JP2020529414A - ピロリジン化合物を調製するためのプロセス - Google Patents

Abstract

５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、（Ｓ）−２，４，４−トリメチルピロリジン、及び（Ｒ）−２，４，４−トリメチルピロリジン、ならびにそれらの塩形態を調製するプロセスを開示する。いくつかの実施形態では、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを調製するためのプロセスを開示する。いくつかの実施形態では、本開示は、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン遊離塩基または（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩を調製するためのプロセスを対象とする。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩は（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩である。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１７年８月２日出願の米国仮出願第６２／５４０，３９５号に対する優先権を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン遊離塩基及びその塩形態、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン遊離塩基及びその塩形態、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、ならびに５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンは、ＣＦＴＲ活性のモジュレーター、例えばＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／０５７５７２、ＷＯ２０１８／０６４６３２、及びＷＯ２０１８／１０７１００に開示されているものなどの薬学的に活性な分子の合成に使用できる有用な分子であり、これには嚢胞性線維症の治療に関する臨床試験において審査中である以下の分子を含む：

しかしながら、これらの分子を調製するための効率性、利便性、及び／または経済性の高いプロセスが依然として必要とされている。

国際公開第２０１６／０５７５７２号 国際公開第２０１８／０６４６３２号 国際公開第２０１８／１０７１００号

本明細書では、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン、及び（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン、ならびにそれらの塩形態を調製するためのプロセスを開示する：
いくつかの実施形態では、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを調製するためのプロセスを開示する。

いくつかの実施形態では、本開示は、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン遊離塩基または（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩を調製するためのプロセスを対象とする。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩は（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、本開示は、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン遊離塩基または（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩を調製するためのプロセスを対象とする。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩は（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、本開示は、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセスを対象とする。

いくつかの実施形態では、本開示は、（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンのためのプロセスを対象とする。

いくつかの実施形態では、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを調製するためのプロセスはスキーム１に記載されており、以下を含む：
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること。
スキーム１．（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの合成

いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンの塩を使用する。塩の非限定的な例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、または安息香酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン塩酸塩を使用する。当技術分野における従来の方法、例えば２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを酸で処理することにより、これらの塩を調製することができる。

いくつかの実施形態では、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を調製するためのプロセスが開示されており、以下を含む：
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
（ｅ）（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること。

いくつかの実施形態では、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを調製するためのプロセスはスキーム２に記載されており、以下を含む：
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｄ）（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること。
スキーム２．（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの合成

いくつかの実施形態では、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を調製するためのプロセスが開示されており、以下を含む：
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
（ｄ）（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
（ｅ）（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること。

いくつかの実施形態では、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを調製するためのプロセスはスキーム３に記載されており、以下を含む：
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；ならびに
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること。
スキーム３．５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの合成

（ａ）の反応において、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オン（スキーム３の化合物２）またはその塩とクロロホルム及び少なくとも１つの塩基との反応により、スキーム３に示す５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（化合物３）と５，５−ジメチル−３−メチレン−１−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−２−オン（化合物Ｃ）の混合物を得る。化合物３を単離するには、以前の方法では化合物３と化合物Ｃの分離を伴い、余分な時間、材料、及び溶媒を必要としていた。また、化合物Ｃの副生成物の量が多いため、結果として得られる化合物３の収率が低かった。化合物３の収率を高める試みとして、予想外にも、（ｂ）の反応に示すように、化合物３と化合物Ｃの粗混合物を酸で処理することができ、化合物Ｃが化合物３に変換されることを見出した。いくつかの実施形態では、（ｂ）の反応は、（ａ）の反応の生成物（複数可）を単離することなく実施される。その結果、精製回数が少なく、かつ材料及び溶媒への依存度が低いプロセスになり、化合物３を高効率及び低コストで得ることができる。

いくつかの実施形態では、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセスはスキーム４に記載されており、以下を含む：
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること。
スキーム４：（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンの合成

いくつかの実施形態では、（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセスはスキーム５に記載されており、以下を含む：
（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンをクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること。
スキーム５：（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンの合成

（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩と、クロロホルム及び少なくとも１つの塩基との反応
いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基は、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基は水酸化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、（ａ）の反応時に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して３〜１５モル当量の少なくとも１つの塩基を添加する。いくつかの実施形態では、５〜１２モル当量の少なくとも１つの塩基を添加する。いくつかの実施形態では、７．５モル当量の少なくとも１つの塩基を添加する。いくつかの実施形態では、１０モル当量の上記少なくとも１つの塩基を添加する。いくつかの実施形態では、８モル当量の水酸化ナトリウムを添加する。

いくつかの実施形態では、反応（ａ）における少なくとも１つの塩基は、少なくとも１つの無水溶媒中で固体形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの無水溶媒は、ジメチルスルホキシド及びイソプロピルアルコールから選択される。

いくつかの実施形態では、反応（ａ）における少なくとも１つの塩基は、溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基は、２０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基は、３０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基は、４０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基は、５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である。

いくつかの実施形態では、反応（ａ）におけるクロロホルムは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロロホルムは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロロホルムは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．７５モル当量の量で存在する。

いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの溶媒と反応させる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒は有機溶媒から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒は水と混和しない。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して０．１〜１０体積当量の範囲である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して１〜４体積当量の範囲である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して１〜３体積当量の範囲である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して１．５〜２．５体積当量の範囲である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒の体積は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンの体積に対して２体積当量の少なくとも１つの溶媒である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒は、ジクロロメタン及びヘプタンから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの溶媒はジクロロメタンである。

いくつかの実施形態では、反応（ａ）は、少なくとも１つの溶媒なしで実施される。

いくつかの実施形態では、（ａ）の反応は、相間移動触媒を使用せずに実施される。

いくつかの実施形態では、（ａ）の反応時に、クロロホルム及び少なくとも１つの塩基に加えて、少なくとも１つの相間移動触媒と２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンを反応させる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、ならびに１８−クラウン−６及び１５−クラウン−５相間移動触媒などのクラウンエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、１８−クラウン−６及び１５−クラウン−５相間移動触媒などのクラウンエーテルから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの相間移動触媒は、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド（ＴＯＡＢ）、テトラオクチルアンモニウムクロリド（ＴＯＡＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨージド（ＴＯＡＩ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリオクチルメチルアンモニウムブロミドから選択される。

いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の少なくとも１つの相間移動触媒を（ａ）の反応に添加する。いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の上記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する。いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０３モル当量〜０．０６モル当量の上記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する。いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０１モル当量〜１モル当量、例えば０．２モル当量、０．４モル当量、０．６モル当量、または０．８モル当量の上記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する。

（ｂ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得るための（ａ）の反応生成物と酸との反応
いくつかの実施形態では、（ｂ）の反応の酸は、プロトン酸の水溶液から選択される。いくつかの実施形態では、プロトン酸は、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、及び硫酸から選択される。いくつかの実施形態では、上記プロトン酸の水溶液の濃度は１Ｍ〜１８Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、上記プロトン酸の水溶液の濃度は２Ｍ〜１０Ｍの範囲である。いくつかの実施形態では、（ｂ）の反応の酸は、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される。いくつかの実施形態では、（ｂ）の反応の酸は、２ＭのＨＣｌから選択される。いくつかの実施形態では、（ｂ）の反応の酸は、２．５ＭのＨＣｌから選択される。いくつかの実施形態では、（ｂ）の反応の酸は、３ＭのＨＣｌから選択される。いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．５〜１０モル当量の上記酸を（ｂ）の反応に添加する。いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の上記酸を（ｂ）の反応に添加する。いくつかの実施形態では、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５モル当量の上記酸を（ｂ）の反応に添加する。

いくつかの実施形態では、（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して４０％〜７０％の範囲である。いくつかの実施形態では、（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して３０％〜８０％の範囲である。いくつかの実施形態では、（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して５０％〜７０％の範囲である。いくつかの実施形態では、（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して６０％〜８０％の範囲である。

（ｃ）（Ｓ）−または（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得るための５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの水素化
いくつかの実施形態では、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−または（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得る。

いくつかの実施形態では、水素化は、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを少なくとも１つの触媒及び水素ガスと反応させて、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ることを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、白金族の金属から選択される。本明細書で使用される場合、用語「白金族」とは、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、及び白金を意味する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、及びイリジウム水素化触媒から選択される。

いくつかの実施形態では、水素化は、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを少なくとも１つの触媒及び水素ガスと反応させて、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ることを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、及びイリジウム水素化触媒から選択される。

少なくとも１つの触媒は、不均一系であっても均一系であってもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は不均一系である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は均一系である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は白金を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、ロジウム、ルテニウム、またはイリジウムを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、少なくとも１つの配位子を用いる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの配位子がキラルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、少なくとも１つの含リン配位子を用いる。

