL)を添加し、反応物を室温で３０分撹拌した。３,５,５−トリメチルシクロヘキシ−２−エン−１−オン(５.５２８ｇ、６.００９mL、４０.００mmol)を滴下し、反応物を９０分、室温で撹拌した。反応物を３Ｍ水酸化ナトリウム溶液に注加し、２時間激しく撹拌した。粗製の反応物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗製の生成物をさらに精製することなく次工程に用い、(５Ｒ)−３,３,５−トリメチルシクロヘキサノン(５.１ｇ、３６mmol、９１％)を青白色油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値140.12012, 実測値141.2 (M+1)+; 保持時間: 1.44分
工程２：４,４,５,５−テトラメチル−２−[(５Ｓ)−３,３,５−トリメチルシクロヘキセン−１−イル]−１,３,２−ジオキサボロラン
粗製の(５Ｒ)−３,３,５−トリメチルシクロヘキサノン(２.８５ｇ、２０.３mmol)、テトラヒドロフラン(２８.５０mL)を添加し、反応物を−７８℃に冷却した。反応物を１０分撹拌し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１Ｍの２４.３８mL、２４.３８mmol)を滴下し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン(２０mL)に溶解した１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(８.７１０ｇ、２４.３８mmol)を滴下し、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物をブラインで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、黄色油状物まで蒸発させた。粗製のビニルトリフラートを、さらに精製することなく次工程で使用した。粗製のビニルトリフラートをビス(ピナコール)ジボロン(７.７４０ｇ、３０.４８mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(１.４８７ｇ、２.０３２mmol)、酢酸カリウム(５.９８３ｇ、６０.９６mmol)のＮ.Ｎ−ジメチルホルムアミド(２８.５０mL)中の混合物に添加した。反応物を窒素でパージし、６５℃で１６時間加熱した。反応物をブラインで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の生成物をヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４,４,５,５−テトラメチル−２−[(５Ｓ)−３,３,５−トリメチルシクロヘキセン−１−イル]−１,３,２−ジオキサボロラン(２.２ｇ、８.８mmol、４３％)を位置異性体混合物として得た。ESI-MS m/z 計算値250.2104, 実測値251.6 (M+1)+; 保持時間: 2.17分
製造例１０１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(メトキシメチル)シクロプロピル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７５)
工程１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(メトキシメチル)シクロプロピル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７５)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(メトキシメチル)シクロプロピル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５２)トリフルオロ酢酸塩(１００mg、０.１８６mmol)、[１,３−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−２−イリデン](３−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロライド(６.３mg、０.００９３mmol)およびジオキサン(６００μL)を仕込んだ。反応物を窒素で２分パージし、ｔｒａｎｓ−２−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(メトキシメチル)シクロプロピル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(６８.９９mg、０.３２５mmol)、続いて２Ｍ炭酸カリウム水溶液(２Ｍの２７９μL、０.５５８mmol)を添加した。反応物をマイクロ波リアクター中、１２０℃で１６時間にわたり照射した。反応混合物を冷却し、濾過し、Ｃ１８カラムおよびＨＰＬＣ−ＭＳ方法(１〜９９％アセトニトリルの５mM塩酸含有水溶液)ｗお使用する逆相分取クロマトグラフィーで直接精製して、２化合物を得た。化合物１(２.２６mg、０.００４４mmol、２.３９％)：ESI-MS m/z 計算値473.2097, 実測値474.2 (M+1)+; 保持時間: 1.13分。化合物２(０.８６mg、０.００１８mmol、０.９７％)：ESI-MS m/z 計算値473.2097, 実測値474.2 (M+1)+; 保持時間: 1.26分；淡黄色固体として。
製造例１０２：Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
工程１：６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸
６−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボン酸(１.５０ｇ、８.５４５mmol)および(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(塩酸)(１.５３４ｇ、１０.２５mmol)を、ＤＭＳＯ(４.５００mL)中で合わせた。炭酸カリウム(２.３６２ｇ、１７.０９mmol)を添加した。註：混合により相当な泡立ちが観察された。反応混合物を密閉し、９０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。何らかの残存溶媒を除去するために、油状物を１時間窒素流に付し、結晶固体を得た。生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。ESI-MS m/z 計算値268.09787, 実測値269.2 (M+1)+; 保持時間: 1.49分
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[(３Ｓ)−１−[[６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]ピロリジン−３−イル]カルバメート
６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸(１.６１ｇ、５.９９mmol)をジクロロメタン(８mL)に溶解し、４０℃に温め、Ｎ−(オキソメチレン)スルファモイルクロライド(１.０１７ｇ、６２５.５μL、７.１８９mmol)を添加した。註：添加中相当な泡立ちが観察された。３分、４０℃で撹拌後、さらにジクロロメタン(１０mL)、次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−[(３Ｓ)−ピロリジン−３−イル]カルバメート(２.８０ｇ、１５.０mmol)を添加した。発泡が観察された。４０℃で一夜撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(７５mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(８０ｇシリカゲルカラムで０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配)で単離した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[(３Ｓ)−１−[[６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]ピロリジン−３−イル]カルバメート(９６５mg、１.８７mmol、３１.２％)を、わずかに褐色の発泡固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.14 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (s, 1H). ESI-MS m/z 計算値515.1969, 実測値516.4 (M+1)+; 保持時間: 0.77分
工程３：Ｎ−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[(３Ｓ)−１−[[６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]ピロリジン−３−イル]カルバメート(１００mg、０.１９３８mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL、１２.９８mmol)を添加した。溶液を室温で３０分撹拌した。揮発物を減圧下除去した。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
製造例１０３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６８)
撹拌中のＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(塩酸(２))(２７mg、０.０３７mmol)の無水ジクロロメタン(１.０mL)溶液に、トリエチルアミン(５０μL、０.３５８７mmol)および２−イソシアナート−２−メチル−プロパン(８.０mg、０.０８１mmol)を０℃で窒素下添加した。黄色溶液を環境温度で２時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６８)(塩酸(１))(９.２mg、０.０１５mmol、４１％)を得た。ESI-MS m/z 計算値569.27844, 実測値570.4 (M+1)+; 保持時間: 1.3分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[１−(シクロヘキシルカルバモイル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２０)
製造例１０４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(２,２−ジメチルブタノイル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１２)
撹拌中のＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(塩酸(２))(２７mg、０.０３７mmol)の無水ジクロロメタン(１.０mL)溶液に、トリエチルアミン(５０μL、０.３６mmol)および２,２−ジメチルブタノイルクロライド(１１mg、０.０８２mmol)を、０℃で、窒素下添加した。黄色溶液を環境温度で２時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(２,２−ジメチルブタノイル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１２)(塩酸(１))(６.７mg、０.０１１mmol、２７％)を得た。ESI-MS m/z 計算値568.2832, 実測値569.7 (M+1)+; 保持時間: 1.44分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(３−クロロベンゾイル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(１−ピペリジルスルホニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４２)、
Ｎ−[[６−[(２−フェニルアセチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−６−[１−(２−フェニルアセチル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４３)、
イソプロピルＮ−[６−[[６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]カルバメート(化合物２６２４)、
イソプロピル５−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−２−ピリジル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート(化合物２６２２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(３,３−ジメチルブタノイル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[１−(２−シクロヘキシルアセチル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９６)、
イソプロピル４−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−３−ピリジル]−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート(化合物２０２７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[１−(２−フェニルアセチル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[１−(３,３−ジメチルブタノイル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[１−(２−シクロヘキシルアセチル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６３３)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−イソブチルスルホニル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８８２)
製造例１０５：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−６−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]オキシ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８１)
４mLバイアルに、ＮａＨ(１０mg、０.２５mmol)、(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−オール(２７.６３mg、２５.１９μL、０.３１３６mmol)、ＤＭＳＯ(８００μL)を仕込んだ。混合物を環境温度で２分撹拌した。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−５−フルオロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(塩酸(１))(３０mg、０.０６３mmol)をバイアルに添加し、反応物を１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(５mM ＨＣｌモディファイヤーを伴い、３０分かけて１〜９９％アセトニトリル)で精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−６−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]オキシ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８１)(塩酸(１))(９mg、０.０２mmol、３０％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 2.56 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値493.1795, 実測値494.3 (M+1)+; 保持時間: 1.08分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[(１Ｒ)−１,２−ジメチルプロポキシ]−５−フルオロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０２０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−シクロヘキシルエトキシ)−５−フルオロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７３０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−６−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]オキシ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０５６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−シクロペンチルエトキシ)−５−フルオロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−６−(１−テトラヒドロピラン−４−イルエトキシ)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(シクロペントキシ)−５−フルオロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２,２−ジメチルモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８６)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−６−[１−(４−ピリジル)エトキシ]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１２)
製造例１０６：６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７２４)(異性体１)(化合物２４２８)(異性体２)
６−(ｔｅｒｔ−ブチル)−Ｎ−((６−クロロピリジン−２−イル)スルホニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ニコチンアミド(１００mg、０.２１５mmol)および(４−メトキシフェニル)メタノール(５９.６mg、０.４３１mmol)を無水ジメチルスルホキシド(１mL)に溶解し、炭酸セシウム(２１０mg、０.６４５mmol)を反応混合物に添加し、得られた混合物を１３０℃で２４時間加熱し、室温に冷却した。水(１０mL)および塩化水素水溶液(１Ｎ)を溶液野ｐＨ値が約２となるまで添加した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下除去した。得られた残渣を水中０.１％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。フラクションを凍結乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７２４)(異性体１)(化合物２４２８)(異性体２)(３５.２mg、０.０６２１mmol、２８.９％)を得た。MS (ESI, m/z): [M+H]+ 567.3
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して、合成できる。
Ｎ−[[６−[２−(４−フルオロフェニル)エトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７０４)、
Ｎ−[[６−(３−フェニルピロリジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７０８)、
Ｎ−[[６−[メチル(プロピル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１１)、
Ｎ−[[６−[(４−メトキシフェニル)メチル−メチル−アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１７)、
Ｎ−[(６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１８)、
Ｎ−[[６−(３−メトキシ−５−メチル−フェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７１９)、
Ｎ−[[６−(２−シアノフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２０)、
Ｎ−[[６−(４−イソプロピルアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７２２)、
Ｎ−[[６−(４−シクロペンチルピペラジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７３３)、
Ｎ−[[６−(ピロリジン−３−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７３４)、
Ｎ−[[６−(４−アセチル−２−メトキシ−フェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４４)、
Ｎ−[[６−(３,５−ジメチル−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４９)、
Ｎ−[[６−(１−ナフチルオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５１)、
Ｎ−[(６−プロプ−２−インオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５３)、
Ｎ−[[６−(３−フェニル−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５５)、
Ｎ−[[６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５６)、
Ｎ−[[６−[４−(ジメチルアミノ)アニリノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５７)、
Ｎ−[[６−(３,４−ジメトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６１)、
Ｎ−[[６−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６４)、
Ｎ−[[６−(シクロヘキシルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６７)、
Ｎ−[[６−[(２,５−ジフルオロフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７０)、
ｔｅｒｔ−ブチル４−[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]ピペラジン−１−カルボキシレート(化合物１７７３)、
Ｎ−[[６−(１,３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７５)、
Ｎ−[[６−(３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７６)、
Ｎ−[[６−[(５−フェニルイソキサゾール−３−イル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７７)、
Ｎ−[[６−[(３−クロロ−４−メトキシ−フェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７７８)、
Ｎ−[[６−(３−エチニルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７８２)、
Ｎ−[[６−(２,４,５−トリフルオロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９６)、
Ｎ−[[６−[(２−フルオロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９８)、
Ｎ−[[６−(２−シクロヘキシルエトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８００)、
Ｎ−[[６−[３−(メトキシメチル)−１−ピペリジル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８０５)、
Ｎ−[[６−(２,４−ジクロロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８０６)、
Ｎ−[[６−(４−フルオロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８１３)、
Ｎ−[[６−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８１４)、
Ｎ−[[６−[４−(２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８１６)、
Ｎ−[[６−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２３)、
Ｎ−[[６−(８−キノリルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２６)、
Ｎ−[[６−[ベンジル(メチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２７)、
Ｎ−[[６−(３−エトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８２８)、
Ｎ−[[６−(３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３１)、
Ｎ−[[６−(１,３,４,９−テトラヒドロピリド[３,４−ｂ]インドール−２−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３３)、
Ｎ−[[６−(シクロペントキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３４)、
Ｎ−[(６−イソインドリン−２−イル−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３８)、
Ｎ−[[６−(３−クロロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４１)、
Ｎ−[[６−[(１Ｒ)−１−フェニルエトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４２)、
Ｎ−[[６−[(４−エチル−２−ピリジル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８６２)、
Ｎ−[[６−(チアゾール−２−イルメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８６５)、
Ｎ−[[６−[エチル(２−メトキシエチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７０)、
Ｎ−[[６−(２−クロロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７２)、
Ｎ−[[６−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７４)、
Ｎ−[[６−(７−キノリルオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７５)、
Ｎ−[[６−[(１−アセチルインドリン−５−イル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７７)、
Ｎ−[[６−[３−(Ｎ−メチルアニリノ)プロピルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７９)、
Ｎ−[[６−[(Ｅ)−ブト−２−エンオキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８８１)、
Ｎ−[[６−(３−メチルシクロペントキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８８４)、
Ｎ−[[６−(ｐ−トリルメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９２)、
Ｎ−[[６−(２−メチルアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９８)、
Ｎ−[[６−[(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９９)、
Ｎ−[[６−(４−イソプロピルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０２)、
Ｎ−[[６−(１−フェニルエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０５)、
Ｎ−[[６−(２,３−ジクロロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０６)、
Ｎ−[[６−(シクロヘキソキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０８)、
Ｎ−[[６−(インダン−５−イルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０９)、
Ｎ−[[６−(１−フェニルエトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１７)、
Ｎ−[[６−(１−シクロヘキシルエトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１９)、
Ｎ−[[６−(４−エトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２４)、
Ｎ−[[６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２６)、
Ｎ−[[６−[(２,４−ジクロロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２９)、
Ｎ−[[６−(アゼパン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３２)、
Ｎ−[[６−(３−イソキノリルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３３)、
Ｎ−[[６−(１−メチルシクロペントキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３６)、
Ｎ−[[６−[４−(１,３−ジオキソラン−２−イルメチル)ピペラジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３７)、
Ｎ−[[６−(ベンジルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３８)、
Ｎ−[[６−(テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９３９)、
Ｎ−[[６−[(３−メトキシフェニル)メチル−メチル−アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４０)、
Ｎ−[[６−(２−クロロ−５−フルオロ−アニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４１)、
Ｎ−[[６−(３−アセチルアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９４９)、
Ｎ−[[６−[[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５３)、
Ｎ−[(６−テトラリン−５−イルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５５)、
Ｎ−[[６−[(５−クロロ−３−ピリジル)オキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５７)、
Ｎ−[[６−(２−メトキシアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５９)、
Ｎ−[[６−[(２−メトキシフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６５)、
Ｎ−[[６−[(２,４−ジクロロフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９６８)、
Ｎ−[[６−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７１)、
Ｎ−[[６−[(３−メトキシフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７２)、
Ｎ−[[６−[４−(トリフルオロメトキシ)アニリノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７７)、
Ｎ−[[６−[メチル(フェネチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７８)、
Ｎ−[[６−[(２−クロロフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８３)、
Ｎ−[[６−(４−ペンチルピペラジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８５)、
Ｎ−[[６−(１,３−ジヒドロベンゾ[ｄｅ]イソキノリン−２−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８６)、
Ｎ−[[６−(４−フェニル−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８７)、
Ｎ−[[６−(３−メチルシクロヘキソキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８８)、
Ｎ−[[６−(２−キノリルオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９８９)、
Ｎ−[[６−(３−チエニルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９９２)、
Ｎ−[[６−[[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルエチル]アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９９６)、
Ｎ−[[６−[(６−メチルシクロヘキシ−３−エン−１−イル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２００１)、
Ｎ−[[６−(１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２００３)、
Ｎ−[[６−(２−チエニルメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２００４)、
Ｎ−[[６−[メチル−[２−(３−ピリジル)エチル]アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２００５)、
Ｎ−[[６−(３,４,４ａ,５,６,７,８,８ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１１)、
Ｎ−[[６−[[３−(ジメチルアミノ)フェニル]メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１２)、
Ｎ−[[６−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１３)、
Ｎ−[[６−(２−フルオロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１５)、
Ｎ−[[６−(２−シクロヘキシルプロポキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０１９)、
Ｎ−[[６−(４−フェニルアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０２３)、
Ｎ−[[６−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０２４)、
Ｎ−[[６−(３,３−ジメチルブトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０２５)、
Ｎ−[[６−(シクロペンチルメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０２６)、
Ｎ−[[６−(３−メチル−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３０)、
Ｎ−[[６−(テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３２)、
Ｎ−[[６−(３,３−ジメチルシクロヘキソキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３８)、
Ｎ−[[６−(３,４−ジメトキシアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４１)、
Ｎ−[[６−[シクロプロピルメチル(メチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４４)、
Ｎ−[[６−[１−(１−ナフチル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４９)、
Ｎ−[[６−(シクロペンチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０５３)、
Ｎ−[[６−[２−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０５５)、
Ｎ−[[６−(１−メチルシクロヘプトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０５７)、
Ｎ−[[６−(１,７,７−トリメチルノルボラン−２−イル)オキシ−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０５９)、
エチル３−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]ベンゾエート(化合物２０６０)、
Ｎ−[[６−(３,４−ジクロロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０６１)、
Ｎ−[[６−[(３−クロロフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０６４)、
Ｎ−[[６−(２−ピリジルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０６８)、
Ｎ−[[６−[２−(４−メトキシフェニル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７２)、
Ｎ−[[６−(５−キノリルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７４)、
Ｎ−[(６−イソペンチルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７５)、
Ｎ−[[６−(４−シアノフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７６)、
Ｎ−[[６−[(３Ｓ)−１−ベンジルピロリジン−３−イル]オキシ−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７８)、
Ｎ−[[６−[(４−メチル−２−ピリジル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８２)、
Ｎ−[[６−(２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８３)、
Ｎ−[[６−[４−(１−ピペリジル)アニリノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８７)、
Ｎ−[[６−[(２−メトキシフェニル)メチル−メチル−アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９０)、
Ｎ−[[６−(２−フェニルピロリジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９４)、
Ｎ−[[６−(３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９８)、
Ｎ−[[６−[(２,４−ジフルオロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９９)、
Ｎ−[[６−(４−フルオロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１０２)、
Ｎ−[[６−(２,４,６−トリフルオロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１０６)、
Ｎ−[[６−(４−ベンジル−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１０７)、
Ｎ−[[６−(３−イソプロピルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１０８)、
Ｎ−[[６−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロペントキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１０９)、
Ｎ−[[６−[(１−フェニルピラゾール−４−イル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１１)、
Ｎ−[[６−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−３−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１５)、
Ｎ−[[６−(３−メチルピロリジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１６)、
Ｎ−[[６−[(４−ピラゾール−１−イルフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１８)、
Ｎ−[[６−(４−フェニルブチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１９)、
エチル４−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]ベンゾエート(化合物２１２２)、
Ｎ−[[６−(３−ベンジルピロリジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１２３)、
Ｎ−[[６−(１,１−ジメチルブトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１３０)、
Ｎ−[[６−(テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１３１)、
Ｎ−[[６−(３−メトキシプロピルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１３５)、
Ｎ−[[６−(１−ナフチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１３６)、
Ｎ−[[６−(２−メチル−２−ピロール−１−イル−プロポキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１３７)、
メチル６−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]ピリジン−３−カルボキシレート(化合物２１４０)、
Ｎ−[[６−(３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４２)、
Ｎ−[[６−[３−(トリフルオロメトキシ)アニリノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４３)、
Ｎ−[[６−(４−クロロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４５)、
Ｎ−[[６−[２−(２−チエニル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４６)、
Ｎ−[(６−シクロヘキシ−２−エン−１−イルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４７)、
Ｎ−[[６−(２−ナフチルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５１)、
Ｎ−[[６−(３−メトキシ−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１５２)、
Ｎ−[[６−[(４,６−ジメチル−２−ピリジル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６０)、
Ｎ−[[６−[２−(３−チエニル)エトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６１)、
Ｎ−[[６−(３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６５)、
Ｎ−[[６−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６６)、
Ｎ−[(６−ブトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６７)、
Ｎ−[[６−[(３−メトキシフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６８)、
Ｎ−[[６−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１６９)、
Ｎ−[[６−(４−イソプロピルシクロヘキソキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７３)、
Ｎ−[[６−[４−(４−ピリジルメチル)ピペラジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７５)、
Ｎ−[[６−(３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７７)、
Ｎ−[[６−(２,５−ジメトキシアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１７９)、
Ｎ−[[６−(２−チエニルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８１)、
Ｎ−[[６−[(４−クロロ−２−フルオロ−フェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８２)、
Ｎ−[[６−[(１Ｓ)−１−フェニルエトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８６)、
Ｎ−[[６−[(４−イソプロピルフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８７)、
Ｎ−[[６−(シクロブチルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１８８)、
Ｎ−[[６−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９０)、
Ｎ−[[６−[(１−メチルインドール−５−イル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９３)、
Ｎ−[[６−(１−メチルブチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９７)、
Ｎ−[[６−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９８)、
Ｎ−[[６−(イソプロピルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２００)、
Ｎ−[[６−(シクロオクチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２０２)、
Ｎ−[[６−(２−フェノキシエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２０６)、
Ｎ−[[６−(４−フェニルピペラジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２０８)、
Ｎ−[(６−デカリン−２−イルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１１)、
Ｎ−[[６−(４−エトキシアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１４)、
Ｎ−[[６−(２,４−ジクロロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１７)、
Ｎ−[[６−[(２−メチルシクロヘキシル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１８)、
Ｎ−[[６−[１−(メトキシメチル)プロピルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２１)、
Ｎ−[[６−[４−(１−メチルブチル)ピペラジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２２６)、
Ｎ−[[６−(２,３−ジメトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３３)、
Ｎ−[[６−(４−メトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３９)、
Ｎ−[[６−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４９)、
Ｎ−[[６−(シクロヘキシルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５０)、
ｔｅｒｔ−ブチル２−[メチル−[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]アセテート(化合物２２５１)、
Ｎ−[[６−(シクロヘプトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５２)、
エチル４−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]ピペリジン−１−カルボキシレート(化合物２２５３)、
Ｎ−[[６−(４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５４)、
Ｎ−[(６−インドリン−１−イル−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５５)、
Ｎ−[[６−(６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２６０)、
Ｎ−[[６−[[２−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２６１)、
Ｎ−[[６−[２−(４−クロロフェニル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２６２)、
Ｎ−[[６−[３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)フェノキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２６３)、
Ｎ−[[６−[(３−クロロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２６４)、
Ｎ−[[６−(１−ナフチルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７０)、
Ｎ−[[６−[(２−クロロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７３)、
Ｎ−[[６−(５−イソキノリルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７４)、
Ｎ−[[６−(３,５−ジフルオロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８２)、
Ｎ−[[６−[４−(６−メチル−２−ピリジル)ピペラジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８５)、
