CN105473578A - 用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物 - Google Patents

用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物 Download PDF

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普内特·库马尔
百元·杨
刘仁河
程波
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Abstract

本文描述了用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物和组合物。本文还描述了用于鉴别生物膜形成抑制剂的筛选方法。

Description

用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年5月24日提交的美国申请号61/827,539和2014年3月10日提交的美国申请号61/950,752的权益，二者通过引用全文并入本文。
背景技术
全球健康的一个最大需求是针对结核病(TB)的以下新药的开发，该新药能缩短TB化疗的持续时间并且有效地对抗现今疗法不再对其有效的抗药性Mtb菌株[GandhiNR等人(2010)HIVcoinfectioninmultidrug-andextensivelydrug-resistanttuberculosisresultsinhighearlymortality.AmJRespirCritCareMed181:80-86]。TB是细菌感染中的特殊类型，其中即使药物敏感株也难以迅速并有效地治疗。这部分地是由于Mtb持久性的现象——归因于杆菌的静息或非复制群体的表型耐药性的状态。长期治疗方案使依从性出现问题，并导致抗性突变体的出现。
发明内容
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
M1各自独立地为键、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
M2为–(CH2)-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为键或NR2；
Y1为S、O或NR2；
Y2为CR4或N；
Y3为CR5或N；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
R4为H、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-RbCOORa或-RbCH(COORa)2；
R5为H、卤素、任选取代的烷基或环烷基；或者R4和R5一起形成碳环或任选取代的杂环；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7与它们所连接至的氮一起形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y3为CR5。在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为S。在式(I)化合物的一些实施方案中，Y2为CR4。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个M1为-C(＝O)-。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为NR2。在式(I)化合物的一些实施方案中，M2为-C(＝O)-。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
在另一方面，本文提供了式(Ia)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为S或O或NR2；
Y3为CR5或N；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
R4为H、卤素、-CN、烷基、芳基、-RbCOORa或-RbCH(COORa)2；
R5为H、卤素、任选取代的烷基或环烷基；或者R4和R5一起形成碳环或任选取代的杂环；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；其中任选的取代基为卤素；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；其中任选的取代基为卤素；
R8为任选取代的烷基；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；其中该任选取代的烷基被卤素取代。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(环烷基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(杂环基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的芳烷基)或-O-(任选取代的杂芳烷基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(杂环基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成任选取代的杂环；其中该任选取代的杂环被选自烷基、芳烷基和–SO2Me的基团取代。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成杂环；其中该杂环选自哌啶基和吗啉基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，Y3为CR5。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，Y1为S。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，Y1为S且Y3为CH。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为H。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)；且所述任选取代的芳基、所述任选取代的杂环基、所述任选取代的杂芳基、所述任选取代的碳环基、所述任选取代的芳烷基和所述任选取代的杂芳烷基被1-6个R10取代；其中每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自：
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为：在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自：其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10；且X1-X7中的至少一个为N。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自： 在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自： 其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10；且X为O、S或NR2。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自： 在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自： 在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自：在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自： 在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自：
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自： 在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自： 其中：X为O、S或NR2；且R11为H、烷基、芳基、杂芳基、-SO2-(烷基)、-SO2-(环烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、-SO2-(杂环烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)O(环烷基)、-C(＝O)O(杂环烷基)、-C(＝O)O(芳基)、-C(＝O)O(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)(环烷基)、-C(＝O)(杂环烷基)、-C(＝O)(芳基)或-C(＝O)(杂芳基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自：
在另一方面，本文提供了式(Ic)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为S或O；
Y3为CR5或N；
R2和R3各自独立地选自H和任选取代的烷基；
R4为H、卤素、-CN、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5为H、任选取代的烷基或卤素；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；或者R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；且
A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基；其中该任选取代的芳基被卤素取代。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基；其中该任选取代的杂芳基被选自烷基、-O-(烷基)和-NR6R7的基团取代。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基；其中该任选取代的杂环基被烷基取代。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，Y3为CR5。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R5为H。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，Y1为S。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R4为H。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，其中A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；且所述任选取代的芳基、所述任选取代的杂环基、所述任选取代的杂芳基被1-6个R10取代；其中每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7,-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，A选自： 在式(Ic)化合物的一些实施方案中，A为在式(Ic)化合物的一些实施方案中，A选自： 在式(Ic)化合物的一些实施方案中，A为
在另一方面，本文提供了式(Id)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为S或O；
Y2为CR5或N；
R3为H、卤代烷基或烷基；
R4为H、卤素、CN或任选取代的烷基；
R5为H、任选取代的烷基或卤素；
R9为任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；且
A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
在另一方面，本文提供了选自表A化合物的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体。
在另一方面，本文提供了选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体。
在另一方面，本文提供了式(IIb)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为N、CH或CR4；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
每个R4独立地选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、-RbCOORa和-RbCH(COORa)2；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；
n为0、1、2或3；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为N或CH。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为N。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)；且所述任选取代的芳基、所述任选取代的杂环基、所述任选取代的杂芳基、所述任选取代的碳环基、所述任选取代的芳烷基和所述任选取代的杂芳烷基被1-6个R10取代；其中每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
在另一方面，本文提供了式(IIc)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为N、CH或CR4；
R12为-NR2R8或-OR2；
R2和R3各自独立地选自H和任选取代的烷基；
每个R4独立地选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基和任选取代的芳基；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；或者R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
n为0、1、2或3；且
A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为N或CH。在式(IIc)化合物的一些实施方案中、Y1为N。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；且所述任选取代的芳基、所述任选取代的杂环基、所述任选取代的杂芳基被1-6个R10取代；其中每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。
本文还提供了一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)或如以上及以下所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体和药学上可接受的赋形剂。
本文进一步提供了一种治疗哺乳动物中的抗药性和持续性结核病的方法，该方法包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)或如以上及以下所述的化合物。
本文还提供了一种试剂盒，其包含：生物膜形成培养基；和关于进行生物膜形成试验的说明书。该生物膜形成培养基可以包含M63盐基本培养基。该生物膜形成培养基还可包含葡萄糖、酪蛋白氨基酸、硫酸镁、氯化钙或其任意组合。该试剂盒可进一步包含一种或多种药剂。该一种或多种药剂可以包含利福平(RIF)、TMC207、异烟肼(INH)、DMSO或其任意组合。该一种或多种药剂可以是化学化合物、蛋白质、核酸或其任意组合。该蛋白质可以是抗体、酶、受体、激酶和/或蛋白酶。该一种或多种药剂可以进一步是杀菌剂。该试剂盒可以进一步包含一种或多种细胞。该一种或多种细胞可以是细菌细胞。该一种或多种细胞可以是埃希氏杆菌属、葡萄球菌属和/或假单胞菌属细胞。该一种或多种细胞还可以是分枝杆菌细胞。该一种或多种细胞可以是耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)细胞。关于进行生物膜形成试验的说明书包括(i)关于培养一种或多种细胞的说明；(ii)关于使该一种或多种细胞与一种或多种药剂接触的说明；和(iii)关于测定该一种或多种细胞的生物膜形成的说明。该试剂盒可以进一步包含一个或多个读板仪。该一个或多个读板仪可以是多标记读取仪。该一个或多个读板仪包括一个或多个检测器。该一个或多个检测器可以允许波长读取、发射读取、条形码读取或其任意组合。该一个或多个读板仪可以是多标记读取仪。
本文还提供了一种方法，其包括：a)在生物膜形成培养基中培养一种或多种细胞；b)使该一种或多种细胞接触一种或多种药剂；以及c)测定该一种或多种细胞的生物膜形成。该方法可以进一步包括基于生物膜形成试验将该一种或多种药剂鉴别为生物膜形成抑制剂。另外，该方法可以进一步包括基于生物膜形成试验将该一种或多种药剂鉴别为生长抑制剂。该生物膜形成培养基可以包含M63盐基本培养基。该生物膜形成培养基可以包含葡萄糖、酪蛋白氨基酸、硫酸镁、氯化钙或其任意组合。该一种或多种药剂可以包含利福平(RIF)、TMC207、异烟肼(INH)、DMSO或其任意组合。该一种或多种药剂可以是化学化合物、蛋白质、核酸或其任意组合。该蛋白质可以是抗体、酶、受体、激酶和/或蛋白酶。该一种或多种药剂还可以是杀菌剂。该一种或多种细胞可以是细菌细胞。该一种或多种细胞可以是埃希氏杆菌属、葡萄球菌属和/或假单胞菌属细胞。该一种或多种细胞可以是分枝杆菌细胞。该一种或多种细胞可以是耻垢分枝杆菌细胞。生物膜形成的测定可以包括一个或多个读板仪。该一个或多个读板仪可以是多标记读取仪。该一个或多个读板仪可以包括一个或多个检测器。该一个或多个检测器可以允许波长读取、发射读取、条形码读取或其任意组合。该一个或多个读板仪可以是多标记读取仪。生物膜形成的测定可以包括一个或多个用于检测波长、发射、条形码或其任意组合的检测器。
本文进一步提供了一种治疗有需要的受试者中的疾病或病况的方法，该方法包括向该受试者施用一种或多种药剂，其中该一种或多种药剂通过用于基于生物膜形成试验将一种或多种药剂鉴别为生物膜形成抑制剂的方法来鉴别。该疾病或病况可以是病原体感染。该病原体感染可以是细菌感染。该细菌感染可以是结核病。
本文还提供了一种组合物，其包含通过用于基于生物膜形成试验将一种或多种药剂鉴别为生物膜形成抑制剂的方法而鉴别的一种或多种药剂。该组合物可以进一步包含赋形剂、佐剂、缓冲液、油、凝胶、溶液或其任意组合。
本文进一步提供了一种用于鉴别用于在有需要的受试者中治疗细菌感染的一种或多种药剂的系统，该系统包括：a)生物膜形成培养基；和b)读板仪。该生物膜形成培养基可以包含M63盐基本培养基。该生物膜形成培养基可以包含葡萄糖、酪蛋白氨基酸、硫酸镁、氯化钙或其任意组合。该系统可以进一步包含一种或多种药剂。该一种或多种药剂可以包含利福平(RIF)、TMC207、异烟肼(INH)、DMSO或其任意组合。该一种或多种药剂可以是化学化合物、蛋白质、核酸或其任意组合。该蛋白质可以是抗体、酶、受体、激酶和/或蛋白酶。该一种或多种药剂可以是杀菌剂。该系统可以进一步包含一种或多种细胞。该一种或多种细胞可以是细菌细胞。该一种或多种细胞可以是埃希氏杆菌属、葡萄球菌属和/或假单胞菌属细胞。该一种或多种细胞可以是分枝杆菌细胞。该一种或多种细胞可以是耻垢分枝杆菌细胞。该一个或多个读板仪可以是多标记读取仪。该一个或多个读板仪可以包括一个或多个检测器。该一个或多个检测器可以允许波长读取、发射读取、条形码读取或其任意组合。该一个或多个读板仪可以是多标记读取仪。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均在此通过引用而并入，其程度如同具体地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
图1描述了来自在生物膜培养条件下筛选的命中化合物：(A)活性化合物的化学结构；(B)TCA1具有针对分枝杆菌的选择性活性；(C)在牵出(pull-down)实验中使用的亲和树脂和光亲和探针的化学结构。
图2描述了TCA1的体外活性：(A)在7H9培养基中，与单独的RIF(2μg/ml)和INH(1μg/ml)相比较，单独的或与INH(1μg/ml)或RIF(2μg/ml)组合的TCA1(3.75μg/ml)对Mtb的杀伤动力学；(B)在7H9培养基中，TCA1(3.75μg/ml)对RIF抗性Mtb菌株以及(C)INH抗性Mtb菌株的活性；(D)在7H9培养基中，TCA1(7.5μg/ml)对XDR-TB菌株的杀伤动力学；(E)在营养饥饿条件下，TCA1对非复制Mtb的活性；(F)来自用TCA1(3.75μg/ml)处理和未处理(0.1％DMSO)的Mtb的选定基因表达比的qPCR分析。
图3描述了TCA1在小鼠模型中的体内效力：(A)在急性Mtb感染小鼠模型中(2周感染)，接着进行4周的药物治疗，单独的TCA1(100mg/kg)和TCA1(40mg/kg)与INH(25mg/kg)或RIF(10mg/kg)的组合在肺和(B)脾中均显示显著的杀菌活性；在此模型中RIF作为单一疗法的低活性与先前研究中已观察到的结果一致[MakarovV等人(2009)BenzothiazinoneskillMycobacteriumtuberculosisbyblockingarabinansynthesis.Science324:801-804]；(C)在慢性TB感染小鼠模型中(4周低剂量感染)，接着进行4周的药物治疗，单独的TCA1(100mg/kg)和TCA1(40mg/kg)与INH(25mg/kg)或RIF(10mg/kg)的组合在肺和(D)脾中均显示出活性(p-值<0.05)。向小鼠强饲TCA1，每天一次，5天/周。RIF和INH在饮用水中施用。
图4描述了TCA1是一种DprE1抑制剂：(A)在对TCA1具有抗性的Mtb菌株和耻垢分枝杆菌中确定了耻垢分枝杆菌和Mtb.AY321C(在Mtb中的Y314C)突变的DprE1的序列比对；(B)针对通过TLC和放射自显影分析的DPA产量，在无细胞试验中TCA1对DprE1的抑制；将耻垢分枝杆菌膜或细胞被膜部分与磷酸-[14C]-核糖二磷酸，并与25μg/mlTCA1，或者BTZ043(左侧)或TCA1以剂量-响应方式(右侧)一起温育。TCA1和BTZ043均有效抑制了由DprE1/DprE2差向异构酶引起的底物十异戊二烯基磷酰基核糖(decaprenylphosphorylribose，DPR)向产物十异戊二烯基磷酰基阿拉伯糖(decaprenylphosphorylarabinose，DPA)的转化；(C)MtbDprE1的分子表面，具有浅蓝色的FAD域和米黄色的底物结合域；呈浅绿色和洋红色的表面区域表明了Cys387和Tyr314的位置(左侧)；TCA1与DprE1之间的非共价接触(右侧)；在抑制剂(紫色)半径内的残基显示为与FAD紧挨(sticks)，为黄色；虚线表示残基与抑制剂之间的最短接触(黄色＝极性，橙色＝疏水/范德华)；为了清楚起见，位于TCA1的氨基甲酸酯部分的内的Trp230已被省略。