いくつかの実施形態では、水素化はエナンチオ選択的である。エナンチオ選択的水素化は、不斉配位子を使用して行うことができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、少なくとも１つの含リン不斉配位子を用いる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの含リン不斉配位子は、キラルな第三級ジホスフィンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｔ−ＢＩＮＡＰ、Ｈ８−ＢＩＮＡＰ、Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、ＤＭ−ＢＩＮＡＰ、またはＭｅＯＢｉｐｈｅｐなどの少なくとも１つのアトロプ異性配位子を用いる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、ｓｅｇｐｈｏｓ、ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ、またはｄｔｂｍ−ｓｅｇｐｈｏｓなどの少なくとも１つのｓｅｇｐｈｏｓ系配位子を用いる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの触媒は、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、またはＴａｎｉａｐｈｏｓなどの少なくとも１つのフェロセニル系不斉配位子を用いる。ＢＩＮＡＰの非限定的な例として、（Ｒ）−（＋）−（１，１´−ビナフタレン−２，２´−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、（Ｒ）−（＋）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフタレン（（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ）、（Ｓ）−（−）−（１，１´−ビナフタレン−２，２´−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、及び（Ｓ）−（−）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフタレン（（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ））が挙げられる。Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰの非限定的な例は、（Ｒ）−（＋）−２，２´−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１´−ビナフチルである。Ｔ−ＢＩＮＡＰの非限定的な例として、（Ｓ）−（−）−２，２´−ｐ−トリル−ホスフィノ）−１，１´−ビナフチル、（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰが挙げられる。Ｈ８−ＢＩＮＡＰの例として、（Ｒ）−（＋）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５´，６，６´，７，７´，８，８´−オクタヒドロ−１，１´−ビナフチル、［（１Ｒ）−５，５´，６，６´，７，７´，８，８´−オクタヒドロ−［１，１´−ビナフタレン］−２，２´−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］、及び（Ｓ）−（−）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５´，６，６´，７，７´，８，８´−オクタヒドロ−１，１´−ビナフチル、［（１Ｓ）−５，５´，６，６´，７，７´，８，８´−オクタヒドロ−［１，１´−ビナフタレン］−２，２´−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］が挙げられる。ＤＭ−ＢＩＮＡＰの非限定的な例として、（Ｒ）−（＋）−１，１´−ビナフタレン−２，２´−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］及び（Ｒ）−（＋）−２，２´−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１´−ビナフチルが挙げられる。Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰの非限定的な例は、Ｔａｋａｓａｇｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐから入手可能な（Ｒ）−（＋）−ＸｙｌＢＩＮＡＰ及び（Ｓ）−（＋）−ＸｙｌＢＩＮＡＰである。ＭｅＯＢｉｐｈｅｐの非限定的な例として、（Ｒ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン、（Ｓ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン］、（Ｓ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン］、（Ｒ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス｛ビス［３，５−ジイソプロピル−４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスフィン｝、（Ｓ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス｛ビス［３，５−ジイソプロピル−４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスフィン｝、（Ｒ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］、（Ｓ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］、（Ｒ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（４−メチルフェニル）ホスフィン］、（Ｓ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（４−メチルフェニル）ホスフィン］、（Ｒ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィン］、（Ｓ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス［ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィン］、（Ｒ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）、（Ｓ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン）、（Ｒ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス（ジイソプロピルホスフィン）、（Ｓ）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス（ジイソプロピルホスフィン）、（Ｒ）−（＋）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、及び（Ｓ）−（−）−（６，６´−ジメトキシビフェニル−２，２´−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）が挙げられる。ｓｅｇｐｈｏｓの非限定的な例として、（Ｒ）−（＋）−５，５´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４´−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（または［４（Ｒ）−（４，４´−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５´−ジイル］ビス［ジフェニルホスフィン］）及び（Ｓ）−（−）−５，５´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４´−ビ−１，３−ベンゾジオキソールが挙げられる。ｄｔｂｍ−ｓｅｇｐｈｏｓの非限定的な例として、（Ｒ）−（−）−５，５´−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４´−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（または［（４Ｒ）−（４，４´−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５´−ジイル］ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン］）及び（Ｓ）−（＋）−５，５´−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４´−ビ−１，３−ベンゾジオキソールが挙げられる。ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓの例として、（Ｓ）−（＋）−５，５´−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４´−ビ−１，３−ベンゾジオキソール及び（Ｒ）−（＋）−５，５´−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−４，４´−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（または［（４Ｒ）−（４，４´−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５´−ジイル］ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン］）が挙げられる。フェロセニル系不斉配位子の非限定的な例は、ＵＳ２０１５／００４５５５６で参照することができる（不斉配位子の記載は参照により本明細書に組み込まれる）。フェロセニル系不斉配位子の非限定的な例として、以下が挙げられる：

いくつかの実施形態では、水素化は、少なくとも１つの不斉配位子の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不斉配位子は、ホスフィン配位子、ＢＩＮＯＬ、ＴＡＤＤＯＬ、ＢＯＸ、ＤｕＰｈｏｓ、ＤｉＰＡＭＰ、ＢＩＮＡＰ、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、Ｔ−ＢＩＮＡＰ、Ｈ８−ＢＩＮＡＰ、ＤＭ−ＢＩＮＡＰ、Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、ＭｅＯＢｉｐｈｅｐ、ＤＩＯＰ、ＰＨＯＸ、ＰｙＢｏｘ、ＳＡＬＥＮ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ、ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ、ＭＡＮＤＹＰＨＯＳ、ＷＡＬＰＨＯＳ、ＴＡＮＩＡＰＨＯＳ、ｓＰＨＯＳ、ｘＰＨＯＳ、ＳＰＡＮｐｈｏｓ、トリホス、キサントホス、及びキラホス配位子から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不斉配位子はＳＥＧＰＨＯＳ配位子である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不斉配位子はＭＡＮＤＹＰＨＯＳ配位子である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不斉配位子は、例えばＳｏｌｖｉａｓから入手可能なＭＡＮＤＹＰＨＯＳ ＳＬ−Ｍ００４−１である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの不斉配位子は以下から選択される：

いくつかの実施形態では、水素化は、少なくとも１つの遷移金属の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遷移金属は、白金族金属から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遷移金属は、ロジウム、ルテニウム、レニウム、及びパラジウムから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遷移金属はルテニウムである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの遷移金属はロジウムである。

いくつかの実施形態では、水素化は、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］_２；［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３］；［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ａ）ＢＦ_４；［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｂ）ＢＦ_４；［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｃ）ＢＦ_４；及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｄ）ＢＦから選択される、少なくとも１つの触媒の存在下で実施される。式中、ＣＯＤは１，５−シクロオクタジエン；配位子Ａは：
、配位子Ｂは：
、配位子Ｃは：
、及び配位子Ｄは
である。いくつかの実施形態では、水素化は、［Ｒｕ（ＣＯＤ）_２Ｍｅ−アリル）_２］ＢＦ_４、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌ；［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ；Ｒｕ（ＯＡｃ）_２［（Ｒ）−ｂｉｎａｐ］；［ＮＨ_２Ｍｅ_２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−ｂｉｎａｐ］｝_２（μ−Ｃｌ）_３］；［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−Ｘｙｌ−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ；［ＮＨ_２Ｍｅ_２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−Ｘｙｌ−ｂｉｎａｐ］｝_２（μ−Ｃｌ）_３］；［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−Ｈ８−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ；［ＮＨ_２Ｍｅ_２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−Ｈ８−ｂｉｎａｐ］｝_２（μ−Ｃｌ）_３］；［ＮＨ_２Ｍｅ_２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］｝_２（μ−Ｃｌ）_３］；［ＮＨ_２Ｍｅ_２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−ｄｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ］｝_２（μ−Ｃｌ）_３］；［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｄｔｂｍ−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌ（式中、ｐ−シメンは１−メチル−４−（プロパン−２−イル）ベンゼン、Ｍｅ−アリルは２−メチルアリル、及びＯＡＣはアセテートである）から選択される、少なくとも１つの触媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、水素化は、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌの存在下で実施される。いくつかの実施形態では、水素化は、［Ｒｕ（ＣＯＤ）_２Ｍｅ−アリル）_２］ＢＦ_４の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、水素化は、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌ；［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｂｉｎａｐ｝］Ｃｌ；及び／または［ＮＨ_２Ｍｅ_２］［｛ＲｕＣｌ［（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］｝_２（μ−Ｃｌ）_３］の存在下で実施される。

いくつかの実施形態では、水素化は、金属前駆体と配位子により原位置で調製された少なくとも１つの触媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの配位子は上述の不斉配位子から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの配位子は以下から選択される：
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの金属前駆体は、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］_２；［Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３］；［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ａ）ＢＦ_４；［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｂ）ＢＦ_４；［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｃ）ＢＦ_４；［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｄ）ＢＦ_４、［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３）_２］、［Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｍｅ−アリル）_２］、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ａ）ＢＦ_４；［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｂ）ＢＦ_４；［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｃ）ＢＦ_４、及び［Ｒｈ（ＣＯＤ）（配位子Ｄ）ＢＦから選択される。

いくつかの実施形態では、水素化は１０℃〜７０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、水素化は３０℃〜５０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、水素化は４５℃で実施される。いくつかの実施形態では、水素化は３０℃で実施される。

反応（ｄ）−（Ｓ）−または（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンそれぞれの遊離塩基または塩を得るための（Ｓ）−または（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンの還元
いくつかの実施形態では、開示するプロセスは、（Ｓ）−または（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、それぞれ（Ｓ）−または（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ることを含む。いくつかの実施形態では、還元は少なくとも１つの還元剤の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの還元剤は水素化物である。いくつかの実施形態では、水素化物は、水素化リチウムアルミニウム、重水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、及びボランから選択される。いくつかの実施形態では、１〜２当量の水素化物を添加する。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化リチウムアルミニウムである。

いくつかの実施形態では、還元は４０℃〜１００℃で実施される。いくつかの実施形態では、還元は４０℃〜８０℃で実施される。いくつかの実施形態では、還元は５０℃〜７０℃で実施される。いくつかの実施形態では、還元は６８℃で実施される。

いくつかの実施形態では、還元剤は水素ガスである。いくつかの実施形態では、還元は、１種以上の触媒及び水素ガスの存在下で実施される。いくつかの実施形態では、還元は、１種以上の金属触媒及び水素ガスの存在下で実施される。いくつかの実施形態では、還元は、１種以上の触媒及び水素ガスの存在下で、接触水素化条件にて実施される。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｔ、Ｃｏ、Ｓｎ、Ｒｈ、Ｒｅ、及びＰｄから選択される。いくつかの実施形態では、還元は、水素ガスと、Ｐｔ、Ｃｏ、Ｓｎ、Ｒｈ、Ｒｅ、及びＰｄから選択される１種以上の触媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、還元は、水素ガスと、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｐｔ−Ｒｅ、Ｐｔ−Ｃｏ、Ｐｔ−Ｓｎ、Ｐｄ−Ｒｅ、及びＲｈ−Ｒｅから選択される１種以上の単金属触媒または二金属触媒の存在下で実施される。任意の好適な量の上記触媒を還元に使用することができる。いくつかの実施形態では、０．１ｗｔ％〜５ｗｔ％の上記触媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、上記触媒は、ＴｉＯ_２、ＳｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３（例えばシータ−Ａｌ_２Ｏ_３またはガンマ−Ａｌ_２Ｏ_３）、及びゼオライトから選択される１つ以上の支持材料で使用される。いくつかの実施形態では、還元は、水素ガスと、Ｐｔ−Ｓｎ担持ＴｉＯ_２（すなわちＰｔ−Ｓｎ／ＴｉＯ_２）、Ｐｔ−Ｒｅ担持ＴｉＯ_２（すなわちＰｔ−Ｒｅ／ＴｉＯ_２）、Ｐｔ担持ＴｉＯ_２（すなわちＰｔ／ＴｉＯ_２）、Ｒｈ担持ＴｉＯ_２（すなわちＲｈ／ＴｉＯ_２）、Ｒｈ−Ｒｅ担持ＴｉＯ_２（すなわちＲｈ−Ｒｅ／ＴｉＯ_２）、Ｐｔ−Ｓｎ担持シータ−Ａｌ_２Ｏ_３（すなわちＰｔ−Ｓｎ／シータ−Ａｌ_２Ｏ_３）、Ｐｔ−Ｓｎ担持ＳｉＯ_２（すなわちＰｔ−Ｓｎ／ＳｉＯ_２）、及びＰｔ−Ｓｎ担持ＴｉＯ_２（すなわちＰｔ−Ｓｎ／ＴｉＯ_２）から選択される１種以上の単金属触媒または二金属触媒の存在下で実施される。いくつかの実施形態では、還元は、水素ガスと、４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ担持ＴｉＯ_２（すなわち４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ／ＴｉＯ_２）、４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｒｅ担持ＴｉＯ_２（すなわち４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｒｅ／ＴｉＯ_２）、４ｗｔ％Ｐｔ担持ＴｉＯ_２（すなわち４ｗｔ％Ｐｔ／ＴｉＯ_２）、４ｗｔ％Ｒｈ担持ＴｉＯ_２（すなわち４ｗｔ％Ｒｈ／ＴｉＯ_２）、４ｗｔ％Ｒｈ−２％Ｒｅ担持ＴｉＯ_２（すなわち４ｗｔ％Ｒｈ−２ｗｔ％Ｒｅ／ＴｉＯ_２）、４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ担持シータ−Ａｌ_２Ｏ_３（すなわち４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ／シータ−Ａｌ_２Ｏ_３）、４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ担持ＳｉＯ_２（すなわち４ｗｔ％Ｐｔ−２ｗｔ％Ｓｎ／ＳｉＯ_２）、２ｗｔ％Ｐｔ−０．５ｗｔ％Ｓｎ担持ＳｉＯ_２（すなわち２ｗｔ％Ｐｔ−０．５ｗｔ％Ｓｎ／ＳｉＯ_２）、２ｗｔ％Ｐｔ−０．５ｗｔ％Ｓｎ担持ＴｉＯ_２（すなわち２ｗｔ％Ｐｔ−０．５ｗｔ％Ｓｎ／ＴｉＯ_２）、及び２ｗｔ％Ｐｔ−８ｗｔ％Ｓｎ担持ＴｉＯ_２（すなわち２ｗｔ％Ｐｔ−８ｗｔ％Ｓｎ／ＴｉＯ_２）から選択される１種以上の単金属触媒または二金属触媒の存在下で実施される。