Ｎ−[[６−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２８６)、
Ｎ−[[６−[４−(トリフルオロメチル)アニリノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９２)、
Ｎ−[[６−(３,５−ジメトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９３)、
Ｎ−[[６−[(６−メチル−２−ピリジル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９４)、
Ｎ−[[６−(３−ベンジル−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９７)、
Ｎ−[[６−(２−クロロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９８)、
Ｎ−[[６−[(３−シアノフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２９９)、
Ｎ−[[６−(２−エチルブチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３０５)、
Ｎ−[[６−[ブチル(メチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３０７)、
Ｎ−[[６−(２−フリルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３０８)、
Ｎ−[[６−(２,６−ジメトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３０９)、
Ｎ−[[６−[(２−メトキシフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１０)、
Ｎ−[[６−(４−アミノフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１４)、
Ｎ−[[６−(３−シアノ−４−フルオロ−アニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１６)、
Ｎ−[(６−シクロペント−３−エン−１−イルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１７)、
Ｎ−[[６−[[(１Ｒ)−１,２−ジメチルプロピル]アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１８)、
Ｎ−[[６−(３−メチルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２０)、
(３Ｓ)−２−[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボン酸(化合物２３２１)、
Ｎ−[[６−(２−メチルモルホリン−４−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２４)、
Ｎ−[[６−(４−アセチルアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２８)、
Ｎ−[[６−(２−テトラヒドロピラン−４−イルエトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２９)、
Ｎ−[[６−(４−メチル−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３０)、
Ｎ−[[６−(３−フルオロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３２)、
Ｎ−[[６−(８−キノリルオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３３)、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[４−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]ブチル]カルバメート(化合物２３３５)、
Ｎ−[[６−(４−メチルシクロヘキソキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３６)、
Ｎ−[[６−(１Ｈ−インドール−４−イルオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３８)、
Ｎ−[[６−(３,３ａ,４,５,６,６ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−２−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４０)、
Ｎ−[[６−(３,４−ジフルオロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４１)、
Ｎ−[[６−(シクロプロピルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４２)、
Ｎ−[[６−[２−メトキシエチル(プロピル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４３)、
Ｎ−[[６−[イソペンチル(メチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３４６)、
Ｎ−[[６−(２,２−ジフルオロエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５０)、
Ｎ−[[６−(３−イソプロポキシアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５３)、
Ｎ−[[６−(２−エトキシエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５４)、
Ｎ−[[６−(３,５−ジメトキシアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５７)、
Ｎ−[[６−[２−(２−ピリジル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５９)、
Ｎ−[[６−[[６−(トリフルオロメチル)−２−ピリジル]メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６５)、
Ｎ−[[６−(シクロブトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７１)、
Ｎ−[[６−[(３−クロロフェニル)メチル−メチル−アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７８)、
Ｎ−[[６−[３−(トリフルオロメチル)アニリノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８１)、
Ｎ−[[６−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８２)、
Ｎ−[[６−[４−(２−ジメチルアミノエチル)−１−ピペリジル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８３)、
Ｎ−[[６−(５−クロロインドリン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８５)、
Ｎ−[[６−(３−アセトアミドアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８７)、
Ｎ−[[６−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８９)、
Ｎ−[[６−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９０)、
Ｎ−[[６−(ｍ−トリルメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９１)、
Ｎ−[[６−[(３Ｓ)−３−フルオロピロリジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９３)、
Ｎ−[[６−(テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９６)、
Ｎ−[[６−[２−(トリフルオロメチル)アニリノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３９７)、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−[２−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]エチル]カルバメート(化合物２４００)、
Ｎ−[[６−[(３,４−ジクロロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４０２)、
Ｎ−[[６−[(１−ベンジルピロリジン−３−イル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４０７)、
Ｎ−[[６−[１−(２−フルオロフェニル)エトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４０８)、
Ｎ−[[６−[(３−フルオロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４０９)、
Ｎ−[[６−(２,２−ジメチルプロポキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４１２)、
Ｎ−[[６−[(４−イソプロピルフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４１５)、
Ｎ−[[６−[(６−メトキシ−２−ピリジル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２０)、
Ｎ−[[６−[(３,５−ジフルオロフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２１)、
Ｎ−[[６−(４−ヘキシルピペラジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２３)、
Ｎ−[[６−[(４−メトキシフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２８)、
Ｎ−[(６−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３０)、
Ｎ−[[６−(３−アセトアミドフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３３)、
Ｎ−[[６−[(１−メチルシクロプロピル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３４)、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[４−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(化合物２４３９)、
Ｎ−[[６−(４−イミダゾール−１−イルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４１)、
メチル１−[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]ピペリジン−４−カルボキシレート(化合物２４４２)、
Ｎ−[[６−[３−(ジメチルアミノ)フェノキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４３)、
Ｎ−[[６−(３−キノリルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４９)、
Ｎ−[[６−[２−(４−ピペリジル)エトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５２)、
Ｎ−[[６−(４−フルオロ−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５３)、
Ｎ−[[６−(４−メチルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６０)、
Ｎ−[[６−(３−クロロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６１)、
Ｎ−[[６−[(３,５−ジフルオロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６２)、
Ｎ−[(６−モルホリノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６４)、
Ｎ−[[６−[２−(３−メトキシフェニル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６５)、
Ｎ−[[６−[[６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジル]アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６６)、
Ｎ−[[６−[(１Ｒ)−１−メチル−２−フェニル−エトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７０)、
Ｎ−[[６−[[６−(トリフルオロメチル)−３−ピリジル]メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７６)、
Ｎ−[[６−(３−シアノアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４８４)、
Ｎ−[[６−(２−イソプロピルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４８６)、
エチル１−[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]ピペリジン−４−カルボキシレート(化合物２４８８)、
メチル３−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]ベンゾエート(化合物２４９３)、
ｔｅｒｔ−ブチル３−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]プロパノａｔｅ(化合物２４９５)、
Ｎ−[[６−[２−(ｐ−トリル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５０２)、
Ｎ−[[６−(５−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５０３)、
Ｎ−[[６−[４−(２−ピリジルメチル)ピペラジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５０４)、
メチル４−[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]ピペラジン−１−カルボキシレート(化合物２５０６)、
Ｎ−[[６−(３−フリルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５０７)、
Ｎ−[(６−フェノキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５０９)、
Ｎ−[[６−(２,６−ジフルオロアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１３)、
Ｎ−[[６−[３−(ジメチルアミノ)アニリノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１７)、
Ｎ−[[６−(７−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１８)、
Ｎ−[[６−(１−オキソテトラリン−６−イル)オキシ−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２３)、
Ｎ−[[６−[(４−フルオロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２４)、
Ｎ−[[６−(３−エトキシアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２６)、
Ｎ−[(６−プロポキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２８)、
Ｎ−[[６−(３−ブトキシプロピルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５２９)、
Ｎ−[[６−[４−(ジエチルアミノ)アニリノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３１)、
Ｎ−[[６−[(３,４−ジフルオロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３３)、
Ｎ−[[６−(メチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３５)、
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−１−[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]ピロリジン−２−カルボキシレート(化合物２５３６)、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[(３Ｒ)−１−[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]ピロリジン−３−イル]カルバメート(化合物２５３７)、
Ｎ−[[６−(４−オキサゾール−５−イルアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４６)、
Ｎ−[[６−[３−(３−メチルピラゾール−１−イル)プロピルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５０)、
Ｎ−[[６−(３−メトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５１)、
Ｎ−[(６−ピロリジン−１−イル−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６１)、
Ｎ−[[６−(４−ピロール−１−イルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６３)、
Ｎ−[[６−[４−(１−エチルプロピル)ピペラジン−１−イル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６５)、
Ｎ−[[６−(３−アセチルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６９)、
Ｎ−[[６−(３−クロロ−４−メトキシ−アニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７１)、
Ｎ−[[６−(３−メチルアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７２)、
Ｎ−[[６−(シクロプロピルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７４)、
Ｎ−[[６−[(４−メトキシフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７９)、
Ｎ−[[６−(５−フルオロイソインドリン−２−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８０)、
Ｎ−[[６−[(４−クロロフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５８５)、
Ｎ−[[６−(２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９１)、
Ｎ−[[６−(クロマン−３−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９５)、
Ｎ−[[６−(２−フリルメチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９７)、
Ｎ−[[６−(５−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９８)、
Ｎ−[[６−[(３−ピロール−１−イルフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６００)、
Ｎ−[[６−(４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０１)、
Ｎ−[[６−(２−プロポキシエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０２)、
Ｎ−[[６−(２−メチルピロリジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０９)、
Ｎ−[[６−[(４−エチニルフェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１０)、
Ｎ−[[６−(２−ナフチルオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１１)、
Ｎ−[(６−エトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１７)、
Ｎ−[[６−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１８)、
Ｎ−[(６−ベンジルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１９)、
Ｎ−[[６−(４−ブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２０)、
Ｎ−[[６−(４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２１)、
Ｎ−[[６−[２−(２−フルオロフェニル)エトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２５)、
Ｎ−[[６−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６２７)、
Ｎ−[[６−(２−シクロペンチルエトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６３０)、
Ｎ−[[６−[２−(２−クロロフェニル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６３２)、
Ｎ−[[６−(２−メトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６３７)、
Ｎ−[(６−アニリノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６３９)、
Ｎ−[[６−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４０)、
Ｎ−[[６−[４−(トリフルオロメチル)−１−ピペリジル]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４１)、
Ｎ−[[６−[２−(４−エトキシフェニル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４２)、
Ｎ−[[６−[(２−メチル−８−キノリル)オキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４３)、
Ｎ−[[６−[(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４５)、
Ｎ−[[６−(３−メチルブト−２−エンオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６４８)、
Ｎ−[[６−(２,４,６−トリフルオロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５４)、
Ｎ−[[６−[(５−クロロ−２−ピリジル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５６)、
Ｎ−[[６−(２−シアノアニリノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５９)、
Ｎ−[[６−[(５−クロロ−２−ピリジル)オキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４７)、
Ｎ−[[６−[２−(４−ピリジル)エチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４６)、
Ｎ−[[６−(２−アミノエトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５４)、
Ｎ−[(６−ブト−２−インオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５３)、
Ｎ−[[６−[３−メトキシプロピル(メチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４５)、
Ｎ−[[６−(４−メトキシ−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４３)、
Ｎ−[[６−(１−オキソインダン−５−イル)オキシ−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４４)、
Ｎ−[[６−[(６−メチル−２−ピリジル)オキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４２)、
Ｎ−[[６−(４−アセチルフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４１)、
Ｎ−[[６−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)オキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４０)、
Ｎ−[[６−[[(１Ｒ)−１,２,２−トリメチルプロピル]アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５７)、
メチル４−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]オキシ]ベンゾエート(化合物２７３９)、
Ｎ−[[６−(２,１,３−ベンズオキサジアゾール−５−イルオキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３８)、
Ｎ−[[６−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５１)、
Ｎ−[[６−[イソブチル(メチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５８)、
Ｎ−[[６−(ジエチルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３７)、
Ｎ−[[６−(３−シアノフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３６)、
Ｎ−[[６−[イソプロピル(メチル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３５)、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[４−[[６−[[２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]−２−ピリジル]アミノ]フェニル]カルバメート(化合物２７５５)、
Ｎ−[[６−[２−(３−フルオロフェニル)エトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５２)、
Ｎ−[[６−[２−(１−ピペリジル)フェノキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５０)、
Ｎ−[[６−(２−メチル−１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５９)、
Ｎ−[[６−[シクロプロピルメチル(プロピル)アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３４)、
Ｎ−[[６−[(２,５−ジメトキシフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３３)、
Ｎ−[(６−フェネチルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３２)、
Ｎ−[[６−(２,３−ジクロロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３１)、
Ｎ−[[６−(３−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７３０)、
Ｎ−[[６−[(２−クロロフェニル)メチル−メチル−アミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７５６)、
Ｎ−[(６−クロマン−４−イルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７４９)、
Ｎ−[[６−[３−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７２９)、
Ｎ−[[６−[(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)メトキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７２８)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(６−イソペンチルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７２７)、
Ｎ−[[６−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７２５)、
Ｎ−[[６−[(Ｅ)−ブト−２−エンオキシ]−２−ピリジル]スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７２６)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[[６−[(４−メトキシフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７２３)、
Ｎ−[[６−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチルアミノ]−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６２)および
Ｎ−[[６−(３,５−ジクロロフェノキシ)−２−ピリジル]スルホニル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６３)
製造例１０７：Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−フェニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４５)
工程１：２−メトキシピリジン−３−スルホンアミド
２−クロロピリジン−３−スルホニルクロライド(５.００ｇ、２３.６mmol)をメタノール中のアンモニア(７Ｍの１６.８mL、１１７.９mmol)に溶解し、反応混合物を３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ナトリウムメトキシド(２５％ｗ／ｖの２４.９mL、１１５.１mmol)に溶解し、６０℃で２日にわたり加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製の物質をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−メトキシピリジン−３−スルホンアミド(３.１２ｇ、７０％)を得た。ESI-MS m/z 計算値188.02556, 実測値189.0 (M+1)+; 保持時間:0.23分
工程２：２,６−ジクロロ−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド
２,６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸(２.００ｇ、１０.４mmol)、塩化チオニル(７.４５ｇ、４.５６mL、６２.５mmol)およびＤＭＦ(０.１mL)の混合物を４５℃で５時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、ジクロロメタン(５.３０mL)に溶解し、氷浴で冷却した２−メトキシピリジン−３−スルホンアミド(１.９６ｇ、１０.４mmol)およびトリエチルアミン(３.１６ｇ、４.３６mL、３１.３mmol)のジクロロメタン(５.３０mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を一夜撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ(２０mL×１)および水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜５％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム(約ｐＨ５)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させて、２,６−ジクロロ−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(３.５０ｇ、９３％)を得た。ESI-MS m/z 計算値360.9691, 実測値362.0 (M+1)+; 保持時間:0.46分
工程３：２,６−ジクロロ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド
２,６−ジクロロ−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(０.７６ｇ、２.１０mmol)およびＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍの５.２５mL、２１.０mmol)のジオキサン(５mL)中の混合物を、９０℃で９０分撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて、２,６−ジクロロ−Ｎ−((２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル)スルホニル)ニコチンアミド(０.７２ｇ、９９％)を黄褐色固体として得た。
工程４：６−クロロ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
２,６−ジクロロ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(ＨＣｌ塩)(４.０４ｇ、１０.５mmol)、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(２.３６ｇ、１５.８mmol)およびＫ２ＣＯ３(７.２６ｇ、５２.５mmol)に、ＤＭＳＯ(８.８６mL)を添加し、反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、残存炭酸カリウムを濾過した。有機物を０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１５０mL)で洗浄した。水層のｐＨをＨＣｌ水溶液の添加により５とし、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、６−クロロ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(４.１５ｇ、９４％)を得た。
工程５：Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−フェニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４５)
６−クロロ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(３０.０mg、０.０７mmol)、フェニルボロン酸(１０.３mg、０.０８mmol)、[１,３−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)−２Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ジクロロ−(３−クロロ−１−ピリジル)パラジウム(４.８０mg、０.０１mmol)および２Ｍ Ｋ２ＣＯ３(１７７μL、０.３５mmol)をＤＭＦ(１.０mL)中で合わせ、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、５mM ＨＣｌ水溶液中１０〜９９％アセトニトリルの勾配を使用するＬＣ／ＭＳで精製して、Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−フェニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４４５)を得た。ESI-MS m/z 467.4 (M+1)+; 保持時間:1.13分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 12.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m , 1H), 1.89 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
６−(ｍ−トリル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２４)、
６−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４８０)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９９)、Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−(ｐ−トリル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３８)、
６−(３−メトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２７)、Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−６−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１４)、
６−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９９７)、
６−(４−メトキシフェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８０)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(６−メトキシ−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４１１)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８８５)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１３３)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５０)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(４−メトキシフェニル)スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８７６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−フェニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−[(３Ｓ)−２,２−ジジュウテリオ−３,５,５−トリメチル−ピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５６０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−エトキシ−３−メチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８６０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−４−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１２５)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０２１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１Ｈ−インドール−４−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９２３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[２−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾール−３−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４１６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシ−６−フルオロ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１０３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシ−５−フルオロ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メチル−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１−メチルインドール−５−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２,５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３８８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−ヒドロキシ−２−ナフチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４６８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６１４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８６)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ピリジルスルホニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(２−ピリジルスルホニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８３２)、
６−(３,５−ジメチルフェニル)−Ｎ−[(６−イソペンチルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０７)および
２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物３０７)。
製造例１０８：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９１)
工程１：１−(３−ヒドロキシピラゾール−１−イル)エタノン
１Ｈ−ピラゾール−５−オール(１.０２ｇ、１２.１mmol)およびピリジン(５.０mL、６１.８mmol)を９５℃で撹拌し、酢酸無水物(１.２４ｇ、１.１４mL、１２.１mmol)のピリジン(２.０mL、２４.７mmol)溶液を、３分かけて滴下した。反応混合物を９５℃でさらに１.５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、固体残渣をジエチルエーテル(３０mL)で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、１−(３−ヒドロキシピラゾール−１−イル)エタノン(１.３４ｇ、８８％)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値126.04293, 実測値127.1 (M+1)+; 保持時間:0.3分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)
工程２：１−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)エタノン
１−(３−ヒドロキシピラゾール−１−イル)エタノン(１.２５ｇ、９.９１mmol)、炭酸カリウム(２.０６ｇ、１４.９mmol)および無水ＤＭＦ(１０mL)に、窒素雰囲気下、１−ブロモ−２−メチル−プロパン(１.４９ｇ、１.１９mL、１０.９mmol)を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(２５mL)で希釈し、２相を分離した。水相(ｐＨ＝９〜１０)を、ＥｔＯＡｃ(２０mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をヘキサン中ＥｔＯＡｃ(０〜３０％)の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)エタノン(１.２４ｇ、６９％)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値182.10553, 実測値183.3 (M+1)+; 保持時間:1.35分; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
工程３：３−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾール
１−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)エタノン(１.２４ｇ、６.８２mmol)を、ＭｅＯＨ(２０mL)およびＮａＯＨ(６Ｍの１.１４mL、６.８２mmol)(６Ｎ水性)で、室温で２時間処理した。揮発物を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(２５mL)およびブライン(２０ml)に溶解し、２相を分離した。水相をさらにＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、３−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾール(９５５mg、９９％)を、わずかに着色された粘性油状物として得た。ESI-MS m/z 計算値140.09496, 実測値141.2 (M+1)+; 保持時間:0.86分; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.25 (very broad s, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 6H)
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート
ＮａＨ(６４mg、１.６mmol)(６０％油懸濁液)を、３−イソブトキシ−１Ｈ−ピラゾール(２２４mg、１.６０mmol)の無水ＤＭＦ(２mL)に添加した。反応混合物をガス発生が止むまで撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート(３３０mg、１.３３mmol)を添加し、反応混合物を１００℃で、窒素下、３０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および水＋ブライン(４０mL)で希釈し、２相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(２×３０mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、残渣を得て、これをヘキサン中ＡｃＯＥｔ(０〜２０％)の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(２３５mg、５０％)を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値351.13498, 実測値352.2 (M+1)+; 保持時間:2.34分, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
工程５：２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(２０３mg、０.５７mmol)、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(６１５μL、７.９８mmol)を、４０〜４５℃で３時間撹拌した。揮発物を減圧下除去して、２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(１７０mg、１００％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値295.07236, 実測値296.3 (M+1)+; 保持時間:1.64分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
工程６：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１.２mL)を、２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(１２８mg、０.４３mmol)およびＣＤＩ(８７mg、０.５４mmol)に、窒素雰囲気下添加した。反応混合物を４０℃で、窒素下、１時間撹拌した。２−アミノピリジン−３−スルホンアミド(９１mg、０.５３mmol)を、窒素下、無水ＤＭＦ(１.２mL)に溶解し、ＮａＨ(２１mg、０.５３mmol)(６０％油懸濁液)を添加し、反応混合物を窒素下、ガス発生が止むまで撹拌し、４０℃で４５分撹拌した。２反応混合物を合わせ、室温で１.５時間撹拌した。水および氷、続いて酢酸(４００μL、７.０３mmol)を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(１８９mg、９７％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値450.0877, 実測値451.4 (M+1)+; 保持時間:1.42分
工程７：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９１)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(１７７mg、０.３９mmol)、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(２３７mg、１.５８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３２７mg、２.３７mmol)および無水ＤＭＳＯ(５５０μL)を、窒素雰囲気下、１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、撹拌中の水(４０mL)と酢酸(４００μL、７.０３４mmol)の混合物を滴下した。得られた黄色固体を濾過し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた固体をＤＣＭ中ＭｅＯＨ(０〜１０％)の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、続いて水中ＭｅＣＮの勾配(１５分にわたり１〜９９％)およびモディファイヤーとしてのＨＣｌを使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９１)(７７mg、３６％)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値527.23145, 実測値528.3 (M+1)+; 保持時間:1.55分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (broad s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.13-2.01 (m , 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.74 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
製造例１０９：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７５)
工程１：１−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]エタノン