图5描述了TCA1抑制MoCo生物合成：(A)在营养饥饿条件下，过表达dprE1的Mtb对TCA1(7.5μg/ml)敏感；(B)在7H9培养基中，过表达dprE1的Mtb被赋予对TCA1(3.75μg/ml)的抗性；与此同时，TCA1与INH(1μg/ml)或RIF(2μg/ml)针对同一菌株协同作用；(C)-(F)MoCo抑制试验；MoCo形式“A”脱磷酸(MoCoform“A”dephospho)标准的HPLC谱和从Mtb提取的样品。箭头表示MoCo形式“A”脱磷酸的位置；(C)来自合成来源的MoCo形式“A”脱磷酸标准；(D)在不存在TCA1时从Mtb提取的样品；(E)在用TCA1(7.5μg/ml，18h)处理后从Mtb提取的样品；(F)没有TCA1时从Mtb提取的样品，掺以MoCo形式“A”脱磷酸标准；(G)在使用硝酸盐作为唯一氮源的培养基中，7.5μg/mlTCA1对野生型Mtb和过表达moeW的Mtb的杀伤动力学；(H)在营养饥饿条件下，7.5μg/mlTCA1对野生型Mtb和过表达moeW的Mtb的杀伤动力学。
图6：在急性TB感染小鼠模型中(2周感染)，接着进行4周的强饲(每日一次，5天/周)，TCA1在肺(A)和脾(B)中均显示出杀菌活性。TCA1、INH和RIF的剂量分别为40mg/kg、25mg/kg和10mg/kg。RIF和INH在饮用水中施用。
图7：将DprE1与感兴趣的药物(不同浓度的TCA1)温育15min。添加BTZ-BODIPY并将样品在37℃温育1h。然后通过SDS-PAGE[考马斯染色(上图)和荧光扫描(下图)]分析样品。泳道1：9μMDprE1、20μMFAD、20μMBTZ-BODIPY；泳道2-8：9μMDprE1、20μMFAD、20μMBTZ-BODIPY，加上TCA1(0、50、25、12.5、6.3、3.1、1.6μM)。
图8描述了钼辅因子的化学结构。
图9：凝胶内(In-gel)荧光扫描。通过与罗丹明叠氮化物报告标签的点击缀合，接着进行SDSPAGE和凝胶内荧光扫描，检测了探针标记的MoeW。泳道1和2、3和4、5和6、7和8是大肠杆菌裂解物的2倍稀释系列。泳道1、3、5和7是没有IPTG诱导的大肠杆菌细胞的裂解物。泳道2、4、6和8是有IPTG诱导的大肠杆菌细胞的裂解物。在泳道4、6和8中，存在具有MoeW的大小的条带，但它在未诱导的样品中不存在(红色箭头所指)。因为当在大肠杆菌中过表达时，发现大部分MoeW在包涵体中，而不是在可溶部分中，所以该条带不是非常强。
具体实施方式
尽管使用了二线和三线抗生素和更长的治疗时间(最多2年)，但MDR(多药抗药性)和XDR(广泛抗药性)Mtb菌株正变得普遍，导致高失败率。在药物方案中新的药物应缩短化疗并克服抗性的出现，以对TB产生真正的影响。
尽管针对Mtb已经进行了大量基于细胞的筛选，但迄今大多数筛选被设计用于鉴别在生长最佳的实验室条件下有效对抗迅速生长的分枝杆菌的分子，并固有地偏向于鉴别针对复制中的Mtb的杀菌或抑菌化合物[PetheK等人(2010)AchemicalgeneticscreeninMycobacteriumtuberculosisidentifiescarbon-source-dependentgrowthinhibitorsdevoidofinvivoefficacy.NatCommun1:57]。然而，正变得明显的是，筛选中使用的培养条件对我们鉴别在体内将有活性的抑制剂的能力具有非常大的影响[(a)PetheK等人(2010)AchemicalgeneticscreeninMycobacteriumtuberculosisidentifiescarbon-source-dependentgrowthinhibitorsdevoidofinvivoefficacy.NatCommun1:57；(b)StanleySA等人(2012)IdentificationofnovelinhibitorsofM.tuberculosisgrowthusingwholecellbasedhigh-throughputscreening.ACSChemBiol7:1377-1384]。这个问题在靶向持续性Mtb的药物的发展中特别受到关注。基于靶标和基于细胞的筛选均已经在被认为是模拟慢性感染中Mtb所遇到的那些条件的条件下进行[(a)MakPA等人(2012)Ahigh-throughputscreentoidentifyinhibitorsofATPhomeostasisinnon-replicatingMycobacteriumtuberculosis.ACSChemBiol7:1190-1197；(b)GoldB等人(2012)Nonsteroidalanti-inflammatorydrugsensitizesMycobacteriumtuberculosistoendogenousandexogenousantimicrobials.ProcNatlAcadSciUSA109:16004-16011]。例如，已经表明，在Mtb培养物中去氧或营养饥饿在体外触发导致非复制、表型抗药性杆菌的代谢变化[(a)WayneLG和HayesLG(1996)AninvitromodelforsequentialstudyofshiftdownofMycobacteriumtuberculosisthroughtwostagesofnonreplicatingpersistence.Infect.Immun.64:2062-2069；(b)WayneLG和SohaskeyCD(2001)NonreplicatingpersistenceofMycobacteriumtuberculosis.AnnuRevMicrobiol55:139-163]。实际上，缺氧Mtb培养物耐受异烟肼(INH)并部分耐受利福平(RIF)，但对吡嗪酰胺(PZA)高度敏感[MitchisonDA和CoatesAR(2004)Predictiveinvitromodelsofthesterilizingactivityofanti-tuberculosisdrugs.CurrPharmDes10:3285-3295]，凸显了Mtb在不同代谢状态下的不同药物敏感性。鉴于缺乏对最能反映Mtb体内生物学的细胞培养条件的明确共识，带着鉴别具有可以有效对抗抗药性和持续性Mtb的新作用机制的化合物的希望，基于体外生物膜的形成进行了筛选。通过这种筛选鉴别的分子TCA1不仅表现出同时针对复制(野生型和抗药性的)和非复制的Mtb的杀菌活性，而且其单独使用和与INH或RIF组合在急性和慢性Mtb感染小鼠模型中都是有效的。此外，遗传和生化研究表明，TCA1通过抑制两个不同的生物合成途径起作用，并伴随已知与分枝杆菌持续性有关的基因的下调。
在生物膜培养条件下的高通量筛选
致病性Mtb不利于涉及自动化的高通量筛选，因为这些实验将需要在生物安全3级设施中进行。然而，耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)——一种也形成体外生物膜的腐生、非致病性分枝杆菌[OjhaA等人(2005)GroEL1:adedicatedchaperoneinvolvedinmycolicacidbiosynthesisduringbiofilmformationinmycobacteria.Cell123:861-873](该生物膜诱导耐药性[TengR和DickT(2003)IsoniazidresistanceofexponentiallygrowingMycobacteriumsmegmatisbiofilmculture.FEMSMicrobiolLett227:171-174])，适合高通量筛选。因此，主要的基于细胞的筛选是基于对耻垢分枝杆菌中生物膜形成的抑制。人们发现，显现为在气-液界面处生长的薄膜的体外生物膜，一旦形成便覆盖384孔板中孔的整个表面，为阳性命中提供了高的信噪比。对70,000种杂环化合物的多样性文库进行了筛选(补充信息)，这提供了17种在生物膜抑制试验中具有低于10μM的最低抑制浓度(MIC50)的化合物。鉴定了两类化合物：一类抑制分枝杆菌在生物膜培养条件下的生长，而第二类抑制生物膜的形成但没有显著的生长抑制。然后，如先前所述[OjhaAK等人(2008)GrowthofMycobacteriumtuberculosisbiofilmscontainingfreemycolicacidsandharbouringdrugtolerantbacteria.MolMicrobiol69:164174]，使用按比例放大的24孔试验，测试了来自主要筛选的这些命中化合物抑制毒性MtbH37Rv中体外生物膜生长的能力。发现C7和TCA1这两种化合物也抑制MtbH37Rv的生物膜形成(图1A)。选择在生物膜和浮游生物培养条件下显示出针对Mtb的强抑制活性的TCA1用于进一步的研究。
体外杀菌活性
TCA1显示出针对细菌生长的选择性抑制活性——它对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌没有活性。其杀菌活性的目标可能针对于分枝杆菌属(图1B)。有趣的是，TCA1针对耻垢分枝杆菌、牛分枝杆菌BCG和Mtb的活性在生物膜培养基中(MIC50分别为0.03μg/ml、0.04μg/ml和0.01μg/ml)比在7H9培养基中(MIC50分别为4.5μg/ml、3μg/ml和0.19μg/ml)高20-150倍。该观察结果凸显了药物在不同生长培养基中可变的效力[StanleySA等人(2012)IdentificationofnovelinhibitorsofM.tuberculosisgrowthusingwholecellbasedhigh-throughputscreening.ACSChemBiol7:1377-1384]，这可能部分归因于不同靶基因的表达和代谢途径。在固体培养基中TCA1是杀菌的，MIC99为2.1μg/ml。为评估相比于两种一线TB药物(INH和RIF)，TCA1针对Mtb的杀菌活性，使用可比水平的该三种药物中的每一种(三种药物的每一种为20XMIC50)进行了21天动力学杀菌试验。在7H9培养基中，TCA1自身对指数生长的毒性Mtb具有活性，经过21天的处理期，杆菌的数目减少超过3个对数(3log)。经过第一个七天的处理，用INH或RIF处理导致CFU的类似的减少，但随后在INH和RIF处理的培养物中检测到的杆菌的生长在TCA1处理的培养物中不存在。而且，TCA1与INH或RIF组合能够在约3周内杀灭Mtb培养物(图2A)；组合药物处理3周后去除药物不导致Mtb生长。
还测试了TCA1对抗药性Mtb的活性。RIF抗性是MDR-TB的标志(90％的RIF抗性菌株也是MDR)，并且一般需要18-24个月的处理。TCA1自身针对RIF抗性临床菌株具有活性(由于rpoB中的突变)，并且更重要的是，与INH组合在一周内使培养物灭菌(图2B)。处理3周后去除药物不导致生长。还发现TCA1对在katG中具有突变(导致对INH的抗性)的菌株是杀菌性的(图2C)。最后，针对于对10种TB药物(包括所有一线药物)具有抗性的XDR-TB菌株mc28013测试了TCA1。TCA1显示出针对XDR-TB菌株的强杀菌活性(3周内CFU减少5个对数)(图2D)。鉴于任何这些抗药性菌株均缺乏对TCA1的交叉抗性，TCA1可能通过独特的机制发挥作用。
在营养饥饿试验(一种广泛使用的Mtb休眠表型的体外模型)中，测试了TCA1针对非复制Mtb的活性[(a)GengenbacherM,RaoSP,PetheK和DickT(2010)Nutrient-starved,non-replicatingMycobacteriumtuberculosisrequiresrespiration,ATPsynthaseandisocitratelyaseformaintenanceofATPhomeostasisandviability.Microbiology156:81-87；(b)BettsJC,LukeyPT,RobbLC,McAdamRA和DuncanK(2002)EvaluationofanutrientstarvationmodelofMycobacteriumtuberculosispersistencebygeneandproteinexpressionprofiling.MolMicrobiol43:717-731]。在这些条件下，Mtb进入非复制状态，并且在没有获得可遗传的诱导抗药性的突变的情况下，已经显示为变成耐药的[BettsJC,LukeyPT,RobbLC,McAdamRA和DuncanK(2002)EvaluationofanutrientstarvationmodelofMycobacteriumtuberculosispersistencebygeneandproteinexpressionprofiling.MolMicrobiol43:717-731]。TCA1在7.5μg/ml浓度(在7H9培养基中的40xMIC50)时显示出针对非复制Mtb的杀菌活性，在三周内使CFU减少了3个对数(图2E)。在相同的试验条件下，RIF(在7H9培养基中40xMIC50)显示出比TCA1低的杀菌活性。还在巨噬细胞内细胞培养系统中测试了TCA1的活性，以确定其对细胞内分枝杆菌是否具有活性，因为在小鼠感染模型和人类中，Mtb被认为主要存在于巨噬细胞中。发现TCA1在细胞内CFU试验中相当有效，其MIC50为0.6μg/ml[MIC50(RIF)＝2.7μg/ml，MIC50(INH)＝0.2μg/ml]。最后，TCA1显示对五种哺乳动物细胞系(Huh7、293T、K562、HepG2和Vero细胞)在测试的最高浓度下(Vero细胞100μM，其他细胞25μM)没有细胞毒性；并且hERG试验表明，TCA1在30μM下没有活性。
TCA1在急性和慢性Mtb感染小鼠模型中是有效的
在Mtb感染小鼠模型中检查了TCA1的活性。确定了TCA1的物理和药代动力学(PK)特征。在人类或小鼠血浆中蛋白水解活性稳定长达4个小时。而且，GSH捕获试验表明没有形成GSH加合物，并且TCA1对四种CYP酶没有抑制活性。在静脉内(IV)给药后，TCA1显示低清除率(CL)和稳态分布体积(Vss)，消除半衰期为0.73小时。以溶液制剂的形式口服给药20和50mg/kg后，TCA1显示高Cmax(分别为2122和5653nM)，适度的暴露，口服生物利用度范围为19％-46％并且半衰期为1.8小时。
体内有效性实验首先以低剂量TCA1在急性感染模型中进行。BALB/c小鼠用低剂量的MtbH37Rv(约200个芽孢杆菌)感染。感染后两周，用TCA1(40mg/kg)、INH(25mg/kg)或RIF(10mg/kg)治疗小鼠4周[每天给药一次，每周5天]。INH和RIF的剂量与文献[MakarovV等人(2009)BenzothiazinoneskillMycobacteriumtuberculosisbyblockingarabinansynthesis.Science324:801804]中公开的剂量一致。用TCA1治疗4周后，肺中的CFU下降0.5个对数而脾中的CFU下降1.5个对数，这与RIF的效力是可比的，但是比INF低。总体病理学和组织病理学还显示在这两种组织中的显著改善。TCA1(40mg/kg)还与INH(25mg/kg)或RIF(10mg/kg)组合测试了体内有效性。在该急性感染模型中，TCA1+INH和TCA1+RIF分别显示在肺中CFU减少将近2和3个对数，而在脾中CFU减少超过3个对数(图3A和3B)。相对于INH和RIF的组合，在用TCA1和INH的组合治疗的小鼠的肺中有更大的CFU下降。
该化合物还在慢性TB感染的小鼠模型中进行了测试。小鼠用低剂量气雾剂感染攻击，并且在感染后的4周开始治疗。类似的联合治疗在慢性感染模型中也是有效的(图3C和3D)。因为小鼠能够忍受40mg/kgTCA1，所以使用与急性感染模型中类似的方案将剂量增加至100mg/kg。4周之后，CFU在肺中下降将近2个对数单位而在脾中下降超过3个对数单位，这表明TCA1的体内杀菌活性是剂量依赖性的(图3A和3B)。在治疗4周后小鼠再次显示没有明显的不良反应或体重减轻。该化合物在慢性感染模型中以100mg/kg进行了测试。TCA1再次证明了在肺(CFU减少1个对数)和脾(CFU减少1.4个对数)两者中的有效性(图3C和3D)。这些结果表明，TCA1的体外有效性在体内显现。因此，体外分枝杆菌生物膜可能是有用的表型，用以鉴别在体内对Mtb有效的新型化合物，无论是单独的还是与现有TB药物相组合。
TCA的作用机理研究
为了深入了解TCA1的作用机理，在7H9培养基中用TCA1(3.75μg/ml)处理MtbH37Rv并进行了全基因组转录分析。与INH和乙胺丁醇类似[BoshoffHI等人(2004)ThetranscriptionalresponsesofMycobacteriumtuberculosistoinhibitorsofmetabolism:novelinsightsintodrugmechanismsofaction.JBiolChem279:40174-40184]，细胞壁和脂肪酸生物合成基因受到TCA1治疗的影响，这也许是因为TCA1可能干扰这些途径。不同于其他已知的TB药物，与DMSO对照相比差异下调的86个基因中的10个是先前与TB休眠、应激反应和RIF易感性相关联的基因。这些基因包括rv3130c-rv3134c、fdxA和hspX(dos调节子的成员)、cysD和rv3288c-rv3290c(sigF调节子的成员)。该微阵列结果通过qPCR证实(图2F)。这些基因中的大多数是受dosR控制的休眠调节子的一部分[VoskuilMI等人(2003)InhibitionofrespirationbynitricoxideinducesaMycobacteriumtuberculosisdormancyprogram.JExpMed198:705-713]，并且在低氧条件下或通过一氧化氮暴露而上调。例如，fdxA(一种低氧化还原电位电子载体)在低氧条件下在Mtb中高度上调[MuttucumaruDG,RobertsG,HindsJ,StablerRA和ParishT(2004)GeneexpressionprofileofMycobacteriumtuberculosisinanon-replicatingstate.Tuberculosis(Edinb)84:239-246]，但是响应于TCA1治疗而显著下调(>20倍)。同样地，rv3130c在多重应激条件下被诱发(>300倍)[DebC等人(2009)Anovelinvitromultiple-stressdormancymodelforMycobacteriumtuberculosisgeneratesalipid-loaded,drug-tolerant,dormantpathogen.PLoSOne4:e6077]，但被TCA1下调(>30倍)。与休眠和耐药性有关的基因的这种下调似乎对于TCA1是独特的。这样，TCA1可能潜在地使Mtb对抗生素的杀伤敏感。
为了进一步探索TCA1的作用机理，携带粘粒(MSMEG_6379-MSMEG_6384)的TCA1抗性突变体通过耻垢分枝杆菌的选择而分离，用基因组粘粒文库转化并在生物膜形成培养基中生长。在该粘粒中的每个基因的过表达表明与Mtb基因组中的rv3790同源的MSMEG_6382在耻垢分枝杆菌和Mtb两者中赋予对TCA1的高水平抗性(>20xMIC50)。分离耻垢分枝杆菌和Mtb的自发抗性突变体，即使TCA1抗性的自发突变率非常低(10-8-10-9)。对抗性突变体的基因组DNA进行的全基因组测序表明它们均具有单点突变，导致MSMEG_6382中的Tyr321Cys和rv3790中的Tyr314Cys的氨基酸置换(图4A)。rv3790编码DprE1，它是细胞壁阿拉伯聚糖生物合成所需的必要的癸异戊二烯基磷酰基-β-D-呋喃核糖2’-差向异构酶(DprE1/DprE2)的组分。实际上，TCA1以剂量依赖性的方式抑制耻垢分枝杆菌DprE1在膜和细胞被膜酶部分中的活性(图4B)。DprE1先前被鉴定为苯并噻嗪酮(BTZ)和硝基三唑分子的目标[(a)StanleySA等人(2012)IdentificationofnovelinhibitorsofM.tuberculosisgrowthusingwholecellbasedhigh-throughputscreening.ACSChemBiol7:1377-1384；(b)MakarovV等人(2009)BenzothiazinoneskillMycobacteriumtuberculosisbyblockingarabinansynthesis.Science324:801-804]。两种支架均含有活性硝基部分并且被认为在激活时共价修饰Cys387。使用荧光标记的BTZ类似物进行竞争性结合试验。TCA1在与DprE1结合方面有力地与BTZ竞争，这表明TCA1的结合位点可能与BTZ重叠(图7)。然而，TCA1不具有活性硝基部分并且对TCA1有抗性的Tyr314Cys突变菌株对BTZ是敏感的。这样，TCA1的结合机理可能不同于这些硝基杂环。
为了确定TCA1抑制DprE1的分子基础，确定了与TCA1结合的酶的晶体结构。与具有相同的晶体对称性的无配体蛋白质相比，DprE1-TCA1复合物的整体结构大部分是未改变的[BattSM等人(2012)StructuralbasisofinhibitionofMycobacteriumtuberculosisDprE1bybenzothiazinoneinhibitors.ProcNatlAcadSciUSA109:11354-11359]。在结构上与黄素蛋白的香草醇氧化酶家族相关的酶[MatteviA,FraaijeMW,CodaA和vanBerkelWJ(1997)CrystallizationandpreliminaryX-rayanalysisoftheflavoenzymevanillyl-alcoholoxidasefromPenicilliumsimplicissimum.Proteins27:601-603]由FAD结合域和底物结合域组成，在两个结构域之间的界面处定位有FAD的黄素部分(图4C，左)。底物结合域包括两个无序的环区域(残基269-283，316-330)，这两个环区域使活性位点开放并且抑制剂可接近。TCA1在酶的中央腔中结合，与FAD的异咯嗪环邻近，与深深插入活性位点底部的噻吩部分一起具有回飞棒(boomerang)样构象(图4C，右)。苯并噻唑环大致定向为平行于FAD的异咯嗪。TCA1和酶之间的非共价相互作用以疏水性和范德华相互作用为主(图4C)，黄素贡献大部分的总接触表面。极性接触是稀疏的，但包括羧酰胺基团与TCA1的噻唑氮和Lys418的Nζ之间的氢键(分别为和)。氨基甲酸酯部分与Tyr314的苯环发生范德华相互作用，这与将该酪氨酸置换为半胱氨酸使得DprE1对TCA1不敏感的观察结果是一致的。与BTZ类似物(CT325)结合的DprE1和TCA1的结构的叠加[BattSM等人(2012)StructuralbasisofinhibitionofMycobacteriumtuberculosisDprE1bybenzothiazinoneinhibitors.ProcNatlAcadSciUSA109:11354-11359]表明这两种抑制剂的结合位点显著重叠。