いくつかの実施形態では、反応後に還元剤をクエンチする。いくつかの実施形態では、硫酸ナトリウムにより還元剤をクエンチする。いくつかの実施形態では、水、次いで１５ｗｔ％のＫＯＨ水溶液により還元剤をクエンチする。

いくつかの実施形態では、水素化物による還元工程から得た生成物をさらに酸で処理して塩を得る。

いくつかの実施形態では、酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸（例えば、Ｌ−酒石酸もしくはＤ−酒石酸またはジベンゾイル酒石酸）、リンゴ酸（例えば、Ｌ−リンゴ酸またはＤ−リンゴ酸）、マレイン酸（例えば、Ｌ−マレイン酸またはＤ−マレイン酸、４−ブロモマンデル酸または４−ブロモマンデル酸）、タートラニル酸（例えば、Ｌ−タートラニル酸またはＤ−タートラニル酸、（２，３）−２´−メトキシ−タートラニル酸）、マンデル酸（例えば、Ｌ−マンデル酸またはＤ−マンデル酸、４−メチル−マンデル酸、Ｏ−アセチルマンデル酸または２−クロロマンデル酸）、酒石酸（例えば、Ｌ−マンデル酸−またはＤ−マンデル酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル酒石酸）、酢酸、アルファ−メトキシ−フェニル酢酸、乳酸（例えば、Ｌ−乳酸またはＤ−乳酸、３−フェニル乳酸）、フェニルアラニン（例えば、Ｎ−アセチル−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−ホモフェニルアラニン、またはＢｏｃ−フェニルアラニン）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸もしくはＤ−グルタミン酸、またはピログルタミン酸）、フェンシホス水和物、クロシホス、カンファースルホン酸、カンファー酸、アニシホス、２−フェニルプロピオン酸、Ｎ−アセチル−ロイシン、ＢＩＮＡＰホスフェート、Ｎ−アセチル−プロリン、α−ヒドロキシイソ吉草酸、フェニルコハク酸、及び／またはナプロキセンから選択される。

いくつかの実施形態では、還元生成物を単離せずに還元及び酸処理反応を実施する。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを水素化物と反応させ、次いで酸と反応させて、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩を得る。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを水素化物と反応させ、次いで酸と反応させて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩を得る。

いくつかの実施形態では、酸処理工程の前に還元工程の生成物（例えば（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたは（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン）を単離する。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得る。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得る。

上記スキーム１では、化合物２のピペリドン環が収縮し、酸が付加して、化合物３の優位な形成が促進される。化合物３のオレフィン基が不斉配位子の存在下で水素化され、（Ｓ）配置の化合物４Ｓが生じる。化合物４Ｓのカルボニル基が還元され、化合物１Ｓを形成する。化合物１Ｓでは化合物４Ｓの（Ｓ）配置が保持される。上記スキーム２では、化合物２のピペリドン環が収縮し、酸が付加して、化合物３の優位な形成が促進される。化合物３のオレフィン基が不斉配位子の存在下で水素化され、（Ｒ）配置の化合物４Ｒが生じる。化合物４Ｒのカルボニル基が還元され、化合物１Ｒを形成する。化合物１Ｒでは化合物４Ｒの（Ｒ）配置が保持される。

いくつかの実施形態では、化合物２は市販品である。いくつかの実施形態では、化合物２のピペリドン環の収縮による化合物３のピロリジンの生成は、ＮａＯＨ及びトリブチルメチルアンモニウムクロリドの存在下で実施される。いくつかの実施形態では、反応物をさらに塩酸で処理して、化合物３を優位に促進する。

いくつかの実施形態では、化合物３は、ホスフィン配位子を有する不斉ルテニウム触媒の存在下でエナンチオ選択的水素化を受ける。

いくつかの実施形態では、化合物４Ｓまたは４Ｒを水素化リチウムアルミニウムで還元する。いくつかの実施形態では、化合物４Ｓまたは４Ｒを重水素化リチウムアルミニウムで還元する。

特に指示のない限り、本明細書で示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意図する。例えば、１つ以上の水素原子の代わりに重水素もしくは三重水素が存在するか、または１つ以上の炭素原子の代わりに^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素が存在する、化合物１Ｓ、１Ｒ、３、４Ｓ、及び４Ｒは本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子の代わりに重水素が存在する化合物１Ｓ、１Ｒ、３、４Ｓ、及び４Ｒを本明細書に記載の方法により調製する。そのような化合物は、例えば分析ツール、生物学的アッセイのプローブ、または治療的特性の改善された化合物として有用である。

例示的な実施形態の一覧には以下が含まれる。

１．（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
（ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
（ｅ）場合により、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること
を含む、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を調製するためのプロセス。

２．（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を得ることをさらに含む、実施形態１に記載のプロセス。

３．前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される、実施形態１または２に記載のプロセス。

４．前記少なくとも１つの塩基が水酸化ナトリウムである、実施形態１または２に記載のプロセス。

５．（ａ）の反応時に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態１または２に記載のプロセス。

６．５〜１２モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態５に記載のプロセス。

７．７．５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態５に記載のプロセス。

８．１０モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態５に記載のプロセス。

９．８モル当量の水酸化ナトリウムを添加する、実施形態５に記載のプロセス。

１０．（ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、前記水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、実施形態１または２に記載のプロセス。

１１．前記少なくとも１つの塩基が２０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態１または２に記載のプロセス。

１２．前記少なくとも１つの塩基が４０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態１または２に記載のプロセス。

１３．前記少なくとも１つの塩基が５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態１または２に記載のプロセス。

１４．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、実施形態１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。

１５．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在する、実施形態１４に記載のプロセス。

１６．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．７５モル当量の量で存在する、実施形態１４に記載のプロセス。

１７．前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、実施形態１〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。

１８．少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩及びクラウンエーテルから選択される、実施形態１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。

１９．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩から選択される、実施形態１８に記載のプロセス。

２０．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される、実施形態１８に記載のプロセス。

２１．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド（ＴＡＯＢ）、テトラオクチルアンモニウムクロリド（ＴＡＯＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨージド（ＴＡＯＩ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリオクチルメチルアンモニウムブロミドから選択される、実施形態１８に記載のプロセス。

２２．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を（ａ）の反応に添加する、実施形態１７〜２１のいずれか１項に記載のプロセス。

２３．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態２２に記載のプロセス。

２４．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０３モル当量〜０．０６モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態２３に記載のプロセス。

２５．（ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、実施形態１〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。

２６．前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、及び硫酸から選択される、実施形態２５に記載のプロセス。

２７．前記プロトン酸水溶液の濃度が１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、実施形態２５に記載のプロセス。

２８．前記プロトン酸水溶液の濃度が２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、実施形態２７に記載のプロセス。

２９．（ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、実施形態２８に記載のプロセス。

３０．（ｂ）の反応の前記酸が、２ＭのＨＣｌから選択される、実施形態２９に記載のプロセス。

３１．（ｂ）の反応の前記酸が、２．５ＭのＨＣｌから選択される、実施形態２９に記載のプロセス。

３２．（ｂ）の反応の前記酸が、３ＭのＨＣｌから選択される、実施形態２９に記載のプロセス。

３３．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．５〜１０モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態１〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。

３４．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態３３に記載のプロセス。

３５．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態３３に記載のプロセス。

３６．（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して４０％〜７０％の範囲である、実施形態１または２に記載のプロセス。

３７．（ｃ）の前記水素化反応が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを少なくとも１つの触媒及び水素ガスと反応させて（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ることを含む、実施形態１〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。

３８．前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、及びイリジウム水素化触媒から選択される、実施形態３７に記載のプロセス。

３９．（ｄ）の前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを水素化物と反応させて（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ることを含む、実施形態１〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。

４０．（ｄ）の前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを触媒及び水素と反応させて（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ることを含む、実施形態１〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。

４１．前記触媒が、Ｐｔ−Ｓｎ／ＴｉＯ_２、Ｐｔ−Ｒｅ／ＴｉＯ_２、Ｐｔ／ＴｉＯ_２、Ｒｈ／ＴｉＯ_２、Ｒｈ−Ｒｅ／ＴｉＯ_２、Ｐｔ−Ｓｎ／シータ−Ａｌ_２Ｏ_３、Ｐｔ−Ｓｎ／ＳｉＯ_２、またはＰｔ−Ｓｎ／ＴｉＯ_２である、実施形態４０に記載のプロセス。

４２．前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンのモル数に対して１〜２モル当量の水素化物を反応させることを含む、実施形態３９に記載のプロセス。

４３．前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、及びボランから選択される、実施形態３９または４０に記載のプロセス。

４４．（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；ならびに
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること
を含む、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。

４５．前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される、実施形態４２に記載のプロセス。

４６．前記少なくとも１つの塩基が水酸化ナトリウムである、実施形態４２に記載のプロセス。

４７．（ａ）の反応時に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態４２に記載のプロセス。

４８．５〜１２モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態４５に記載のプロセス。

４９．７．５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態４５に記載のプロセス。

５０．１０モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態４５に記載のプロセス。

５１．８モル当量の水酸化ナトリウムを添加する、実施形態４５に記載のプロセス。

５２．（ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、前記水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、実施形態４２に記載のプロセス。

５３．前記少なくとも１つの塩基が２０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態４２に記載のプロセス。

５４．前記少なくとも１つの塩基が４０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態４２に記載のプロセス。

５５．前記少なくとも１つの塩基が５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態４２に記載のプロセス。

５６．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、実施形態４２〜５３のいずれか１項に記載のプロセス。

５７．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在する、実施形態５４に記載のプロセス。

５８．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．７５モル当量の量で存在する、実施形態５４に記載のプロセス。