１−(３−ヒドロキシピラゾール−１−イル)エタノン(１.２１ｇ、９.６０mmol)の無水ＴＨＦ(２０mL)懸濁液に、トリフェニルホスフィン(２.７８ｇ、１０.６mmol)および２,２−ジメチルプロパン−１−オール(８４６mg、９.６０mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、氷浴で冷却した。ＤＩＡＤ(２.１mL、１０.７mmol)をシリンジから３分かけて滴下した。反応混合物を窒素下、一夜室温に温めた。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２×５０mL)およびブライン(５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチル(０〜３０％)の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]エタノン(９６７mg、５１％)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値196.12119, 実測値197.3 (M+1)+; 保持時間:1.62分; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.03 (s, 9H)
工程２：３−(２,２−ジメチルプロポキシ)−１Ｈ−ピラゾール
１−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]エタノン(９６０mg、４.８９mmol)、ＭｅＯＨ(１５mL)およびＮａＯＨ(６Ｍの８１５μL、４.８９mmol)(６Ｎ水性)を、室温で２１時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(２５mL)およびブライン(２０ml)に溶解し、２相を分離した。水相をさらにＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させて、３−(２,２−ジメチルプロポキシ)−１Ｈ−ピラゾール(７１９mg、９５％)を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値154.11061, 実測値155.3 (M+1)+; 保持時間:1.13分; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.02 (s, 9H)
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボキシレート
ＮａＨ(９５mg、２.３７５mmol)(６０％油懸濁液)(わずかに発熱、氷冷しない)を、３−(２,２−ジメチルプロポキシ)−１Ｈ−ピラゾール(３６３mg、２.３５mmol)の無水ＤＭＦ(３mL)溶液に添加し、反応混合物をガス発生が止むまで撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２,６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート(５３０mg、２.１４mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を１００℃で、窒素下、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(６０mL)および水＋ブライン(６０mL)で希釈し、２相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(２×３０mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。残渣をヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配(４０分かけて０〜２０％)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボキシレート(４９７mg、６４％)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値365.1506, 実測値366.2 (M+1)+; 保持時間:2.44分
工程４：２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボキシレート(４９７mg、１.３６mmol)、ＤＣＭ(５mL)およびＴＦＡ(１.５mL、１９.５mmol)を、４０℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発することにより除去して、２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸(４１３mg、９８％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値309.088, 実測値310.1 (M+1)+; 保持時間:1.8分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.01 (s, 9H)
工程５：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１mL)を、２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸(１０５mg、０.３４mmol)およびＣＤＩ(６９mg、０.４３mmol)に添加し、反応混合物を４０℃で、窒素下、１時間撹拌した。別の４mLバイアルで、２−アミノピリジン−３−スルホンアミド(７３mg、０.４２mmol)を、窒素下、無水ＤＭＦ(１mL)に溶解した。ＮａＨ(２２mg、０.５５mmol)(６０％油懸濁液)を添加し、反応混合物を窒素下、ガス発生が止むまで撹拌し、４０℃で１時間撹拌した。２反応混合物を合わせ、室温で４時間撹拌した。水および氷、続いて酢酸(４００μL、７.０３４mmol)を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(１５０mg、９５％)を白色固体として得た。生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。ESI-MS m/z 計算値464.10336, 実測値465.2 (M+1)+; 保持時間:1.5分
工程６：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７５)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(１５０mg、０.３２mmol)、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(１９５mg、１.３０mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２７４mg、１.９８mmol)および無水ＤＭＳＯ(４８０μL)を、窒素雰囲気下、１５０℃で７.５時間撹拌した。反応混合物を水(２５mL)と酢酸(４００μL、７.０３４mmol)の混合物に注加し、得られた黄色固体を濾過により分離した。湿固体をＤＣＭに溶解し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製のガラス状物を得て、これをＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配(０〜１０％)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒の蒸発により、灰白色固体を得て、これをＭｅＯＨ(３mL)に溶解し、水中ＭｅＣＮの勾配(１５分かけて１〜９９％)およびモディファイヤーとしてのＨＣｌ(３×９５０μL注入)を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７５)(７５mg、４２％)を黄褐色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値541.24713, 実測値542.3 (M+1)+; 保持時間:1.65分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.69 (broad s, 2H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.74 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブチルピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４０６)、
６−(３−イソプロポキシピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６０)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(４−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−エトキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２−エトキシエトキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０３)、
６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(４−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９５)、
６−(３−イソブトキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７４３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソプロポキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−[(２Ｓ)−２−メチルブトキシ]ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−ｓｅｃ−ブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１９２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソプロポキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７０９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７５８)、
Ｎ−シクロプロピルスルホニル−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５４)、
６−(４−イソブトキシピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６０)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシ−５−メチル−ピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−[２−(２−エトキシエトキシ)エトキシ]ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２６)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−(６−メチル−８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０４)(異性体１)(化合物２４８１)(異性体２)(化合物２１９４)(異性体３)(化合物２６１５)(異性体４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８８７)、
６−(３−エトキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８５６)、
６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９５２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−[３,３,３−ｔｒｉジュウテリオ−２,２−ビス(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０３)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(１−メチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０４)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１１４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−シクロプロピルピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０１)、
Ｎ−シクロプロピルスルホニル−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−フェニルピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７６)、
Ｎ−シクロプロピルスルホニル−６−(３−フェニルピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フェニルピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７３２)、
Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７１６)、
Ｎ−シクロプロピルスルホニル−６−[３−(２−ピリジル)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７１８)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)−４−メチル−ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９９)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(シクロブチルメトキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９４)および
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(シクロプロピルメトキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９５)。
製造例１１０：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−(６−メチル−８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０４)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)およびＮ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−(６−メチル−８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４８１)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)
立体異性体を、流速１０.０mL／分でＣＯ２中３０％メタノールを使用するChiralpak AD-H(２５０×１０mm)、５μmカラムの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離した。分離したエナンチオマーを別々に濃縮し、酢酸エチル(３mL)で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、純粋化合物を得た。ＳＦＣピーク１：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−(６−メチル−８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０４)(化合物２４８１)：ESI-MS m/z 計算値539.23145, 実測値540.2 (M+1)+; 保持時間:1.67分。ＳＦＣピーク２：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３−イソブトキシピラゾール−１−イル)−２−(６−メチル−８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６０４)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)(化合物２４８１)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)：ESI-MS m/z 計算値539.23145, 実測値540.2 (M+1)+; 保持時間:1.67分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[６−メチル−８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５８)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)、続いてＣＯ２中３８％ＭｅＯＨ(モディファイヤー不含)を溶離剤として使用するChiralpak AS-H(２５０×１０mm)、５μmを使用するＳＦＣカラムクロマトグラフィーを使用、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[３−[(１−メチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５９４)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)Chiralpak IA(２５０×４.６mm)、５μm；移動相：ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ(５０：５０；０.１％ＴＦＡ)を使用。
製造例１１１：４−(２,２−ジメチルプロポキシ)−１Ｈ−ピラゾール
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピラゾール−１−カルボキシレート(２５ｇ、８５mmol)のＴＨＦ(１７０mL)に、０℃で、水酸化ナトリウム(２Ｍの８５mL、１７０mmol)、続いて過酸化水素(３０％ｗ／ｖの１９.２７mL、１７０.０mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１０分、ＲＴで４５分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ ＨＣｌをｐＨ２に到達するまで添加した。有機物を分離し、乾燥させ、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート(１５ｇ、１００％)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値184.19, 実測値185.0 (M+1)+; LCMS 保持時間 (3分ラン) 0.63分
工程２：４−(２,２−ジメチルプロポキシ)−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピラゾール−１−カルボキシレート(１０００mg、５.４２９mmol)およびＰｈ３Ｐ(２.１３６ｇ、８.１４４mmol)のＴＨＦ(２.５００mL)に、２,２−ジメチルプロパン−１−オール(７１７.９mg、８.１４４mmol)を０℃で添加した。反応混合物にＤＩＡＤ(１.６４７ｇ、１.５７８mL、８.１４４mmol)のＴＨＦ(２mL)を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、冷却し、ＤＣＭで希釈し、６Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを５〜１００％ＥＡ−ヘキサン、続いて５〜４０％ＥＡ−ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−カルボキシレート(４３５.５mg)を得た。ESI-MS m/z 計算値254.16, 実測値255.4 (M+1)+; LCMS 保持時間 (3分ラン) = 1.82分; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.00 (s, 9H)。ｔｅｒｔ−ブチル４−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−カルボキシレート(４３５.５mg、１.７１２mmol)のＤＣＭ(０.２mL)に、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン(２mL)を添加した。５時間、ＲＴの後、溶媒を減圧下除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、４−(２,２−ジメチルプロポキシ)−１Ｈ−ピラゾール(ＨＣｌ塩)(２１０mg、２０％)を得た。ESI-MS m/z 計算値154.11, 実測値155.4 (M+1)+; LCMS 保持時間(3分ラン) 1.13分
製造例１１２：３−イソブトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
工程１：１−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)エタノン
４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール(１.０ｇ、１０.２mmol)およびピリジン(４.０mL、４９.５mmol)を９５℃で加熱した。酢酸無水物(１.０ｇ、９６１.２μL、１０.２mmol)のピリジン(１.５mL、１８.６mmol)溶液を２分かけて滴下した。反応混合物を９５℃でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、固体残渣をジエチルエーテル(３０mL)で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)エタノン(１.２ｇ、８６％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値140.05858, 実測値141.1 (M+1)+; 保持時間 0.39分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.92 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.88 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
工程２：１−(３−イソブトキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)エタノン
１−ブロモ−２−メチル−プロパン(６５８mg、５２２μL、４.８０mmol)を、１−(３−ヒドロキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)エタノン(６１２mg、４.３７mmol)、炭酸カリウム(９０５mg、６.５５mmol)および無水ＤＭＦ(５mL)に窒素雰囲気下添加した。反応混合物を８０℃で２.５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(２５mL)で希釈し、２相を分離した。水相(ｐＨ＝９〜１０)を、ＥｔＯＡｃ(２０mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製の油状物を得た。油状物をヘキサン中ＡｃＯＥｔ(０〜３０％)の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(３−イソブトキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)エタノン(７２６mg、８５％)を無色液体として得た。ESI-MS m/z 計算値196.12119, 実測値197.3 (M+1)+; 保持時間:1.57分; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (s, 1H), 4.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
工程３：３−イソブトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１−(３−イソブトキシ−４−メチル−ピラゾール−１−イル)エタノン(７２６mg、３.７０mmol)を、ＭｅＯＨ(１０mL)およびＮａＯＨ(６Ｍの６１７μL、３.７０mmol)(６Ｎ水性)で室温で２時間処理した。揮発物を減圧下除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(２５mL)およびブライン(２０ml)に溶解し、２相を分離した。水相をさらにＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、３−イソブトキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール(５６４mg、９９％)を、わずかに着色された粘性油状物として単離した。ESI-MS m/z 計算値154.11061, 実測値155.0 (M+1)+; 保持時間:1.17分; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (broad s, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 3.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
次の化合物を、ここに記載する方法に従い製造できる。
３−(２−エトキシエトキシ)−１Ｈ−ピラゾール、
(Ｓ)−３−(２−メチルブトキシ)−１Ｈ−ピラゾール、
３−(ｓｅｃ−ブトキシ)−１Ｈ−ピラゾール、
３−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)オキシ)−２−メチルプロパン−１−オール、
５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール、
５−イソブトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール、
３−(２−(２−エトキシエトキシ)エトキシ)−１Ｈ−ピラゾールおよび
３−(２−(メチル−ｄ３)プロポキシ−２,３,３,３−ｄ４)−１Ｈ−ピラゾール
製造例１１３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−フルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ベンズアミド(化合物２６３４)
工程１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−ベンズアミド
４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−安息香酸(２.６６ｇ、１１.２mmol)のＤＭＦ(２.３０mL)溶液に、ＲＴで、ジ(イミダゾール−１−イル)メタノン(２.７３ｇ、１６.８mmol)を添加し、反応混合物を６５℃で１時間加熱した。別に、６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(２.４３ｇ、１４.０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、水素化ナトリウム(５６１mg、１４.０mmol)を０℃で添加し、１０分、そしてＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、ＣＤＩ付加物を添加し、反応混合物を６５℃で１.５時間加熱し、ＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ、減圧下濃縮して、残渣を得て、これを０〜１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−ベンズアミド(３.８０ｇ、９８６％)を得た。ESI-MS m/z 計算値390.94, 実測値394.2 (M+4)+; LCMS 保持時間 (3分ラン) 1.13分
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,３−ジフルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ベンズアミド
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−ブロモ−２,３−ジフルオロ−ベンズアミド(１.３ｇ、３.３mmol)および(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ボロン酸(１.１ｇ、５.０mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.４ｇ、９.９mmol)の混合物に、シクロペンチル(ジフェニル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(２４３mg、０.３３mmol)およびＤＭＦ(８.８mL)および水(２.２mL)を添加し、反応混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機物を分離し、乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを溶離剤として５〜１００％酢酸エチル−ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,３−ジフルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ベンズアミド(３５６mg、２２％)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ESI-MS m/z 計算値479.11, 実測値480.2 (M+1)+; LCMS 保持時間 (3分ラン) 1.78分
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−フルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ベンズアミド(化合物２６３４)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,３−ジフルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ベンズアミド(３５６mg、０.７４mmol)およびＫ２ＣＯ３(２７７mg、２.００mmol)のＮＭＰ(６５０μl)溶液に、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(１５０mg、１.００mmol)を添加し、反応混合物を１９５℃で５時間撹拌し、冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機物を分離し、乾燥させ、減圧下濃縮して、残渣を得て、これを０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−フルオロ−４−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ベンズアミド(化合物２６３４)(４２mg、２％)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 19.3, 9.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値572.2, 実測値573.3 (M+1)+; LCMS 保持時間 (3分ラン) 1.91分
製造例１１４：Ｎ−[(６−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３１)
工程１：６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(８.４５ｇ、２２.３mmol)のＴＨＦ(６８mL)溶液を、撹拌中の２−ニトロピリジン−３−オール(３.００ｇ、２１.４mmol)およびトリエチルアミン(４.３３ｇ、５.９７mL、４２.８mmol)のＴＨＦ(９１mL)溶液に−４０℃で滴下した。添加を５分かけて行い、反応混合物を−４０℃で１時間維持した。１Ｎ ＨＣｌおよびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残渣を３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
工程２：３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン
６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール(５.０４ｇ、２３.０mmol)のＤＭＦ(４０mL)溶液に、炭酸カリウム(６.３６ｇ、４６.０mmol)を添加し、続いてブロモメチルベンゼン(４.１３ｇ、２.８７mL、２４.２mmol)を添加した。反応混合物を６０℃で一夜加熱し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を水(３×)およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質をヘキサンに懸濁し、濾過により回収し、空気乾燥させて、３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン(６.２２ｇ、８７％)を黄色固体として得た。
工程３：メチル３−[(５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]プロパノエート
３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン(６.２１ｇ、２０.１mmol)および(３−メトキシ−３−オキソ−プロピル)スルフィニルオキシナトリウム(３.５０ｇ、２０.１mmol)のＤＭＳＯ(５０mL)中の混合物を、窒素で２分パージした。ヨード銅(７.６６ｇ、４０.２mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。得られた沈殿を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を水(３×)およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０〜６０％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ)で精製して、メチル３−[(５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]プロパノエート(２.５０ｇ、３３％)を褐色固体として得た。
工程４：５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−ピリジン−２−スルフィネート
ＴＨＦ(１mL)を、メチル３−[(５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]プロパノエート(７６mg、０.２mmol)のＭｅＯＨ(２mL)懸濁液に添加した。ナトリウムメトキシド(０.５Ｍの４００μL、０.２mmol)(ＭｅＯＨ中)を滴下した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、減圧下蒸発させて、淡褐色固体を得た。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程５：５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−ピリジン−２−スルホンアミド
アミノハイドロゲンサルフェート(３.６８ｇ、３２.５mmol)および酢酸ナトリウム(５.３２ｇ、６５.０mmol)の水(４０mL)溶液に、５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−ピリジン−２−スルフィネート(ナトリウム塩)(２.０６ｇ、６.５mmol)のＭｅＯＨ(２５mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−ピリジン−２−スルホンアミド(１.１０ｇ、５５％)を粗製の物質として得た。粗製の物質(淡黄色固体)をさらに精製することなく次工程で使用した。
工程６：Ｎ−[(５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド
５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−ピリジン−２−スルホンアミド(１５５mg、０.５０mmol)、２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(２４８mg、０.６０mmol)およびＨＡＴＵ(２２８mg、０.６０mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物に、炭酸カリウム(２０７mg、１.５０mmol)を添加した。反応混合物を６０℃で７時間加熱し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機層を水(３×)およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０〜４０％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ)で精製して、Ｎ−[(５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(２２０mg、６３％)を黄色固体として得た。
工程７：Ｎ−[(６−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６２)
Ｎ−[(５−ベンジルオキシ−６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(２１５mg、０.３１mmol)のジオキサン(４mL)およびエタノール(２mL)溶液に、Ｆｅ(１７１mg、３.０７mmol)およびＨＣｌ(６Ｍの５１１μL、３.０７mmol)を添加した。反応混合物を６５℃で３０分加熱した。鉄を除去し、沈殿を濾過により回収した。濾液を濃縮乾固し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−[(６−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６２)(２５mg、１２％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.04 (m, 5H), 6.83 (dt, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.98 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値670.22614, 実測値670.0 (M+1)+; 保持時間:3.6分
工程８：Ｎ−[(６−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３１)
Ｎ−[(６−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６２)(２１mg、０.０３mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)懸濁液に、ＥｔＯＡｃ(１mL)を添加した。溶液を窒素で２分パージした。Ｐｄ(３mg、０.００３mmol)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。Ｐｄ触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯに再溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−[(６−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３３１)(５.０mg、２４％)を得た。ESI-MS m/z 計算値580.1792, 実測値580.0 (M+1)+; 保持時間:3.15分
製造例１１５：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物２１２１)
工程１：２,４−ジクロロ−Ｎ−((６−ニトロピリジン−２−イル)スルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミド
２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸(４.５６ｇ、２３.８mmol)の塩化チオニル(３０mL)溶液を１時間還流し、蒸発させて塩化チオニルを除去した。残渣をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、６−ニトロピリジン−２−スルホンアミド(５.１４ｇ、２３.７mmol)、続いてトリメチルアミン(１０mL)を注意深く添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、濃縮した。粗製の物質をヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(９.１ｇ、１００％)を得た。
工程２：Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド
２,４−ジクロロ−Ｎ−((６−ニトロピリジン−２−イル)スルホニル)ピリミジン−５−カルボキサミド(１.７ｇ、４.５mmol、１.０当量)および鉄(２.６ｇ、４７mmol、１０当量)のＨＣｌ(１.９mL、２３mmol、５.１当量)、エタノール(６mL)、テトラヒドロフラン(６mL)および水(０.９０mL)中の混合物を、６０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、所望の化合物(１.７ｇ、１００％)を得た。LC-MS: (M+H)+ = 348.0
工程３：(Ｓ)−Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−２−クロロ−４−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド(０.６０ｇ、１.７mmol、１.０当量)、(Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジンヒドロクロライド(０.２６ｇ、１.８mmol、１.０当量)および炭酸カリウム(０.９６ｇ、７.０mmol、４.０当量)のジメチルスルホキシド(４.０mL)中の混合物を、蓋したバイアル中、１２５℃で２０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル中０〜８０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−２−クロロ−４−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボキサミドを褐色固体として得た(０.２２ｇ、３０％収率)。1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz):δ 8.04 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (s, br, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm. LC-MS: (M+H)+ = 424.9
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物２１２１)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−４−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド(７０mg、０.１６４７mmol)、シクロペンチル(ジフェニル)ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄(１２.０５mg、０.０１６４７mmol)およびジオキサン(８４０.０μL)に、(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ボロン酸(６９.８４mg、０.３２９４mmol)、続いて炭酸ナトリウム(２Ｍの２４７.０μL、０.４９４１mmol)を、窒素雰囲気下、添加した。反応混合物を１２０℃で、マイクロ波中、１時間照射した。反応混合物を濾過し、Ｃ１８カラムを使用する逆相分取クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ−ＭＳ法１０−９９ Ａ１Ｂ１(アセトニトリル−水＋５mmolar ＨＣｌ、３０分法により直接精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド(化合物２１２１)(１４mg、１５％)を黄褐色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値556.2268, 実測値557.2 (M+1)+; 保持時間:1.71分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (s, 3H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.69 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 23.9 Hz, 6H), 1.50 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
製造例１１６：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２−ジメチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２５)(化合物２２６６)(ラセミ混合物)
５mLマイクロ波バイアル中、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(８５mg、０.２３０５mmol)およびフルオロセシウム(１７５.０mg、４２.５３μL、１.１５２mmol)のＤＭＳＯ(５１０.０μL)溶液、続いてＫ２ＣＯ３(３１８.６mg、２.３０５mmol)および２,２−ジメチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−ピロリジン(１６９.０mg、０.９２２０mmol)を合わせた。バイアルを蓋し、油浴中、１５０℃で１６時間加熱した。さらにフルオロセシウム(１７５.０mg、４２.５３μL、１.１５２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３１８.６mg、２.３０５mmol)および２,２−ジメチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−ピロリジン(１６９.０mg、０.９２２０mmol)を添加し、１６５℃でさらに１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、Ｃ１８カラムを使用する逆相分取クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ−ＭＳ法１０〜９９％アセトニトリル−水＋５mmolar ＨＣｌで直接精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２−ジメチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２５)(化合物２２６６)(８０mg、６６％)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値515.25665, 実測値516.2 (M+1)+; 保持時間:1.31分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 0.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.59 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.84 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 4H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 30.6, 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 10H)。立体異性体を、１０.０mL／分流速でＣＯ２中１２％ＭｅＯＨを使用するChiralpak AS-H(２５０×１０mm)、５μmカラムの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離した。分離したエナンチオマーを別々に濃縮乾固して、純粋化合物を得た。
次の化合物を、ここに記載する方法で使用できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−シクロプロピル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７７)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)(化合物２０２２)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[３−(シクロプロピルメチル)−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３−ベンジル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８５２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−シクロプロピル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７７)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)(化合物２０２２)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２−ジメチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２５)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)(化合物２２６６)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６５)
製造例１１７：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−シクロペンチル−１,２−ジヒドロキシエチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−シクロペンチル−１,２−ジヒドロキシエチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−シクロペンチルビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６３３)(８mg、０.０１mmol)のアセトン(１.０mL)および水(０.５mL)溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド(１６mg、０.１４mmol)および四酸化オスミウム(２.５％ｗ／ｖの１５μL、０.００１mmol)をこの順番で添加し、反応混合物を空気中、環境温度で撹拌した。２時間後、反応混合物は透明溶液に変わり、淡黄色ペーストまで濃縮した。ペーストをＤＭＳＯ(１mL)に溶解し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法で精製して、白色固体として２ジアステレオマージオールを得た。異性体１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−シクロペンチル−１,２−ジヒドロキシ−エチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(ＨＣｌ塩)(２mg、２３％)。ESI-MS m/z 計算値573.29846, 実測値574.4 (M+1)+; 保持時間:1.51分；異性体２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−シクロペンチル−１,２−ジヒドロキシ−エチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(ＨＣｌ塩)(４mg、４７％)。ESI-MS m/z 計算値573.29846, 実測値574.4 (M+1)+; 保持時間:1.55分
次の化合物を、ここに記載する方法で製造できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−シクロペンチル−１,２−ジヒドロキシエチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６１)(異性体１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(１,２−ジヒドロキシ−３,３−ジメチルブチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０６９)(異性体２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−シクロヘキシル−１,２−ジヒドロキシエチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(異性体１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−シクロヘキシル−１,２−ジヒドロキシエチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(異性体２)、