鉴于上述结果，DprE1可能是TCA1针对复制型细菌的杀菌活性的相关目标，这类似于BTZ。然而，TCA1与BTZ之间存在一些明显的区别。首先，BTZ对于非复制Mtb没有活性[MakarovV等人(2009)BenzothiazinoneskillMycobacteriumtuberculosisbyblockingarabinansynthesis.Science324:801-804]，而TCA1对复制和非复制Mtb均有活性。其次，被两种化合物处理的Mtb的基因表达谱也有很大差别——TCA1下调在Mtb休眠模型中通常上调的持续性基因，而BTZ并非如此[MakarovV等人(2009)BenzothiazinoneskillMycobacteriumtuberculosisbyblockingarabinansynthesis.Science324:801-804]。过表达DprE1的Mtb菌株在7H9培养基中对TCA1具有抗性，但在营养饥饿模型中对TCA1仍然是敏感的(图5A)。此外，TCA1在该过表达DprE1的菌株上仍然加强INH或RIF(图5B)。因此，TCA1可能潜在地作用于另外的分枝杆菌目标。
因为TCA1已经减弱了对在正常生长培养基中的DprE1(Y314C)突变体的活性，可能第二TCA1目标对于在最佳生长条件下的Mtb生长不是必需的。这使得相关突变体的选择更加困难，并因此使用基于亲和力的方法来鉴定另外的潜在目标。在TCA1的一组类似物中，发现吡啶基类似物TCA17与TCA1具有非常类似的体外活性。TCA17通过连接体部分被固定在树脂上(TCAP1；图1C)，并与来自Mtb的细胞裂解物一起在牵出实验中使用。银染色之后在SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳凝胶(SDS-PAGE)上鉴定到35kDa条带，其在作为竞争物的50μMTCA1的存在下消失。质谱法确定该条带为MoeW，它是仅在少数细菌基因组中具有同源物的与钼辅因子(MoCo)(图8)的生物合成有关的蛋白质。为了证实TCA1与MoeW的结合，moeW在大肠杆菌(它在其基因组中缺少moeW基因同源物)中过表达并用类似于TCA1的光亲和探针(TCAP2；图1C)处理该菌株，然后进行UV辐射和细胞裂解。如图9所示，具有MoeW的大小的条带存在于来自moeW诱导的菌株的样品的SDS-PAGE凝胶上，而不存在于未诱导的对照样品中。这些结果表明，TCA1支架直接与MoeW结合。
通过蛋白质序列分析预测MoeW含有FAD/NAD结合域，但其功能尚未确定。编码MoeW的基因只在Mtb和BCG中保守，而在耻垢分枝杆菌或其他分枝杆菌的种中不保守，虽然它与moeB同源，moeB是与MoCo生物合成途径有关的另一基因，在所有分枝杆菌的种和许多其他细菌中保守[WilliamsMJ,KanaBD和MizrahiV(2011)FunctionalanalysisofmolybdopterinbiosynthesisinmycobacteriaidentifiesafusedmolybdopterinsynthaseinMycobacteriumtuberculosis.JBacteriol193:98-106]。迄今鉴定的所有利用钼的酶都含有MoCo。MoCo对于Mtb硝基还原酶的硝酸盐呼吸和同化功能是必需的。已经发现这些硝基还原酶中的一些参与Mtb对低氧和一氧化氮的响应[(a)WilliamsMJ,KanaBD和MizrahiV(2011)FunctionalanalysisofmolybdopterinbiosynthesisinmycobacteriaidentifiesafusedmolybdopterinsynthaseinMycobacteriumtuberculosis.JBacteriol193:98-106；(b)MalmS等人(2009)TherolesofthenitratereductaseNarGHJI,thenitritereductaseNirBDandtheresponseregulatorGlnRinnitrateassimilationofMycobacteriumtuberculosis.Microbiology155:1332-1339]。为了确定TCA1是否能阻断MoCo的生物合成，使用具备荧光检测的HPLC，通过检测脱磷酸的MoCo形式“A”，从TCA1处理的Mtb分析细胞提取物。实际上，TCA1(7.5μg/ml)彻底消除了MoCo在Mtb中的形成(图5C-5F)。已知MoCo对于Mtb对硝酸盐的同化是必不可少的，并因此对于Mtb在使用硝酸盐作为唯一氮源的培养基(称为硝酸盐培养基)中的存活是必需的。生成了过表达moeW的Mtb菌株，并发现在硝酸盐培养基中经过30天处理它赋予对TCA1的抗性(图5G)。这些结果清楚地证明，TCA1通过经由与MoeW相互作用而抑制MoCo生物合成维护了其对Mtb的活性。在营养饥饿模型中经过21天的处理，过表达moeW的Mtb菌株也赋予了对TCA1的抗性(图5H)，但在营养饥饿模型中比在硝酸盐培养基中更低水平的对TCA1的抗性表明，TCA1的作用机理在前者的条件下可能更复杂。尽管如此，生物化学和遗传学结果清楚地证明了MoeW是TCA1的相关目标。
开发了新型的基于细胞的筛选，其包括分枝杆菌生长为体外生物膜(菌膜)。在不存在去污剂的情况下Mtb在液体培养基中生长的自然模式作为在液-气界面处的菌膜。实际上，BCG生长为菌膜用于疫苗生产。此试验允许鉴定针对复制和非复制Mtb两者以及抗药性Mtb的强抑制剂TCA1。TCA1通过包括持续性基因的下调与细胞壁和MoCo生物合成两者的抑制的独特机理而起作用。此外，TCA1在急性和慢性TB感染小鼠模型中显示出优异的体内效力。该化合物充当开发针对持续性和抗药性Mtb的一类新药的先导物。实际上，本文中所提出的化合物被确定为在有氧和缺氧条件下均具有活性。这项工作强调了基于细胞的表型筛选发现具有新作用机理的分子的能力，该作用机理提供治疗人类疾病的新方法。
定义
在以下描述中，对某些具体的细节进行了阐述，以便透彻地理解各实施方案。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在其他情形下，没有详细示出或描述公知的结构，以避免对实施方案的不必要的模糊描述。除非上下文另有要求，在整个说明书及其后的权利要求书中，词语“包含”及其变体，诸如“包括”和“含有”应当解释为开放式、包括性含义，即作为“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅为了方便，并不解释所请求保护的发明的范围或含义。
在整个说明书中提到“一个实施方案”或“实施方案”意指与该实施方案结合描述的特定的特征、结构或特性包含在至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的各个位置出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”并不必要均指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。另外，如在本说明书和所附的权利要求书中所使用的，除非内容另有明确说明，单数形式的“一”、“一个”及“该(所述)”包括复数对象。还应指出的是，除非内容另有明确说明，术语“或(或者)”通常以其包括“和/或”的含义使用。
除非另有说明，如本文所使用的下列术语具有以下含义：
“氨基”指-NH2基团。
“氰基”或“腈”指-CN基团。
“羟基(Hydroxy或hydroxyl)”指-OH基团。
“硝基”指-NO2基团。
“氧代”指＝O取代基。
“肟”指＝N-OH取代基。
“硫代”指＝S取代基。
“烷基”指直链或支链的烃链基团，其具有1至30个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接。涵盖包含1至30个中的任何数目的碳原子的烷基。包含最高达30个碳原子的烷基被称为C1-C30烷基，同样地，例如，包含最高达12个碳原子的烷基为C1-C12烷基。包含其他数目的碳原子的烷基(和本文所定义的其他部分)以相似的方式表示。烷基包括但不限于，C1-C30烷基、C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基和C4-C8烷基。代表性的烷基包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、烯丙基、丙炔基等等。包含不饱和键的烷基包括烯基和炔基。除非在说明书中另外具体说明，烷基可任选地如下所述被取代。
“亚烷基(Alkylene)”、“亚烷基(alkylenyl)”或“亚烷基链”指如以上针对烷基所述的直链或支链的二价烃链。除非在说明书中另外具体说明，亚烷基可任选地如下所述被取代。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为如上定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，烷氧基可任选地如下所述被取代。
“烯基”指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其他一些实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键连接至分子的其余部分，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另有具体说明，烯基可以如下所述任选地被取代。
“亚烯基(Alkenylene)”或“亚烯基(alkenylenyl)”指如以上针对烯基所述的，仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳双链且具有2-12个碳原子的直链或支链烃链。除非在本说明书中另有具体说明，亚烯基可以如下所述任选地被取代。
“炔基”指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其他一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子。炔基通过单键连接至分子的其余部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有具体说明，炔基可以如下所述任选地被取代。
“芳基”指由包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系衍生的基团。该芳基可为单环、双环、三环或四环环系，可包括稠合或桥接的环系。芳基包括但不限于由醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环体系衍生的芳基。除非在说明书中另外具体说明，术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选取代的芳基。
“芳烷基”指式–Rd-芳基的基团，其中Rd为如上定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。除非在本说明书中另有具体说明，芳烷基基团的亚烷基链部分如以上针对亚烷基链所述任选地被取代。除非在本说明书中另有具体说明，芳烷基基团的芳基部分如以上针对芳基所述任选地被取代。
“芳烷氧基”指式-O-Rd-芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rd为如上定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。除非在本说明书中另有具体说明，芳烷基基团的亚烷基链部分如以上针对亚烷基链所述任选地被取代。除非在本说明书中另有具体说明，芳烷基基团的芳基部分如以上针对芳基所述任选地被取代。
“环烷基”、“碳环基”或“碳环”指稳定的、非芳族的单环或多环碳环状环，其可包括稠合或桥接的环系，其为饱和或不饱和的。代表性的环烷基或碳环包括但不限于，具有3至15个碳原子、3至10个碳原子、3至8个碳原子、3至6个碳原子、3至5个碳原子或3至4个碳原子的环烷基。单环环烷基或碳环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。除非在说明书中另外具体说明，环烷基或碳环可任选地被取代。环烷基的说明性实例包括但不限于下列部分：
“稠合的”指与存在的环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠环为杂环基环或杂芳基环时，在成为稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环的一部分的该存在的环结构上的任何碳原子可被氮原子所替代。
“卤(卤代)”或“卤素”指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”指被如上所定义的一个或多个卤素基团取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外具体说明，卤代烷基可任选地被取代。
类似地，“卤代烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为如上所定义的卤代烷基。除非在说明书中另外具体说明，卤代烷氧基可任选地如下所述被取代。
“杂环烷基”或“杂环基”或“杂环状环”或“杂环”指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3至24元非芳香族环基团。除非在说明书中另外具体说明，所述杂环基可为单环、双环、三环或四环环系，可包括稠合或桥接的环系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可以是部分或完全饱和的。这样的杂环基的实例包括但不限于，氮杂环丁基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、12-冠醚-4、15-冠醚-5、18-冠醚-6、21-冠醚-7、氮杂-18-冠醚-6、二氮杂-18-冠醚-6、氮杂-21-冠醚-7和二氮杂-21-冠醚-7。除非在说明书中另外具体说明，杂环基可任选地被取代。杂环烷基的说明性实例也称为非芳香族杂环，包括：
等。术语杂环烷基还包括所有环形式的糖，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，杂环烷基在环中具有2至10个碳。应理解，当提到杂环烷基中的碳原子的数目时，在该杂环烷基中的碳原子的数目不同于构成杂环烷基(即杂环烷基环的骨架原子)的原子(包括杂原子)的总数。除非在说明书中另外具体说明，杂环烷基可任选地被取代。
“杂芳基”指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子以及至少一个芳环的5至14元环系基团。为达到本发明的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，可包括稠合或桥接的环系；且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基(benzindolyl)、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl或benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体说明，杂芳基可任选地被取代。
“杂芳基烷基”指–Rd-杂芳基的基团，其中Rd为如上定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地以氮原子连接至烷基基团。除非在本说明书中另有具体说明，杂芳基烷基基团的亚烷基链如以上针对亚烷基链所述任选地被取代。除非在本说明书中另有具体说明，杂芳基烷基基团的杂芳基部分如以上针对杂芳基所述任选地被取代。
上述所有基团可以是取代的或未取代的。如本文所使用的术语“取代的”指任何上述基团(例如，烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂环基和/或杂芳基)可进一步被官能化，其中至少一个氢原子被连接非氢原子取代基的键所替代。除非在说明书中具体说明，被取代的基团可包括选自以下的一个或多个取代基：氧代、氨基、-CO2H、腈、硝基、羟基、硫代氧基(thiooxy)、烷基、亚烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、三烷基铵(-N+R3)、N-氧化物、酰亚胺和烯胺；在诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子，全氟烷基或全氟烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。“取代的”还指其中一个或多个氢原子被连接杂原子的更高级的键(例如，双键或三键)所替代的任何上述基团，所述杂原子例如为在氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧，和在诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NH2、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh所替代的上述任何基团。在上文中，Rg和Rh相同或不同，并且独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，上述取代基中的每一个还可任选地被一个或多个上述取代基所取代。此外，任何上述基团均可被取代，以包括一个或多个内部氧、硫或氮原子。例如，烷基可被一个或多个内部氧原子所取代，以形成醚或聚醚基团。相似地，烷基可被一个或多个内部硫原子所取代，以形成硫醚、二硫化物等。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上所定义的“烷基”或“被取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)，或以在完全取代和单取代之间的任一水平被取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员将会理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团并不旨在引入在空间上不能实现的和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，被取代的烷基包括任选取代的环烷基，而该环烷基反过来又被定义为包括任选取代的烷基，如此可能无限循环)。因此，所述的任何取代基一般应理解为具有约1,000道尔顿，并且更典型地，高达约500道尔顿的最大分子量。
“药学上可接受的”指由联邦或州政府的管理机构批准或可批准或在美国药典或其他公认的药典中列出用于包括人在内的动物。
“药学上可接受的盐”指化合物的盐，其为药学上可接受的并且具有亲本化合物的所需药理学活性。
“药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂”指可以与至少一种本发明的化合物一起向受试者施用，而不会破坏其药理学活性并且在以足以递送治疗量的该化合物的剂量施用时无毒的赋形剂、载体或佐剂。“药学上可接受的媒介物”指与至少一种本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“有效量”或“治疗有效量”指作为单剂量或作为系列剂量的一部分施用于哺乳动物受试者并有效地产生所需治疗效果的化合物的量。
对个体(例如，哺乳动物，如人)或细胞的“治疗(处理)”是在试图改变个体或细胞的自然进程中使用的任何类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理性事件或与病原体接触开始后施用药物组合物，并包括病况的稳定化(例如，病况不恶化)或病况的缓解。在其他实施方案中，治疗还包括预防性处理(例如当个体被怀疑为患有细菌感染时，施用本文所述的组合物)。
“互变异构体”指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移。本文提供的化合物可作为互变异构体存在。互变异构体为通过氢原子的迁移(伴随单键和相邻双键的转换)可相互转化的化合物。在可能发生互变异构的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文所公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体相互转化的一些实例包括：
本文所公开的化合物的“代谢物”为当化合物被代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”指化合物被代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所使用的，术语“代谢”指通过其使特定物质被生物体所改变的过程(包括但不限于，水解反应和由酶催化的反应，如氧化反应)的总和。因此，酶可产生化合物的特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转变为芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离巯基。关于代谢的进一步信息可从ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第九版,McGraw-Hill(1996)中获得。本文所公开的化合物的代谢物可通过以下方法来鉴定：将化合物施用于宿主并对来自该宿主的组织样品进行分析，或将化合物与肝细胞在体外温育并对所得化合物进行分析。这两种方法都是本领域公知的。在一些实施方案中，化合物的代谢物通过氧化过程形成，并对应于相应的含羟基化合物。在一些实施方案中，化合物被代谢成药理活性代谢物。
化合物
本文描述了治疗抗药性和持续性结核病的化合物。
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
M1各自独立地为键、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
M2为–(CH2)-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为键或NR2；
Y1为S、O或NR2；
Y2为CR4或N；
Y3为CR5或N；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