５９．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩及びクラウンエーテルから選択される、実施形態４２〜５６及び１８９のいずれか１項に記載のプロセス。

６０．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩から選択される、実施形態５７に記載のプロセス。

６１．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される、実施形態５７に記載のプロセス。

６２．（ａ）の反応における前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド（ＴＯＡＢ）、テトラオクチルアンモニウムクロリド（ＴＯＡＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨージド（ＴＯＡＩ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリオクチルメチルアンモニウムブロミドから選択される、実施形態５７に記載のプロセス。

６３．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を（ａ）の反応に添加する、実施形態５７〜６０のいずれか１項に記載のプロセス。

６４．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態６１に記載のプロセス。

６５．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０３モル当量〜０．０６モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態６１に記載のプロセス。

６６．（ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、実施形態４２〜６３のいずれか１項に記載のプロセス。

６７．前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、及び硫酸から選択される、実施形態６４に記載のプロセス。

６８．前記プロトン酸水溶液の濃度が１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、実施形態６４に記載のプロセス。

６９．前記プロトン酸水溶液の濃度が２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、実施形態６６に記載のプロセス。

７０．（ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、実施形態６７に記載のプロセス。

７１．（ｂ）の反応の前記酸が、２ＭのＨＣｌから選択される、実施形態６８に記載のプロセス。

７２．（ｂ）の反応の前記酸が、２．５ＭのＨＣｌから選択される、実施形態６８に記載のプロセス。

７３．（ｂ）の反応の前記酸が、３ＭのＨＣｌから選択される、実施形態６８に記載のプロセス。

７４．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．５〜１０モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態４２〜７１のいずれか１項に記載のプロセス。

７５．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態７２に記載のプロセス。

７６．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態７２に記載のプロセス。

７７．（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して４０％〜７０％の範囲である、実施形態４２に記載のプロセス。

７８．（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
（ｄ）（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
（ｅ）場合により、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること
を含む、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を調製するためのプロセス。

７９．（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を得ることをさらに含む、実施形態７６に記載のプロセス。

８０．前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される、実施形態７６または７７に記載のプロセス。

８１．前記少なくとも１つの塩基が水酸化ナトリウムである、実施形態７６または７７に記載のプロセス。

８２．（ａ）の反応時に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態７６または７７に記載のプロセス。

８３．５〜１２モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態８０に記載のプロセス。

８４．７．５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態８０に記載のプロセス。

８５．１０モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態８０に記載のプロセス。

８６．８モル当量の水酸化ナトリウムを添加する、実施形態８０に記載のプロセス。

８７．（ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、前記水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、実施形態７６または７７に記載のプロセス。

８８．前記少なくとも１つの塩基が２０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態７６または７７に記載のプロセス。

８９．前記少なくとも１つの塩基が４０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態７６または７７に記載のプロセス。

９０．前記少なくとも１つの塩基が５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態７６または７７に記載のプロセス。

９１．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、実施形態７６〜８８のいずれか１項に記載のプロセス。

９２．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在する、実施形態８９に記載のプロセス。

９３．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．７５モル当量の量で存在する、実施形態８９に記載のプロセス。

９４．前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、実施形態７６〜９１のいずれか１項に記載のプロセス。

９５．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩及びクラウンエーテルから選択される、実施形態７６〜９２のいずれか１項に記載のプロセス。

９６．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩から選択される、実施形態９３に記載のプロセス。

９７．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される、実施形態９４に記載のプロセス。

９８．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド（ＴＯＡＢ）、テトラオクチルアンモニウムクロリド（ＴＯＡＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨージド（ＴＯＡＩ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリオクチルメチルアンモニウムブロミドから選択される、実施形態９５に記載のプロセス。

９９．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を（ａ）の反応に添加する、実施形態７６〜９６のいずれか１項に記載のプロセス。

１００．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態９７に記載のプロセス。

１０１．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０３モル当量〜０．０６モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態９８に記載のプロセス。

１０２．（ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、実施形態７６〜９９のいずれか１項に記載のプロセス。

１０３．前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、及び硫酸から選択される、実施形態１００に記載のプロセス。

１０４．前記プロトン酸水溶液の濃度が１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、実施形態１００に記載のプロセス。

１０５．前記プロトン酸水溶液の濃度が２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、実施形態１０２に記載のプロセス。

１０６．（ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、実施形態１０３に記載のプロセス。

１０７．（ｂ）の反応の前記酸が、２ＭのＨＣｌから選択される、実施形態１０３に記載のプロセス。

１０８．（ｂ）の反応の前記酸が、２．５ＭのＨＣｌから選択される、実施形態１０３に記載のプロセス。

１０９．（ｂ）の反応の前記酸が、３ＭのＨＣｌから選択される、実施形態１０３に記載のプロセス。

１１０．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．５〜１０モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態７６〜１０７のいずれか１項に記載のプロセス。

１１１．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態１０８に記載のプロセス。

１１２．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態１０９に記載のプロセス。

１１３．（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して４０％〜７０％の範囲である、実施形態７６または７７に記載のプロセス。

１１４．（ｃ）の前記水素化反応が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを少なくとも１つの触媒及び水素ガスと反応させて（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ることを含む、実施形態７６〜１１１のいずれか１項に記載のプロセス。

１１５．前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、及びイリジウム水素化触媒から選択される、実施形態１１２に記載のプロセス。

１１６．（ｄ）の前記還元反応が、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを水素化物と反応させて（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ることを含む、実施形態７６〜１１３のいずれか１項に記載のプロセス。

１１７．前記還元反応が、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンのモル数に対して１〜２モル当量の水素化物を反応させることを含む、実施形態１１４に記載のプロセス。

１１８．前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、及びボランから選択される、実施形態１１４または１１５に記載のプロセス。

１１９．（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること
を含む、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。

１２０．前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される、実施形態１１７に記載のプロセス。

１２１．前記少なくとも１つの塩基が水酸化ナトリウムである、実施形態１１７に記載のプロセス。

１２２．（ａ）の反応時に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態１１７に記載のプロセス。

１２３．５〜１２モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態１２０に記載のプロセス。

１２４．７．５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態１２０に記載のプロセス。

１２５．１０モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態１２０に記載のプロセス。

１２６．８モル当量の水酸化ナトリウムを添加する、実施形態１２０に記載のプロセス。

１２７．（ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、前記水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、実施形態１２０に記載のプロセス。

１２８．前記少なくとも１つの塩基が２０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態１１７に記載のプロセス。

１２９．前記少なくとも１つの塩基が４０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態１１７に記載のプロセス。

１３０．前記少なくとも１つの塩基が５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態１１７に記載のプロセス。

１３１．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、実施形態１１７〜１２８のいずれか１項に記載のプロセス。

１３２．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在する、実施形態１２９に記載のプロセス。

１３３．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．７５モル当量の量で存在する、実施形態１２９に記載のプロセス。

１３４．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩及びクラウンエーテルから選択される、実施形態１１７〜１３１及び１９０のいずれか１項に記載のプロセス。

１３５．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩から選択される、実施形態１３２に記載のプロセス。

１３６．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される、実施形態１３２に記載のプロセス。

１３７．（ａ）の反応における前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド（ＴＯＡＢ）、テトラオクチルアンモニウムクロリド（ＴＯＡＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨージド（ＴＯＡＩ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリオクチルメチルアンモニウムブロミドから選択される、実施形態１３２に記載のプロセス。

１３８．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を（ａ）の反応に添加する、実施形態１１７〜１３５のいずれか１項に記載のプロセス。

１３９．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態１３６に記載のプロセス。

１４０．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０３モル当量〜０．０６モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態１３７に記載のプロセス。

１４１．（ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、実施形態１１７〜１３８のいずれか１項に記載のプロセス。

１４２．前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、及び硫酸から選択される、実施形態１３９に記載のプロセス。

１４３．前記プロトン酸水溶液の濃度が１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、実施形態１３９に記載のプロセス。

１４４．前記プロトン酸水溶液の濃度が２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、実施形態１４１に記載のプロセス。

１４５．（ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、実施形態１４２に記載のプロセス。

１４６．（ｂ）の反応の前記酸が、２ＭのＨＣｌから選択される、実施形態１４３に記載のプロセス。

１４７．（ｂ）の反応の前記酸が、２．５ＭのＨＣｌから選択される、実施形態１４３に記載のプロセス。

１４８．（ｂ）の反応の前記酸が、３ＭのＨＣｌから選択される、実施形態１４３に記載のプロセス。

１４９．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．５〜１０モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態１１７〜１４６のいずれか１項に記載のプロセス。

１５０．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態１４７に記載のプロセス。

１５１．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態１４８に記載のプロセス。

１５２．（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して４０％〜７０％の範囲である、実施形態１１７に記載のプロセス。

１５３．（ｃ）の前記水素化反応が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを少なくとも１つの触媒及び水素ガスと反応させて（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ることを含む、実施形態１１７〜１５０のいずれか１項に記載のプロセス。

１５４．前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、及びイリジウム水素化触媒から選択される、実施形態１５１に記載のプロセス。

１５５．（ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
（ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
（ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること
を含む、（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。

１５６．前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される、実施形態１５３に記載のプロセス。

１５７．前記少なくとも１つの塩基が水酸化ナトリウムである、実施形態１５３に記載のプロセス。

１５８．（ａ）の反応時に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態１５３〜１５５のいずれか１項に記載のプロセス。

１５９．５〜１２モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態１５６に記載のプロセス。

１６０．７．５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態１５６に記載のプロセス。

１６１．１０モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、実施形態１５６に記載のプロセス。

１６２．８モル当量の水酸化ナトリウムを添加する、実施形態１５３に記載のプロセス。

１６３．（ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、前記水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、実施形態１５６に記載のプロセス。

１６４．前記少なくとも１つの塩基が２０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態１５３に記載のプロセス。

１６５．前記少なくとも１つの塩基が４０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態１５３に記載のプロセス。

１６６．前記少なくとも１つの塩基が５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、実施形態１５３に記載のプロセス。

１６７．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、実施形態１５３〜１６４のいずれか１項に記載のプロセス。

１６８．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在する、実施形態１６５に記載のプロセス。

１６９．前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．７５モル当量の量で存在する、実施形態１６５に記載のプロセス。

１７０．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩及びクラウンエーテルから選択される、実施形態１５３〜１６７及び１９１のいずれか１項に記載のプロセス。

１７１．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩から選択される、実施形態１６８に記載のプロセス。

１７２．前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される、実施形態１６８に記載のプロセス。

１７３．（ａ）の反応における前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド（ＴＯＡＢ）、テトラオクチルアンモニウムクロリド（ＴＯＡＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨージド（ＴＯＡＩ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリオクチルメチルアンモニウムブロミドから選択される、実施形態１６８に記載のプロセス。

１７４．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を（ａ）の反応に添加する、実施形態１５３〜１７１のいずれか１項に記載のプロセス。