製造例１１８：６−メトキシ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]キノリン−３−カルボキサミド(化合物２４１９)
工程１：２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]キノリン−３−カルボキサミド
２−クロロキノリン−３−カルボン酸(６２mg、０.３mmol)およびＣＤＩ(７３mg、０.５mmol)をＤＭＦ(２mL)中で合わせ、４０℃で２時間撹拌した。別のバイアルで、ＮａＨ(１５mg、０.４mmol)を２−メトキシピリジン−３−スルホンアミド(７１mg、０.４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加した。溶液を合わせ、一夜環境温度で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ(１Ｎ、１×５mL)で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で逆洗し、合わせた有機層をブライン(１×１０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。固体を４Ｍ ＨＣｌ(７５０μL、４.０mmol)含有１,４−ジオキサン(２mL)に溶解し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下除去して、固体を得て、これを酢酸エチルで摩砕して、所望の化合物(８９mg、７９％)を得た。ESI-MS m/z 394.2 (M+1)+, 保持時間 0.39分
工程２：６−メトキシ−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]キノリン−３−カルボキサミド(化合物２４１９)(化合物２４０５)
２−クロロ−Ｎ−メチルスルホニル−キノリン−３−カルボキサミド(４０mg、０.１mmol)、炭酸カリウム(６９mg、０.５mmol)および(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(３０mg、０.２mmol)をＤＭＳＯ(１mL)に懸濁した。反応物を１２０℃で２日加熱し、冷却し、ＤＭＳＯ−メタノールで希釈し、濾過し、１５.０分にわたる１〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＴＦＡ)、移動相Ｂ＝アセトニトリル)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法で精製して、所望の化合物(８mg、１７％)を得た。ESI-MS m/z 471.3 (M+1)+, 保持時間 1.19分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
６−メチル−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]キノリン−３−カルボキサミド(化合物２４７１)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−７−メチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]キノリン−３−カルボキサミド(化合物２５１９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−メトキシ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]キノリン−３−カルボキサミド(化合物２１９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−メチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]キノリン−３−カルボキサミド(化合物２５４８)、
Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]キノリン−３−カルボキサミド(化合物２４０５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]キノリン−３−カルボキサミド(化合物２２６５)および
Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−７−メチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]キノリン−３−カルボキサミド(化合物１８５９)
製造例１１９：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−６−イソプロポキシ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３０)
工程１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミド
２,６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボン酸(５.０ｇ、２３.８mmol)、ＣＤＩ(６.８ｇ、４１.９mmol)およびＤＭＦ(３０mL)を、６０℃で５０分撹拌した。別のフラスコで、６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(５.２ｇ、２９.８mmol)、ＮａＨ(１.２ｇ、２９.８mmol)およびＤＭＦ(２５mL)を仕込んだ。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。６−アミノピリジン−２−スルホンアミドを含む内容物を室温で活性化酸に滴下した。反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を氷浴に入れ、水(３００mL)で希釈し、ｐＨ２に調節した。得られたスラリーを３０分激しく撹拌した。沈殿を濾過し、水(５０ML×３)およびヘキサン(５０mL×３)で洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミド(６.９ｇ、７９％)を得た。
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−５−フルオロ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミド(１.０ｇ、２.７mmol)のＤＭＳＯ(８mL)溶液に、２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(８２０mg、５.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.３ｇ、１６.４mmol)を添加した。反応物を１５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(１〜９９％ＡＣＮ、１５分、ＨＣｌモディファイヤー)で精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−５−フルオロ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(ＨＣｌ塩)(２００mg、３０％)を得た。
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−６−イソプロポキシ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３０)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−５−フルオロ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(ＨＣｌ塩)(５０mg、０.１０mmol)、イソプロパノール(３１mg、４０μL、０.５２mmol)、ＮａＨ(１０mg、０.２４mmol)およびＤＭＳＯ(１mL)。反応混合物を１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ(１〜９９％ＡＣＮ、１５分、ＨＣＬモディファイヤー)で精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−６−イソプロポキシ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２３０)(ＨＣｌ塩)(１３mg、２３％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.26 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (p, J = 1.8 Hz, 0H), 2.20 (s, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値465.1846, 実測値466.3 (M+1)+; 保持時間:1.38分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１−シクロプロピルエトキシ)−５−フルオロ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７３)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(１,２−ジメチルプロポキシ)−５−フルオロ−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８１０)
製造例１２０：Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７６)
工程１：２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸
２,６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸(１.０００ｇ、４.８６１mmol)のＩＰＡ(３０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２Ｍの６.０７５mL、１２.１５mmol)およびジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン(３４１.２mg、０.４８６１mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で窒素雰囲気下加熱し、(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ボロン酸(１.０８２ｇ、５.１０４mmol)のＩＰＡ(３０mL)溶液を、１時間かけてゆっくり添加した。反応混合物をさらに４時間加熱した。反応混合物を冷却し、６Ｍ ＨＣｌ(２mL)を添加し、ｐＨをさらなる６Ｍ ＨＣｌで２〜３に調節した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を１０〜８０％ＡＣＮの水溶液(ＴＦＡモディファイヤー含)を使用する逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。ESI-MS m/z 324.0 (M+1)+; 保持時間:1.0分
工程２：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボン酸
２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(３２４mg、１.００mmol)、ｐ−トリルボロン酸(２７２mg、２.００mmol)、Ｋ２ＣＯ３(４１５mg、３.００mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１１６mg、０.１０mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を窒素流下脱気し、１２０℃で１６時間撹拌した。さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１１６mg、０.１０mmol)を添加し、反応混合物を１５０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を溶離剤としてジクロロメタン中０〜５％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボン酸(３１４mg、８３％)を得た。
工程３：Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(ｐ−トリル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７６)
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシフェニル)−２−(ｐ−トリル)ニコチン酸(３８mg、０.１mmol)およびＮ−(オキソメチレン)スルファモイルクロライド(１７mg、１０μL、０.１mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液を１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]カルバメート(２８mg、０.２mmol)およびトリエチルアミン(１５mg、２１μL、０.２mmol)を添加した。１７時間後、ＨＣｌ(４Ｍの２００μL、０.８mmol)(ジオキサン中)を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Luna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分かけて流すデュアル勾配(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。流速＝５０mL／分およびカラム温度＝２５℃)を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、所望の化合物を得た。ESI-MS m/z 527.4 (M+1)+; 保持時間:1.62分
製造例１２１：Ｎ−[(２−アセトアミド−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７６)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.１５２５mmol)のピリジン(８００μL、９.８９１mmol)を酢酸無水物(４００μL、４.２３９mmol)で処理し、室温で一夜撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣで単離して、Ｎ−[(２−アセトアミド−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９７６)(ＨＣｌ塩)(２０mg、２１％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 16.2, 7.6 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値566.23114, 実測値567.0 (M+1)+; 保持時間:2.19分
製造例１２２：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５６)
工程１：２−クロロ−６−(６−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボン酸
２,６−ジクロロニコチン酸(６６１mg、３.４４mmol)、(６−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル)ボロン酸(５６０mg、３.６２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２Ｍの４.１３mL、８.２６mmol)のＩＰＡ(２０mL)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(４８.３mg、０.０７mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気に置き、８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下蒸発させ、粗製の混合物を水(ＴＦＡモディファイヤー)中１０〜８０％アセトニトリルを使用する逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。ESI-MS m/z 267.0 (M+1)+; 保持時間:0.82分
工程２：２−クロロ−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボン酸
２−クロロ−６−(６−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボン酸(４.２ｇ、１５mmol)をナトリウムエトキシド(２１％ｗ／ｖの２５mL、７９mmol)のエタノール溶液に溶解した。反応混合物を７５℃で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(７５mL)で希釈し、水(１×７５mL)といくぶんかのブライン(２０mL)で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ(１×７５mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、橙色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ(７５mL)およびＮａＯＨ水溶液(１Ｍ、７５mL)に再溶解した。水層を単離し、ｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×７５mL)で抽出した。最終有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体を溶離剤として０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーカラムで精製して、２−クロロ−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボン酸(１.１７ｇ、２５％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値292.06146, 実測値293.1 (M+1)+; 保持時間:1.72分
工程３：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド
２−クロロ−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボン酸(２００mg、０.６８mg)をＤＭＦ(２.５mL)に溶解した。ＣＤＩ(１２３mg、０.７５mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。別のフラスコで、スルホンアミドをＤＭＦ(６００μL)に溶解し、ＮａＨ(３４mg、０.８５mmol)を添加し、反応混合物を４５分、室温で撹拌した。活性化カルボン酸混合物を脱プロトン化スルホンアミドに添加した。最終反応混合物を６０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(１×５０mL)およびブライン(２×７５mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、所望の化合物(２９７mg、９７％)を得た。ESI-MS m/z 448.0 (M+1)+; 保持時間:0.53分
工程４：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５６)
２−クロロ−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−Ｎ−メチルスルホニル−ピリジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.１３mmol)および(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(遊離塩基、４５mg、０.４mmol)を、ＤＭＳＯ(１００μL)中で合わせた。炭酸カリウム(５５mg、０.４mmol)を添加し、反応混合物を一夜、１４０℃、次いで１６５℃で３時間加熱した。反応混合物をLuna C18 (2)カラム(５０×２１.２mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたる１０〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝水(脱イオン化、無酸モディファイヤー)、移動相Ｂ＝アセトニトリル)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ法で精製して、所望の化合物を得た。ESI-MS m/z 525.3 (M+1)+; 保持時間:1.57分
製造例１２３：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジエチルアミノ)−２−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４５)
工程１：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−フルオロ−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(０.１２ｇ、０.２８mmol)、(６−フルオロ−２−ピリジル)ボロン酸(０.０６ｇ、０.４２mmol)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(０.０２ｇ、０.０２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(０.０９ｇ、０.８５mmol)のＤＭＦ(２.２mL)および水(５６６μL)の混合物を窒素流下脱気し、１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣を溶離剤としてジクロロメタン中０〜５％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−フルオロ−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(０.１１ｇ、８０％)を黄色固体として得た。
工程２：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジエチルアミノ)−２−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８４５)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−フルオロ−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(３０mg、０.０６mmol)およびジエチルアミン(１mL、９.６７mmol)の溶液を、密閉容器中、１２０℃で１７時間、次いで１５０℃で２２時間撹拌した。ジエチルアミンを減圧下除去し、残渣をLuna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたる２５〜７５％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、所望の化合物を得た。ESI-MS m/z 483.5 (M+1)+; 保持時間:0.88分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して製造できる。
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２,２−ジメチルプロピルアミノ)−２−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジエチルアミノ)−５−メチル−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９０７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(イソブチルアミノ)−５−メチル−２−ピリジル]−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３６２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(ジエチルアミノ)−４−メチル−２−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２００２)、
６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−(２−エトキシエトキシ)エトキシ]−４−メチル−２−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９６)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２−イソプロポキシエトキシ)−４−メチル−２−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７０３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２−エトキシエトキシ)−４−メチル−２−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７００)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[イソプロピル(メチル)アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(イソプロピルアミノ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８８)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[エチル(メチル)アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−エトキシエチル(メチル)アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８５)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−[２−(２−エトキシエトキシ)エチル−メチル−アミノ]−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８４)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[６−(２−エトキシエチルアミノ)−５−メチル−３−ピリジル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８６)。
製造例１２４：Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５５)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１mmol)および２,４,６−トリメチル−フェノール(４５mg、０.３mmol)をＤＭＳＯ(１７５μL)およびジオキサン(１７５μL)に溶解した。水素化ナトリウム(１３mg、０.３mmol)を添加し、反応混合物を１５０℃で２０分、マイクロ波照射下加熱した。反応混合物をLuna C18 (2)カラム(５０×２１.２mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたる１０〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝水(脱イオン化、無酸モディファイヤー)、移動相Ｂ＝アセトニトリル)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ法で精製して、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５５)を得た。ESI-MS m/z 532.5 (M+1)+; 保持時間:2.52分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５１１)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９５)、
６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−Ｎ−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルスルホニル)−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３０１)および
６−(６−エトキシ−４−メチル−２−ピリジル)−Ｎ−[(２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル)スルホニル]−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７６８)。
製造例１２５：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９７)
工程１：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２,６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド
２,６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸(１.５ｇ、７.８mmol)およびＣＤＩ(１.９ｇ、１１.７mmol)のＤＭＦ(１７mL)溶液を、６０℃で撹拌した。別のバイアルで、２−アミノピリジン−３−スルホンアミド(１.７ｇ、９.８mmol)およびＮａＨ(０.４ｇ、９.８mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液を環境温度で撹拌した。２反応混合物を合わせ、一夜室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ(１Ｎ、１×２５mL)で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ(４×２０mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(１×１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。砕いた得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、母液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２,６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(２.５ｇ、９４％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.12 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H)
工程２：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＳＯ(１７mL)を、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２,６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(２.１ｇ、６.０mmol)、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(１.１ｇ、７.３mmol)および炭酸カリウム(３.３ｇ、２４mmol)に添加した。反応混合物を密閉し、１２０℃で２日撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(４０mL)および水(６０mL)で希釈した。水層に、ＨＣｌ水溶液をｐＨ７まで添加し、酢酸エチル(５×５０mL)で洗浄した。合わせた有機層を体積が半分になるまで濃縮し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させて、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(２.５ｇ、１００％)を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 12.1, 5.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
工程３：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９９)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(３２mg、０.０８mmol)、２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１９mg、０.０９mmol)および１,３−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾール；３−クロロピリジン；ジクロロパラジウム(３mg、０.００５mmol、５mol％)をＥｔＯＨ(６００μL)に溶解し、炭酸カリウム(１５０μL、２Ｍ)溶液を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間窒素雰囲気下加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、５mM ＨＣｌ水溶液中２５〜７５％アセトニトリルの勾配を使用するＬＣ／ＭＳで精製した。炭酸ナトリウムを回収したフラクションに添加し(ｐＨ７〜８)、溶媒を除去して乾固して、所望の化合物を得た。ESI-MS m/z 472.3 (M+1)+; 保持時間:1.18分
工程４：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５１)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９９)(３７mg、０.０８mmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液に、パラジウム／炭素(８mg、０.００８mmol、１０ｗ／ｗ％)を添加した。反応混合物を１気圧の水素下、１６時間、環境温度で撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ＤＭＳＯ−メタノールに溶解し、１５.０分にわたる１〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＴＦＡ)；移動相Ｂ＝アセトニトリル)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法で精製して、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５１)を得た。ESI-MS m/z 474.4(M+1)+; 保持時間:1.15分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(１,２−ジメチルプロピル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１９１１)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(５,５−ジメチル−２−オキソ−シクロヘキシル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９３)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−ノルボルナン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０９７)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−４−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８５０)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−シクロプロピルエチル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５３)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−ヒドロキシ−５,５−ジメチル−シクロヘキシル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４７)
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８６８)
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−イソブチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２４６)
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−テトラヒドロフラン−３−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７７)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−３−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３１１)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０９)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０７７)(異性体１、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体異性体)
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[４−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４３２)(異性体２、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体異性体)。
製造例１２６：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５１)(異性体１、ＲＳまたはＳＳ立体異性体)およびＮ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５１)(異性体２、ＲＳまたはＳＳ立体異性体)
立体異性体を、流速１０.０mL／分で、ＣＯ２中４８％ＥｔＯＨ／ＩＰＡ(５０／５０)を使用するPhenomenex LUX-4(２５０×１０mm)、５μmカラムの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して、分離した。分離したエナンチオマーを別々に濃縮乾固して、純粋化合物を得た。ＳＦＣピーク１：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５１)：ESI-MS m/z 474.4(M+1)+; 保持時間:1.15分。ＳＦＣピーク２：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−テトラヒドロピラン−２−イル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３５１)：ESI-MS m/z 474.4(M+1)+; 保持時間:1.15分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[２−テトラヒドロピラン−２−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７２)(異性体１、ＲＳまたはＳＳ立体異性体)および
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[２−テトラヒドロピラン−２−イル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７５)(異性体２、ＲＳまたはＳＳ立体異性体)。
製造例１２７：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−シクロプロピル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７７)(化合物２０２２)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−シクロプロピル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７７)(化合物２０２２)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)
立体異性体を流速１０.０mL／分で、ＣＯ２中２２％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ(９０：１０、２０mM ＮＨ３)を使用するChiralpak AD-H(２５０×１０mm)、５μmカラムの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離した。分離したエナンチオマーを別々に濃縮し、酢酸エチル(３mL)で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、純粋化合物を得た。ＳＦＣピーク１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−シクロプロピル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７７)(化合物２０２２)：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.58 (m, 2H), 6.43 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.71 - 0.58 (m, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 1H), 0.46 - 0.33 (m, 1H), 0.24 (td, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 0.12 - 0.01 (m, 1H)。ＳＦＣピーク２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−シクロプロピル−２,２−ジメチル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５７７)(化合物２０２２)：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.56 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 12.3, 10.5 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.73 - 0.63 (m, 1H), 0.58 - 0.47 (m, 1H), 0.40 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 0.24 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 0.07 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H)
製造例１２８：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２−ジメチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２５)(化合物２２６６)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２−ジメチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２５)(化合物２２６６)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)
立体異性体を流速１０.０mL／分でＣＯ２中を１２％ＭｅＯＨ使用するChiralpak AD-H(２５０×１０mm)、５μmカラムの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離した。分離したエナンチオマーを別々に濃縮し、酢酸エチル(３mL)で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、純粋化合物を得た。ＳＦＣピーク１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２−ジメチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２５)(化合物２２６６)：ESI-MS m/z 計算値515.25665, 実測値516.2 (M+1)+; 保持時間:1.31分。ＳＦＣピーク２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,２−ジメチル−３−テトラヒドロピラン−４−イル−ピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４２５)(化合物２２６６)：ESI-MS m/z 計算値515.25665, 実測値516.2 (M+1)+; 保持時間:1.31分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 0.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (td, J = 11.1, 3.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.18 (m, 2H), 2.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 4H), 1.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 30.6, 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 10H)
製造例１２９：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３２)(異性体１)(化合物２１７８)(異性体２)(化合物２０６２)(異性体３)(化合物１８６３)(異性体４)
工程１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド
２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(３.９１ｇ、９.６６mmol)をＤＭＦ(３１mL)に溶解し、窒素下撹拌し、ＣＤＩ(２.３５ｇ、１４.５mmol)を一度に添加した。反応混合物を６５℃に温め、１時間加熱した。同時に別の容器で、６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(２.０９ｇ、１２.１mmol)を、窒素下ＤＭＦ(１５mL)中でスラリー化し、ＮａＨ(４８３mg、１２.１mmol)を、ガス発生を軽減するために少しずつ添加し、反応物を１時間撹拌した。２反応物を６５℃で一度に合わせた。反応物を１５分撹拌し、蒸発させた。反応混合物を氷に注加し、６Ｍ ＨＣｌ添加により酸性化(ｐＨ＝４)した。得られた混合物を酢酸エチル(１Ｌ)で抽出した。有機物をブライン(２×５００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗製の物質をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(４.０２ｇ、８８７％)を得た。ESI-MS m/z 計算値478.08777, 実測値479.1 (M+1)+; 保持時間:0.7分
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３２)(化合物２１７８)(化合物２０６２)(化合物１８６３)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.２１mmol)およびフルオロセシウム(１５６mg、３８.５μL、１.０４mmol)のＤＭＳＯ(６００μL)溶液、続いてＫ２ＣＯ３(２８９mg、２.０９mmol)および３,４−ジメチルピペリジン(１１８mg、１.０４mmol)。反応混合物を密閉し、１５０℃で一夜、次いで１６５℃で６時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶離剤として１０〜９９％アセトニトリル−水＋５mmolar ＨＣｌを使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳで直接精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３２)(化合物２１７８)(化合物２０６２)(化合物１８６３)(８６mg、７４％)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値555.23157, 実測値556.2 (M+1)+; 保持時間:2.0分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３２)(化合物２１７８)(化合物２０６２)(化合物１８６３)(異性体１−４、ＲＲ、ＲＳ、ＳＳ、またはＳＲ立体異性体)
立体異性体を流速１０.０mL／分でＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ ５０：５０を使用するChiralcel OZ-H(２５０×１０mm)、５μmカラムの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離した。分離したエナンチオマーを別々に濃縮して、純粋化合物を得た。ＳＦＣピーク１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３２)(化合物２１７８)(化合物２０６２)(化合物１８６３)：ESI-MS m/z 計算値555.23157, 実測値556.2 (M+1)+; 保持時間:2.02分。ＳＦＣピーク２(Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３２)(化合物２１７８)(化合物２０６２)(化合物１８６３)：ESI-MS m/z 計算値555.23157, 実測値556.2 (M+1)+; 保持時間:2.01分。ＳＦＣピーク３ Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(３,４−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５３２)(化合物２１７８)(化合物２０６２)(化合物１８６３)：ESI-MS m/z 計算値555.23157, 実測値556.2 (M+1)+; 保持時間:1.96分。ＳＦＣピーク４ ESI-MS m/z 計算値555.23157, 実測値556.2 (M+1)+; 保持時間:1.96分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.12 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,５−ジメチル−１−ピペリジル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４５１)(化合物１９９３)(化合物１８６４)(化合物１８５５)(異性体１−４、立体異性体ＲＲ、ＲＳ、ＳＳ、ＳＲ)、ＳＦＣとしてChiralcel OZ-H(２５０×１０mm)、５μmカラムおよび溶離剤ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ(２０mM ＮＨ３)を使用
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(６−メチル−８−アザスピロ[３.４]オクタン−８−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５５２)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)(化合物２２６９)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)、ＳＦＣとしてChiralpak IA(２５０×１０mm)、５μmカラムおよび溶離剤ＣＯ２中２２％ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ)使用
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２−エチル−２,４−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２１３)(化合物２０５８)(化合物１８１７)(化合物１７２９)(異性体１−４、立体異性体ＲＲ、ＲＳ、ＳＳ、ＳＲ)、ＳＦＣとしてChiralcel OZ-H(２５０×１０mm)、５μmカラムおよび溶離剤ＣＯ２中２２％ＩＰＡ：ＥｔＯＨ ５０：５０使用
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−４−(トリフルオロメチル)ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２７１)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体) ＳＦＣとしてChiralcel OZ-H(２５０×１０mm)、５μmカラムおよび溶離剤ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ(５０：５０)使用。