R4为H、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-RbCOORa或-RbCH(COORa)2；
R5为H、卤素、任选取代的烷基或环烷基；或者R4和R5一起形成碳环或任选取代的杂环；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y3为N。在式(I)化合物的一些实施方案中，Y3为CR5。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为S。在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为NR2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y2为CR4。在式(I)化合物的一些实施方案中，Y2为N。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为S；Y2为CR4；且Y3为CR5。在式(I)化合物的一些实施方案中，Y1为NR2；Y2为N；且Y3为CR5。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个M1为键。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个M1为-C(＝O)-。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个M1为-S(＝O)2-。
在式(I)化合物的一些实施方案中，-M1-Z-M1-R1为–C(＝O)-R1。在式(I)化合物的进一步的实施方案中，-M1-Z-M1-R1为–C(＝O)-O-(任选取代的烷基)。在式(I)化合物的其他实施方案中，-M1-Z-M1-R1为–C(＝O)-NR6R7。在式(I)化合物的另外其他实施方案中，-M1-Z-M1-R1为–C(＝O)-R8。
在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为键。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为NR2。在式(I)化合物的一些实施方案中，Z为NR2且每个M1为-C(＝O)-。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M2为-C(＝O)-。
在式(I)化合物的一些实施方案中，M1和M2均为-C(＝O)-。在式(I)化合物的一些实施方案中，M1和M2均为-C(＝O)-；且Z为NR2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)或-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烯基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(炔基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(环烷基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(杂环基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的芳烷基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的杂芳烷基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(烷氧基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(芳烷氧基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(杂环基)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(COORa)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-NR6R7。在式(I)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；其中该任选的取代基为卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，R6和R7为H。在式(I)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基；其中该任选的取代基为卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(I)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；其中该任选的取代基为卤素。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为R8。在式(I)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R8为碳环基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCOORa。在式(I)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCONRaRa。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3为H。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H和任选取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3为任选取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3为任选取代的芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1和R2一起形成杂环。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为H。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为-CN。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCOORa。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCH(COORa)2。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为H、卤素、-CN或任选取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为H、卤素、-CN、任选取代的烷基或任选取代的芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCOORa或-RbCH(COORa)2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为H、卤素、任选取代的烷基或环烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为H。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为任选取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为环烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为H、卤素或任选取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为H、任选取代的烷基或环烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为H或烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5为任选取代的烷基或环烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成碳环或任选取代的杂环。
在一个方面，本文提供了式(Ia)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为S、O或NR2；
Y3为CR5或N；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
R4为H、卤素、-CN、任选取代的烷基、芳基、-RbCOORa或-RbCH(COORa)2；
R5为H、卤素、任选取代的烷基或环烷基；或者R4和R5一起形成碳环或任选取代的杂环；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)或-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烯基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(炔基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(环烷基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(杂环基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的芳烷基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的杂芳烷基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(烷氧基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(芳烷氧基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(杂环基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(COORa)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(NR6R7)。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；其中该任选取代的烷基被卤素取代。在式(Ia)化合物的进一步的实施方案中，R1为-O-(环烷基)。在式(Ia)化合物的更进一步的实施方案中，R1为-O-(环丁基)、-O-(环戊基)或-O-(环己基)。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(杂环基)。在式(Ia)化合物的进一步的实施方案中，R1为-O-(任选取代的哌啶基)、-O-(氧杂环丁基)或-O-(四氢呋喃基)，其中该任选取代的哌啶基被–COCH3取代。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的芳烷基)或-O-(任选取代的杂芳烷基)。在式(Ia)化合物的进一步的实施方案中，该任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳烷基被选自卤素、烷基和–CF3的基团取代。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(杂环基)。在式(Ia)化合物的进一步的实施方案中，该杂环基为吗啉基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为-NR6R7。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；其中任选的取代基为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R6和R7为H。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基；其中该任选的取代基为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；其中该任选的取代基为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成杂环；其中该杂环选自哌啶基和吗啉基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1为R8。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基；其中该任选取代的芳基被卤素取代。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为碳环基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的碳环基烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基；其中该任选取代的杂芳基被选自烷基、-O-(烷基)和-NR6R7的基团取代。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基；其中该任选取代的杂环基被烷基取代。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(Ia)化合物的进一步的实施方案中，该杂环选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、任选取代的二氮杂环庚基和任选取代的哌嗪基；其中该任选取代的二氮杂环庚基和任选取代的哌嗪基被选自烷基、芳基、-COOtBu和–SO2Me的基团取代。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2和R3均为H。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2和R3均为任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为氢且R3为任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为任选取代的烷基且R3为氢。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为氢且R3为任选取代的芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为任选取代的芳基且R3为氢。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为任选取代的芳基且R3为任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为任选取代的烷基且R3为任选取代的芳基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R1和R2一起形成杂环。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为H。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为-CN。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCOORa。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCH(COORa)2。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为H、卤素、-CN或任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为H、卤素、-CN、任选取代的烷基或芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCOORa或-RbCH(COORa)2。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为H、卤素、任选取代的烷基或环烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为H。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为环烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为H、卤素或任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为H、任选取代的烷基或环烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为H或任选取代的烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R5为任选取代的烷基或环烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成碳环或任选取代的杂环。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4和R5一起形成任选取代的杂环；其中该任选取代的杂环被选自烷基、芳烷基和–SO2Me的基团取代。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，Y3为N。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，Y3为CR5。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，Y1为NR2。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，Y1为O。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，Y1为S。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，Y1为S且Y3为CH。
在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)；且该任选取代的芳基、该任选取代的杂环基、该任选取代的杂芳基、该任选取代的碳环基、该任选取代的芳烷基和该任选取代的杂芳烷基被1-6个R10取代；其中每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳基。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂环基。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的碳环基。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳烷基。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳烷基。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳基。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自： 在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A为在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自 其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10；且X1-X7中的至少一个为N。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自 其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10；且X为O、S或NR2。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自 其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自 其中X为O、S或NR2；且R1为H、烷基、芳基、杂芳基、-SO2-(烷基)、-SO2-(环烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、-SO2-(杂环烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)O(环烷基)、-C(＝O)O(杂环烷基)、-C(＝O)O(芳基)、-C(＝O)O(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)(环烷基)、-C(＝O)(杂环烷基)、-C(＝O)(芳基)或-C(＝O)(杂芳基)。在式(I)或式(Ia)化合物的一些实施方案中，A选自
在一个方面，本文提供了式(Ib)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
R1为-O-(烷基)、-O-(卤代烷基)、-O-(烯基)、-O-(卤代烯基)、-O-(炔基)、-O-(卤代炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环烷基)、-O-(芳基烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(NR6R7)或-NR6R7；
R2和R3独立地选自H、卤代烷基和烷基；
R4为H、卤素、CN或烷基；
X为S或O；
Y为CR5或N；
R5为H、烷基或卤素；
每个R6和R7独立地选自H和烷基；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成杂环；且