１７５．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態１７２に記載のプロセス。

１７６．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０３モル当量〜０．０６モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、実施形態１７２に記載のプロセス。

１７７．（ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、実施形態１５３〜１７４のいずれか１項に記載のプロセス。

１７８．前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、及び硫酸から選択される、実施形態１７５に記載のプロセス。

１７９．前記プロトン酸水溶液の濃度が１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、実施形態１７５に記載のプロセス。

１８０．前記プロトン酸水溶液の濃度が２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、実施形態１７５に記載のプロセス。

１８１．（ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、実施形態１７８に記載のプロセス。

１８２．（ｂ）の反応の前記酸が、２ＭのＨＣｌから選択される、実施形態１７９に記載のプロセス。

１８３．（ｂ）の反応の前記酸が、２．５ＭのＨＣｌから選択される、実施形態１７９に記載のプロセス。

１８４．（ｂ）の反応の前記酸が、３ＭのＨＣｌから選択される、実施形態１７９に記載のプロセス。

１８５．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．５〜１０モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態１５３〜１８２のいずれか１項に記載のプロセス。

１８６．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態１８３に記載のプロセス。

１８７．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、実施形態１８３に記載のプロセス。

１８８．（ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して４０％〜７０％の範囲である、実施形態１５３に記載のプロセス。

１８９．（ｃ）の前記水素化反応が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを少なくとも１つの触媒及び水素ガスと反応させて（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ることを含む、実施形態１５３〜１８６のいずれか１項に記載のプロセス。

１９０．前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、及びイリジウム水素化触媒から選択される、実施形態１８７に記載のプロセス。

１９１．前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、実施形態４２〜５６のいずれか１項に記載のプロセス。

１９２．前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、実施形態１１７〜１３１のいずれか１項に記載のプロセス。

１９３．前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、実施形態１５３〜１６７のいずれか１項に記載のプロセス。

１９４．２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの溶媒と反応させる、実施形態１〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。

１９５．前記少なくとも１つの溶媒が有機溶媒から選択される、実施形態１９２に記載のプロセス。

１９６．前記少なくとも１つの溶媒が、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、実施形態１９３に記載のプロセス。

１９７．２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの溶媒と反応させる、実施形態４２〜６３及び１８９のいずれか１項に記載のプロセス。

１９８．前記少なくとも１つの溶媒が有機溶媒から選択される、実施形態１９５に記載のプロセス。

１９９．前記少なくとも１つの溶媒が、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、実施形態１９６に記載のプロセス。

２００．２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの溶媒と反応させる、実施形態７６〜９９のいずれか１項に記載のプロセス。

２０１．前記少なくとも１つの溶媒が有機溶媒から選択される、実施形態１９８に記載のプロセス。

２０２．前記少なくとも１つの溶媒が、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、実施形態１９９に記載のプロセス。

２０３．２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの溶媒と反応させる、実施形態１１７〜３８及び１９０のいずれか１項に記載のプロセス。

２０４．前記少なくとも１つの溶媒が有機溶媒から選択される、実施形態２０１に記載のプロセス。

２０５．前記少なくとも１つの溶媒が、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、実施形態２０２に記載のプロセス。

２０６．２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの溶媒と反応させる、実施形態１５３〜１７４及び１９１のいずれか１項に記載のプロセス。

２０７．前記少なくとも１つの溶媒が有機溶媒から選択される、実施形態２０４に記載のプロセス。

２０８．前記少なくとも１つの溶媒が、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、実施形態２０５に記載のプロセス。

実施例１．反応（ａ）及び（ｂ）：５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの合成
実施例１Ａ：
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５０．００ｇ、３０５．９８３ｍｍｏｌ、１．０００当量）、トリブチルメチルアンモニウムクロリド（２．８９ｇ、３．０ｍＬ、９．１７９ｍｍｏｌ、０．０３０当量）、クロロホルム（６３．９２ｇ、４３．２ｍＬ、５３５．４７０ｍｍｏｌ、１．７５０当量）、及びＤＣＭ（ジクロロメタン）（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）を、オーバーヘッドスターラーを装備した１０００ｍＬの３口丸底フラスコに入れた。反応混合物を３００ｒｐｍで撹拌し、断続的な氷／アセトン浴により温度を２５℃未満に維持しながら、５０ｗｔ％のＮａＯＨ（１９５．８１ｇ、１３３．２ｍＬ、２，４４７．８６３ｍｍｏｌ、８．０００当量）を１．５時間かけて滴下した（滴下漏斗を用いる）。反応混合物を５００ｒｐｍで１８時間撹拌し、ＧＣでモニターした（１８時間後の未反応ピペリジノン３％）。懸濁液をＤＣＭ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）及びＨ_２Ｏ（３００．０ｍＬ、６．００ｖｏｌ）で希釈し、相分離させた。水相をＤＣＭ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）で抽出した。有機相を合一し、３Ｍ塩酸（１６．７３ｇ、１５３．０ｍＬ、４５８．９７４ｍｍｏｌ、１．５００当量）を添加した。混合物を５００ｒｐｍで２時間撹拌した。約１時間後に転化が完了した。水相をＮａＣｌで飽和させ、Ｈ_２Ｏ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）を添加してエマルションの減少を促進し、相分離させた。水相をＤＣＭ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）で２回抽出した。Ｈ_２Ｏ（１００．０ｍＬ、２．００ｖｏｌ）を添加して、エマルションの分離を促進した。有機相を合一し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し、３２．６ｇ（８５％）の粗化合物（３）を淡橙色の塊状固体として得た。熱した（９０℃）ｉＰｒＯＡｃ（酢酸イソプロピル）から粗製物を再結晶させ（７１．７ｍＬ、２．２ｖｏｌの粗製物）、８０℃に冷却し、結晶化合物（３）約５０ｍｇを種結晶として添加した。７７℃で結晶化を開始し、混合物をゆっくりと周囲温度まで冷却し、２時間熟成させた。濾過により固体を回収し、５０／５０ ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン（２０．０ｍＬ、０．４０ｖｏｌ）で２回洗浄し、４０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、所望の生成物（２３．７０ｇ、１８９．３４５ｍｍｏｌ、６２％収率）を白砂色の結晶固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，７．２６ｐｐｍ）δ７．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．９６−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。

合成１Ｂ：
ｉ．窒素雰囲気下で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（２５７．４ｋｇ、１６５８．０ｍｏｌ、１．００当量）、トリブチルメチルアンモニウムクロリド（１４．８６ｋｇ、６３．０ｍｏｌ、０．０３８当量）、クロロホルム（３４６．５ｋｇ、２９０１．５ｍｏｌ、１．７５当量）、及びＤＣＭ（６８３．３ｋｇ）を５００Ｌのエナメル反応器に加えた。反応物を８５ｒｐｍで撹拌し、１５〜１７℃に冷却した。温度を１５〜２５℃に維持しながら、５０ｗｔ％の水酸化ナトリウム溶液（１０６１．４ｋｇ、１３２６４．０ｍｏｌ、８．００当量）を４０時間かけて滴下した。反応混合物を撹拌し、ＧＣでモニターした。
ｉｉ．懸濁液をＤＣＭ（６８３．３ｋｇ）及び水（１５４４．４ｋｇ）で希釈した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（６８３．３ｋｇ）で抽出した。有機相を合一し、１０℃に冷却した後、３Ｍ塩酸（８６７．８ｋｇ、２５５９．０ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１０〜１５℃で２時間撹拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（６８３．３ｋｇ×２）で抽出した。有機相を合一して、Ｎａ_２ＳＯ_４（１４５．０ｋｇ）で６時間乾燥させた。固体を濾別し、ＤＣＭ（１２０．０ｋｇ）で洗浄した。濾液を活性炭（５５ｋｇ）とともに６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した（３０〜４０℃、−０．１ＭＰａ）。次に、酢酸イソプロピル（３３８ｋｇ）を添加し、混合物を８７〜９１℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、溶液を１８時間で１５℃に冷却し、１５℃で１時間撹拌した。濾過により固体を回収し、５０％酢酸イソプロピル／ヘキサン（８０．０ｋｇ×２）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンをオフホワイトの固体として得た（収率５５％）。

実施例２．反応（ｃ）：５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンからの（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンの合成
実施例２Ａ：Ｒｈ触媒の使用
工程１：Ｒｈ触媒形成の調製：３Ｌのシュレンクフラスコ内で、１．０Ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をアルゴン流で脱気した。Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ配位子ＳＬ−Ｍ００４−１（１．８９ｇ）及び［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］_２（９８％、０．３５ｇ）（クロロノルボルナジエンロジウム（Ｉ）二量体）を添加した。得られた橙色の触媒溶液を室温で３０分間撹拌して、触媒溶液を生成した。

工程２：５０Ｌステンレス鋼オートクレーブに５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（６．０ｋｇ、化合物（３））及びＴＨＦ（２９Ｌ）を入れた。オートクレーブを密閉し、得られた懸濁液に窒素を導入した後（１０ｂａｒで３サイクル）、圧力を解放した。次に、工程１で得た触媒溶液を添加した。撹拌せずに窒素（５ｂａｒで３サイクル）及び水素（５ｂａｒで３サイクル）をオートクレーブに導入した。圧力を５ｂａｒに設定し、５０Ｌのリザーバーを連結した。水素の取り込みがない状態で、１０００ｒｐｍで１．５時間撹拌した後、撹拌しながら反応器に窒素を再び導入し（１０ｂａｒで３サイクル）、追加の触媒溶液を添加した。水素を再び上記の手順で（３×５ｂａｒ Ｎ２、３×５ｂａｒ Ｈ２）オートクレーブに導入し、５ｂａｒに調整した。２時間後、圧力を解放し、オートクレーブに窒素を導入し（５ｂａｒで３サイクル）、生成物溶液を６０Ｌインラインバレルに排出した。オートクレーブに再びＴＨＦ（５Ｌ）を入れ、１２００ｒｐｍで５分間撹拌した。洗浄溶液を反応混合物に添加した。

工程３：混合溶液を６０Ｌ反応器に移した。インラインバレルを１ＬのＴＨＦで洗浄し、これも反応器に加えた。１７０ｍｂａｒ及び４０℃で蒸発させて、２０ＬのＴＨＦを除去した。１５Ｌのヘプタンを添加した。残渣中のＴＨＦ含有量が１％ｗ／ｗ（ＮＭＲにより決定）になるまで、蒸留を継続し、除去された溶媒を連続してヘプタンに置き換えた。反応混合物を８９℃に加熱し（混濁溶液）、再びゆっくりと冷却した（傾斜：１４℃／時）。５５〜６５℃周辺で加熱と冷却のサイクルを数回行った。オフホワイトの懸濁液を撹拌加圧濾過器に移し、濾過した（ＥＣＴＦＥパッド、ｄ＝４１４ｍｍ、６０ｍｙ、濾過時間＝５分）。１０Ｌの母液を反応器に戻して、反応器の壁から結晶を洗い流し、得られたスラリーも濾過器に加えた。回収した固体を２×２．５ｌヘプタンで洗浄し、排出して、４０℃及び４ｍｂａｒにてロータリーエバポレーターで乾燥させ、生成物（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（５．４８Ｋｇ（９１％）、９８．０％ｅｅ）を得た。