製造例１３０：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−５−ヨード−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２００９)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.１８mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(７００μL)に溶解し、１−ヨードピロリジン−２,５−ジオン(４４mg、０.１９mmol)で処理した。反応混合物を４０℃で３０分撹拌した。揮発物をゆっくりした窒素ガス流下蒸発させた。残った残渣をＤＭＳＯに再溶解し、濾過し、Luna C18 (2)カラム(５０×２１.２mm、５μm粒子径)および１５.０分かけて３０〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝水(脱イオン化、無酸モディファイヤー)、移動相Ｂ＝アセトニトリル)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。ESI-MS m/z 計算値681.1282, 実測値682.2 (M+1)+; 保持時間:2.26分
製造例１３１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５８)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(５００mg、０.９０mmol)のＤＭＦ(５mL)をＣｓ２ＣＯ３(３５２mg、１.１mmol)で処理し、反応混合物を０.５時間、室温で撹拌し、氷浴で冷却し、ＭｅＩ(１４１mg、６１μL、１.０mmol)で処理した。反応混合物を一夜室温で撹拌した。懸濁液を水(２５ml)に添加し、室温で１時間撹拌し、懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を溶離剤としてジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−メチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２２５８)(３１５mg、６１％)を得た。ESI-MS m/z 570.0 (M+1)+; 保持時間:3.4分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.05 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
製造例１３２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−[３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)フェニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９０)
工程１：１−[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−２−メチル−プロパン−２−オール
１−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−２−オール(２５.０ｇ、９５mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(２６.５ｇ、１０５mmol)およびＫＯＡｃ(１８.７ｇ、１９０mmol)のジオキサン(３７５mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(７６８mg、１.０mmol)を添加し、反応混合物を１０３℃で２時間加熱し、冷却し、一夜室温で撹拌した。反応混合物をFlorisilで濾過し、濾液を減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン(１０〜２０％ＥｔＯＡｃ)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−２−メチル−プロパン−２−オール(１２.６ｇ(８６％))を黄色液体として得た。
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−[３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)フェニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９０)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(１４０mg、０.３２mmol)、１−[３−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−２−メチル−プロパン−２−オール(２１５mg、０.６９mmol)、炭酸カリウム(２Ｍの６４７μL、１.２９mmol)および１,３−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾール；３−クロロピリジン；ジクロロパラジウム(ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ)(１１mg、０.０２mmol)を、エタノール(３mL)中で合わせ、反応混合物を８０℃で２１時間加熱した。反応混合物を４０℃に冷却し、氷ＡｃＯＨ(０.２０mL)を添加し、濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ(３mL)に溶解し、濾過し、Luna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および３０.０分にわたる１０〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−[３−フルオロ−５−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)フェニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１８９０)(ＨＣｌ塩)(８０mg、４０％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.84 (dt, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 2.06 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS m/z 計算値580.1792, 実測値581.2 (M+1)+; 保持時間:1.76分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,６−ジメチルフェノキシ)−６−[３−フルオロ−５−(３−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)フェニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１７９７)
製造例１３３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８１)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)(化合物２０３９)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)
工程１：エチル２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキシレート
２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(１.３ｇ、４.０mmol)のエタノール(４０mL)溶液に、塩化チオニル(１.０ｇ、５８４μL、８.０mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を６時間還流で撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させて、エチル２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキシレート(１.３ｇ、９５％)を無色固体として得た。
工程２：エチル６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート
エチル２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキシレート(７００mg、１.９９mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(５１７mg、２.１９mmol)、１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムｄｉクロライド(４３７mg、０.６０mmol)およびＮａ２ＣＯ３(６３３mg、５.９７mmol)のジオキサン(９mL)および水(１mL)中の混合物を、密閉容器中、１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物を蒸発させ、残渣を１００％ヘキサン〜ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(９７mg、１１％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値425.23663, 実測値426.2 (M+1)+; 保持時間:2.4分
工程３：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸
エチル６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキシレート(９２mg、０.２mmol)のＴＨＦ(５２０μL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｍの６５０μL、０.６mmol)、ＭｅＯＨ(５２０μL)を添加し、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ(３.０mL)で中和し、ＥｔＯＡｃ(１０mL×２)で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(７７mg、９０％)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値397.20532, 実測値398.2 (M+1)+; 保持時間:1.92分; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 4H), 1.24 (s, 4H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８１)(化合物２０３９)
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(７４mg、０.１９mmol)およびＣＤＩ(４５mg、０.２８mmol)を、ＤＭＦ(７４０μL)中、窒素雰囲気下で撹拌し、反応混合物を４５℃で４５分加熱した。別のバイアルで、６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(８０.６２mg、０.４６５５mmol)およびＮａＨ(１８mg、０.４６mmol)をＤＭＦ(３７０.０μL)中でゆっくり混合し、混合物を４５℃で４５分加熱した。６−アミノピリジン−２−スルホンアミド反応混合物を活性化酸に添加し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、Ｃ１８カラムを使用する逆相分取クロマトグラフィーカラムおよびＨＰＬＣ−ＭＳ法１０〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝水(脱イオン化、無酸モディファイヤー)、移動相Ｂ＝アセトニトリル)で直接精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８１)(化合物２０３９)(６４mg、６２％)を灰白色固体として得た、ESI-MS m/z 計算値552.22064, 実測値553.4 (M+1)+; 保持時間:2.25分; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (ddd, J = 14.3, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
工程５：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８１)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３９)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)
立体異性体を流速１０.０mL／分でＣＯ２中２０％ＥｔＯＨ(０.１％ＴＦＡ)を使用するChiralcel AD-H(２５０×１０mm)、５μmカラムの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離した。分離したエナンチオマーを別々に濃縮して、純粋化合物を得た。ＳＦＣピーク１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０８１)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)：ESI-MS m/z 計算値552.22064, 実測値553.2 (M+1)+; 保持時間:2.26分。ＳＦＣピーク２ Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,５,５−トリメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０３９)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)：ESI-MS m/z 計算値552.22064, 実測値553.2 (M+1)+; 保持時間:2.26分
製造例１３４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９２)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)(化合物２３７４)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)
工程１：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボン酸
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３,３,５,５−テトラメチルシクロペンテン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(３８９mg、０.９４mmol)(製造例１３３に記載するのに準ずる方法で製造)、水酸化パラジウム(８０mg、０.５７mmol)およびギ酸アンモニウム(１.１９ｇ、１８.９１mmol)のエタノール(１０mL)中の混合物をマイクロ波バイアル中で合わせ、８５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、さらにギ酸アンモニウム(１.１９ｇ、１８.９１mmol)および水酸化パラジウム(８０mg、０.５７mmol)を添加し、マイクロ波条件下、８５℃で４時間照射した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチル(２×)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、透明油状物を得た。油状物を１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中２０％メタノール、続いて酢酸エチル中２０％メタノールの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボン酸(５２mg、１３％)を白色固体として得た。
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９２)(化合物２３７４)
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボン酸(５２mg、０.１３mmol)およびカルボニルジイミダゾール(３１mg、０.１９mmol)のジメチルホルムアミド(０.５mL)溶液を、４５℃で９０分撹拌した。別の６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(４４mg、０.２５mmol)および水素化ナトリウム(１０mg、０.２５mmol)のジメチルホルムアミド(０.５mL)溶液を４５℃で４５分撹拌し、活性化酸に添加し、得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、Luna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたる１〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝アセトニトリル)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９２)(化合物２３７４)(ＨＣｌ塩)(５１mg、６７％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 20.4, 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 9H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ESI-MS m/z 計算値568.25195, 実測値569.3 (M+1)+; 保持時間:2.4分
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９２)(異性体１、ＲまたはＳ立体異性体)およびＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３７４)(異性体２、ＲまたはＳ立体異性体)
立体異性体を流速１０.０mL／分でＣＯ２中１７％ＥｔＯＨ(ＤｅＮａｔ)＋ ０.１％ＴＦＡを使用するChiralpak IC(２５０×１０mm)、５μmカラムの超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離した。分離したエナンチオマーを別々に濃縮して、純粋化合物を得た。ＳＦＣピーク１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９２)(化合物２３７４)：ESI-MS m/z 計算値568.25195, 実測値569.3 (M+1)+; 保持時間:2.4分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 38.8, 13.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。ＳＦＣピーク２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２,２,４,４−テトラメチルシクロペンチル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４９２)(化合物２３７４)：ESI-MS m/z 計算値568.25195, 実測値569.3 (M+1)+; 保持時間:2.4分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 38.8, 13.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)
製造例１３５：６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[[６−(ペント−４−イノイルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４０)
工程１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(２.０ｇ、５.８mmol)および(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン(０.７ｇ、７.２mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液をＫ２ＣＯ３(２.４ｇ、１７mmol)で処理し、撹拌下、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷まし、ＨＣｌ(１２Ｍの２.８８１mL、３５mmol)と水(５０mL)の冷混合物に注意深く添加して、白色泡状物を形成させた。反応混合物を室温で３０分撹拌し、濾過し、白色固体をＩＰＡ(１００mL)で摩砕して、所望の化合物を得た。
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７３)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(６２mg、０.１５mmol)、(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)ボロン酸(４８mg、０.２３mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０mg、０.００９mmol)、炭酸カリウム(３００μL、２Ｍ、０.４０mmol)およびＤＭＦ(１.７mL)を、１００℃で一夜加熱した。反応混合物を濾過し、５mM ＨＣｌ水溶液中１〜９９％アセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。ESI-MS m/z 544.3 (M+1)+; 保持時間:1.7分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.81 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
工程３：６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−Ｎ−[[６−(ペント−４−イノイルアミノ)−２−ピリジル]スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２５４０)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物７７３)(１０mg、０.０２mmol)のＤＣＭ(２mL)を、０℃で、トリエチルアミン(１１mg、１５μL、０.１１mmol)およびペント−４−インオイルクロライド(４mg、０.０４mmol)に添加した。反応混合物を０℃で５分、次いでｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、粗製の混合物を水(ＴＦＡモディファイヤー)中１０〜１００％ＡＣＮを使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。塩を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥ−ＣＯ３Ｈカートリッジで中和して、所望の化合物を得た。ESI-MS m/z 624.3 (M+1)+; 保持時間:0.9分; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.47 (m, 4H), 2.11 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 5H), 0.93 - 0.79 (m, 3H)
製造例１３６：Ｎ−[４−[３−(４−クロロフェニル)プロピル]ピペラジン−１−イル]スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４１)
工程１：２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸
２−フルオロピリジン−３−カルボン酸(７１mg、０.５mmol)、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(１５０mg、１.０mmol)、炭酸カリウム(２０７mg、１.５mmol)およびフッ化セシウム(１５２mg、１.０mmol)のＤＭＳＯ(５００μL)中の混合物を、１３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をLuna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたる１〜７０％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して精製して、所望の化合物を得た。
工程２：ベンジル４−[[２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボニル]スルファモイル]ピペラジン−１−カルボキシレート
(Ｓ)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ニコチン酸(１１７mg、０.５mmol)およびクロロスルホニルイソシアネート(８５mg、５２μL、０.６mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液を３０分撹拌し、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート(１１０mg、９６μL、０.５mmol)およびピリジン(５９mg、６０μL、０.８mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル(Ｓ)−４−(Ｎ−(２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ニコチノイル)スルファモイル)ピペラジン−１−カルボキシレート(３５mg、１３％)を無色油状物として得た。ESI-MS m/z 516.6 (M+1)+; 保持時間:1.65分
工程３：Ｎ−ピペラジン−１−イルスルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
ベンジル(Ｓ)−４−(Ｎ−(２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ニコチノイル)スルファモイル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.２２ｇ、０.４３mmol)およびパラジウム／炭素(２０mg、０.０２mmol)のメタノール(２mL)中の混合物を、水素雰囲気下、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、(Ｓ)−Ｎ−(ピペラジン−１−イルスルホニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ニコチンアミド(０.１３ｇ、８０％)を無色固体として得た。
工程４：Ｎ−[４−[３−(４−クロロフェニル)プロピル]ピペラジン−１−イル]スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１４１)
(Ｓ)−Ｎ−(ピペラジン−１−イルスルホニル)−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ニコチンアミド(３０mg、０.０８mmol)および３−(４−クロロフェニル)プロパナール(１４mg、０.０８mmol)の１,２−ジクロロエタン(８００μL)溶液を５分撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３３mg、０.１６mmol)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、メタノールで希釈し、濾過し、Luna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたり１〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、所望の化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３４.６ (Ｍ＋１)＋； 保持時間：１.２３分。
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(３Ｒ)−３−[(４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル)メチルアミノ]ピロリジン−１−イル]スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９８)、
Ｎ−[[３−[(４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル)メチルアミノ]−１−ピペリジル]スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９７)、
Ｎ−[(３Ｒ)−３−[[４−フルオロ−３−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]ピロリジン−１−イル]スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６８１)、
Ｎ−[(３Ｒ)−３−[３−(４−クロロフェニル)プロピルアミノ]ピロリジン−１−イル]スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７１７)および
Ｎ−[(３Ｒ)−３−[(２,４−ジクロロフェニル)メチルアミノ]ピロリジン−１−イル]スルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９３)
製造例１３７：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ピペリジルスルホニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５５)
工程１：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸
２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(１.５ｇ、３.６mmol)、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(０.８ｇ、５.８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.６ｇ、１１.６mmol)およびＣｓＦ(１.１ｇ、７.５mmol)のＤＭＳＯ(５mL)中の混合物を、１３０℃で２日撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０〜６％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸(１.２ｇ、８２％)を黄褐色泡状物として得た。ESI-MS m/z 計算値400.21622, 実測値401.0 (M+1)+; 保持時間:1.92分(3分)
工程２：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸(１２０mg、０.３mmol)およびＣＤＩ(７３mg、０.５mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液を４５℃で３０分撹拌し、水酸化アンモニウム(３０％ｗ／ｖの５２５μL、４.５mmol)を添加した。反応混合物を４５℃で３日撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(８２mg、６８％)を得た。ESI-MS m/z 400.5 (M+1)+; 保持時間:1.78分(3分)
工程３：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ピペリジルスルホニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６５５)
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(３２mg、０.１mmol)およびＮａＨ(５mg、０.１mmol)のＤＭＦ(８００μL)溶液を３０分撹拌し、ベンジル３−クロロスルホニルピペリジン−１−カルボキシレート(５１mg、０.２mmol)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応物を濾過し、Luna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたる１〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製した。中間体およびパラジウム(１０mg、０.０１mmol)(１０％炭素上)のＭｅＯＨ溶液を、水素雰囲気下、１７時間撹拌した。反応物を濾過し、Luna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたり１〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、所望の化合物を得た。ESI-MS m/z 547.6 (M+1)+; 保持時間:1.65分(3分)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−ピロリジン−３−イルスルホニル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２０４２)、
Ｎ−シクロペンチルスルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２１１３)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[[(３Ｒ)−３−ピペリジル]スルファモイル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７７)、
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−(３−ピリジルスルファモイル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１４４８)および
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(２−メトキシ−３−ピリジル)スルファモイル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３５９)。
製造例１３８：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−フルオロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７３)
(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ボロン酸(５mg、０.０２mmol)、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−５−フルオロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(１０mg、０.０２mmol)、１,３−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾール；３−クロロピリジン；ジクロロパラジウム(３mg、０.００５mmol)およびＫ２ＣＯ３(３mg、０.０２mmol)を、Ｎ−プロパノール(０.５mL)中で合わせた。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、１５分かけて水(０.０５％ＨＣｌモディファイヤー)中１〜９９％ＡＣＮを使用する逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を薄青色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dt, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 10.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dt, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 10.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
製造例１３９：Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７７)
工程１：６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸
２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(２２７mg、０.７mmol)、２−フェニルピロリジン(２０６mg、１.４mmol)、ＣｓＦ(２１３mg、１.４mmol)およびＫ２ＣＯ３(１９４mg、１.４mmol)のＤＭＳＯ(３.５mL)中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に調節し、酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣をジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(１９０mg、６２％)を得た。ESI-MS m/z 435.5 (M+1)+; 保持時間:0.9分(3分)
工程２：Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７７)
６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボン酸(４３mg、０.１mmol)およびクロロスルホニルイソシアネート(１１μL、０.１mmol)のジクロロメタン溶液を３０分撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イル]カルバメート(２７mg、０.２mmol)およびトリエチルアミン(２１μL、０.２mmol)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)(２００μL、０.８mmol)を添加した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下除去し、残渣をLuna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたり１〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(２−フェニルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２４７７)(９mg、１６％)を得た。ESI-MS m/z 582.6 (M+1)+; 保持時間:1.82分(3分)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル−２−(２−ベンジル−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２３２５)
製造例１４０：３−(シクロプロピルメチル)−２,２−ジメチル−ピロリジン
工程１：１−ベンジル−３−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−２−オン
１−ベンジルピロリジン−２−オン(５.０ｇ、２８.６mmol)をＴＨＦ(１００mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ(２.５Ｍ、１３.７mL、３４.３mmol)を−７８℃で滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した。(ブロモ−メチル)シクロプロパン(４.６ｇ、３４.３mmol)を添加し、撹拌を−７８℃で３０分続けた。反応混合物を一夜かけてゆっくりＲＴに到達させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１)で精製して、１−ベンジル−３−(シクロプロピルメチル)−ピロリジン−２−オン(３.９ｇ、６０％)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):0.05 (m, 2H); 0.43 (m, 2H); 0.74 (m,1H); 1.22 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 3.08 (m, 2H); 4.43 (q, 2H); 7.24 (m, 5H)
工程２：１−ベンジル−３−(シクロプロピルメチル)−２,２−ジメチル−ピロリジン
ＺｒＣｌ４(３.９６ｇ、１７.０mmol)を、ＴＨＦ(１００mL)に−１０℃で添加し、反応混合物を３０分撹拌した。１−ベンジル−３−(シクロプロピルメチル)ピロリジン−２−オン(３.９５ｇ、１７.０mmol)を、ＴＨＦ(１０mL)溶液として添加した。反応混合物を１０分撹拌し、ＭｅＭｇＢｒ(３.０Ｍ、３４mL、１０２mmol)を０℃で滴下した。反応混合物を一夜でＲＴに到達させた。０℃で３０％ＮａＯＨ水溶液(２０mL)で反応停止させ、１０分撹拌した。水(１００mL)を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１)で精製して、１−ベンジル−３−(シクロプロピルメチル)−２,２−ジメチルピロリジン(２.０ｇ、４８％)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz):-0.03 (m, 1H); 0.07 (m, 1H); 0.42 (m, 2H); 0.66 (m, 1H); 0.76 (s, 3H); 1.12 (s, 3H); 1.19 (m, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 3.20 (d, 1H); 3.87 (d, 1H); 7.25 (m, 5H)
工程３：３−(シクロプロピルメチル)−２,２−ジメチル−ピロリジン
１−ベンジル−３−(シクロプロピルメチル)−２,２−ジメチルピロリジン(２.０ｇ、８.２mmol)をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、濃ＨＣｌ(５mL)を添加した。Ｐｄ／Ｃ(４００mg)を添加し、反応混合物を週末の間、５バールのＨ２下撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、３−(シクロプロピルメチル)−２,２−ジメチル−ピロリジンヒドロクロライド(１.３ｇ、８４％)を灰白色固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz):0.07 (m, 1H); 0.13 (m, 1H); 0.47 (m, 2H); 0.72 (m, 1H); 1.17 (s, 3H); 1.19 (m, 1H); 1.34 (m, 1H); 1.43 (s, 3H); 1.83 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 3.26 (m, 2H). ESI-MS m/z 計算値153.15175, 実測値154.0 (M+1)+
製造例１４１：Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
工程１：Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド
２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(１０.０ｇ、３０.８９mmol)のＤＭＦ(３０.０mL)溶液に、環境温度で、丸底フラスコ中、カルボニルジイミダゾール(５.５１０ｇ、３３.９８mmol)を少しずつゆっくり添加し、混合物を１００分撹拌した。同時に他の丸底フラスコ中のベンゼンスルホンアミド(６.０６９ｇ、３８.６１mmol)のＤＭＦ(３０.０mL)溶液(均質溶液)に、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(１.０Ｍの３８.６１mL、３８.６１mmol)を３０〜４５分かけてシリンジで少しずつ添加し、添加完了後、混合物をさらに３０分撹拌した。活性化酸含有混合物を、脱プロトン化スルホンアミド含有混合物に添加し、合わせた混合物を１時間撹拌した。反応物を０℃浴で冷却し、１２Ｎ ＨＣｌ水溶液(１１.５８mL)を２〜３分かけて少しずつ添加することにより反応停止させ、沈殿した固体を得た。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル(１００.０mL)を添加した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液(２０.０mL)添加によりｐＨ＝２〜３となり、相を分離し、有機層を５：１ 水／飽和ブライン水溶液(１２０.０mL)および飽和ブライン水溶液(１×５０mL、１×３０mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下濃縮して、透明淡黄色油状物を得て、これをイソプロパノールから数回濃縮して、固体沈殿を得た。固体をイソプロパノールで一夜スラリー化し、濾過し、固体をヘプタン(５０mL)で洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(１０.２２ｇ、２２.０８mmol、７１.４７％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値462.08163, 実測値463.19 (M+1)+; 保持時間:2.93分 [5分法]
工程２：Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
還流凝縮器を備えた丸底フラスコに、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(１０.０ｇ、２１.６０mmol)およびＮＭＰ(４０mL)を仕込み、撹拌を開始した。５０℃に温め、炭酸カリウム(５.９７０ｇ、４３.２０mmol)を少しずつ添加し始め、続いて(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(４.８９０ｇ、４３.２０mmol)を一度に添加した。１０分撹拌後、混合物を１２５℃で６５時間加熱し、１０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(５０.０mL、５０.００mmol)を一度に添加して、ｐＨ１〜２とし、固体を沈殿させた。酢酸エチル(１００.０mL)を添加して、固体を溶解し、水層を水(５０.０mL)で希釈し、１０分撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離させた。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を全固体が溶解するまで滴下した。層を分離し、水層を酢酸エチル(５０.００mL)で逆抽出し、続いて有機層を合わせた。合わせた有機層に水(５０.００mL)を添加し、エマルジョンを得て、これを１Ｎ ＨＣｌ水溶液(２５.００mL)の添加により浄化した。層を分離し、有機層を飽和ブライン水溶液(５０.００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、酢酸エチル(３０.００mL)で濯いだ。濾液を減圧下濃縮し、残渣を１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、明琥珀色油状物を得て、これをイソプロパノールから数回減圧下で蒸発させて、Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(９.７３ｇ、１８.０３mmol、８３.５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.16 - 7.88 (m, 2H), 7.82 - 7.57 (m, 4H), 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.28 (m, 2H), 2.07 (dtt, J = 26.6, 13.4, 6.4 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 17.3 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値539.2254, 実測値540.0 (M+1)+; 保持時間:3.25分 [5分法]
製造例１４２：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
工程１：エチル２−クロロ−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキシレート
エチル２,６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート(７.００ｇ、３１.８１mmol)および(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ボロン酸(５.０４ｇ、２７.８５mmol)を合わせ、エタノール(５０.４０mL)およびトルエン(５０.４０mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(１０.１２ｇ、９５.４７mmol)の水(１０.０８mL)懸濁液を添加した。窒素下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１.１０３ｇ、０.９５４７mmol)を添加した。反応混合物を８０℃に温め、２時間撹拌した。揮発物を減圧下除去した。残った固体を水(７５mL)および酢酸エチル(７５mL)に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(１×７５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。物質を１００％ヘキサン〜ヘキサン中５％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。エチル２−クロロ−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキシレート(３.９５ｇ、１２.０７mmol、４３.３３％)を透明無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 9H). ESI-MS m/z 計算値320.09277, 実測値321.2 (M+1)+; 保持時間:0.72分
工程２：２−クロロ−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボン酸
水酸化ナトリウム(２.５９４ｇ、６４.８５mmol)の水(２０.８０mL)溶液を、９０℃で撹拌しているエチル２−クロロ−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキシレート(４.１６ｇ、１２.９７mmol)のイソプロパノール(２０.８mL)溶液に添加した。反応混合物を９０℃で３０分撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(７５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１×７５mL)およびＮａＯＨ水溶液(１Ｎ、５×５０mL)で抽出した。水層を合わせ、６Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝１に酸性化した。形成した白色沈殿を減圧濾過により回収し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で濯いで、２−クロロ−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボン酸(４.２４４６ｇ、１２.８９mmol、９９.４３％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値292.06146, 実測値293.1 (M+1)+; 保持時間:0.59分
工程３：２−アミノピリジン−３−スルホンアミド
水酸化アンモニウム(２８％ｗ／ｖの５９０.３mL、４.７１６mol)を撹拌し、氷浴で冷却した。２−クロロピリジン−３−スルホニルクロライド(５０ｇ、２３５.８mmol)をジクロロメタン(１５０mL)に溶解し、温度を５〜１２℃に維持するように撹拌アンモニア溶液に滴下した。添加完了後、混合物を１時間撹拌した。撹拌を停止し、得られた層を分離した。水層を減圧下濃縮して、アンモニアを除去し、白色固体沈殿を得て、これを濾過により回収し、水で洗浄した。物質を水酸化アンモニウム(２８％ｗ／ｖの２３６.１mL、１.８８６mol)に溶解し、１００℃で一夜、加圧容器中で加熱し、反応温度を１５０℃に上げ、一夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、沈殿を得て、減圧下濃縮してアンモニアを除去し、白色固体沈殿を得て、これを濾過により回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(１００mL)で洗浄して、２−アミノピリジン−３−スルホンアミド(２５.７３ｇ、１４８.６mmol、６３.００％)を得た。ESI-MS m/z 計算値173.0259, 実測値174.0 (M+1)+
工程４：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド
丸底フラスコ中、２−アミノピリジン−３−スルホンアミド(４.０６８ｇ、２３.４９mmol)のＤＭＦ(３８.５０mL)(均質溶液)溶液に、ＮａＨ(９３９.５mg、２３.４９mmol)を少しずつ添加して、灰白色濃スラリーを得て、添加中、２０℃から３２℃にわずかに発熱した。混合物を環境温度で３０分撹拌した。同時に、他の丸底フラスコで、２−クロロ−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボン酸(５.５ｇ、１８.７９mmol)のＤＭＦ(３８.５０mL)溶液に、環境温度でカルボニルジイミダゾール(３.３５２ｇ、２０.６７mmol)を少しずつゆっくり添加し、混合物を２０分撹拌し、その間に、淡黄色均質溶液となり、これを脱プロトン化スルホンアミド含有反応混合物に添加した。添加中、混合物は、３１℃にわずかに発熱して、均質のままであった。合わせた混合物を環境温度で撹拌して、暗橙色均質混合物を得て、５分後、冷ＨＣｌ(１Ｍの９３.９５mL、９３.９５mmol)にゆっくり添加して(わずかに発熱)、ｐＨ約１とした。混合物は沈殿をもたらし、スラリーを６０分、環境温度で撹拌した。混合物を濾過し、固体を水(５０mL)で３回洗浄した。固体をイソプロパノール(５０mL)で３回洗浄し、灰白色固体を得て、これを１時間空気乾燥させた。固体をイソプロパノール(５０mL)でスラリー化し、沈殿を濾過し、イソプロパノール(５mL)で３回洗浄した。得られた灰白色固体を２時間、空気乾燥し、４５℃で４８時間減圧下乾燥させて、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(８.０ｇ、１７.８６mmol、９５.０６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.33 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値447.0768, 実測値448.18 (M+1)+; 保持時間:1.55分
工程５：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
磁気撹拌子を備えたバイアルに、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(１４７.８mg、０.３３０mmol)、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(７４.７１mg、０.６６０mmol)および炭酸カリウム(２２８.０mg、１.６５mmol)のＤＭＳＯ(７３９μL)を仕込んだ。バイアルを密閉し、１２０℃で１６時間、次いで１４０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、最小量のＤＭＳＯおよびメタノールで希釈し、濾過した。濾液をPhenomenex(pn:00C-4252-U0-AX)により販売のLuna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたる１〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、流速＝５０mL／分、注入量＝９５０μLおよびカラム温度＝２５℃)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して直接精製して、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(２５.２mg、０.０４８mmol、１４.６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 − 8.27 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.37 − 5.26 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値524.2206, 実測値525.3 (M+1)+; 保持時間:1.38分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(２−アミノ−６−メトキシ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６９２)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−２−[(４Ｓ)−３,３−ジジュウテリオ−２,２−ジメチル−４−(トリジュウテリオメチル)ピロリジン−１−イル]−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５４３)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２Ｒ,５Ｓ)−２,５−ジメチルピロリジン−１−イル]−６−[６−[１,２,２,２−テトラジュウテリオ−１−(トリジュウテリオメチル)エトキシ]−３−ピリジル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７１４)
製造例１４３：６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−Ｎ−[[６−(１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８４)
工程１：６−(１−ピペリジル)ピリジン−２−スルホンアミド
６−フルオロ−２−ピリジンスルホンアミド(２１５mg、１.２２０mmolに、ピペリジン(３１２mg、３６２μL、３.６６mmol)を添加し、反応混合物を９０℃で２.５時間加熱した。反応混合物を冷却し、得られた固体を乾燥させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.61 (p, J = 3.4, 2.9 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 3H), 1.49 (s, 4H). ESI-MS m/z 実測値242.2 (M+1)+; 保持時間:0.45分
工程２：２−クロロ−６−(３−(ネオペンチルオキシ)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−((６−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)スルホニル)ニコチンアミド
２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]ピリジン−３−カルボン酸(１００mg、０.３２３mmol)のＤＭＦ(０.６mL)に、室温で、カルボニルジイミダゾール(７８.５mg、０.４８４mmol)を添加し、反応混合物を４０分撹拌した。別に、６−(１−ピペリジル)ピリジン−２−スルホンアミド(９３.５mg、０.３８７mmol)のＤＭＦ(０.６mL)を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(１５.５mg、０.３８７mmol)で処理し、１０分、次いで、室温で３０分撹拌した。反応混合物を合わせ、室温で３０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸(１９４mg、１８４μL、３.２３mmol)、続いてＨＣｌ(６Ｍの２６９μL、１.６１mmol)を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５mL)で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥させ、減圧下濃縮して、残渣を得て、これを０〜１４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−Ｎ−[[６−(１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(１５８mg、８２％)を得た。ESI-MS m/z 実測値533.2 (M+1)+; 保持時間:0.89分(1分); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.53 (td, J = 10.2, 4.8 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H)
工程３：６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−Ｎ−[[６−(１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８４)
２−クロロ−６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−Ｎ−[[６−(１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(１４０mg、０.２２３mmol)、炭酸カリウム(１８５mg、１.３４mmol)および(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(ＨＣｌ塩)(７５mg、０.５０１mmol)のＤＭＳＯ(７４４μL)中の混合物を、１５０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性および有機層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮し、得られた残渣を０〜１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−Ｎ−[[６−(１−ピペリジル)−２−ピリジル]スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物４８４)(３８mg、２８％)を得た。ESI-MS m/z 計算値609.31, 実測値610.1 (M+1)+; 保持時間 2.1分(3分ラン); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.63 (q, J = 6.1, 5.3 Hz, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.68 (q, J = 5.1, 4.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 5.3 Hz, 10H), 1.47 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
６−[３−(２,２−ジメチルプロポキシ)ピラゾール−１−イル]−Ｎ−[[２−(１−ピペリジル)−３−ピリジル]スルホニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７０)
製造例１４４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−５−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピラジン−２−カルボキサミド(化合物２６７３)
工程１：３,５−ジクロロ−Ｎ−[(６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]ピラジン−２−カルボキサミド
撹拌中の３,５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸(２.２１ｇ、１１.５mmol)の無水ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の不均質混合物に、塩化チオニル(７.５mL、１０３mmol)を窒素雰囲気下添加し、続いて無水ＤＭＦ(３０mg、０.４１mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)に溶解し、トリエチルアミン(８.５mL、６１.０mmol)含有６−ニトロピリジン−２−スルホンアミド(２.３２ｇ、１１.５mmol)溶液に０℃で滴下し、環境温度に温めながら一夜(２４時間)撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および氷水(２００mL)に分配し、２Ｍ ＨＣｌで約４.０のｐＨに酸性化した。得られた固体を濾過し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機物を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗製の物質をジクロロメタン(１０mL)での摩砕により精製し、濾過し、乾燥させて、３,５−ジクロロ−Ｎ−[(６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]ピラジン−２−カルボキサミド(２.９０ｇ、６７％)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値376.93884, 実測値378.0 (M+1)+; 保持時間:0.6分
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボキサミド
３,５−ジクロロ−Ｎ−[(６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]ピラジン−２−カルボキサミド(８３０mg、２.２０mmol)のＴＨＦ(８mL)およびＥｔＯＨ(４mL)溶液に、鉄(Ｆｅ)粉末(６１３mg、１１.０mmol)、続いてＨＣｌ(６Ｎ)(６.０Ｍの１.８mL、１０.８０mmol)を添加した。反応混合物を６０℃で１５分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、ＮａＯＨ(４mL、１Ｎ)で洗浄した。層を再び濾過し、水層を１Ｎ ＨＣｌ(水性)の添加によりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボキサミド(４０４mg、５３％)を得た。ESI-MS m/z 計算値346.96466, 実測値348.0 (M+1)+; 保持時間:0.53分
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−クロロ−３−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピラジン−２−カルボキサミドおよび(Ｓ)−Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−３−クロロ−５−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピラジン−２−カルボキサミド
￥ Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボキサミド(３６mg、０.１０mmol)のＤＭＳＯ(１４２μL)溶液に、ＤＩＥＡ(９０μL、０.５２mmol)および(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(３２mg、０.２６mmol)を添加した。反応混合物を６時間、８５℃で撹拌した。冷却した反応物を１５.０分にわたり１５〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝アセトニトリル)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法で精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−クロロ−３−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピラジン−２−カルボキサミドと(Ｓ)−Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−３−クロロ−５−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピラジン−２−カルボキサミド(２８mg、６４％)の混合物を得た。ESI-MS m/z 計算値424.10843, 実測値425.2 (M+1)+
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−５−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピラジン−２−カルボキサミド(化合物２６７３)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−クロロ−３−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピラジン−２−カルボキサミド(Ｓ)−Ｎ−((６−アミノピリジン−２−イル)スルホニル)−３−クロロ−５−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピラジン−２−カルボキサミド(６０mg、０.１４mmol)および(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ボロン酸(６０mg、０.２８mmol)のジオキサン(３.０mL)溶液に、Ｈ２Ｏ(１.０mL)、Ｋ２ＣＯ３(７８mg、０.５６mmol)およびビス(２−ジフェニルホスファニルシクロペンタ−２,４−ジエン−１−イル)鉄；ジクロロパラジウム[Ｃｌ２Ｐｄ(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２](８mg、０.０１１mmol)を添加した。窒素を５分バブリングし、反応混合物を密閉し、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ(Luna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および３０.０分かけで３０〜９９％移動相Ｂで流すデュアル勾配を使用；移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ)で精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−３−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−５−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピラジン−２−カルボキサミド(化合物２６７３)(５.７mg、６％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.83 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 計算値556.2268, 実測値557.4 (M+1)+; 保持時間:2.15分
製造例１４５：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７９)
工程１：４−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸
６−ブロモ−４−クロロ−ピリジン−３−カルボン酸(２０５mg、０.８６５mmol)、(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ボロン酸(１８４mg、０.８６５mmol)およびパラジウム；トリフェニルホスファン(３０.０mg、０.０２６０mmol)のジオキサン(４mL)に、炭酸カリウム(２Ｍの１.７３mL、３.４６mmol)溶液を、窒素雰囲気下添加し、反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水(１５mL)およびＥｔＯＡｃ(１５mL)に分配した。水層をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(１×２５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、４−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(２３２mg、８３％)を黄褐色固体として得た。ESI-MS m/z 計算値323.07245, 実測値324.1 (M+1)+; 保持時間:0.74分
工程２：４−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボン酸(１０４mg、０.３２mmol)およびＳＯＣｌ２(１９０mg、１１６μL、１.６０mmol)と１滴のＤＭＦを環境温度で３０分撹拌した。揮発物を減圧下除去した。他のフラスコで、６−ニトロピリジン−２−スルホンアミド(６５mg、０.３２mmol)およびＴＥＡ(９７mg、１３４μL、０.９６mmol)のＤＣＭ(１.２mL)溶液を、氷水浴で冷却した。ＤＣＭ中に産生した酸クロライド溶液をゆっくり添加した。反応混合物を氷水浴で撹拌し、室温に到達させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させて、４−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(１５７mg、９７％)を得た。ESI-MS m/z 計算値508.06195, 実測値509.1 (M+1)+; 保持時間:0.74分
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−Ｎ−[(６−ニトロ−２−ピリジル)スルホニル]ピリジン−３−カルボキサミド(１２３mg、０.２４２mmol)をＴＨＦ(６１５μL)およびＥｔＯＨ(６１５μL)に溶解した。粉末化Ｆｅ(１３５mg、２.４２mmol)とＨＣｌ(６Ｍの８０.６μL、０.４８３mmol)を添加した。反応混合物を６５℃で１０分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ(４mL、１Ｎ)で洗浄した。層を再び濾過し、水層をＨＣｌ水溶液添加によりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１×８mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(６１mg、５３％)を黄色粉末として得た。ESI-MS m/z 計算値478.08777, 実測値479.1 (M+1)+; 保持時間:0.69分
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７９)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−４−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(２４mg、０.０５０mmol)のＤＭＳＯ(０.１mL)溶液に、ＣｓＦ(２３mg、０.１５mmol)および(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(２７mg、０.１５mmol)を添加した。反応混合物を密閉し、１２０℃で一夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、５mM ＨＣｌ水溶液中１〜９９％アセトニトリルの勾配を使用するＨＰＬＣ／ＭＳで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−４−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７９)(５mg、１９％)を得た。ESI-MS m/z 計算値555.23157, 実測値556.4 (M+1)+; 保持時間:1.47分
製造例１４６：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシエトキシ)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７８)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５２)(２５mg、０.０５９mmol)、２−エトキシエタノール(５３mg、５７μL、０.５９mmol)、ＮａＨ(７.０mg、０.２９mmol)およびスカンジウム(３＋)トリフルオロメタンスルホナート(２.９mg、０.００５８mmol)をＤＭＳＯ(０.５mL)に溶解し、１２０℃で８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配した。有機物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗製の物質をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシエトキシ)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７８)(７mg、２５％)を得た。ESI-MS m/z 計算値477.2046, 実測値478.4 (M+1)+; 保持時間:1.25分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−メトキシ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０４)、
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(２−エトキシエトキシ)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０５)および
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−[２−(２−エトキシエトキシ)エトキシ]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０６)。
製造例１４７：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−ヨード−２,６−ジメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７１)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(６９mg、０.１４mmol)および４−ヨード−２,６−ジメチル−フェノール(７１mg、０.２９mmol)のＮＭＰ(４mL)溶液に、ＮａＨ(１７mg、０.４３mmol)を添加した。反応混合物を５分、ｒｔで撹拌し、次いで１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、粗製の混合物を、溶離剤として水(ＴＦＡモディファイヤー)中１０〜１００％ＡＣＮを使用する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−ヨード−２,６−ジメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６７１)(８mg、７％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 6H), 1.01 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.47 (s, 1H). ESI-MS m/z 実測値691.4 (M+1)+; 保持時間:0.83分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−ベンゾイル−２,６−ジメチル−フェノキシ)−６−(６−イソプロポキシ−３−ピリジル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７１５)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(４−ベンゾイル−２,６−ジメチル−フェノキシ)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２６６９)。
製造例１４８：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,６−ビス(４−ベンゾイル−２,６−ジメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７０)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキサミド(４８７mg、１.４０mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチル−フェニル)−フェニル−メタノン(３９０mg、１.５７mmol)およびＮａＨ(１４０.３mg、３.５０８mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで２０分、次いで１５０℃で１時間撹拌した。粗製の混合物を、溶離剤として水(ＴＦＡモディファイヤー)中０〜８０％ＡＣＮを使用する逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、さらにヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２,６−ビス(４−ベンゾイル−２,６−ジメチル−フェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物９７０)(５１mg、４％)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.24 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 10H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 1.92 (d, J = 1.9 Hz, 12H); ESI-MS m/z 実測値727.5 (M+1)+; 保持時間:0.68分(4分ラン)
製造例１４９：Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９８)
工程１：メチル６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート
メチル２−クロロ−６−フェニル−ピリジン−３−カルボキシレート(２２４mg、０.９０４mmol)、２,４,６−トリメチルフェノール(１２３mg、０.９０４mmol)、炭酸セシウム(２９５mg、０.９０４mmol)およびＤＭＦ(３.１４mL) の混合物を、８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン)に付して、メチル６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(２５０mg、７１％)を得た。ESI-MS m/z 計算値347.15213, 実測値348.4 (M+1)+; 保持時間:2.28分(3分ラン)
工程２：６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸
メチル６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキシレート(５６２mg、１.６２mmol)を、メタノール(８mL)：ＴＨＦ(３mL)に溶解し、ＮａＯＨ(１Ｍの８.０９mL、８.０９mmol)を添加した。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を氷に注加し、６Ｍ ＨＣｌで酸性化した。得られた白色固体を回収し、メタノールに溶解し、減圧下蒸発させて、６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(４６６mg、８６％)を得た。ESI-MS m/z 計算値333.1365, 実測値334.2 (M+1)+; 保持時間:0.74分
工程３：Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９８)
６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボン酸(１５０mg、０.４５０mmol)、ＨＡＴＵ(１７１mg、０.４５０mmol)、ＤＭＦ(１.５mL)およびトリエチルアミン(１３７mg、１８８μL、１.３５mmol)に、６−フルオロピリジン−２−スルホンアミド(７９.３mg、０.４５０mmol)を添加し、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣ(０.１％ＨＣｌモディファイヤーを含む１％〜９９％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ)で精製して、Ｎ−[(６−フルオロ−２−ピリジル)スルホニル]−６−フェニル−２−(２,４,６−トリメチルフェノキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物６９８)(７９mg、３６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (ddt, J = 5.5, 3.8, 2.2 Hz, 3H), 6.94 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 6H). ESI-MS m/z 計算値491.1315, 実測値492.4 (M+1)+; 保持時間:2.19分
製造例１５０：(Ｓ)−２,２−ジメチル−４−(メチル−ｄ３)ピロリジン−３,３−ｄ２
工程１：メチル−ｄ３ ４−メチル−２−(メチル−ｄ３)−４−ニトロペンタノエート−３,３−ｄ２
磁気撹拌子、窒素ラインおよび加熱マントルを備えたＪ−Ｋｅｍ熱電対を有する５００mL、三首丸底フラスコに、２−ニトロプロパン(３４.３ｇ、３８５mmol)およびｄ８−メタクリル酸メチル(５０ｇ、４６２mmol)を仕込み、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(１.４７ｇ、９.６３mmol)を一度に添加したとき、環境温度で撹拌した。反応溶液は、２０〜約４０℃に加熱し、１６時間加熱または冷却せずに撹拌した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物をＭＴＢＥ(１７０mL)で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ(１５mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、メチル−ｄ３ ４−メチル−２−(メチル−ｄ３)−４−ニトロペンタノエート−３,３−ｄ２を淡黄色油状物として得て(７５ｇ、９９％)、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２：メチル−ｄ３ (Ｓ)−４−メチル−２−(メチル−ｄ３)−４−ニトロペンタノエート−３,３−ｄ２
オーバーヘッドメカニカルスターラー、窒素ラインおよび加熱マントルを有するＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた５Ｌ、三首丸底フラスコに、メチル−ｄ３ ４−メチル−２−(メチル−ｄ３)−４−ニトロペンタノエート−３,３−ｄ２(７５ｇ、３８０mmol)および０.８ＭのｐＨ７.５リン酸ナトリウム緩衝液(２０００mL)を添加した。これに、Rhizomucor mieheiからのリパーゼ(sigma L4277、Novozymesからのpalatase)(３７.５mL)を添加し、３０℃で２５時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ(各１Ｌ)で２回抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３(５vol)で２回、次いでブライン(５vol)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、メチル−ｄ３ (Ｓ)−４−メチル−２−(メチル−ｄ３)−４−ニトロペンタノエート−３,３−ｄ２を淡黄色油状物として得た(３２.５ｇ、４３％収率)。
工程３：(Ｓ)−５,５−ジメチル−３−(メチル−ｄ３)ピロリジン−２−オン−４,４−ｄ２
耐圧容器(Parrシェーカーボトル、５００mL)にＮ２を充填し、その下に置いた。容器に逐次的にＤＩ水濯(３×)減弱ラネイ(登録商標)２８００ Ｎｉ(６.１ｇ)、メチル−ｄ３ (Ｓ)−４−メチル−２−(メチル−ｄ３)−４−ニトロペンタノエート−３,３−ｄ２(３２.５ｇ、１６５mmol)およびＥｔＯＨ(２９０mL)を仕込んだ。容器を密閉し、排気／Ｎ２で戻し充填した(３×)。撹拌せずに、容器を排気し、Ｈ２(３０psi)で再充填した。Parrボトルを、反応混合物を６０℃に加熱しながら振盪し、Ｈ２圧を８時間３０psiに維持した。容器を排気／Ｎ２で戻し充填した(３×)、触媒／セライトを吸引濾過により除去した(セライトパッド；Ｎ２ブランケット)。フラスコ／フィルターパッドをＥｔＯＨ(３×５０mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、減圧下濃縮して、(Ｓ)−５,５−ジメチル−３−(メチル−ｄ３)ピロリジン−２−オン−４,４−ｄ２(２０ｇ、９２％)を白色固体として得た。
工程４：(Ｓ)−２,２−ジメチル−４−(メチル−ｄ３)ピロリジン−３,３−ｄ２
オーバーヘッドメカニカルスターラー、窒素ラインおよびＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた１Ｌ、三首丸底フラスコに、ＬＡＨペレット(７.６ｇ、２０２mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液を仕込んだ。(Ｓ)−５,５−ジメチル−３−(メチル−ｄ３)ピロリジン−２−オン−４,４−ｄ２(２０ｇ、１５１mmol)のＴＨＦ(１２０mL)溶液を、反応温度を約６０℃に上昇させながら、３０分かけて懸濁液に添加した。反応温度はほぼ還流(約６８℃)まで上昇し、１６時間維持した。反応混合物を４０℃未満に冷却し、ＭＴＢＥ(２００mL)で希釈した。反応混合物を２時間かけて飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液(１vol)を滴下することにより反応停止させた。添加完了後、反応混合物をＲＴに冷却した。固体を濾過(セライトパッド)により除去し、ＥｔＯＡｃ(４vol)で洗浄した。外的冷却およびＮ２ブランケットを用い、濾液および洗液を合わせ、温度を２０℃未満に維持しながら、ジオキサン中無水４Ｍ ＨＣｌ(１当量)の滴下により処理した。添加完了後(２０分)、得られた懸濁液を減圧下４５℃で濃縮した。懸濁液を濃縮中、ヘプタン(４vol)で２回逆充填した。懸濁液を３０℃未満に冷却し、固体をＮ２ブランケット下、濾過により回収した。固体を高減圧下、４５℃で乾燥させて、(Ｓ)−２,２−ジメチル−４−(メチル−ｄ３)ピロリジン−３,３−ｄ２(１７.５ｇ、７５％)を、白色結晶固体として得た。
製造例１５１：(６−((プロパン−２−イル−ｄ７)オキシ)ピリジン−３−イル)ボロン酸
工程１：５−ブロモ−２−((プロパン−２−イル−ｄ７)オキシ)ピリジン
ＤＭＦ(７mL)でスラリー化したＮａＨ(２４５ｇ、１０.２mmol)に、ｄ７−ＩＰＡ(６１０mg、９.０９mmol)を添加し、反応混合物を３０分、室温で撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン(１.００ｇ、５.６８mmol)を添加し、反応混合物を１２０℃で２.５時間加熱し、さらにＮａＨ(４０mg)およびｄ７−ＩＰＡ(０.０７mL)を添加した。さらに２時間の加熱後、反応混合物を室温に冷却した。水(２１mL)、続いてＭＴＢＥ(１４mL)を添加し、撹拌後、層を分離した。有機層を水(１４mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−２−((プロパン−２−イル−ｄ７)オキシ)ピリジンを得た。1H NMR (400 mHz) δ 8.17 (m, 1H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.8, 0.7 Hz, 1H)
工程２：(６−((プロパン−２−イル−ｄ７)オキシ)ピリジン−３−イル)ボロン酸
５−ブロモ−２−[１,２,２,２−テトラジュウテリオ−１−(トリジュウテリオメチル)エトキシ]ピリジン(１.２４ｇ、５.００mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１.５２ｇ、６.００mmol)、ＫＯＡｃ(１.４７ｇ、１５.０mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(４４.９mg、０.２０mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(１１９mg、０.２５mmol)の２−ＭｅＴＨＦ(１１mL)中の混合物を、８０℃で２.５時間、窒素雰囲気下加熱した。反応混合物を冷却し、水(８mL)を添加し、反応混合物をセライトパットで濾過し、２−ＭｅＴＨＦ(２×５mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質を２−ＭｅＴＨＦ(１２mL)に溶解し、１０％ｗ／ｖ ＮａＯＨ水溶液を添加し、反応混合物を撹拌した。層を分離し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、２−ＭｅＴＨＦ(１２mL)と撹拌し、分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(６−((プロパン−２−イル−ｄ７)オキシ)ピリジン−３−イル)ボロン酸を得た。
製造例１５２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０８)
工程１：１−ブロモ−３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]ベンゼン
３−ブロモ−５−フルオロ−フェノール(６.００ｇ、３１.４１mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、ＮａＨ(１.３８ｇ、３４.５５mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を環境温度で１５分撹拌した。混合物に、ＮａＩ(１.１８ｇ、７.８５mmol)、続いて２−(ブロモメチル)−１,１,１,２,３,３,３−ヘプタジュウテリオ−プロパン(５.０５ｇ、３４.５５mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、水(１２０mL)でゆっくり反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２４０mL)で抽出し、有機相分離した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の淡黄色油状物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ブロモ−３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]ベンゼン(６.８ｇ、８５％)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.55 (dt, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H)
工程２：２−[３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]ベンゼン(１０.８ｇ、４２.５０mmol)のジオキサン(１６２mL)溶液に、ビス(ジピナコラト)ジボロン(１６.２ｇ、６３.７５mmol)およびＫＯＡｃ(１２.５ｇ、１２７.５mmol)を添加し、反応混合物をＮ２で２０分パージした。反応混合物にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２.ＣＨ２Ｃｌ２(１.７４ｇ、２.１３mmol)を添加し、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、セライトで濾過し、減圧下濃縮して、暗油状物を得た。物質を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２−[３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(８.９２ｇ、７０％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.29 (s, 12H)
工程３：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０８)
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物８５２)(１.４ｇ、３.３mmol)の１−プロパノール(１４mL)および水(４.２mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１.４ｇ、９.９mmol)、続いて１,３−ビス(２,６−ジイソプロピルフェニル)イミダゾリジン−２−イド；３−クロロピリジン；パラジウム(２＋)；ジクロライド(４５mg、０.０６mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物に２−[３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.２ｇ、４.１mmol)の１−プロパノール(２.８mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物を８０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、ＨＣｌ(１Ｍの２０mL、１９.８mmol)含有水(８０mL)にゆっくり添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し(１００mL)、有機相分離した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製の生成物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで５〜１００％ＡＣＮ／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−[３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７０８)(４９５mg、２７％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.76 - 2.54 (m, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.88 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z 計算値562.2755, 実測値563.36 (M+1)+; 保持時間:2.73分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−６−[３−フルオロ−５−[２,３,３,３−テトラジュウテリオ−２−(トリジュウテリオメチル)プロポキシ]フェニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物２７１３)。
製造例１５３：５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−シアノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２６６)
工程１：エチル３−(ｔｅｒｔ−ブチル)−１−(２,４,６−トリメチルベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(０.５ｇ、２.５mmol)、２−(ブロモメチル)−１,３,５−トリメチル−ベンゼン(０.５ｇ、２.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(０.７ｇ、５.１mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を、８０℃で一夜加熱した。さらに２−(ブロモメチル)−１,３,５−トリメチル−ベンゼン(２００mg)およびＫ２ＣＯ３(０.７ｇ、５.１mmol)を添加し、温度を８５℃に上げた。反応混合物を一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水(２０ml)を添加し、酢酸エチル(２×５０ml)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
工程２：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸
エチル５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキシレート(２.０ｇ、６.０mmol)および水酸化ナトリウム(１.９ｇ、４８mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(１０mL)溶液を、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ塩酸で酸性化した。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸(１.７ｇ、９６％)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.92 - 6.77 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.25 (dd, J = 23.8, 13.5 Hz, 9H), 1.13 (d, J = 10.4 Hz, 9H). ESI-MS m/z 計算値300.18378, 実測値301.0 (M+1)+; 保持時間:2.06分
工程３：５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−シアノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２６６)
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸(３０mg、０.１mmol)、２−シアノベンゼンスルホンアミド(１８mg、０.１mmol)、ＨＡＴＵ(３８mg、０.１mmol)およびＤＩＥＡ(３９mg、５２μL、０.３mmol)をＤＭＦ(１.５mL)中で合わせ、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、５mM ＨＣｌ水溶液中の１〜９９％アセトニトリルの勾配を使用するＨＰＬＣ／ＭＳで精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２−シアノフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２６６)(１１mg、２４％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). ESI-MS m/z 計算値464.1882, 実測値465.4 (M+1)+; 保持時間:2.29分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[１−(２,４,６−トリメチルフェニル)エチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２０１)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３５)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２７０)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリクロロフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３０３)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−２,６−ジメチル−フェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５６)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−[４−(ジフルオロメチル)フェニル]−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１１９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[[２−クロロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１８９)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)−２−メチル−フェニル]スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１０４)、