A为杂芳基、芳基或杂环基。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，Y为N。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，Y为CR5。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，X为S。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，X为O。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，A为杂环基。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，A为芳基。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，A为杂芳基。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，
A选自：
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR8；
每个R8独立地选自H、卤素、CN、NO2、烷基、-SR6、-OR6,-NR6R7、-NR6C(O)(烷基)、-NR6C(O)(环烷基)、-NR6C(O)(杂环烷基)、-NR6C(O)(芳基)、-NR6C(O)(杂芳基)、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6(环烷基)、-C(O)NR6(杂环烷基)、-C(O)NR6(芳基)、-C(O)NR6(杂芳基)、-NR6C(O)NR6R7、-NR6C(O)NR7(环烷基)、-NR6C(O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(O)NR7(芳基)、-NR6C(O)NR7(杂芳基)、-NR6C(O)O(烷基)、-NR6C(O)O(环烷基)、-NR6C(O)O(杂环烷基)、-NR6C(O)O(芳基)、-NR6C(O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基),-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基和杂芳基；
R9为H、烷基、芳基、杂芳基、-SO2-(烷基)、-SO2-(环烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、-SO2-(杂环烷基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、-C(O)O(杂环烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)NR6R7、-C(O)NR6(环烷基)、-C(O)NR6(杂环烷基)、-C(O)NR6(芳基)、-C(O)NR6(杂芳基)、-C(O)(烷基)、-C(O)(环烷基)、-C(O)(杂环烷基)、-C(O)(芳基)或-C(O)(杂芳基)；且
B为O、S或NR2。
在式(Ib)化合物的进一步的实施方案中，X为S。在式(Ib)化合物的更进一步的实施方案中，X为S且Y为CH。在式(Ib)化合物的更进一步的实施方案中，X为S，Y为CH且R4为H。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，A选自：
在式(Ib)化合物的进一步的实施方案中，X为S。在式(Ib)化合物的更进一步的实施方案中，X为S且Y为CH。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，A选自：
在式(Ib)化合物的进一步的实施方案中，X为S。在式(Ib)化合物的更进一步的实施方案中，X为S且Y为CH。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，A选自：
在式(Ib)化合物的进一步的实施方案中，X为S。在式(Ib)化合物的更进一步的实施方案中，X为S且Y为CH。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)、-O-(卤代烷基)、-O-(烯基)、-O-(卤代烯基)、-O-(炔基)、-O-(卤代炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环烷基)、-O-(芳基烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)或-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)。在式(Ib)化合物的某些实施方案中，R1为乙氧基。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(卤代烷基)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烯基)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(卤代烯基)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(炔基)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(卤代炔基)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(环烷基)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(杂环烷基)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(芳基烷基)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(烷氧基)。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(Ib)化合物的进一步的实施方案中，每个R6和R7独立地选自H和任选取代的烷基。在式(Ib)化合物的其他实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成杂环。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R1为-NR6R7。在式(Ib)化合物的进一步的实施方案中，每个R6和R7独立地选自H和烷基。在式(Ib)化合物的其他实施方案中，R6和R7与一起它们所连接至的氮形成杂环。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R2和R3均为氢。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R2和R3均为烷基。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R2为氢且R3为烷基。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R2为烷基且R3为氢。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R2为卤代烷基。在式(Ib)化合物的一些实施方案中，R3为卤代烷基。
在一个方面，本文提供了式(Ic)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为S或O；
Y3为CR5或N；
R2和R3各自独立地选自H和任选取代的烷基；
R4为H、卤素、-CN、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5为H、任选取代的烷基或卤素；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；或者R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；且
A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基；其中该任选取代的芳基被卤素取代。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为碳环基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的碳环基烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基；其中该任选取代的杂芳基被选自烷基、-O-(烷基)和-NR6R7的基团取代。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基；其中该任选取代的杂环基被烷基取代。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCOORa。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCONRaRa。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(Ic)化合物的进一步的实施方案中，该杂环选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、任选取代的二氮杂环庚基和任选取代的哌嗪基；其中该任选取代的二氮杂环庚基和该任选取代的哌嗪基被选自烷基、芳基、-COOtBu和–SO2Me的基团取代。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，Y3为N。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，Y3为CR5。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R5为H。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R5为任选取代的烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R5为卤素。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R5为H或任选取代的烷基。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，Y1为O。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，Y1为S。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，Y1为S且Y3为CH。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R2和R3为H。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R2和R3为任选取代的烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R2为任选取代的烷基且R3为H。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R2为H且R3为任选取代的烷基。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R4为H。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R4为–CN。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的芳基。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，Y1为S、Y3为CH且R4为H。在式(Ic)化合物的一些实施方案中，Y1为S；Y3为CH；R4为H；且R2和R3为H。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；且该任选取代的芳基、该任选取代的杂环基、该任选取代的杂芳基被1-6个R10取代；其中每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，A选自：
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，A为
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，A选自：
在式(Ic)化合物的一些实施方案中，A为
在一个方面，本文提供了式(Id)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为S或O；
Y3为CR5或N；
R3为H、卤代烷基或烷基；
R4为H、卤素、CN或任选取代的烷基；
R5为H、任选取代的烷基或卤素；
R9为任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；且
A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，Y3为N。在式(Id)化合物的一些实施方案中，Y3为CR5。在式(Id)化合物的一些实施方案中，Y3为CH。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，Y1为O。在式(Id)化合物的一些实施方案中，Y1为S。在式(Id)化合物的一些实施方案中，Y1为S且Y3为CH。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，R3为H。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R3为卤代烷基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R3为烷基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R3为H或烷基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R3为卤代烷基或烷基。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，R4为H。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R4为CN。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，Y1为S，Y3为CH且R4为H。在式(Id)化合物的一些实施方案中，Y1为S，Y3为CH且R3和R4为H。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，R5为H。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R5为任选取代的烷基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R5为卤素。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R5为H或任选取代的烷基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R5为H或卤素。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R5为任选取代的烷基或卤素。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，R9为任选取代的烷基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R9为任选取代的杂芳基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，R9为任选取代的芳基。
在式(Id)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳基。在式(Id)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂环基。
在一个方面，本文提供了式(II)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
M1各自独立地为键、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
M2为–(CH2)-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为键或NR2；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为任选取代的芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为苯基。在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为
在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为任选取代的杂芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为吡啶基。在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为
在式(II)化合物的一些实施方案中，Ar为其中X1、X2、X3和X4独立地选自N和CR10；且每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个M1为键。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个M1为-C(＝O)-。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个M1为-S(＝O)2-。
在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为键。在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为NR2。在式(II)化合物的一些实施方案中，Z为NR2且每个M1为-C(＝O)-。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M2为-C(＝O)-。
在式(II)化合物的一些实施方案中，M1和M2均为-C(＝O)-。在式(II)化合物的一些实施方案中，M1和M2均为-C(＝O)-；且Z为NR2。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)或-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烯基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(炔基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(环烷基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(杂环基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的芳烷基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的杂芳烷基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(烷氧基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(芳烷氧基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(杂环基)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(COORa)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-NR6R7。在式(II)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；其中该任选的取代基为卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，R6和R7为H。在式(II)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基；其中该任选的取代基为卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(II)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；其中该任选的取代基为卤素。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为R8。在式(II)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R8为碳环基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCOORa。在式(II)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCONRaRa。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2和R3为H。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H和任选取代的烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2和R3为任选取代的烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2和R3为任选取代的芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1和R2一起形成杂环。
在一个方面，本文提供了式(IIa)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为N、CH或CR4；
M1各自独立地为键、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
M2为–(CH2)-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为键或NR2；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
R4为卤素,-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、-RbCOORa或-RbCH(COORa)2；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；