合成２Ｂ：Ｒｕ触媒の使用
Ｒｈ触媒の代わりにＲｕ触媒を使用する以外は、実施例２Ａで上述したものと類似する方法で反応を実施した。

容器内で化合物（３）（３００ｇ）をＴＨＦ（２６４０ｇ、１０Ｖｏｌ）に溶解した。別の容器に、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）｛（Ｒ）−ｓｅｇｐｈｏｓ｝］Ｃｌ（０．４３９ｇ、０．０００２当量）のＴＨＦ（６６０ｇ、２．５Ｖｏｌ）溶液を調製した。溶液は原位置で予備混合し、押し出し流れ型反応器（ＰＦＲ）に通した。化合物（３）溶液の流速は１．５５５ｍＬ／分、Ｒｕ触媒溶液の流速は０．２８７ｍＬ／分であった。ＰＦＲ内での滞留時間は３０℃で４時間、水素圧は４．５ＭＰａであった。反応終了後、ＴＨＦ溶媒を留去して粗残渣を得た。ヘプタン（１０２６ｇ、５ｖｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。０．００１当量の化合物４Ｓの種結晶を混合物に入れた。混合物を２０℃／時で−１５℃に冷却した。冷却後、ヘプタン（４１０ｇ、２ｖｏｌ）を添加し、固体生成物を濾過により回収した。得られた生成物を３５℃の真空オーブンで乾燥させて、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン（２８１．７７ｇ、９８．２％ｅｅ、収率９２％）を得た。

実施例２Ｃ：分析測定
実施例２Ａ及び２Ｂからの生成物の転化率、化学選択性、及び鏡像体過剰率を決定するためのキラルＨＰＬＣ分析法を以下の条件下で実施した。装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ １１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ×５ｕｍ、ＬＨＳ６２４７；溶媒：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ（９０：１０）；流量：１．０ｍｌ／分；検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）；温度：２５℃；試料濃度：蒸発させた反応溶液３０μｌを１ｍＬヘプタン／ｉＰｒＯＨ（８０／２０）に溶解；注入量：１０．０μＬ、実行時間２０分；保持時間：５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン：１３．８分、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン：１０．６分、及び（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オン：１２．４分。

実施例３：５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンからの（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンの代替合成
Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ（０．００４７９ｍｍｏｌ、０．１２当量）を秤量してＧＣバイアルに入れた。別のバイアルにＲｕ（Ｍｅ−アリル）_２（ＣＯＤ）（１６．８７ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ）を秤量し、ＤＣＭ（１３２８μＬ）に溶解した。別のバイアルでＨＢＦ_４Ｅｔ_２Ｏ（６．６μＬ）及びＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ（２．０μＬ）をＤＣＭ（２４０μＬ）に溶解した。配位子を入れたＧＣバイアルに、アルゴン流下で、Ｒｕ（Ｍｅ−アリル）_２（ＣＯＤ）溶液（１００μＬ；０．００３９９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＨＢＦ_４Ｅｔ_２Ｏ／ＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ溶液（２０μＬ；１当量のＨＢＦ_４Ｅｔ_２Ｏ及び触媒ＢＦ_３Ｅｔ_２Ｏ）を加えた。得られた混合物をアルゴン流下で３０分間撹拌した。５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン（５ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液を添加した。バイアルを水素化装置に入れた。装置にＨ_２（３回）を導入し、５ｂａｒのＨ_２を充填した。４５分間放置した後、装置を温度４５℃の油浴に入れた。反応混合物をＨ_２下で一晩撹拌した。２００μＬの反応混合物をＭｅＯＨ（８００μＬ）で希釈し、転化率及びｅｅについて分析した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．３９（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｑ，Ｊ＝９．９，８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
不斉水素化のＩＰＣ分析方法

実施例４．（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンからの（Ｓ）−２，２，４−トリメチル−ピロリジン塩酸塩の合成
実施例４Ａ：
乾燥した７５０ｍｌ反応器に無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）を入れ、ジャケット温度を５０℃に設定した。容器の内容物が５０℃になったら、ＬｉＡｌＨ_４ペレット（１０ｇ、２６３ｍｍｏｌ、１．３４当量）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、温度を５０〜６０℃に維持しながら、（４Ｓ）（２５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を４５分かけて滴下した。滴下が完了したら、ジャケット温度を６８℃に上げ、反応物を１８．５時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却した後、温度を４０℃未満に維持して、飽和硫酸ナトリウム溶液（２０．９ｍｌ）を３０分かけて滴下した。水素の活発な発生が観察され、反応混合物は増粘したが混合可能なままであった。滴下が終わりに近づくと混合物は低粘度になった。混合物を２０℃に冷却し、ｉＰｒＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、さらに１０分間撹拌した。その後、懸濁液を排出し、下部出口バルブを通して回収し、追加のｉＰｒＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗い流した。回収した懸濁液を、焼結ガラス漏斗上のセライトパッドを通して吸引濾過し、ｉＰｒＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。

濾液を清浄な反応器に戻し、窒素下で０℃に冷却した。次いで、温度を２０℃未満に維持しながら、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（４９．１ｍｌ、１９７ｍｍｏｌ、１当量）溶液を１５分間かけて滴下した。白い沈殿物が形成された。次いで、蒸留用に反応器を再構成し、ジャケット温度を１００℃に上げ、溶媒の蒸留を実施した。１００ｍＬを超える留出物が回収されてから、追加のｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）を濃縮期間中、添加した。合計約２５０ｍＬの留出物が回収されるまで蒸留を継続した後、ディーンスタークトラップを取り付けて還流を１時間継続した。水の回収は観察されなかった。反応混合物を２０℃に冷却し、窒素下で吸引濾過した。濾過した固体をｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、窒素下で吸引乾燥させた後、ガラス皿に移し、窒素を抽気しながら４０℃の真空オーブンで乾燥させた。化合物（１Ｓ）・ＨＣｌを白色固体として得た（２４．２ｇ、８２％）。

合成４Ｂ：
ガラス内張１２０Ｌ反応器に、ＬｉＡｌＨ_４ペレット（２．５ｋｇ、６６ｍｏｌ、１．２当量）及び乾燥ＴＨＦ（６０Ｌ）を入れ、３０℃に温めた。得られた懸濁液に、反応温度を３０〜４０℃に維持しながら、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（７．０ｋｇ、５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５Ｌ）溶液を２時間かけて充填した。添加完了後、反応温度を６０〜６３℃に上げ、一晩維持した。反応混合物を２２℃に冷却し、サンプリングして完了を確認した後、ＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ、１０モル、０．１６当量）、続いてＴＨＦ（３．４Ｌ）と水（２．５ｋｇ、２．０当量）の混合物、さらに続いて水（１．７５ｋｇ）と５０％水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｇ、アルミニウムに対して１．４当量の水酸化ナトリウムを含む２当量の水）の混合物、続いて７．５Ｌの水を添加して（６当量、「フィーザー法」クエンチ）慎重にクエンチした。添加を完了した後、反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により除去し、ＴＨＦ（３×２５Ｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合一して、温度を３０℃未満に維持しながら５．０Ｌ（５８モル）の３７％ＨＣｌ水溶液（１．０５当量）で処理した。得られた溶液を２０Ｌ Ｂｕｃｈｉエバポレーターで真空蒸留により濃縮して２等分のロットのスラリーにした。イソプロパノール（８Ｌ）を入れ、真空蒸留によりほぼ乾燥するまで溶液を再濃縮した。イソプロパノール（４Ｌ）を添加し、約５０℃に加温して生成物をスラリーにした。ＫＦによる含水量が０．１％以下になるまでイソプロパノールからの蒸留を継続した。メチルｔｅｒｔブチルエーテル（６Ｌ）を添加し、スラリーを２〜５℃に冷却した。生成物を濾過により回収し、１２Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすぎ、強い窒素流で吸引乾燥させ、さらに真空オーブン（５５℃／３００ｔｏｒｒ／Ｎ_２抽気）で乾燥して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン・ＨＣｌ（（１Ｓ）・ＨＣｌ）を白色の結晶固体として得た（６．２１ｋｇ、収率７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ， ３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，，Ｈ）。

合成４Ｃ：
効率的な機械撹拌により、ＬｉＡｌＨ_４ペレット（１００ｇ、２．６５ｍｏｌ；１．３５当量）のＴＨＦ（１Ｌ；４ｖｏｌ当量）懸濁液を温度２０℃〜３６℃に温めた（加熱混合）。（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（２５０ｇ；１．９７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ；４ｖｏｌ当量）溶液を３０分かけて懸濁液に添加した。その間、反応温度は約６０℃まで上昇した。反応温度を還流温度付近（約６８℃）まで上げて約１６時間維持した。反応混合物を４０℃未満に冷却し、２時間かけてＮａ_２ＳＯ_４の飽和水溶液（２０９ｍＬ）を滴下して慎重にクエンチした。添加を完了した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、完全に混合した。濾過（セライトパッド）により固体を除去し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。外部冷却とＮ_２ブランケットにより、温度を２０℃未満に維持しながら、濾液と洗浄液を混合し、無水４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（４９２ｍＬ；２．９５ｍｏｌ；１当量）溶液を滴下して処理した。添加を完了した後（２０分）、得られた懸濁液を加熱還流（７４〜８５℃）して留出物を除去することにより濃縮した。濃縮期間中、懸濁液にｉ−ＰｒＯＡｃ（１Ｌ）を補充した。約２．５Ｌの留出物を回収した後、ディーンスタークトラップを取り付け、残留水をすべて共沸により除去した。懸濁液を３０℃未満に冷却してから、Ｎ_２ブランケット下での濾過により固体を回収した。固体をＮ_２吸引下で乾燥させ、さらに真空オーブン（５５℃／３００ｔｏｒｒ／Ｎ_２抽気）で乾燥して、２６１ｇ（収率８９％）の（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン・ＨＣｌ（（１Ｓ）・ＨＣｌ）を白色の結晶固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．５５（ｄ，Ｊ＝４４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．１，８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｑ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