Ｎ−(３−アミノ−２−メチル−フェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１２３)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１−メチルインドール−７−イル)スルホニル−２−[[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２７６)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(ｍ−トリルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物８０)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(５−キノリルスルホニル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３５２)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,３,５,６−テトラメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３１７)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(２−チエニルスルホニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物７７)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリクロロフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１４５)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(２−メトキシ−３−メチル−フェニル)スルホニル−ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物５９)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−ナフチルメチル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３２８)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[３−(メチルアミノ)フェニル]スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２４９)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[１−(２−ヒドロキシエチル)インドール−４−イル]スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１８８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２０)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(３−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物８４)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１−メチルイミダゾール−４−イル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５６８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(３−ピロール−１−イルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１０８)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル)−２−[[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物６０)、
Ｎ−(３−アセチルフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３３２)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[[５−メチル−２−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３０４)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[[２−フルオロ−６−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２３９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[１−(ｏ−トリル)エチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３４２)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３５６)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−シクロヘキシルエチル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２８７)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−フェニルプロピル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１６５)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)スルホニル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２６９)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−(１−メチルシクロプロピル)−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５８)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[[２−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物９８)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１８５)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−イソブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１６７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１７３)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[２−(２−メトキシフェニル)エチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５７)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[(３−メトキシ−２−ピリジル)スルホニル]−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物４４)、
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(１−ナフチルメチル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２９５)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(２−フルオロフェニル)スルホニル−ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物５７)、
Ｎ−(４−アミノフェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物８１)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(１Ｈ−インダゾール−４−イルスルホニル)ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物８６)、
Ｎ−(３−アミノ−４−フルオロ−フェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１５０)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)スルホニル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物１７０)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]−Ｎ−(１−メチルインドール−４−イル)スルホニル−ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２１０)、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルスルホニル)−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２１１)、
Ｎ−(ベンゼンスルホニル)−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物２５７)、
Ｎ−(３−アミノ−４−メチル−フェニル)スルホニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボキサミド(化合物３１２)および
Ｎ−(３−アミノフェニル)スルホニル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド(化合物７１)。
製造例１５４：(３Ｓ)−３,５,５−トリメチルピロリジン−２−オン
工程１：メチル−２,４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート
ＴＨＦ(４.５Ｌ)を、２０Ｌガラスリアクターに添加し、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。２−ニトロプロパン(１.５kg)およびＤＢＵ(１.２８２kg、０.５当量)をリアクターに仕込み(直ぐに黄色が観察された)、ジャケット温度を５０℃に上げた。リアクター内容物が５０℃に近づくと、メタクリル酸メチル(１.８５４kg、１.１当量)を１００分かけてゆっくり添加した。反応温度を、５０℃にまたはその近辺に維持し、２１時間で反応完了に到達した。反応進行中、黄色から深緑色への色変化が観察された。反応混合物を減圧下濃縮し、リアクターに戻し、ＭＴＢＥ(１４Ｌ)で希釈した。２Ｍ ＨＣｌ(７.５Ｌ)を添加し、５分撹拌し、静置させた。２つの透明層が可視であった − 下部黄色水相および上部緑色有機相。水相を除去し、有機相を再び２Ｍ ＨＣｌ(３Ｌ)と撹拌した。分離後、ＨＣｌ洗液を再び合わせ、ＭＴＢＥ(３Ｌ)と５分撹拌した。水相を除去し、全有機物をリアクターで合わせ、水(３Ｌ)と５分撹拌した。分離後、有機物を減圧下濃縮して、濁った緑の可動性油状物を得て、これをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、ラセミメチル−２,４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート(３.１６kg)を、透明緑色可動性油状物として得た(９９％収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.56 (d, J = 20.2 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
工程２：メチル(２Ｓ)−２,４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート
反応容器にメチル２,４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート(７kg、１０５.７mmol)を仕込み、７０Ｌの０.１ＭのｐＨ６.５リン酸Ｋ緩衝液と撹拌した。これに、３.５Ｌリパーゼ(Novozymesからのpalatase)を添加し、３４℃で約４３時間撹拌した。反応物のｐＨを、ｐＨスタット添加Ｋ２ＣＯ３(水溶液)によりｐＨ６.５に維持した。反応混合物をＭＴＢＥ(２×５vol、１×２vol)で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(４×２.５vol)、水(３vol)およびブライン(３vol)で洗浄した。生成物をＭＴＢＥの留去によりリアクター中で約１０Ｌまで濃縮して減少させ、最終濃縮のための大ロータリーエバポレーターに移して、メチル(２Ｓ)−２,４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエートを、可動性黄色油状物として得た(３０７２.２ｇ、４４％収率)。
工程３：(３Ｓ)−３,５,５−トリメチルピロリジン−２−オン
２０Ｌハステロイリアクター容器をＮ２でパージし、その下に置いた。容器に、逐次的にＤＩ水濯減弱ラネイ(登録商標)Ｎｉ(２８００グレード、２５０ｇ)、メチル(２Ｓ)−２,４−ジメチル−４−ニトロ−ペンタノエート(１７４１ｇ、９.２mol)およびエタノール(１３.９Ｌ、８vol)を仕込んだ。撹拌を９００rpmで開始し、リアクターをＨ２で通気し、約２.５バールに維持した。５時間後、反応混合物を濾過してラネイニッケルを除去し、固体ケーキをエタノール(３.５Ｌ、２vol)で洗浄した。生成物のエタノール性溶液を減圧下濃縮して、エタノールの最小体積(約１.５体積)に減少し、ヘプタン(２.５Ｌ)を添加し、懸濁液を、約１.５体積まで再濃縮した。これをさらに３回繰り返し、得られた懸濁液を０〜５℃に冷却し、吸引下濾過し、ヘプタン(２.５Ｌ)で洗浄した。生成物を減圧下２０分フィルター上で乾燥させ、乾燥トレイに移し、４０℃で一夜真空オーブンで乾燥させた(Ｎ２流を伴う)。これにより、(３Ｓ)−３,５,５−トリメチルピロリジン−２−オンを白色結晶固体として得た(２.０４２kg、８７％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.4, 8.6, 0.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
製造例１５５：Ｎ−((２−アミノピリジン−３−イル)スルホニル)−６’−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)−６−((Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−[２,３’−ビピリジン]−５−カルボキサミド(化合物２６９０)
工程１：Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−フルオロ−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−クロロ−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(３.８ｇ、８.９６mmol)、(６−フルオロ−２−ピリジル)ボロン酸(２.００ｇ、１４.２mmol)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタンとの錯体(１.４０ｇ、２.３２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(４.００ｇ、３７.７mmol)のジメチルホルムアミド(８０mL)および水(２０mL)の混合物を窒素流下脱気し、１００℃で１８時間撹拌した。(６−フルオロ−２−ピリジル)ボロン酸(０.９０ｇ、６.４mmol)、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタンとの錯体(０.４０ｇ、０.５５mmol)を添加し、反応混合物を、１００℃でさらに１日撹拌した。反応混合物をセライトパットで濾過し、濾液を水(３００mL)で希釈し、ｐＨ約７に調節し、酢酸エチル(５×３００mL)で抽出した。抽出物をブライン(２×２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色泡状生成物(２.２ｇ、約８５％純度)および出発物質(３)(５６０mg)を得た。
工程２：Ｎ−((２−アミノピリジン−３−イル)スルホニル)−６’−(((Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)プロパン−２−イル)オキシ)−６−((Ｓ)−２,２,４−トリメチル−ピロリジン−１−イル)−[２,３’−ビピリジン]−５−カルボキサミド
水素化ナトリウム(４４mg、１.１mmol)(鉱油中６０ｗｔ％)を、(Ｒ)−１−ベンジルオキシ−プロパン−２−オール(１１７mg、０.７mmol)のジメチルホルムアミド(２.０mL)溶液に添加した。５分、室温で撹拌後、Ｎ−[(２−アミノ−３−ピリジル)スルホニル]−６−(６−フルオロ−２−ピリジル)−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(１０８mg、０.１８mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、７５℃で３０分加熱した。反応混合物を水(１０mL)で反応停止させ、ｐＨ３〜４に調節し、酢酸エチル(２×１０mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(２×５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、Ｎ−((２−アミノピリジン−３−イル)スルホニル)−６’−(((Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)プロパン−２−イル)オキシ)−６−((Ｓ)−２,２,４−トリメチル−ピロリジン−１−イル)−[２,３’−ビピリジン]−５−カルボキサミドを得た。ESI-MS m/z 631 (M+1)+
工程３：Ｎ−((２−アミノピリジン−３−イル)スルホニル)−６’−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)−６−((Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−[２,３’−ビピリジン]−５−カルボキサミド(化合物２６９０)
Ｎ−((２−アミノピリジン−３−イル)スルホニル)−６’−(((Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)プロパン−２−イル)オキシ)−６−((Ｓ)−２,２,４−トリメチル−ピロリジン−１−イル)−[２,３’−ビピリジン]−５−カルボキサミドを、１気圧の水素下、Ｐｄ／Ｃ(１０％、２６０mg)のメタノール(２５mL)溶液で室温で水素化した。４時間後、触媒を濾過により除去し、減圧下蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製し、続いてさらに５０／５０比の酢酸エチルとヘキサンの混合物溶媒中０〜８％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−((２−アミノピリジン−３−イル)スルホニル)−６’−(((Ｓ)−１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ)−６−((Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)−[２,３’−ビピリジン]−５−カルボキサミド(化合物２６９０)(９mg)を得た。ESI-MS m/z 541 (M+1)+
製造例１５６：メチル２−(ベンゼンスルホニル)−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−イル]−３−オキソ−プロパノエート(化合物４)
工程１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボニルクロライド
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボン酸(１００mg、０.３４９２mmol)を塩化チオニル(４１.５４mg、２５.４７μL、０.３４９２mmol)に溶解し、１滴のＤＭＦを添加した。反応物を１時間撹拌し、蒸発させて、酸クロライドを得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：メチル２−(ベンゼンスルホニル)−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−イル]−３−オキソ−プロパノエート(化合物４)
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−カルボニルクロライド(４０mg、０.１３mmol)、メチル２−(ベンゼンスルホニル)アセテート(２８mg、２２μL、０.１３mmol)およびＮａＨ(５mg、０.１３mmol)のＤＭＦ溶液を室温で１５分撹拌した。反応物を濾過し、逆相ＬＣ−ＭＳ(１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＨＣｌモディファイヤー)で精製して、メチル２−(ベンゼンスルホニル)−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,６−ジメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−イル]−３−オキソ−プロパノエート(化合物４)(１８mg、２８％)を得た。ESI-MS m/z 483.4 (M+1)+; 保持時間:2.41分
製造例１５７：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−(４−メトキシフェニル)ビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３５)
工程１：５−ヨード−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル
Ｎ−ヨードスクシンイミド(３１.９ｇ、１４２mmol)を、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル(１０.０ｇ、５６.８mmol)の１,２−ジクロロエタン(１２０mL)とトリフルオロ酢酸(４０mL)の混合物中の溶液に添加し、反応混合物を５０℃で一夜加熱した。溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチル(３００mL)を添加した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液(３００mL)、水(２×２００mL)およびブライン(１５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ〜ヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−ヨード−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル(１５.８５ｇ、９２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.57 (s, 9 H), 8.17 (s, 1 H). [M+H]+ = 303.0
工程２：５−ヨード−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−カルボニトリル
オキシ塩化リン(６７.０mL、７１８mmol)および五塩化リン(４４.９ｇ、２１６mmol)を５−ヨード−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニトリル(２１.７ｇ、７１.８mmol)に添加し、反応混合物を一夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮して、残ったオキシ塩化リンの大部分を除去した。水(注：発熱)、続いて５０％ＮａＯＨ溶液をｐＨ約９に達するまで添加し、水層を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(１００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、５−ヨード−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロオキシピリジン−３−カルボニトリル(１７.３５ｇ、７５％収率)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.55 (s, 9 H), 8.38 (s, 1 H). [M+H]+ = 320.9
工程３：５−ヨード−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−カルボン酸
水酸化カリウム(１８.２ｇ、３２５mmol)の水(６０mL)を、５−ヨード−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロオキシピリジン−３−カルボニトリル(１７.３５ｇ、５４.１mmol)の２−プロパノール(６０mL)溶液に添加し、反応混合物を９０℃で一夜加熱した。酢酸エチル(５０mL)を添加し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ(３×５０mL)で抽出した。塩基性水層を合わせ、減圧下濃縮して、２−プロパノールの大部分を除去した。残った水層を濃ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(１００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(メタノール／水、０％〜１００％)で精製して、５−ヨード−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリジン−３−カルボン酸(８.２ｇ、４５％収率)を灰白色固体として得た. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.57 (s, 9 H), 8.77 (s, 1 H). [M+H]+ = 339.9
工程４：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−３−カルボキサミド
撹拌中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−３−カルボン酸(１.５７ｇ、４.６２mmol)の乾燥ＤＭＦ(１１.０mL)溶液に、ＣＤＩ(０.９４ｇ、５.７８mmol)を、一度に、窒素下、環境温度で添加した。反応物を４５℃に温め、１.５時間撹拌した。別のフラスコで、６−アミノピリジン−２−スルホンアミド(１.００ｇ、５.７８mmol)を乾燥ＤＭＦ(９.０mL)に、窒素下溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(２３１mg、５.７８mmol)を、環境温度で、ガス発生を軽減するように少しずつ添加した。不均質混合物を４０℃に温め、１時間撹拌した。この反応混合物を撹拌中有の活性化酸混合物に、４５℃で一度に添加した。粗熱を取り、反応物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(１６０mL)にゆっくり添加し、ＡｃＯＨ(１.４３ｇ、１.３５mL、２３.８１mmol)を添加し、反応混合物を１０分激しく撹拌し、固体を濾過し、水(３×２０mL)で洗浄した。固体をヘキサン(５０mL)中でスラリー化し、濾過した。固体をさらに乾燥させて、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−３−カルボキサミド(２.１１ｇ、９２％)を白色固体として得た。
工程５：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−３−カルボキサミド(２.１１ｇ、４.２７mmol)の無水ＤＭＳＯ(１０mL)溶液に、(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン(１.０１ｇ、８.９６mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.９５ｇ、２１.３２mmol)をこの順番で添加した。反応混合物を１５０℃で１８時間、窒素雰囲気下加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、氷水(１２５mL)に撹拌しながら注いだ。１Ｍ ＨＣｌ添加によりｐＨを約６.０〜７.０に調節し、固体を濾過し、水(４×２０mL)で洗浄し、減圧下乾燥させて、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(２.１５ｇ、８８％)を灰白色固体として得た。
工程６：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−(４−メトキシフェニル)ビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３５)
ＤＭＦ(０.５mL)およびＨ２Ｏ(０.１mL)をＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−２−(２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル)ピリジン−３−カルボキサミド(３０mg、０.０５mmol)および[(Ｅ)−２−(４−メトキシフェニル)ビニル]ボロン酸(１９mg、０.１１mmol)、続いてＫ２ＣＯ３(２９mg、０.２１mmol)に、窒素雰囲気下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６mg、０.００５mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下密閉し、１３０℃で１３時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、生成物をLuna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および３０.０分にわたる１０〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用して精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−(４−メトキシフェニル)ビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５３５)(５mg、１６％)を得た。ESI-MS m/z 578.6 (M+1)+; 保持時間:1.78分; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 15.9 Hz 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−５−(３−ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニル)−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１５７７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−ペント−１−エニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６１７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−シクロプロピルビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６６５)、
エチル(Ｅ)−３−[５−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニルカルバモイル]−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−３−ピリジル]プロプ−２−エノエート(化合物１４９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]−５−ビニル−ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１３７３)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−ｔｅｒｔ−ブチル−５−[(Ｅ)−２−エトキシビニル]−２−[(４Ｓ)−２,２,４−トリメチルピロリジン−１−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６２６)
製造例１５８：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−フェニルブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８６)
工程１：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−フルオロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−クロロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(３００mg、０.６３mmol)をＤＭＳＯ(１.２mL)に溶解した。フッ化セシウム(４７６mg、３.１３mmol)を添加した。反応混合物を密閉し、一夜１５０℃で撹拌した。さらにフッ化セシウム(１００mg)を添加し、反応混合物を一夜１５０℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(７５mL)で希釈し、希ＨＣｌ水溶液(０.１Ｎ、１×７５mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。ESI-MS m/z 463.2 (M+1)+; 保持時間:1.83分
工程２：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−フェニルブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８６)
４−フェニルブタン−１−オール(２３mg、０.１５mmol)を、ジオキサン(２５０μL)に溶解した。水素化ナトリウム(６mg、０.１５mmol)を添加し、反応混合物を室温で５分撹拌した。Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−フルオロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(３５mg、０.０８mmol)のＤＭＳＯ(２５０μL)溶液を添加した。さらに５分撹拌後、反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で３０分加熱し、減圧下濃縮し、Luna C18 (2)カラム(７５×３０mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたる１〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝水(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝アセトニトリル)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ−ＭＳ法で精製して、Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(４−フェニルブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８６)(３０mg、６４％)を得た。ESI-MS m/z 593.4 (M+1)+; 保持時間:2.47分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−フェニルブトキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８９)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−フェニルプロポキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９４)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(３−ピリジル)ブトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９０)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(４−ピリジル)ブトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８７)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[４−(２−ピリジル)ブトキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６８８)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[３−(２−ピリジル)プロポキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９３)、
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−[３−(３−ピリジル)プロポキシ]ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９１)および
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)−２−(３−ピラゾール−１−イルプロポキシ)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１６９２)。
製造例１５９：Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−３−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１１８９)
固形炭酸カリウム(９０mg、０.６５mmol)を、２,２−ジメチルピロリジン−３−オン(４９mg、０.３２mmol)のＤＭＳＯ(２５０μL)懸濁液、続いてＮ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−フルオロ−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(ＨＣｌ塩)(５０mg、０.１１mmol)に添加した。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をLuna C18 (2)カラム(５０×２１.２mm、５μm粒子径)および１５.０分にわたる１０〜９９％移動相Ｂ(移動相Ａ＝水(５mM ＨＣｌ)、移動相Ｂ＝アセトニトリル)で流すデュアル勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ法で精製した。ESI-MS m/z 556.4 (M+1)+; 保持時間:2.01分
次の化合物を、ここに記載する方法を使用して合成できる。
Ｎ−[(６−アミノ−２−ピリジル)スルホニル]−２−(２,２−ジメチル−４−オキソ−ピロリジン−１−イル)−６−(３−フルオロ−５−イソブトキシ−フェニル)ピリジン−３−カルボキサミド(化合物１０７３)。
製造例１６０：２−(ベンゼンスルホニル)−１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]ピラゾール−３−イル]プロパン−１−オン(化合物１３９)
２−(ベンゼンスルホニル)−１−{３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル}エタン−１−オン(５０mg、０.１１mmol)のＴＨＦ(３.０mL)およびＤＭＦ(１.０mL)溶液に、ＤＢＵ(５２mg、０.３４mmol)を添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。ヨードメタン(４０mg、０.２８mmol)を添加し、反応物を一夜室温で撹拌した。ＬＣＭＳによる一定量の分析は、モノ−メチル化のみ(ビス−メチル化無し)が起こったことを示した。粗製の反応混合物を水で分液漏斗に移し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。別の実験で、２−(ベンゼンスルホニル)−１−{３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル}エタン−１−オン(５０mg、０.１１mmol)のＴＨＦ(３.０mL)およびＤＭＦ(１.０mL)溶液を、ＤＢＵ(５２mg、０.３４mmol)に添加し、混合物を油浴で８０℃で１０分加熱した。ヨードメタン(４０mg、０.２８mmol)を添加し、バイアルに蓋し、反応物を油浴で８０℃で一夜加熱した。ＬＣＭＳによる一定量の分析は、モノ−メチル化のみ(ビス−メチル化無し)が起こったことを示した。粗製の反応混合物を水で分液漏斗に移し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。両方の粗製の反応混合物を一緒に合わせ、ヘプタン中５％〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｒａｃ２−(ベンゼンスルホニル)−１−{３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−[(２,４,６−トリメチルフェニル)メチル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イルプロパン−１−オン(６４mg、６０％収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.10 (s, 9 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.16 (s, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 5.40 - 5.53 (m, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 3 H). ESI-MS m/z 453.2 (M+1)+
下記表２は、表１の化合物の分析データを記載する。
アッセイ
プロトコール１
化合物のＦ５０８ｄｅｌ増強特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のＦ５０８ｄｅｌ調節特性をアッセイするための膜電位光学方法
本アッセイは、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞における機能的Ｆ５０８ｄｅｌの増加に関する読み出し情報として蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III, Molecular Devices, Inc.)を使用する膜電位の変化を測定するための蛍光電位感知色素を使用する。応答の駆動力は、細胞が予め化合物で処理され、その後電位感知色素を充填された後の、一液体付加工程によるチャネル活性化と関連したクロライドイオン勾配の創成である。
増強因子化合物の同定
Ｆ５０８ｄｅｌの増強因子を同定するために、二重付加ＨＴＳアッセイ形式が開発された。このＨＴＳアッセイは、蛍光電位感知色素を使用して、温度補正Ｆ５０８ｄｅｌ ＮＩＨ ３Ｔ３細胞におけるＦ５０８ｄｅｌのゲーティング(コンダクタンス)増加の測定として、FLIPR IIIの膜電位の変化を測定する。応答の駆動力は、細胞が予め増強因子化合物(またはＤＭＳＯ媒体対照)で処理され、続いて再分配色素が充填された後の、FLIPR IIIのような蛍光プレートリーダーを使用する、一液体付加工程におけるフォルスコリンでのチャネル活性化と関連したＣｌ−イオン勾配である。
溶液
浴溶液＃１：(mMで)ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４.５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７.４。
無クロライド浴溶液：浴溶液＃１(上記)のクロライド塩をグルコン酸塩に置換する。
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定に使用する。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２および９０％湿度で、１７５cm２培養フラスコ中、２mMグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５mM ＨＥＰＥＳ添加ダルベッコ変法イーグル培地に維持する。全ての光学アッセイに関して、細胞を、３８４ウェルマトリゲル被覆プレート中約２０,０００／ウェルで播種し、増強因子アッセイのために２時間、３７℃培養し、続いて２７℃で２４時間培養した。補正アッセイのために、細胞を、化合物存在下および非存在下、１６〜２４時間、２７℃または３７℃で培養する。
化合物のＦ５０８ｄｅｌ調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
ウッシングチャンバーアッセイ
ウッシングチャンバー実験を、光学アッセイで同定されたＦ５０８ｄｅｌ増強因子または誘発因子をさらに特徴付けするために、Ｆ５０８ｄｅｌ発現分極気道上皮細胞で実施した。非ＣＦおよびＣＦ気道上皮を気管支組織から単離し、先に記載されたように培養し(Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481)、ＮＩＨ３Ｔ３馴化培地で予め被覆したCostar(登録商標)SnapwellTMフィルターに播種した。４日後、頂端培地を除去し、細胞を、使用前、＞１４日空気液体界面で増殖させた。これにより、気道上皮の特徴である線毛性の十分に分化した円柱状細胞の単層がもたらされた。非ＣＦ ＨＢＥを、あらゆる既知肺疾患を有しなかった非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥを、Ｆ５０８ｄｅｌについてホモ接合性である患者から単離した。
Costar(登録商標)SnapwellTM細胞培養インサートで増殖させたＨＢＥをウッシングチャンバー(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)にマウントし、側底から頂端へのＣｌ−勾配(ＩＳＣ)存在下の経上皮抵抗性および短絡電流を、電位固定系(Department of Bioengineering, University of Iowa, IA)を使用して測定した。簡潔にいうと、ＨＢＥを、電位固定記録条件(Ｖhold＝０mV)下、３７℃で試験した。側底溶液は、(mMで)１４５ ＮａＣｌ、０.８３ Ｋ２ＨＰＯ４、３.３ ＫＨ２ＰＯ４、１.２ ＭｇＣｌ２、１.２ ＣａＣｌ２、１０ グルコース、１０ ＨＥＰＥＳ(ＮａＯＨでｐＨ７.３５に調節)を含み、頂端溶液は(mMで)１４５ グルコン酸Ｎａ、１.２ ＭｇＣｌ２、１.２ ＣａＣｌ２、１０ グルコース、１０ ＨＥＰＥＳ(ＮａＯＨでｐＨ７.３５に調節)を含んだ。
増強因子化合物の同定
典型的プロトコールは、側底から頂端膜Ｃｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、ノーマルリンゲルを側底膜に使用し、一方頂端ＮａＣｌを、当モルグルコン酸ナトリウム(ＮａＯＨでｐＨ７.４まで滴定)に置き換えて、上皮を通過する大きなＣｌ−濃度勾配を得た。フォルスコリン(１０μM)および全試験化合物を、細胞培養インサートの頂端側に添加した。推定Ｆ５０８ｄｅｌ増強因子の有効性を、既知増強因子、ゲニステインのものと比較した。
パッチクランプ記録
Ｆ５０８ｄｅｌ−ＮＩＨ３Ｔ３細胞における総Ｃｌ−電流を、先に記載されたような穿孔パッチ記録配置を使用してモニターした(Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26)。電位固定記録を、２２℃で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を使用して実施した。ピペット溶液は、(mMで)１５０ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン(ＮＭＤＧ)−Ｃｌ、２ ＭｇＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳおよび２４０μg／mLアンホテリシン−Ｂ(ＨＣｌでｐＨ７.３５に調節)を含んだ。細胞外培地は、(mMで)１５０ ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２ ＭｇＣｌ２、２ ＣａＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ(ＨＣｌでｐＨ７.３５に調節)を含んだ。パルス発生、データ獲得および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と組み合わせたDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたＰＣを使用して実施した。Ｆ５０８ｄｅｌを活性化するために、１０μMフォルスコリンおよび２０μMゲニステインを浴に添加し、電流−電位相関を３０秒毎にモニターした。
増強因子化合物の同定
Ｆ５０８ｄｅｌ増強因子が、Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的Ｆ５０８ｄｅｌ Ｃｌ−電流(ＩF508del)を上昇させる能力も、穿孔パッチ記録法を使用して試験した。光学アッセイから同定された増強因子は、光学アッセイで観察されたのと類似する効力および有効性で、ＩΔＦ５０８の用量依存的増加を誘発した。試験した全細胞で、増強因子適用前および適用中の逆転電位は約−３０mVであり、これは、計算されたＥＣｌ(−２８mV)である。
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞記録に使用する。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２および９０％湿度中、１７５cm２培養フラスコ中、２mMグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５mM ＨＥＰＥＳ添加ダルベッコ変法イーグル培地に維持する。全細胞記録のために、２,５００〜５,０００細胞をポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラスに播種し、２４〜４８時間、２７℃で培養して、増強因子の活性に使用し、補正因子活性の測定のために、補正化合物存在下または非存在下３７℃でインキュベートした。
単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞で発現されるｗｔ−ＣＦＴＲおよび温度補正Ｆ５０８ｄｅｌのゲーティング活性を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して、先に記載のような切除裏返し膜パッチ記録を使用して記録した(Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528)。ピペットは(mMで)：１５０ ＮＭＤＧ、１５０ アスパラギン酸、５ ＣａＣｌ２、２ ＭｇＣｌ２および１０ ＨＥＰＥＳ(Ｔｒｉｓ塩基でｐＨ７.３５に調節)を含んだ。浴は(mMで)：１５０ ＮＭＤＧ−Ｃｌ、２ ＭｇＣｌ２、５ ＥＧＴＡ、１０ ＴＥＳおよび１４ Ｔｒｉｓ塩基(ＨＣｌでｐＨ７.３５に調節)を含んだ。切除後、ｗｔおよびＦ５０８ｄｅｌの両者を、１mM Ｍｇ−ＡＴＰ、７５nMの触媒的サブユニットのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ；Promega Corp. Madison, WI)および電流減弱を阻止したタンパク質ホスファターゼを阻害するための１０mM ＮａＦの添加により活性化した。ピペット電位を８０mVで維持した。チャネル活性を、≦２活性チャネル含有膜パッチから分析した。同時開口の最大数は、実験中の活性チャネル数を決定した。単一チャネル電流振幅を測定するために、１２０秒のＦ５０８ｄｅｌ活性から記録したデータを１００Hzで“オフライン”でフィルタリングし、Bio-Patch Analysisソフトウェア(Bio-Logic Comp. France)を使用して、マルチガウス関数を備えた、全点増幅ヒストグラムを構築するのに使用した。総顕微鏡的電流および開確率(Ｐｏ)を、１２０秒のチャネル活性から決定した。ＰｏをBio-Patchソフトウェアまたは相関Ｐｏ＝Ｉ／ｉ(Ｎ)から得て、ここで、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅およびＮ＝パッチ中の活性チャネル数である。
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除膜パッチクランプ記録に使用する。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２および９０％湿度中、１７５cm２培養フラスコ中、２mMグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５mM ＨＥＰＥＳ添加ダルベッコ変法イーグル培地に維持する。単一チャネル記録のために、２,５００〜５,０００細胞をポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラスに播種し、２４〜４８時間、２７℃で培養して、使用した。
プロトコール２
化合物のＦ５０８ｄｅｌ補正性質検出および測定のためのアッセイ
化合物のＦ５０８ｄｅｌ調節特性をアッセイするための膜電位光学方法
光学膜電位アッセイは、Gonzalez and Tsien (Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77参照)に記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサーを、電位／イオンプローブリーダー(ＶＩＰＲ)のような蛍光変化を測定する装置と組み合わせて使用した(Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439参照)。
これらの電位感受性アッセイは、膜可溶性、電位感受性色素、ＤｉＳＢＡＣ２(３)と、原形質膜の外部小葉に結合し、ＦＲＥＴドナーとして作用する蛍光リン脂質、ＣＣ２−ＤＭＰＥの間の蛍光共鳴エネルギー転移(ＦＲＥＴ)変化に基づく。膜電位(Ｖｍ)変化は、負帯電ＤｉＳＢＡＣ２(３)を、原形質膜を通過して再分布させ、それに応じてＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー転移の量を変える。蛍光放出の変化を、９６または３８４ウェルマイクロタイタープレートで細胞ベースのスクリーニングを実施するために設計された、統合された液体ハンドラーおよび蛍光検出器であるVIPRTM IIを使用してモニターした。
補正化合物の同定
Ｆ５０８ｄｅｌと関係する輸送欠損を補正する小分子を同定するために、一添加ＨＴＳアッセイ形式が開発された。細胞を、無血清培地で、１６時間、３７℃で、試験化合物存在下または非存在下(陰性対照)インキュベートした。陽性対照として、３８４ウェルプレートに播種した細胞を、“温度補正”Ｆ５０８ｄｅｌのために、１６時間、２７℃でインキュベートした。続いて細胞をクレブス・リンゲル溶液で３回洗浄し、電位感受性色素と充填した。Ｆ５０８ｄｅｌを活性化するために、１０μMフォルスコリンおよびＣＦＴＲ増強因子、ゲニステイン(２０μM)を、無Ｃｌ−培地と共に各ウェルに添加した。無Ｃｌ−培地の添加は、Ｆ５０８ｄｅｌ活性化に応答するＣｌ−流出を促進し、得られた膜脱分極を、ＦＲＥＴベース電位センサー色素を使用して光学的にモニターした。