n为0、1、2或3；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，Y1为N。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，Y1为CR4。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，Y1为CH。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，每个M1为键。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，每个M1为-C(＝O)-。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，每个M1为-S(＝O)2-。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，Z为键。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，Z为NR2。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，Z为NR2且每个M1为-C(＝O)-。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，-M1-Z-M1-R1为–C(＝O)-R1。在式(IIa)化合物的进一步的实施方案中，-M1-Z-M1-R1为–C(＝O)-O-(任选取代的烷基)。在式(IIa)化合物的其他实施方案中，-M1-Z-M1-R1为–C(＝O)-NR6R7。在式(IIa)化合物的另外其他实施方案中，-M1-Z-M1-R1为–C(＝O)-R8。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，M2为-C(＝O)-。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，M1和M2均为-C(＝O)-。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，M1和M2均为-C(＝O)-；且Z为NR2。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)或-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烯基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(炔基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(环烷基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(杂环基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的芳烷基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的杂芳烷基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(烷氧基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(芳烷氧基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(杂环基)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(COORa)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-NR6R7。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；其中该任选的取代基为卤素。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R6和R7为H。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基；其中该任选的取代基为卤素。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；其中该任选的取代基为卤素。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为R8。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为碳环基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCOORa。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCONRaRa。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R2和R3为H。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自H和任选取代的烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R2和R3为任选取代的烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R2和R3为任选取代的芳基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自任选取代的烷基和任选取代的芳基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1和R2一起形成杂环。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为卤素。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为-CN。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷氧基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的芳基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCOORa。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCH(COORa)2。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为卤素、-CN或任选取代的烷基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为卤素、-CN、任选取代的烷基或任选取代的芳基。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCOORa或-RbCH(COORa)2。
在一个方面，本文提供了式(IIb)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为N、CH或CR4；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
每个R4独立地选自卤素,-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、-RbCOORa和-RbCH(COORa)2；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；
n为0、1、2或3；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为N。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为N且n为0。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为N且n为1。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为N且n为2。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为CR4。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为CH。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为CH且n为0。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为CH且n为1。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为CH且n为2。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)或-O-(烷基)-(NR6R7)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烯基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(炔基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(环烷基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(杂环基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的芳烷基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的杂芳烷基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(烷氧基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(芳烷氧基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(杂环基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(COORa)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(NR6R7)。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；其中该任选取代的烷基被卤素取代。在式(IIb)化合物的进一步的实施方案中，R1为-O-(环烷基)。在式(IIb)化合物的更进一步的实施方案中，R1为-O-(环丁基)、-O-(环戊基)或-O-(环己基)。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(杂环基)。在式(IIb)化合物的进一步的实施方案中，R1为-O-(任选取代的哌啶基)、-O-(氧杂环丁基)或-O-(四氢呋喃基)，其中该任选取代的哌啶基被–COCH3取代。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(任选取代的芳烷基)或-O-(任选取代的杂芳烷基)。在式(IIb)化合物的进一步的实施方案中，该任选取代的芳烷基和该任选取代的杂芳烷基被选自卤素、烷基和–CF3的基团取代。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-O-(烷基)-(杂环基)。在式(IIb)的化合物的进一步的实施方案中，该杂环基为吗啉基。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为-NR6R7。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；其中该任选的取代基为卤素。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R6和R7为H。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R6和R7为各自任选取代的烷基；其中该任选的取代基为卤素。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；其中该任选的取代基为卤素。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R6和R7一起与它们所连接至的氮形成杂环；其中该杂环选自哌啶基和吗啉基。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R1为R8。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基；其中该任选取代的芳基被卤素取代。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为碳环基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的碳环基烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基；其中该任选取代的杂芳基被选自烷基、-O-(烷基)和-NR6R7的基团取代。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基；其中该任选取代的杂环基被烷基取代。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(IIb)化合物的进一步的实施方案中，该杂环选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、任选取代的二氮杂环庚基和任选取代的哌嗪基；其中该任选取代的二氮杂环庚基和该任选取代的哌嗪基被选自烷基、芳基、-COOtBu和–SO2Me的基团取代。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为卤素。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为-CN。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷氧基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的芳基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCOORa。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCH(COORa)2。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为卤素、-CN或任选取代的烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为卤素、-CN、任选取代的烷基或任选取代的芳基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，R4为-RbCOORa或-RbCH(COORa)2。
在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为N；n为1；且R4为卤素、-CN或任选取代的烷基。在式(IIb)化合物的一些实施方案中，Y1为CH；n为1；且R4为卤素、-CN或任选取代的烷基。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)；且该任选取代的芳基、该任选取代的杂环基、该任选取代的杂芳基、该任选取代的碳环基、该任选取代的芳烷基和该任选取代的杂芳烷基被1-6个R10取代；其中每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳基。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂环基。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的碳环基。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳烷基。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳烷基。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的–Rc-(任选取代的杂芳基)。
在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳基。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自： 在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A为在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10；且X1-X7中的至少一个为N。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自 其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10；且X为O、S或NR2。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自 其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自 在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自 其中X为O、S或NR2；且R1为H、烷基、芳基、杂芳基、-SO2-(烷基)、-SO2-(环烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、-SO2-(杂环烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)O(环烷基)、-C(＝O)O(杂环烷基)、-C(＝O)O(芳基)、-C(＝O)O(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)(环烷基)、-C(＝O)(杂环烷基)、-C(＝O)(芳基)或-C(＝O)(杂芳基)。在式(II)、(IIa)或(IIb)化合物的一些实施方案中，A选自
在一个方面，本文提供了式(IIc)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为N、CH或CR4；
R12为-NR2R8或-OR2；
R2和R3各自独立地选自H和任选取代的烷基；
每个R4独立地选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基和任选取代的芳基；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；或者R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
n为0、1、2或3；且
A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为N。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为N且n为0。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为N且n为1。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为N且n为2。
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为CR4。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为CH。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为CH且n为0。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为CH且n为1。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，Y1为CH且n为2。
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R2和R3为H。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R2和R3各自独立地为任选取代的烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R2和R3相同并且为任选取代的烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R2为H且R3为任选取代的烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R2为任选取代的烷基且R3为H。
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R12为-NR2R8。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R12为-OR2。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R12为-OR2且R2为任选取代的烷基。