合成４Ｄ：
１Ｌの４口丸底フラスコを３回脱気した。ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ（１００ｍＬ）２Ｍ溶液をカニューラ移送により充填した。（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（１９．０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、５０〜６０℃で１．５時間かけて滴下漏斗により滴下し、ＴＨＦ（１９ｍＬ）で洗い落とした。添加が完了したら、反応物を６０℃で８時間撹拌し、室温になるまで一晩冷却した。ＧＣ分析は、残存する出発物質が１％未満であることを示した。１０〜１５℃で反応フラスコに脱イオン水（７．６ｍＬ）をゆっくりと添加した後、１５％水酸化カリウム（７．６ｍＬ）を加えた。酢酸イソプロピル（７６ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌して、濾過し、酢酸イソプロピル（７６ｍＬ）で洗い流した。濾液を清浄な乾燥した５００ｍＬの４口丸底フラスコに入れ、０〜５℃に冷却した。温度を２０℃未満に保って３６％塩酸（１５．１ｇ、１．０当量）を添加した。溶媒の蒸留、酢酸イソプロピル（１９０ｍＬ）の補充を実施して、約８５ｍＬの残渣体積が残った。カールフィッシャー分析＝０．１１％ｗ／ｗ Ｈ_２Ｏ。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１９ｍＬ）を２０〜３０℃で添加し、窒素下、１５〜２０℃で固体を濾別し、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）で洗浄して、４０〜４５℃で真空乾燥させ、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の粗製物を白色の結晶固体として得た（１７．４ｇ、収率７８％）。ＧＣ純度＝９９．５％。含水量＝０．２０％ｗ／ｗ。キラルＧＣのｅｅは９９．０％（Ｓ）であった。ルテニウム含有量＝０．００４ｐｐｍ。リチウム含有量＝０．０７ｐｐｍ。イソプロパノール（１４．３ｍＬ）を入れた清浄な乾燥した２５０ｍＬの４口丸底フラスコに、乾燥した（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の粗製物の一部（１４．３ｇ）を入れ、混合物を８０〜８５℃（還流）に１時間保持し、透明な溶液を得た。溶液を５０℃まで冷却した後（冷却すると固体が沈殿した）、ＭＴＢＥ（４３ｍＬ）を添加し、懸濁液を５０〜５５℃（還流）に３時間保持した。固体を１０℃で濾別し、ＭＴＢＥ（１４ｍＬ）で洗浄して、４０℃で真空乾燥させ、再結晶した（Ｓ）−２．２．４−トリメチルピロリジン塩酸塩（（１Ｓ）・ＨＣｌ）を白色の結晶固体として得た（１３．５ｇ、再結晶時の収率９４％、収率７３％）。ＧＣ純度＝９９．９％。含水量＝０．１１％ｗ／ｗ。９９．６％ｅｅ（キラルＧＣ）（Ｓ）。ルテニウム含有量＝０．００１ｐｐｍ。リチウム含有量＝０．０２ｐｐｍ。

合成４Ｅ：
反応器に水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（１．２０当量）及び２−ＭｅＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）（４．０ｖｏｌ）を入れ、撹拌してＬＡＨを分散させながら内部温度６０℃に加熱した。（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン（１．０当量）の２−ＭｅＴＨＦ（６．０ｖｏｌ）溶液を調製し、２５℃で撹拌して、（Ｓ）−３．５．５−トリメチルピロリジン−２−オンを完全に溶解させた。ガスの発生を適度に維持しながら、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オン溶液を反応器にゆっくりと添加した後、滴下漏斗を２−ＭｅＴＨＦ（１．０ｖｏｌ）ですすぎ、反応器に加えた。反応物を内部温度６０±５℃で６時間を超えないように撹拌した。内部温度を５±５℃に設定し、撹拌速度を上げた。２−ＭｅＴＨＦ（４．０ｖ）の水（１．３５当量）溶液を調製し、内部温度を２５℃以下に維持しながら、ゆっくりと反応器に添加した。内部温度を２５℃以下に維持しながら、追加の水（１．３５当量）をゆっくりと反応器に入れた。温度を２５℃以下に維持しながら、水酸化カリウム（０．１６当量）の水（０．４０ｖｏｌ）溶液を２０分以上かけて反応器に加えた。得られた固体を濾過により除去し、反応器及びケーキを２−ＭｅＴＨＦ（２×２．５ｖｏｌ）で洗浄した。濾液をジャケット付き容器に戻して撹拌し、温度を１５±５℃に調整した。温度を２５℃以下に維持しながら、濃ＨＣｌ水溶液（３５〜３７％、１．０５当量）を濾液にゆっくりと添加し、３０分以上撹拌した。真空状態にして、内部温度を５５℃以下に維持しながら、溶液を合計４．０体積まで蒸留した後、２−ＭｅＴＨＦ（６．００ｖｏｌ）を容器に加えた。カールフィッシャー分析（ＫＦ）が０．２０％ｗ／ｗ Ｈ_２Ｏ未満になるまで蒸留を繰り返した。イソプロパノールを添加し（３．００ｖｏｌ）、温度を７０℃（６５〜７５℃）に調整して均一な溶液にし、７０℃で３０分以上撹拌した。溶液を１時間かけて５０℃（４７〜５３℃）に冷却し、温度を５０℃（４７〜５３℃）に維持しながら、１時間以上撹拌した。得られたスラリーを、１２時間以上かけて−１０℃（−１５〜−５℃）に線形冷却した。スラリーを−１０℃で２時間以上撹拌した。濾過または遠心分離により固体を単離し、２−ＭｅＴＨＦ（２．２５ｖｏｌ）とＩＰＡ（イソプロパノール）（０．７５ｖｏｌ）の溶液で洗浄した。固体を真空下、４５±５℃で６時間以上乾燥させて、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩（（１Ｓ）・ＨＣｌ）を得た。

実施例５：５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン合成のための相間移動触媒（ＰＴＣ）の選別
以下の記載のように、様々なＰＴＣを試験した：

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５００．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＴＣ（０．０５当量）、及びクロロホルム（０．６４ｇ、０．４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、磁気撹拌棒を装備したバイアルに入れた。バイアルを氷浴で冷却し、５０ｗｔ％水酸化ナトリウム溶液（０．９８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を２分かけて滴下した。ＧＣ分析で完了と評価されるまで、反応混合物を撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ、４．０ｖ）及びＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ、６．０ｖ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で抽出した。有機相を合一し、２Ｍ塩酸（０．１７ｇ、２．３ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。完了するまで反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣで評価した。水相をＮａＣｌで飽和して、相分離させた。水相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で２回抽出し、有機相を合一して、２ｍＬのＭｅＣＮ中の５０ｍｇのビフェニルを内部ＨＰＬＣ標準として添加した。溶液収率をＨＰＬＣにより評価した。反応結果を以下の表にまとめる。

実施例６：５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン合成のための溶媒の選別
以下の記載のように、様々な溶媒及び量を試験した：

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５００．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量（「出発物質」））、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．１２ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、クロロホルム（０．６４ｇ、０．４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、１．７５当量）、及び溶媒（以下に示すように２ｖまたは４ｖ）を、磁気撹拌棒を装備したバイアルに入れた。バイアルを氷浴で冷却し、５０ｗｔ％水酸化ナトリウム溶液（０．９８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を２分かけて滴下した。完了するまで反応混合物を撹拌し、ＧＣ分析により評価した。反応混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ、４．０ｖ）及びＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ、６．０ｖ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で抽出した。有機相を合一し、２Ｍ塩酸（０．１７ｇ、２．３ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。完了するまで反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣで評価した。水相をＮａＣｌで飽和して、相分離させた。水相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で２回抽出し、有機相を合一して、２ｍＬのＭｅＣＮ中の５０ｍｇのビフェニルを内部ＨＰＬＣ標準として添加した。溶液収率をＨＰＬＣにより評価した。反応結果を以下の表にまとめる。

実施例７：５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オン合成のための塩基の選別
本実験では、以下の記載のように、様々な濃度のＮａＯＨを試験した：

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５００．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量（「出発物質」））、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．１２ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、及びクロロホルム（０．６４ｇ、０．４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ、１．７５当量）を、磁気撹拌棒を装備したバイアルに入れた。バイアルを氷浴で冷却し、以下の表に示すｗｔ％量の水酸化ナトリウムの水（０．９８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、８．０当量）溶液を２分かけて滴下した。完了するまで反応混合物を撹拌し、ＧＣ分析により評価した。反応混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ、４．０ｖ）及びＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ、６．０ｖ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で抽出する。有機相を合一し、２Ｍ塩酸（０．１７ｇ、２．３ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。完了するまで反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣで評価した。水相をＮａＣｌで飽和して、相分離させた。水相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で２回抽出し、有機相を合一して、２ｍＬのＭｅＣＮ中の５０ｍｇのビフェニルを内部ＨＰＬＣ標準として添加した。溶液収率をＨＰＬＣにより評価した。反応結果を以下の表にまとめる。

実施例８：５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの相間移動触媒（ＰＴＣ）合成
以下の記載のように、様々な量のＰＴＣを試験した：テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．０１当量）、ＴＢＡＢ（０．０１当量）、トリブチルメチルアンモニウムクロリド（０．０１当量）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．０２当量）、ＴＢＡＢ（０．０２当量）、トリブチルメチルアンモニウムクロリド（０．０２当量）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．０３当量）、ＴＢＡＢ（０．０３当量）、トリブチルメチルアンモニウムクロリド（０．０３当量）。

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン（５００．０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量（「出発物質」））、ＰＴＣ（０．１２ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．０５０当量）、及びクロロホルム（１．７５当量）を、磁気撹拌棒を装備したバイアルに入れた。バイアルを氷浴で冷却し、５０ｗｔ％水酸化ナトリウム溶液（０．９８ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ、８．０当量）を２分かけて滴下した。完了するまで反応混合物を撹拌し、ＧＣ分析により評価した。反応混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ、４．０ｖ）及びＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ、６．０ｖ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で抽出した。有機相を合一し、２Ｍ塩酸（０．１７ｇ、２．３ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。完了するまで反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣで評価した。水相をＮａＣｌで飽和して、相分離させた。水相をＤＣＭ（１．０ｍＬ、２．０ｖ）で２回抽出し、有機相を合一して、２ｍＬのＭｅＣＮ中の５０ｍｇのビフェニルを内部ＨＰＬＣ標準として添加した。溶液収率をＨＰＬＣにより評価した。反応結果を以下の表にまとめる。

実施例９．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オン塩酸塩の調製
２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノン（３０ｇ、１９３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、冷却器を装備した窒素パージ済み５００ｍＬの３口丸底フラスコに入れた。ＩＰＡ（３００ｍＬ、１０ｖｏｌ）をフラスコに加え、溶解するまで混合物を６０℃に加熱した。

６０℃の溶液に、５〜６Ｍ ＨＣｌのＩＰＡ（４０ｍＬ、２１４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を１０分間かけて添加し、得られた懸濁液を６０℃で３０分間撹拌した後、周囲温度まで冷却した。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した後、真空下で濾過し、ＩＰＡ（３×６０ｍＬ、３×２ｖｏｌ）で洗浄した。クリーム色の固体をフィルター上で、真空下にて１０分間乾燥させた。

冷却器を装備した窒素パージ済み１Ｌの３口丸底フラスコに、湿ったケーキを入れた。ＩＰＡ（４５０ｍＬ、１５ｖｏｌ）をフラスコに加え、溶解するまで懸濁液を８０℃に加熱した。混合物を３時間かけて周囲温度までゆっくりと冷却し、得られた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。

懸濁液を真空下で濾過し、ＩＰＡ（６０ｍＬ、２ｖｏｌ）で洗浄し、フィルター上にて真空下で３０分間乾燥させた。得られた生成物を週末に４０℃の真空オーブンで乾燥させて、白色の結晶固体、２１．４ｇ、収率６４％を得た。