増強因子化合物の同定
Ｆ５０８ｄｅｌの増強因子を開発するために、二重付加ＨＴＳアッセイ形式が開発された。最初の添加中、試験化合物含有または非含有無Ｃｌ−培地を、各ウェルに添加した。２２秒後、２回目の添加として、２〜１０μMフォルスコリン含有無Ｃｌ−培地を添加してＦ５０８ｄｅｌを活性化させた。両方の添加後の細胞外Ｃｌ−濃度は２８mMであり、これは、Ｆ５０８ｄｅｌ活性化に応答してＣｌ−流出を促進し、得られた膜脱分極を、ＦＲＥＴベース電位センサー色素を使用して光学的にモニターした。
溶液
浴溶液＃１：(mMで)ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４.５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７.４。
無クロライド浴溶液：浴溶液＃１(上記)のクロライド塩をグルコン酸塩に置換する。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中１０mM原液として調製し、−２０℃で保存。
ＤｉＳＢＡＣ２(３)：ＤＭＳＯ中１０mM原液として調製し、−２０℃で保存。
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学測定に使用する。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２および９０％湿度中、１７５cm２培養フラスコ中、２mMグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５mM ＨＥＰＥＳ添加ダルベッコ変法イーグル培地に維持する。全ての光学アッセイに関して、細胞を、３８４ウェルマトリゲル被覆プレートに３０,０００／ウェルで播種し、２時間、３７℃インキュベートし、次いで増強因子アッセイのために２７℃で２４時間培養した。補正アッセイのために、細胞を、化合物存在下または非存在下、１６〜２４時間２７℃または３７℃で培養した。
化合物のＦ５０８ｄｅｌ調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
ウッシングチャンバーアッセイ
ウッシングチャンバー実験を、光学アッセイで同定されたＦ５０８ｄｅｌ増強因子または誘発因子をさらに特徴付けするために、Ｆ５０８ｄｅｌ発現分極気道上皮細胞で実施した。Costar Snapwell細胞培養インサートで増殖させたＦＲＴF508del上皮細胞を、ウッシングチャンバー(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)にマウントし、単層を電位固定系(Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)を使用して、連続的に短絡させた。経上皮抵抗性を、２mVパルス適用により測定した。これらの条件下、ＦＲＴ上皮は、４KΩ／cm２以上の抵抗性を示した。溶液を２７℃に維持し、空気でバブリングした。電極オフセット電位および流体抵抗性を、無細胞インサートを使用して補正した。これらの条件下、電流は、頂端膜で発現されるＦ５０８ｄｅｌを通るＣｌ−の流れを反映する。ＩＳＣを、ＭＰ１００Ａ−ＣＥ界面およびAcqKnowledgeソフトウェア(v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)を使用して、デジタルで獲得した。
補正化合物の同定
典型的プロトコールは、側底から頂端膜へのＣｌ−濃度勾配を使用した。この勾配を設定するために、ノーマルリンゲルを側底膜に使用し、一方頂端ＮａＣｌを、当モルグルコン酸ナトリウム(ＮａＯＨでｐＨ７.４まで滴定)に置き換えて、上皮を通過する大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全実験をインタクト単層で実施した。Ｆ５０８ｄｅｌを完全に活性化するために、フォルスコリン(１０μM)およびＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ(１００μM)を提供し、続いてＣＦＴＲ増強因子、ゲニステイン(５０μM)を添加した。
他の細胞型で見られるように、Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベーションは、原形質膜におけるＣＦＴＲの機能的密度を高める。補正化合物の活性を測定するために、細胞を１０μMの試験化合物と２４時間、３７℃でインキュベートし、続いて３回洗浄して、記録した。化合物処理細胞のｃＡＭＰおよびゲニステイン介在ＩＳＣを、２７℃および３７℃対照に対して標準化し、活性パーセンテージとして表した。細胞の補正化合物とのプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃＡＭＰおよびゲニステイン介在ＩＳＣを有意に増加させた。
増強因子化合物の同定
典型的プロトコールは、側底から頂端膜へのＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、ノーマルリンゲルを側底膜に使用し、ニスタチン(３６０μg／ml)で透過処理し、一方頂端ＮａＣｌを当モル濃度グルコン酸ナトリウム(ＮａＯＨでｐＨ７.４まで滴定)で置き換えて、上皮を通過する大きなＣｌ−濃度勾配とした。全実験をニスタチン透過処理３０分後に実施した。フォルスコリン(１０μM)および全試験化合物を、細胞培養インサートの両側に添加した。推定Ｆ５０８ｄｅｌ増強因子の有効性を、既知増強因子、ゲニステインと比較した。
溶液
側底溶液(mMで)：ＮａＣｌ(１３５)、ＣａＣｌ２(１.２)、ＭｇＣｌ２(１.２)、Ｋ２ＨＰＯ４(２.４)、ＫＨＰＯ４(０.６)、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸(ＨＥＰＥＳ)(１０)およびデキストロース(１０)。溶液をＮａＯＨでｐＨ７.４まで滴定した。
頂端溶液(mMで)：ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ(１３５)に置き換えた以外側底溶液と同様。
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを発現するフィッシャーラット上皮性(ＦＲＴ)細胞(ＦＲＴF508del)を、我々の光学アッセイで同定した推定Ｆ５０８ｄｅｌ増強因子または誘発因子のウッシングチャンバー実験のために使用した。細胞を、Costar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、５％ウシ胎児血清、１００Ｕ／mlペニシリンおよび１００μg／mlストレプトマイシン添加Coon's modified Ham's F-12培地で、５日、３７℃および５％ＣＯ２で培養した。化合物の増強因子活性特徴付けに使用する前に、細胞を、Ｆ５０８ｄｅｌについて補正するために１６〜４８時間、２７℃でインキュベートした。補正化合物の活性を測定するために、細胞を、化合物存在下および非存在下、２７℃または３７℃で２４時間インキュベートした。
全細胞記録
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現する温度および試験化合物補正ＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的Ｆ５０８ｄｅｌ電流(ＩF508del)を、穿孔パッチ、全細胞記録を使用してモニターした。簡潔にいうと、ＩF508delの電位固定記録を、室温で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を使用してモニターした。全記録を、１０kHzのサンプリング頻度および１kHzでのローパスフィルターで獲得した。ピペットは、細胞内溶液で満たしたとき、５〜６MΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下、室温でのＣｌ−(ＥＣｌ)の計算逆転電位は−２８mVであった。全記録は、シール抵抗性＞２０GΩおよび直列抵抗性＜１５MΩを有した。パルス発生、データ獲得および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と組み合わせたDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたＰＣを使用して実施した。浴は、＜２５０μlの食塩水を含み、重力駆動灌流系を使用して２ml／分の速度で連続的に灌流した。
補正化合物の同定
原形質膜における機能的Ｆ５０８ｄｅｌの密度を増加させる補正化合物の活性を測定するために、我々は、上記穿孔パッチ記録法を使用して、補正化合物での２４時間処理後の電流密度を測定した。Ｆ５０８ｄｅｌを完全に活性化させるために、１０μMフォルスコリンおよび２０μMゲニステインを細胞に添加した。我々の記録条件下、２７℃で２４時間インキュベーション後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベーション後に観察されるより高かった。これらの結果は、原形質膜におけるＦ５０８ｄｅｌの密度に対する低温インキュベーションの既知効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する補正化合物の効果を測定するために、細胞を１０μMの試験化合物と、２４時間、３７℃でインキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃対照(％活性)と比較した。記録前に、細胞を細胞外記録培地で３回洗浄して、何らかの残存試験化合物を除去した。１０μMの補正化合物とのプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃＡＭＰおよびゲニステイン依存性電流を有意に増加させる。
増強因子化合物の同定
Ｆ５０８ｄｅｌ増強因子が、Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的Ｆ５０８ｄｅｌ Ｃｌ−電流(ＩF508del)を増加させる能力も、穿孔パッチ記録法を使用して試験した。光学アッセイで同定された増強因子は、は、光学アッセイで観察されたのと類似する効力および有効性で、ＩF508delの用量依存的増加を誘発した。試験した全細胞で、増強因子適用前および適用中の逆転電位は約−３０mVであり、これは、計算されたＥＣｌ(−２８mV)である。
溶液
細胞内溶液(mMで)：アスパラギン酸Ｃｓ(９０)、ＣｓＣｌ(５０)、ＭｇＣｌ２(１)、ＨＥＰＥＳ(１０)および２４０μg／mlアンホテリシン−Ｂ(ＣｓＯＨでｐＨ７.３５に調節)。
細胞外溶液(mMで)：Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン(ＮＭＤＧ)−Ｃｌ(１５０)、ＭｇＣｌ２(２)、ＣａＣｌ２(２)、ＨＥＰＥＳ(１０)(ＨＣｌでｐＨ７.３５に調節)。
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を全細胞記録に使用する。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２および９０％湿度中、１７５cm２培養フラスコ中、２mMグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５mM ＨＥＰＥＳ添加ダルベッコ変法イーグル培地に維持する。全細胞記録のために、２,５００〜５,０００細胞をポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラスに播種し、２４〜４８時間、２７℃で培養して、増強因子の活性試験に使用し、補正因子の測定のために、補正化合物存在下または非存在下３７℃でインキュベートした。
単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞で安定に発現される温度補正Ｆ５０８ｄｅｌの単一チャネル活性および増強因子化合物の活性を、切除裏返し膜パッチを使用して観察した。簡潔にいうと、単一チャネル活性の電位固定記録を、室温で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を用いて実施した。全記録を、１０kHzのサンプリング頻度および４００Hzでのローパスフィルターで獲得した。パッチピペットは、Corning Kovar Sealing #7052ガラス(World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)から組み立て、細胞外溶液で満たしたとき、５〜８MΩの抵抗性を有した。Ｆ５０８ｄｅｌを切除後、１mM Ｍｇ−ＡＴＰおよび７５nMのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、触媒的サブユニット(ＰＫＡ；Promega Corp. Madison, WI)添加により活性化した。チャネル活性が安定化した後、パッチを重力駆動微小灌流系を使用して灌流した。流入をパッチに隣接して置き、１〜２秒以内の完全溶液交換をもたらした。急速灌流中Ｆ５０８ｄｅｌ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤Ｆ−(１０mM ＮａＦ)を浴溶液に添加した。これらの記録条件下、チャネル活性は、パッチ記録の期間を通して(最大６０分)一定のままであった。細胞内から細胞外溶液に移動する正荷電(逆方向に移動するアニオン)により産生される電流は、正電流として示す。ピペット電位(Ｖｐ)は８０mVに維持した。
チャネル活性を、≦２活性チャネルを含む膜パッチで分析した。同時開口の最大数は、実験中の活性チャネル数を決定した。単一チャネル電流振幅を測定するために、１２０秒のＦ５０８ｄｅｌ活性から記録したデータを１００Hzで“オフライン”でフィルタリングし、Bio-Patch Analysisソフトウェア(Bio-Logic Comp. France)を使用して、マルチガウス関数を備えた、全点増幅ヒストグラムを構築するのに使用した。総顕微鏡的電流および開確率(Ｐｏ)を、１２０秒のチャネル活性から決定した。ＰｏをBio-Patchソフトウェアまたは相関Ｐｏ＝Ｉ／ｉ(Ｎ)から得て、ここで、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅およびＮ＝パッチ中の活性チャネル数である。
溶液
細胞外溶液(mMで)：ＮＭＤＧ(１５０)、アスパラギン酸(１５０)、ＣａＣｌ２(５)、ＭｇＣｌ２(２)およびＨＥＰＥＳ(１０)(Ｔｒｉｓ塩基でｐＨ７.３５に調節)。
細胞内溶液(mMで)：ＮＭＤＧ−Ｃｌ(１５０)、ＭｇＣｌ２(２)、ＥＧＴＡ(５)、ＴＥＳ(１０)およびＴｒｉｓ塩基(１４)(ＨＣｌでｐＨ７.３５に調節)。
細胞培養
Ｆ５０８ｄｅｌを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除膜パッチクランプ記録に使用する。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２および９０％湿度中、１７５cm２培養フラスコ中、２mMグルタミン、１０％ウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５mM ＨＥＰＥＳ添加ダルベッコ変法イーグル培地に維持する。単一チャネル記録のために、２,５００〜５,０００細胞をポリ−Ｌ−リシン被覆カバーガラスに播種し、２４〜４８時間、２７℃で培養して、使用した。
式Ｉの化合物は、ＣＦＴＲ活性のモジュレーターとして有用である。下記表３は、表１の化合物のＥＣ３０および相対的有効性を記載する。下記表３において、次の意味を適用する。ＥＣ３０：“＋＋＋”は＜３μMを意味する；“＋＋”は３μM〜１０μMを意味する；“＋”は１０μMより大きいことを意味する。
他の態様
本明細書において言及する全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ個々に引用により包含されると示されているのと同定に、引用により本明細書に包含させる。引用により本明細書に包含させる特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が、本明細書において使用される用語の意味と矛盾するならば、本明細書における当該用語の意味が統制的であることが意図される。さらに、先の記載は、本発明単なる例示的態様を開示し、かつ記載する。このような記載ならびに添付刷る図面および特許請求の範囲から、多様な変更、修飾および変化を、添付する特許請求の範囲に定義する本発明の精神および範囲から逸脱することなく行い得ることを、当業者は容易に認識する。

Claims (185)

  1. 式Ｉ
    〔式中、
    各場合互いに独立して：
    環ＡはＣ６−Ｃ１０アリール環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環；または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
    環ＢはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環；Ｃ６−Ｃ１０アリール環；または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ４−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
    環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環；任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＮＲ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
    ＷはＯ、ＮＲまたはＳであり；
    ＸはＯまたはＮＲであり；
    Ｙは独立してＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
    ＺはＮＲまたはＣＨＲであり；
    Ｒ１はハロ；ＣＮ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＯＨ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
    Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｏは０、１、２、３、４または５であり；
    ｐは０、１、２または３であり；
    ｑは０、１、２、３、４または５であり；
    は単結合または二重結合である；
    ただし、環Ｂおよび環Ｃを含む基は、環Ａと隣接する位置で置換されている。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 環Ａがピリジル、インドール、インドリン、イソインドリン、ピラゾール、ピリミジン、フェニル、キノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、ピロリジン、アザ−インドール、ピロール、オキサゾール、ピラジン、トリアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾールまたはイミダゾール環である、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａが
    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 環Ｂがフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 環Ｂが
    から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 環Ｃがフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレン、ピペリジン、アゼチジンまたはジヒドロインデンである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 環Ｃが
    である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. ＹがＯである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. ＹがＣＨ２である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  10. ＹがＣＨ(Ｃ１−Ｃ６脂肪族)である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  11. ＹがＣＨ(ＣＨ３)である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  12. ＹがＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  13. ＹがＮ(Ｃ１−Ｃ６脂肪族)である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  14. ＹがＮ(ＣＨ３)である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ１がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドール、アゼチジンまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４で置換されていてよい、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ１がＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
    から選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ２がハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ２がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
    またはＣＯ２Ｈから選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ３がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. Ｒ３がＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
    から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
  21. ｏが０である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. ｏが１である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  23. ｏが２である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  24. ｎが０である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  25. ｎが１である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  26. ｎが２である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
  27. ｐが０である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
  28. ｐが１である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
  29. ｐが２である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
  30. 式Ｉａ
    〔式中、
    各場合互いに独立して：
    環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
    環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールまたはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
    ＸはＯまたはＮＲであり；
    ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
    Ｒ１はハロ；ＣＮ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
    Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    ｎが０である、１または２；
    ｏは０、１、２、３、４または５であり；
    ｐは０、１、２または３であり；
    ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  31. 環Ｂがフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである、請求項３０に記載の化合物。
  32. 環Ｂが
    から選択される、請求項３０または３１に記載の化合物。
  33. 環Ｃがフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレン、ピペリジンまたはジヒドロインデンである、請求項３０〜３２のいずれかに記載の化合物。
  34. 環Ｃが
    である、請求項３０〜３３のいずれかに記載の化合物。
  35. ＹがＯである、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
  36. ＹがＣＨ２である、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
  37. ＹがＣＨ(Ｃ１−Ｃ６脂肪族)である、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
  38. ＹがＣＨ(ＣＨ３)である、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
  39. ＹがＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
  40. Ｒ１がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドールまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４で置換されていてよい、請求項３０〜３９のいずれかに記載の化合物。
  41. Ｒ１がＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
    から選択される、請求項３０〜４０のいずれかに記載の化合物。
  42. Ｒ２がハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４から選択される、請求項３０〜４１のいずれかに記載の化合物。
  43. Ｒ２がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
    またはＣＯ２Ｈから選択される、請求項３０〜４２のいずれかに記載の化合物。
  44. Ｒ３がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールから選択される、請求項３０〜４３のいずれかに記載の化合物。
  45. Ｒ３がＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
    から選択される、請求項３０〜４４のいずれかに記載の化合物。
  46. ｏが０である、請求項３０〜４５のいずれかに記載の化合物。
  47. ｏが１である、請求項３０〜４５のいずれかに記載の化合物。
  48. ｎが０である、請求項３０〜４７のいずれかに記載の化合物。
  49. ｎが１である、請求項３０〜４７のいずれかに記載の化合物。
  50. ｎが２である、請求項３０〜４７のいずれかに記載の化合物。
  51. ｐが０である、請求項３０〜５０のいずれかに記載の化合物。
  52. ｐが１である、請求項３０〜５０のいずれかに記載の化合物。
  53. ｐが２である、請求項３０〜５０のいずれかに記載の化合物。
  54. 環Ｂがフェニルである、請求項３０〜５３のいずれかに記載の化合物。
  55. 環Ｂおよび環Ｃが独立してフェニルまたはピリジルである、請求項３０〜５４のいずれかに記載の化合物。
  56. 式Ｉｂ
    〔式中、
    各場合互いに独立して：
    環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
    環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールまたはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式シクロアルキル環であり；
    ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
    Ｒ１はハロ；ＣＮ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
    Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｏは０、１、２、３、４または５であり；
    ｐは０、１、２または３であり；
    ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  57. 環Ｂがフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである、請求項５６に記載の化合物。
  58. 環Ｂが
    から選択される、請求項５６または５７に記載の化合物。
  59. 環Ｃがフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである、請求項５６〜５８のいずれかに記載の化合物。
  60. 環Ｃが
    である、請求項５６〜５９のいずれかに記載の化合物。
  61. ＹがＯである、請求項５６〜６０のいずれかに記載の化合物。
  62. ＹがＣＨ２である、請求項５６〜６０のいずれかに記載の化合物。
  63. ＹがＣＨ(Ｃ１−Ｃ６脂肪族)である、請求項５６〜６０のいずれかに記載の化合物。
  64. ＹがＣＨ(ＣＨ３)である、請求項５６〜６０のいずれかに記載の化合物。
  65. ＹがＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である、請求項５６〜６０のいずれかに記載の化合物。
  66. Ｒ１がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドールまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４で置換されていてよい、請求項５６〜６５のいずれかに記載の化合物。
  67. Ｒ１がＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
    から選択される、請求項５６〜６６のいずれかに記載の化合物。
  68. Ｒ２がハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４から選択される、請求項５６〜６７のいずれかに記載の化合物。
  69. Ｒ２がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
    またはＣＯ２Ｈから選択される、請求項５６〜６８のいずれかに記載の化合物。
  70. Ｒ３がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールから選択される、請求項５６〜６９のいずれかに記載の化合物。
  71. Ｒ３がＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
    から選択される、請求項５６〜７０のいずれかに記載の化合物。
  72. ｏが０である、請求項５６〜７１のいずれかに記載の化合物。
  73. ｏが１である、請求項５６〜７１のいずれかに記載の化合物。
  74. ｏが２である、請求項５６〜７１のいずれかに記載の化合物。
  75. ｎが０である、請求項５６〜７４のいずれかに記載の化合物。
  76. ｎが１である、請求項５６〜７４のいずれかに記載の化合物。
  77. ｎが２である、請求項５６〜７４のいずれかに記載の化合物。
  78. ｐが０である、請求項５６〜７７のいずれかに記載の化合物。
  79. ｐが１である、請求項５６〜７７のいずれかに記載の化合物。
  80. ｐが２である、請求項５６〜７７のいずれかに記載の化合物。
  81. 環Ｂがピリジルである、請求項５６〜８０のいずれかに記載の化合物。
  82. 環Ｂがフェニルである、請求項５６〜８１のいずれかに記載の化合物。
  83. 環Ｂおよび環Ｃがフェニルである、請求項５６〜８２のいずれかに記載の化合物。
  84. 式Ｉｃ
    〔式中、
    各場合互いに独立して：
    環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
    環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子は、独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールまたはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
    ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
    Ｒ１はハロ；ＣＮ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
    Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｏは０、１、２、３、４または５であり；
    ｐは０、１、２または３であり；
    ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  85. 環Ｂがフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである、請求項８４に記載の化合物。
  86. 環Ｂが
    から選択される、請求項８４または８５に記載の化合物。
  87. 環Ｃがフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである、請求項８４〜８６のいずれかに記載の化合物。
  88. 環Ｃが
    である、請求項８４〜８７のいずれかに記載の化合物。
  89. ＹがＯである、請求項８４〜８８のいずれかに記載の化合物。
  90. ＹがＣＨ２である、請求項８４〜８８のいずれかに記載の化合物。
  91. ＹがＣＨ(Ｃ１−Ｃ６脂肪族)である、請求項８４〜８８のいずれかに記載の化合物。
  92. ＹがＣＨ(ＣＨ３)である、請求項８４〜８８のいずれかに記載の化合物。
  93. ＹがＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である、請求項８４〜８８のいずれかに記載の化合物。
  94. Ｒ１がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドールまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４で置換されていてよい、請求項８４〜９３のいずれかに記載の化合物。
  95. Ｒ１がＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
    から選択される、請求項８４〜９４のいずれかに記載の化合物。
  96. Ｒ２がハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４から選択される、請求項８４〜９５のいずれかに記載の化合物。
  97. Ｒ２がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
    またはＣＯ２Ｈから選択される、請求項８４〜９６のいずれかに記載の化合物。
  98. Ｒ３がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールから選択される、請求項８４〜９７のいずれかに記載の化合物。
  99. Ｒ３がＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
    から選択される、請求項８４〜９８のいずれかに記載の化合物。
  100. ｏが０である、請求項８４〜９９のいずれかに記載の化合物。
  101. ｏが１である、請求項８４〜９９のいずれかに記載の化合物。
  102. ｏが２である、請求項８４〜９９のいずれかに記載の化合物。
  103. ｎが０である、請求項８４〜１０２のいずれかに記載の化合物。
  104. ｎが１である、請求項８４〜１０２のいずれかに記載の化合物。
  105. ｎが２である、請求項８４〜１０２のいずれかに記載の化合物。
  106. ｐが０である、請求項８４〜１０５のいずれかに記載の化合物。
  107. ｐが１である、請求項８４〜１０５のいずれかに記載の化合物。
  108. ｐが２である、請求項８４〜１０５のいずれかに記載の化合物。
  109. 環Ｂがフェニルである、請求項８４〜１０８のいずれかに記載の化合物。
  110. 環Ｃがフェニルまたはピリジルである、請求項８４〜１０９のいずれかに記載の化合物。
  111. 環Ｂおよび環Ｃがフェニルである、請求項８４〜１１０のいずれかに記載の化合物。
  112. 式Ｉｄ
    〔式中、
    各場合互いに独立して：
    環ＢはＣ６−Ｃ１０アリール環または任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；
    環ＣはＣ６−Ｃ１０アリール環、任意の位置の１〜４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであるＣ３−Ｃ１４ヘテロアリールまたはヘテロ環式環またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環であり；
    ＹはＣＲＲ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ(Ｏ)ＮＨまたはＮＲであり；
    Ｒ１はハロ；ＣＮ；Ｆ５Ｓ；ＳｉＲ３；ＯＨ；ＮＲＲ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    Ｒ２はハロ；ＯＨ；ＮＲＲ；アジド；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１３ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ２基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ３はハロ；ＣＮ；ＣＯ２Ｒ；Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはフルオロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはフルオロアルコキシ；またはＣ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環であり；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；または最大４ＣＨ２単位が独立してＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ９アルキレン)−Ｒ４であるか；
    または２個のＲ３基が一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成してよく；
    Ｒ４はＨ；アジド；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＯＲ；ＣＣＨ；ＣＯ２Ｒ；ＯＨ；Ｃ６−Ｃ１０アリール、任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＯＮＲＲ、ＣＮ、ハロまたはＳＯ２Ｒであり；
    Ｒは独立してＨ；ＯＨ；ＣＯ２Ｈ；ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルケニル；Ｃ１−Ｃ６アルキニル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；任意の位置の１〜４環原子が独立してＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲであるＣ３−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
    ｎは０、１、２または３であり；
    ｏは０、１、２、３、４または５であり；
    ｐは０、１、２または３であり；
    ｑは０、１、２、３、４または５である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  113. 環Ｂがフェニル、ピリジル、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、ピラゾール、インドール、チオフェン、ジヒドロベンゾフラン、ピラジン、インダゾール、チアゾール、ピリジン−４(１Ｈ)−オン、ピロリジノンまたはキノリンである、請求項１１２に記載の化合物。
  114. 環Ｂが
    から選択される、請求項１１２または１１３に記載の化合物。
  115. 環Ｃがフェニル、インドール、シクロアルキル、ピリジル、ピロリジン、ナフタレンまたはジヒドロインデンである、請求項１１２〜１１４のいずれかに記載の化合物。
  116. 環Ｃが
    である、請求項１１２〜１１５のいずれかに記載の化合物。
  117. ＹがＯである、請求項１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
  118. ＹがＣＨ２である、請求項１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
  119. ＹがＣＨ(Ｃ１−Ｃ６脂肪族)である、請求項１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
  120. ＹがＣＨ(ＣＨ３)である、請求項１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
  121. ＹがＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)である、請求項１１２〜１１６のいずれかに記載の化合物。
  122. Ｒ１がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジン、インドール、アザ−インドールまたはチオフェン環であり、ここで、すべての環は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アミド、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたは最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４で置換されていてよい、請求項１１２〜１２１のいずれかに記載の化合物。
  123. Ｒ１がＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ｔＢｕ、ＣＨ(ＣＨ３)２、
    から選択される、請求項１１２〜１２２のいずれかに記載の化合物。
  124. Ｒ２がハロ、ＯＨ、ＣＮ、アジド、アミノ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはフルオロアルコキシ、最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロ環式環；または最大３ＣＨ２単位がＯ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８脂肪族)−Ｒ４から選択される、請求項１１２〜１２３のいずれかに記載の化合物。
  125. Ｒ２がＣｌ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ３)、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨＦ２、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)３ＮＨ２、ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、
    またはＣＯ２Ｈから選択される、請求項１１２〜１２４のいずれかに記載の化合物。
  126. Ｒ３がハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフルオロ脂肪族、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは最大４炭素原子がＯ、Ｓ、ＮもしくはＮＲで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０単もしくは二環式ヘテロアリールから選択される、請求項１１２〜１２５のいずれかに記載の化合物。
  127. Ｒ３がＣｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＣＨ、ＣＯ２ＣＨ３、ｔＢｕ、＝ＣＨ２、＝Ｏ、
    から選択される、請求項１１２〜１２６のいずれかに記載の化合物。
  128. ｏが０である、請求項１１２〜１２７のいずれかに記載の化合物。
  129. ｏが１である、請求項１１２〜１２７のいずれかに記載の化合物。
  130. ｏが２である、請求項１１２〜１２７のいずれかに記載の化合物。
  131. ｎが０である、請求項１１２〜１３０のいずれかに記載の化合物。
  132. ｎが１である、請求項１１２〜１３０のいずれかに記載の化合物。
  133. ｎが２である、請求項１１２〜１３０のいずれかに記載の化合物。
  134. ｐが０である、請求項１１２〜１３３のいずれかに記載の化合物。
  135. ｐが１である、請求項１１２〜１３３のいずれかに記載の化合物。
  136. ｐが２である、請求項１１２〜１３３のいずれかに記載の化合物。
  137. 環Ｂがフェニルである、請求項１１２〜１３６のいずれかに記載の化合物。
  138. 環Ｂがピリジルである、請求項１１２〜１３７のいずれかに記載の化合物。
  139. 環Ｃがフェニルである、請求項１１２〜１３８のいずれかに記載の化合物。
  140. 環Ｂおよび環Ｃがフェニルである、請求項１１２〜１３９のいずれかに記載の化合物。
  141. 環Ｂがピリジルであり、環Ｃがフェニルである、請求項１１２〜１４０のいずれかに記載の化合物。
  142. 表１に記載のものから選択される、化合物。
  143. 請求項１〜１４２のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  144. １以上のさらなる治療剤を含む、請求項１４３に記載の医薬組成物。
  145. さらなる治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、ＣＦＴＲモジュレーターまたは抗炎症剤から選択される、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  146. さらなる治療剤がＣＦＴＲモジュレーターである、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  147. さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  148. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  149. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  150. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  151. さらなる治療剤がＣＦＴＲ増強因子である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  152. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  153. さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子およびＣＦＴＲ増強因子である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  154. さらなる治療剤が
    またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  155. さらなる治療剤が
    またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  156. さらなる治療剤が
    またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１４４に記載の医薬組成物。
  157. 患者に請求項１〜１４２のいずれかに記載の化合物または請求項１４３〜１５６のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、患者における嚢胞性線維症を処置する方法。
  158. 患者に請求項１〜１４２のいずれかに記載の化合物または請求項１４３〜１５６のいずれかに記載の医薬組成物の前に、同時にまたは後に１以上のさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項１５７に記載の方法。
  159. さらなる治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、ＣＦＴＲモジュレーターまたは抗炎症剤から選択される、請求項１５８に記載の方法。
  160. さらなる治療剤がＣＦＴＲモジュレーターである、請求項１５８に記載の方法。
  161. さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子である、請求項１５８に記載の方法。
  162. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５８に記載の方法。
  163. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５８に記載の方法。
  164. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５８に記載の方法。
  165. さらなる治療剤がＣＦＴＲ増強因子である、請求項１５８に記載の方法。
  166. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１５８に記載の方法。
  167. 患者が、Ｆ５０８ｄｅｌ変異についてホモ接合性である、請求項１５７〜１６６のいずれかに記載の方法。
  168. 患者が、Ｆ５０８ｄｅｌ変異についてヘテロ接合性である、請求項１５７〜１６６のいずれかに記載の方法。
  169. 請求項１〜１４２のいずれかに記載の化合物または請求項１４３〜１５６のいずれかに記載の医薬組成物およびその使用指示を含む、キット。
  170. １以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１６９に記載のキット。
  171. さらなる治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、ＣＦＴＲモジュレーターまたは抗炎症剤から選択される、請求項１７０に記載のキット。
  172. さらなる治療剤がＣＦＴＲモジュレーターである、請求項１７０に記載のキット。
  173. さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子である、請求項１７０に記載のキット。
  174. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７０に記載のキット。
  175. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７０に記載のキット。
  176. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７０に記載のキット。
  177. さらなる治療剤がＣＦＴＲ増強因子である、請求項１７０に記載のキット。
  178. さらなる治療剤が
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７０に記載のキット。
  179. さらなる治療剤がＣＦＴＲ補正因子およびＣＦＴＲ増強因子である、請求項１７０に記載のキット。
  180. さらなる治療剤が
    またはそれらのまたは薬学的に許容される塩である、請求項１７０に記載のキット。
  181. さらなる治療剤が
    またはそれらのまたは薬学的に許容される塩である、請求項１７０に記載のキット。
  182. さらなる治療剤が
    またはそれらのまたは薬学的に許容される塩である、請求項１７０に記載のキット。
  183. 請求項１〜１４２のいずれかに記載の化合物または請求項１４３〜１５６のいずれかに記載の医薬組成物および１以上のさらなる治療剤が別々の容器にある、請求項１６９〜１８２のいずれかに記載のキット。
  184. 請求項１〜１４２のいずれかに記載の化合物または請求項１４３〜１５６のいずれかに記載の医薬組成物および１以上のさらなる治療剤が同じ容器にある、請求項１６９〜１８２のいずれかに記載のキット。
  185. 容器がビン、バイアルまたはブリスターパックまたはそれらの組み合わせである、請求項１８３または１８４のいずれかに記載のキット。
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