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基；其中该任选取代的芳基被卤素取代。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为碳环基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的碳环基烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基；其中该任选取代的杂芳基被选自烷基、-O-(烷基)和-NR6R7的基团取代。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂芳基烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基；其中该任选取代的杂环基被烷基取代。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(IIc)化合物的进一步的实施方案中，该杂环选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、任选取代的二氮杂环庚基和任选取代的哌嗪基；其中该任选取代的二氮杂环庚基和该任选取代的哌嗪基被选自烷基、芳基、-COOtBu和–SO2Me的基团取代。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的杂环基烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCOORa。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为–RbCONRaRa。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R8为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的芳基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂环基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；且该任选取代的芳基、该任选取代的杂环基、该任选取代的杂芳基被1-6个R10取代；其中每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，A选自：
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，A为
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，A选自：
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，A为
在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R4为卤素。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R4为-CN。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的烷氧基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R4为任选取代的芳基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R4为卤素、-CN或任选取代的烷基。在式(IIc)化合物的一些实施方案中，R4为卤素、-CN、烷基或芳基。
在一个方面，本文提供了化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体，其选自：
化合物的制备
本文描述了治疗抗药性和持续性结核病的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物及其制备方法。本文还描述了这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物以及药学上可接受的前药。还提供了包含至少一种这样的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物可使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域已知的方法来合成。可以以线性顺序采用反应来提供所述化合物，或者可使用这些反应来合成片段，随后通过本领域已知的方法进行连接。
用于合成本文所述的化合物的起始材料可以合成或可从商业来源获得，该商业来源例如是但不限于AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin)、Bachem(Torrance,California)或SigmaChemicalCo.(St.Louis,Mo.)。本文所述的化合物及其他具有不同取代基的相关化合物可使用本领域技术人员已知的技术和材料来合成，例如使用描述于诸如以下的技术和材料：March,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY,第4版.,(Wiley1992)；Carey和Sundberg,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY,第4版.,Vols.A和B(Plenum2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS,第3版.,(Wiley1999)；FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-17(JohnWileyandSons,1991)；Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5andSupplementals(ElsevierSciencePublishers,1989)；OrganicReactions,Volumes1-40(JohnWileyandSons,1991)；以及Larock’sComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.,1989)。(所有这些均通过引用整体并入本文)。用于合成本文所述的化合物的其他方法可见于国际专利公开号WO01/01982901,Arnold等,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters10(2000)2167-2170；Burchat等,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters12(2002)1687-1690。用于制备本文所公开的化合物的一般方法可从本领域已知的反应得到，并且为了引入在如本文所提供的通式中所见的各个部分，如本领域技术人员所公认的，可通过使用适当的试剂和条件对该反应进行修改。
如果需要，可使用包括但不限于过滤、蒸馏、结晶及色谱法等常规技术来分离和纯化反应产物。这类材料可使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。
本文所述的化合物可制备成单一异构体或异构体的混合物。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式、反式、同侧、对侧、E型(E)和Z型(Z)异构体以及其相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心且各中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其相应混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化得到的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构化合物、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，优选可分离的复合物(例如结晶的非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在一些实施方案中，然后通过不会引起外消旋的任何实用方式回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了其中一个或多个原子被替换成具有与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子的事实以外，该同位素标记的化合物与本文所述化合物相同。可引入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，可用于药物和/或基质组织分布分析。氚标记(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而尤其优选。此外，用重同位素如氘(即2H)取代产生了由较高代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与多种无机或有机碱和无机与有机酸中的任一种反应形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸单氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，诸如草酸的其他酸虽然本身并非药学上可接受的，但用于制备可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐中的中间体的盐。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应：合适的碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物也包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过此类季铵化获得水溶性或油溶性或可分散性产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物的形式存在。本发明提供通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可方便地在本文所述的过程中制备或形成。仅举例来说，可方便地使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，通过从水性/有机溶剂混合物中再结晶来制备本文所述化合物的水合物。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在。一般而言，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被视为与非溶剂化形式等同。
多晶型物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以多晶型物的形式存在。本发明提供通过施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供通过以药物组合物形式施用此类多晶型物来治疗疾病的方法。
因此，本文所述的化合物包括其所有结晶形式，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的具有相同元素组成的不同晶体堆积排列。在某些情况下，多晶型物具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。在某些情况下，诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度等各种因素使单一晶体形式占优势。
前药
在一些实施方案中，本文所述的化合物以前药的形式存在。本发明提供通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供以药物组合物形式施用此类前药来治疗疾病的方法。
前药一般为药物前体，其在施用于个体且随后吸收后经由诸如通过代谢途径转化的某一过程转化为具有活性或活性更强的物质。一些前药在前药上具有使其活性较低和/或赋予药物溶解性或一些其他性质的化学基团。一旦化学基团从前药上裂解和/或修饰，即产生活性药物。因为在一些情况下前药比母体药物更易于施用，前药通常为可用的。例如，它们可通过口服施用而可生物利用，而母体药物则不能。在某些情况下，前药在药物组合物中也具有比母体药物改善的溶解度。前药的一个实例是但不限于如本文所述的化合物，其以酯的形式(“前药”)施用以促进跨过其中水溶性对移动性不利的细胞膜输送，但其随后一旦在水溶性有利的细胞内部则代谢水解成羧酸(活性实体)。前药的另一实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽经代谢以显露活性部分。(参见例如Bundgaard,“DesignandApplicationofProdrugs”,ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krosgaard-Larsen和Bundgaard编，1991,第5章，113-191，其通过引用并入本文)。
在一些实施方案中，前药被设计成可逆性药物衍生物，以用作提高药物向位点特异性组织输送的调节剂。迄今为止，前药的设计是为了提高靶向以水为主要溶剂的区域的治疗性化合物的有效水溶性。
另外，本文所述化合物的前药衍生物可通过本文所述或本领域已知的方法制备(关于更多细节，请参见Saulnier等人，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,1994,4,1985)。仅举例而言，可通过使未衍生化的化合物与诸如但不限于氯甲酸1,1-酰氧基烷基酯、碳酸对硝基苯基酯等合适的氨基甲酰化试剂反应来制备适当的前药。本文所述化合物的前药形式(其中前药在体内代谢产生如本文所述的衍生物)包括在权利要求书的范围内。实际上，一些本文所述的化合物为另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链经由酰胺键或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，并且也包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括其中核酸残基或具有两个或两个以上(例如2、3或4个)核酸残基的寡核苷酸共价连接至本发明化合物的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药也包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物可转化为前药。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分中引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，诸如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含有二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基，如AdvancedDrugDeliveryReviews1996,19,115中所概述的。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团的组合：
以及磺酰胺和磷酰胺。
在某些情形下，在任何芳香环部分上的位点易发生各种代谢反应，因此在芳香环结构上并入合适的取代基可减少、最小化或消除该代谢途径。
代谢物
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物易发生各种代谢反应。因此在一些实施方案中，将合适的取代基并入结构中将减少、最小化或消除代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适的取代基为卤素或烷基。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物在施用于有需要的生物体后被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生所期望的效果，包括所期望的治疗效果。
药物组合物/制剂
在另一方面，本文提供了包含本文描述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、前药、N-氧化物、立体异构体或异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制为药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分进行配制，该非活性成分便于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第十九版(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；以及PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)，这些公开文献通过引用并入本文。
本文提供了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物以及至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为药物组合物施用，在该药物组合物中式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物与其他活性成分混合，如在联合治疗中。在其他实施方案中，药物组合物包含其他医学或药学制剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂(solutionpromoter)、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在又一些实施方案中，药物组合物包含其他有治疗价值的物质。
本文所使用的药物组合物指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物与其他化学组分(即，药学上可接受的非活性成分)的混合物，所述其他化学组分例如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。药物组合物有利于将化合物施用于生物体。在实施本文提供的治疗方法或应用的过程中，将治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物的形式施用于待治疗的患有疾病、病症或病况的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力和其他因素而发生较大变化。化合物可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用。
本文所述的药物制剂通过适当的给药途径施用于受试者，该给药途径包括但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或经皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于：水性液体分散剂、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散剂、固溶体、脂质体分散剂、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速熔解制剂(fastmeltformulation)、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、锭剂、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及立即和控制释放混合制剂。
包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物的药物组合物以常规方法进行制备，诸如，仅举例而言，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压制方法。
所述药物组合物将包含以游离酸或游离碱的形式或以药学上可接受的盐的形式作为活性成分的至少一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用具有相同类型活性的这些化合物的N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式、无定形相以及活性代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在或与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等以溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
用于口服使用的药物制剂通过以下方法获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述的一种或多种化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后对颗粒混合物进行加工，以得到片剂或锭剂核芯。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，加入崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素加入到片剂或锭剂包衣中，用于辨识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服给药的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊含有与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
在某些实施方案中，可采用药物化合物的递送系统，例如，脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包括选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘着聚合物。
联合治疗