実施例１０．（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンからの（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩の合成
各反応器に、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンのＴＨＦ溶液、Ｈ_２、及び以下の表に示す触媒を充填した。反応器を２００℃に加熱し、６０ｂａｒに加圧し、１２時間反応させた。「＋」が示された欄のＧＣ分析は、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンが生成されたことを示した。

２．５％の（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンＴＨＦ溶液を、シリカゲルに担持された２％Ｐｔ−０．５％Ｓｎ／ＳｉＯ_２触媒を予備充填した充填層反応器に０．０５ｍＬ／分で流した。Ｈ_２ガスも充填層反応器に２０ｍＬ／分で流した。１３０℃、圧力８０ｂａｒ、ＷＨＳＶ（重量空間速度）０．０１〜０．０２ｈ^−１で反応を実施した。生成物のフィードをバッチタンクに回収し、バッチモードで（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンＨＣｌに転化した。温度を２０℃未満に保って３６％塩酸（１．１当量）を添加した。溶媒の蒸留、酢酸イソプロピル（４ｖ）の補充を実施し、５ｖの残渣体積が残った。カールフィッシャー分析０．２％ｗ／ｗ Ｈ_２Ｏ未満。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１ｖ）を２０〜３０℃で添加し、窒素下、１５〜２０℃で固体を濾別し、酢酸イソプロピル（１．５ｖ）で洗浄して、４０〜４５℃で真空乾燥させ、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を白色の結晶固体として得た（収率７４．８％、９６．１％ｅｅ）。

代替合成
２．５％の（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンＴＨＦ溶液を、シリカゲルに担持された４％Ｐｔ−２％Ｓｎ／ＴｉＯ_２触媒を予備充填した充填層反応器に０．０５ｍＬ／分で流した。Ｈ_２ガスも充填層反応器に２０ｍＬ／分で流した。２００℃、圧力５０ｂａｒ、ＷＨＳＶ（重量空間速度）０．０１〜０．０２ｈ^−１で反応を実施した。生成物のフィードをバッチタンクに回収し、バッチモードで（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンＨＣｌに転化した。温度を２０℃未満に保って３６％塩酸（１．１当量）を添加した。溶媒の蒸留、酢酸イソプロピル（４ｖ）の補充を実施し、５ｖの残渣体積が残った。カールフィッシャー分析０．２％ｗ／ｗ Ｈ_２Ｏ未満。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１ｖ）を２０〜３０℃で添加し、窒素下、１５〜２０℃で固体を濾別し、酢酸イソプロピル（１．５ｖ）で洗浄して、４０〜４５℃で真空乾燥させ、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を白色の結晶固体として得た（収率８８．５％、２９．６％ｅｅ）。

代替合成
２．５％の（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンＴＨＦ溶液を、シリカゲルに担持された２％Ｐｔ−０．５％Ｓｎ／ＴｉＯ_２触媒を予備充填した充填層反応器に０．０５ｍＬ／分で流した。Ｈ_２ガスも充填層反応器に２０ｍＬ／分で流した。１５０℃、圧力５０ｂａｒ、ＷＨＳＶ（重量空間速度）０．０１〜０．０２ｈ^−１で反応を実施した。生成物のフィードをバッチタンクに回収し、バッチモードで（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンＨＣｌに転化した。温度を２０℃未満に保って３６％塩酸（１．１当量）を添加した。溶媒の蒸留、酢酸イソプロピル（４ｖ）の補充を実施し、５ｖの残渣体積が残った。カールフィッシャー分析０．２％ｗ／ｗ Ｈ_２Ｏ未満。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１ｖ）を２０〜３０℃で添加し、窒素下、１５〜２０℃で固体を濾別し、酢酸イソプロピル（１．５ｖ）で洗浄して、４０〜４５℃で真空乾燥させ、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を白色の結晶固体として得た（収率９０．９％、９８．０％ｅｅ）。

代替合成
２．５％の（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンＴＨＦ溶液を、シリカゲルに担持された２％Ｐｔ−８％Ｓｎ／ＴｉＯ_２触媒を予備充填した充填層反応器に０．０３ｍＬ／分で流した。Ｈ_２ガスも充填層反応器に４０ｍＬ／分で流した。１８０℃、圧力５５ｂａｒ、滞留時間６分で反応を実施した。生成物のフィードをバッチタンクに回収し、バッチモードで（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンＨＣｌに転化した。温度を２０℃未満に保って３６％塩酸（１．１当量）を添加した。溶媒の蒸留、酢酸イソプロピル（４ｖ）の補充を実施し、５ｖの残渣体積が残った。カールフィッシャー分析０．２％ｗ／ｗ Ｈ_２Ｏ未満。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔブチルエーテル）（１ｖ）を２０〜３０℃で添加し、窒素下、１５〜２０℃で固体を濾別し、酢酸イソプロピル（１．５ｖ）で洗浄して、４０〜４５℃で真空乾燥させ、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を白色の結晶固体として得た（収率９０．４％、９６．８％ｅｅ）。

Claims (48)

1. （ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
   （ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
   （ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
   （ｄ）（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
   （ｅ）場合により、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること
   を含む、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を調製するためのプロセス。
2. （ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
   （ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；
   （ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること；
   （ｄ）（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを還元して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ること；ならびに
   （ｅ）場合により、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを酸で処理して、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンの塩を得ること
   を含む、（Ｒ）−２，２，４−トリメチルピロリジンまたはその塩を調製するためのプロセス。
3. （ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
   （ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
   （ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること
   を含む、（Ｓ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。
4. （ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；
   （ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること；ならびに
   （ｃ）５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを水素化して、（Ｒ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ること
   を含む、（Ｒ）−３，５，５−トリメチルピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。
5. （ａ）２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム及び少なくとも１つの塩基と反応させること；ならびに
   （ｂ）（ａ）の反応生成物を酸と反応させて、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを得ること
   を含む、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを調製するためのプロセス。
6. （Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンをＨＣｌで処理して、（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジン塩酸塩を得ることをさらに含む、請求項１または３に記載のプロセス。
7. 前記少なくとも１つの塩基が、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
8. 前記少なくとも１つの塩基が水酸化ナトリウムである、請求項７に記載のプロセス。
9. （ａ）の反応時に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して３〜１５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
10. ５〜１２モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、請求項９に記載のプロセス。
11. ７．５モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、請求項９に記載のプロセス。
12. １０モル当量の前記少なくとも１つの塩基を添加する、請求項９に記載のプロセス。
13. ８モル当量の水酸化ナトリウムを添加する、請求項９に記載のプロセス。
14. （ａ）の反応のために添加される前記少なくとも１つの塩基が、前記水溶液の総重量に対して２０ｗｔ％〜８０ｗｔ％の範囲の濃度を有する水溶液の形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
15. 前記少なくとも１つの塩基が２０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、請求項１４に記載のプロセス。
16. 前記少なくとも１つの塩基が４０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、請求項１４に記載のプロセス。
17. 前記少なくとも１つの塩基が５０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液である、請求項１４に記載のプロセス。
18. 前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の範囲の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
19. 前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５〜３．５モル当量の範囲の量で存在する、請求項１８に記載のプロセス。
20. 前記クロロホルムが、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．７５モル当量の量で存在する、請求項１８に記載のプロセス。
21. 前記２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの相間移動触媒と反応させる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のプロセス。
22. 少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩及びクラウンエーテルから選択される、請求項２１に記載のプロセス。
23. 前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム塩から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
24. 前記少なくとも１つの相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される、請求項２１に記載のプロセス。
25. 前記少なくとも１つの相間移動触媒が、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（ＴＢＡＣ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＴＢＡＨ）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド（ＴＡＯＢ）、テトラオクチルアンモニウムクロリド（ＴＡＯＣ）、テトラオクチルアンモニウムヨージド（ＴＡＯＩ）、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、及びトリオクチルメチルアンモニウムブロミドから選択される、請求項２１に記載のプロセス。
26. ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０１モル当量〜０．２モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を（ａ）の反応に添加する、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
27. ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０２モル当量〜０．１モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、請求項２６に記載のプロセス。
28. ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．０３モル当量〜０．０６モル当量の前記少なくとも１つの相間移動触媒を添加する、請求項２６に記載のプロセス。
29. （ｂ）の反応の前記酸が、プロトン酸の水溶液から選択される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
30. 前記プロトン酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフル酸、及び硫酸から選択される、請求項２９に記載のプロセス。
31. 前記プロトン酸水溶液の濃度が１Ｍ〜１８Ｍの範囲である、請求項２９に記載のプロセス。
32. 前記プロトン酸水溶液の濃度が２Ｍ〜１０Ｍの範囲である、請求項３１に記載のプロセス。
33. （ｂ）の反応の前記酸が、２Ｍ〜３Ｍの範囲の濃度を有するＨＣｌから選択される、請求項３２に記載のプロセス。
34. （ｂ）の反応の前記酸が、２ＭのＨＣｌから選択される、請求項３３に記載のプロセス。
35. （ｂ）の反応の前記酸が、２．５ＭのＨＣｌから選択される、請求項３３に記載のプロセス。
36. （ｂ）の反応の前記酸が、３ＭのＨＣｌから選択される、請求項３３に記載のプロセス。
37. ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して０．５〜１０モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載のプロセス。
38. ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１〜４モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、請求項３７に記載のプロセス。
39. ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して１．５モル当量の前記酸を（ｂ）の反応に添加する、請求項３７に記載のプロセス。
40. （ａ）及び（ｂ）の反応から得た５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンの収率が、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのモル数に対して４０％〜７０％の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
41. （ｃ）の前記水素化反応が、５，５−ジメチル−３−メチレンピロリジン−２−オンを少なくとも１つの触媒及び水素ガスと反応させて（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを得ることを含む、請求項１〜４または６〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
42. 前記触媒が、ルテニウム水素化触媒、ロジウム水素化触媒、及びイリジウム水素化触媒から選択される、請求項４１に記載のプロセス。
43. （ｄ）の前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンを水素化物と反応させて（Ｓ）−２，２，４−トリメチルピロリジンを得ることを含む、請求項１または６〜４２のいずれか１項に記載のプロセス。
44. 前記還元反応が、（Ｓ）−３，５，５−トリメチル−ピロリジン−２−オンのモル数に対して１〜２モル当量の水素化物を反応させることを含む、請求項４１に記載のプロセス。
45. 前記水素化物が、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、及びボランから選択される、請求項４１に記載のプロセス。
46. ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−オンまたはその塩をクロロホルム、少なくとも１つの塩基、及び少なくとも１つの溶媒と反応させる、請求項１〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
47. 前記少なくとも１つの溶媒が有機溶媒から選択される、請求項４６に記載のプロセス。
48. 前記少なくとも１つの溶媒が、ジクロロメタン、ヘプタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、請求項４７に記載のプロセス。