根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ⅱ)、(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物可与一种或多种额外的抗生素剂联合使用。该抗生素剂可选自氨基糖苷、安沙霉素、碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可酰胺、脂肽、大环内酯、单环内酰胺、硝基呋喃、青霉素、多肽、喹诺酮、磺酰胺或四环素类抗生素。抗生素剂的实例包括但不限于氨基糖苷衍生物如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素；安沙霉素衍生物如格尔德霉素、除莠霉素；碳头孢烯衍生物如氯碳头孢，碳青霉烯衍生物如厄他培南、多立培南、亚胺培南、美罗培南；头孢菌素衍生物如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普；糖肽衍生物如替考拉宁、万古霉素、特拉万星；林可酰胺类如克林霉素、林可霉素；脂肽衍生物如达托霉素；大环内酯衍生物如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素；泰利霉素(telithreomycin)、壮观霉素；单环内酰胺衍生物如氨曲南；硝基呋喃衍生物如呋喃唑酮、呋喃妥因；青霉素衍生物如阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林(carbinicillin)、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林、替卡西林；青霉素组合如阿莫西林/克拉维酸盐、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、替卡西林/克拉维酸盐；多肽衍生物如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B；喹诺酮衍生物如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星、替马沙星；磺酰胺衍生物如磺胺米隆、磺酰胺柯衣定(sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲噁唑、对氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑；四环素衍生物如地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素；对抗分枝杆菌的衍生物如氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、refampicin、利福布汀、利福喷汀、链霉素；或其他抗生素剂如胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素(platensimycin)、奎奴普丁/达福普汀、利福昔明、甲砜霉素(thiampheniol)、替加环素、替硝唑。在优选的实施方案中，该抗生素剂在结核病和/或结核分枝杆菌感染的治疗中是有用的，并且可选自利福平、TMC207或异烟肼。
药物组合物的给药
合适的给药途径包括但不限于，口服、静脉内、直肠、喷雾、肠胃外、眼、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻和局部给药。此外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物及其组合物以任何合适的方式进行给药。给药方式可基于例如是期望进行局部治疗还是全身治疗以及待治疗的区域来进行选择。例如，所述组合物可以口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌肉内注射)、通过吸入、体外、局部(包括经皮、眼、阴道、直肠、鼻内)等进行施用。
如果使用的话，组合物的肠胃外施用通常以注射为特征。注射剂可以制备为常规形式，作为液体溶液或者悬浮液，适合于在注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或作为乳剂。用于胃肠外施用的最近修订的方法包括使用缓慢释放或延迟释放系统以保持恒定剂量。
方法
本文进一步提供了一种治疗哺乳动物中的抗药性和持续性结核病的方法，该方法包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)或如以上及以下所述的化合物。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用另外的抗生素剂。
实施例
缩写列表
如上所使用的，并且在本发明的整篇说明书中，除非另有说明，否则下列缩写应理解为具有以下含义：
ACN乙腈
Bn苄基
BOC或Boc氨基甲酸叔丁酯
BOP苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)鏻
t-Bu叔丁基
Cbz氨基甲酸苄酯
Cy环己基
DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC二环己基碳二亚胺
DCM二氯甲烷(CH2CI2)
DIC1,3-二异丙基碳二亚胺
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA二异丙基乙胺
DMAP4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMP试剂戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinanereagent)
DMF二甲基甲酰胺
DMAN,N-二甲基乙酰胺
DME1,2-二甲氧基-乙烷
DMSO二甲基亚砜
Dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl
eq当量
Et乙基
Et2O二乙醚
EtOH乙醇
EtOAc乙酸乙酯
HOAt1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT1-羟基苯并三唑
HOSuN-羟基琥珀酰胺
HPLC高效液相色谱法
LAH氢化锂铝(lithiumaluminumanhydride)
Me甲基
MeI碘甲烷
MeOH甲醇
MOMCl甲氧基甲基氯
MOM甲氧基甲基
MS质谱法
NMPN-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR核磁共振
PyBOP苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
SPHOS2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基
TBD1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]-癸-5-烯
RP-HPLC反相高压液相色谱法
TBS叔丁基二甲基硅烷基
TBSCl叔丁基二甲基硅烷基氯化物
TBTUO-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓
TEOC2-三甲基硅烷基乙基氨基甲酸酯
TFA三氟乙酸
Tf2O三氟甲磺酸酐
TMG1,1,3,3-四甲基胍
THF四氢呋喃
THP四氢吡喃
TLC薄层色谱法
XPHOS2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
用于制备本发明化合物的通用实施例
用于本发明化合物的起始材料和中间体可以通过应用或修改以下描述的方法，其明显的化学等同物，或者，例如，如以下文献中所述来制备：TheScienceofSynthesis,第1-8卷.E.M.Carreira等人编.Thiemepublishers(2001-2008)。试剂和反应选项的细节也可以通过使用商业计算机搜索引擎如Scifinder(www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com)进行结构和反应搜索而获得。
部分A：噻吩-2-胺起始材料
起始材料(2)：
以下最终化合物在合成的最后阶段采用(1)：1、43、54-61、63-97。
在0℃、氮气下向A(120g，1410mmol)、氨基甲酸乙酯(108g，706mmol)在无水甲苯(500mL)中的溶液中缓慢添加DMF(29ml)，然后添加POCl3(66ml，730mmol)。将反应混合物在70℃加热1.5h，通过TLC监测。在冷却至室温后，去除溶剂和POCl3，并将反应用冰水(100mL)猝灭。将沉淀物过滤以得到呈白色固体的B(210g，95％)。
在0℃、氮气下向B(210g，1345mmol)、1,4-二噻烷-2,5-二醇(108g，706mmol)在DMF(1300mL)中的溶液中添加吗啉(117g，1345mmol)。将反应混合物在65℃加热3h，通过TLC监测。在真空中去除溶剂，并将混合物倒入冰水(500ml)中、用EtOAc萃取、用水和盐水洗涤并浓缩。将残余物从EtOAc和己烷中重结晶以得到棕色固体(1)。
起始材料(2)：
以下化合物在合成的最后阶段采用(2)：41。
在0℃、氮气下向A(4.2g，48mmol)、氨基甲酸异丙酯(A)(5.0g，48mmol)在无水甲苯(18mL)中的溶液中添加DMF(1.2ml)，然后添加POCl3(2.4ml，26mmol)。将反应混合物在75℃加热1.5h，通过TLC监测。在冷却至室温后，去除溶剂和POCl3，并将反应用冰水(50mL)猝灭。将白色固体过滤以得到B(3.5g，42％)。
在0℃、氮气下向B(3.5g，21mmol)、1,4-二噻烷-2,5-二醇(1.7g，11mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加EtN3(2.3g，23mmol)。将反应混合物在40℃加热1.5h，通过TLC监测。在真空中去除溶剂，并将反应物溶解在溶剂混合物(i-PrOH:DCM＝1:4)中，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:2-1:1)纯化粗物质，以得到呈黄色固体的(2)(3.5g，75％)。
起始材料(3)：
以下化合物在合成的最后阶段采用(3)：37。
在0℃、氮气下向A(4.2g，48mmol)在无水DCE(10mL)中的溶液中添加草酰氯(1.5ml，17.3mmol)。将反应混合物在75℃加热1.5h以得到B，通过TLC监测。冷却至0℃后，添加2-氟乙醇(4.7ml，55.6mmol)，并将所得的深棕色悬浮液在室温下搅拌30min。之后，用水猝灭反应，溶解于溶剂混合物(i-PrOH:DCM＝1:4)中，并过滤。用溶剂混合物(i-PrOH:DCM＝1:4)洗涤滤饼，并用水和盐水洗涤滤过物，然后干燥并浓缩以得到粗品C。在0℃、氮气下向C和1,4-二噻烷-2,5-二醇(0.24g，1.61mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加EtN3(0.4ml，3.2mmol)。将反应混合物在40℃加热1.5h，通过TLC监测。在真空中去除溶剂，并将反应物溶解在溶剂的混合物(i-PrOH:DCM＝1:4)中，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机层浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:2)纯化粗物质，得到3(210mg，8％，经过三个步骤)。
起始材料(4)：
起始材料(4)以与(3)类似的方式，用甲氧基乙醇替代2-氟乙醇而合成：
起始材料(5)：
以下化合物在合成的最后阶段采用(5)：62。
在0℃、氮气下向A(120g，1410mmol)、氨基甲酸乙酯(108g，706mmol)在无水甲苯(500mL)中的溶液中添加DMF(29ml)，然后添加POCl3(66ml，730mmol)。将反应混合物在70℃加热1.5h，通过TLC监测。在冷却至室温后，去除溶剂和POCl3，并将反应用冰水(100mL)猝灭。收集白色固体以得到B(210g，95％)。
在0℃、氮气下向B(25g，160mmol)、丙醛(9.3g，160mmol)和S8(5.1g，160mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加吗啉(7.9g，90mmol)。将反应混合物在50℃加热30min，通过TLC监测。在真空中去除溶剂，并将混合物倒入冰水(50ml)中、用EtOAc萃取、用水和盐水洗涤并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:1)纯化粗物质，得到呈黄色固体的5(6.8g，18％)。
部分B：羧酸起始材料：
大多数羧酸起始材料从Bioduro购买。在Bioduro实验室中合成的起始材料的反应流程如下：
起始材料(1)：
以下最终化合物在合成的最后阶段采用(1)：1、18、37、41。
方法A
在0℃、氮气下向A(4.2g，48mmol)在溶剂混合物(THF:MeOH＝1:1，v/v)(50mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(72ml，2M，145mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2-12h，通过TLC监测。用HCl水溶液(6M)将混合物酸化至pH＝3-4，并将沉淀物过滤以得到呈白色固体的1(5g，58％)。
方法B
在0℃、氮气下向A(10g，48mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(72ml，2M，145mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30-120min，通过TLC监测。用HCl水溶液(6M)将混合物酸化至pH＝3-4，并将沉淀物过滤以得到呈白色固体的1(7g，81％)。
起始材料(2)：
以下最终化合物在合成的最后阶段采用(2)：83。
在0℃、氮气下向A(30g，234mmol)和Et3N(52g，516mmol)在无水THF(400mL)中的溶液中逐滴添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(31ml，281mmol)。将反应在室温下搅拌4h，通过TLC监测。在真空中去除溶剂，并将混合物倒入冰水(50ml)中、用EtOAc萃取、用水和盐水洗涤并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:1)纯化粗物质，得到呈白色固体的B(40g，75％)。
将B(5g，22mmol)和Lawesson试剂(7.1g，18mmol)在甲苯(40ml)中的混合物在110℃、氮气下加热2h，通过TLC监测。将混合物溶解在EtOAc中，并过滤。用EtOAc洗涤滤饼，并将滤过物用EtOAc萃取、用水和盐水洗涤、干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:4-1:2-1:1)纯化粗物质。将产物用EtOAc和己烷重结晶以得到呈黄色固体的纯C(1.2g，26％)，以及呈黄色固体的粗目标产物(3.1g，纯度60％)。
在0℃、氮气下向C(1.2g，5.7mmol)在溶剂混合物(THF:MeOH＝1:1，v/v)(50mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(7.2ml，2M，14.2mmol)。将反应在室温下搅拌2-12h，通过TLC监测。用HCl水溶液(6M)将混合物酸化至pH＝3-4，并收集沉淀物以得到呈白色固体的2(0.6g，58％)。
另外的合成信息：
下列化合物使用相同的反应用下列起始材料制备：
起始材料(3)：
以下最终化合物在合成的最后阶段利用(3)：85
在-78℃、氮气下向A(10g，51mmol)的无水THF的搅拌溶液(50ml)中逐滴加入nBuLi(2.5M在己烷中，52ml，130mmol)。使反应混合物升温至0℃，并在0℃下搅拌2h，然后再冷却至-78℃。向混合物中一次加入S8。便反应升温至室温并搅拌1h，通过TLC监测。加入水，再用HCl水溶液(2M)将反应酸化至pH＝3-4，并用DCM萃取，用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAPE＝1：3-1：2-1：1)纯化粗物质，得到呈黄色固体的B(5.5g，47％)。
将B(5.5g，24mmol)的HCOOH(45ml)溶液在氮气下加热至100℃保持4h，通过TLC监测。将混合物浓缩，并在0℃下向残余物中加入NaOH水溶液(5M)以碱化至pH＝7-8。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:1)纯化粗物质，得到呈黄色固体的C(2.5g，76％)。
在氮气下向C(2.5g，18mmol)的DMF(6.0ml)溶液中加入甲基碘(2.4ml，36mmol)。将反应在密封管中加热至80℃进行1h，通过TLC监测。将混合物在减压下浓缩，并收集白色固体，得到D(5.4g，100％粗品)。
在0℃下向D(5.4g，18mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入硼氢化钠(2.4g，64mmol)。混合物在室温下搅拌1h，通过TLC监测。反应在减压下浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc，并用EtOAc萃取有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:2→EtOAc:MeOH＝30:1)纯化粗物质，得到呈黄色油的E(2.4g，85％，经两个步骤)。
在-78℃、氮气下向E(0.73g，4.7mmol)在无水THF(15ml)中的搅拌溶液中逐滴加入nBuLi(2.5M在己烷中，2.3ml，5.7mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌40min，通过TLC监测(TLC之前用DMF猝灭)。CO2气体释放20min后(将温度迅速升高到-50℃并再冷却至-78℃)，使混合物升温至室温并搅拌20min，然后真空浓缩。残余物用己烷洗涤，得到呈黄色固体的3(0.6g，64％)。
起始材料(4)：
以下最终化合物在合成的最后阶段利用(4)：57。
在0℃下向A(11g，116mmol)的无水DCM(100ml)溶液中加入Et3N(14.7g，145mmol)和新戊酰氯(15.3g，128mmol)的无水DCM(20ml)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1h，然后升温至室温并在氮气下搅拌12h，通过TLC监测。加入冷水(50ml)，并用DCM萃取该混合物，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:2)纯化粗物质，得到呈白色固体的B(12g，84％)。
在-50℃、氮气下向B(2g，11mmol)在无水THF(10ml)中的搅拌溶液中逐滴加入nBuLi(2.5M在己烷中，9.6ml，24mmol)。反应混合物在0℃下搅拌4h，并再冷却至-50℃。在-50℃下缓慢加入TITD(4.2g，12mmol)在无水THF(5ml)中的溶液。使混合物升温至室温并搅拌45min。加入醚(10ml)并用水和盐水洗涤该溶液，然后真空浓缩。残余物用EtOAc洗涤，得到呈白色固体的C(1.3g，33％)。
将C(1.3g，3.68mmol)和NaOH/MeOH(10％wt，40ml)的混合物在室温和氮气下搅拌12h，通过TLC监测。所得悬浮液的过滤得到D(0.7g，71％)。
在0℃、氮气下向D(0.7g，2.6mmol)在无水DCM(15ml)中的搅拌溶液中逐滴加入Et3N(1.5ml)，随后加入适当的酰基氯(8.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌12h。将混合物倒入冷水(20ml)中并用DCM萃取，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:2)纯化粗物质，得到呈黄色油的E和F的混合物(0.8g，90％)。
在氮气下将E和F的混合物(0.8g)与HCl水溶液(5M，30ml)加热至100℃持续5h，通过TLC监测。冷却的溶液用醚(80ml)洗涤，并在0℃下用NaOH(2M)碱化至pH＝7-8。将混合物倒入冷水(20ml)中并用DCM萃取，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到G(310mg，80％)。
向G(310mg，2.07mmol)在水(20ml)中的搅拌溶液中加入KMnO4(490mg，3.1mmol)。反应混合物在100℃下搅拌17h。除去沉淀物，并且滤液与水和DCM混合。水层用HCl水溶液(6M)酸化至pH＝5-6，并真空浓缩。残余物用水和醚洗涤，得到呈白色固体的4(98mg，26％)。
用于起始材料(5)和(6)的结构单元：
下列起始材料(F)是分别用于化合物58和59的试剂合成(5)和(6)所共用的。
向A(20g，71mmol)的DMF(200ml)溶液中加入Na2S(20g，320mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌16h，通过TLC监测。溶液与水(200ml)混合，用HCl水溶液(3M)酸化至pH＝3-4。收集黄色沉淀物，得到B(14g，84％)。
向B(28g，120mmol)的AcOH(500ml)溶液中加入Zn(70g，1077mmol)。反应混合物在65℃、氮气下搅拌15h，得到C，通过TLC监测。将混合物冷却至室温，并在0℃下缓慢加入三光气(25g，84mmol)。使混合物回流18h，通过TLC监测。然后浓缩溶液，并用水水解。收集黄色固体，得到D(20g，73％，经两个步骤)。
向D(5g，22mmol)的DMF(15ml)溶液中加入Zn(CN)2(5g，43mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.5g，2.2mmol)和Pd2(dba)3(0.6g，1.1mmol)。反应混合物在120℃、氮气下搅拌4h，通过TLC监测。将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:4)纯化粗物质，得到呈黄色固体的E(1.0g，26％)。
将E(0.7g，4.0mmol)、Bu4NBr(TBAB，1.54g，4.8mmol)和P2O5(1.36g，9.5mmol)在无水甲苯(15ml)中的混合物在100℃、氮气下加热3h，通过TLC监测。混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:5)纯化，得到呈黄色固体的F(0.4g，42％)。
起始材料(5)：
以下最终化合物在合成的最后阶段利用(5)：58。
向F(0.2g，0.84mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液中加入吗啉(0.1g，1.0mmol)和K2CO3(0.3g，2.1mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌12h，通过TLC监测。混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:4)纯化粗物质，得到呈黄色固体的G(0.11g，53％)。
将G(0.11g，0.45mmol)和浓HCl(4ml)的混合物在100℃、氮气下加热3h，通过TLC监测。在减压下浓缩该混合物，得到5(0.11g，100％)。
起始材料(6)：
以下最终化合物在合成的最后阶段利用(6)：59。
向F(0.2g，0.84mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.1g，1.0mmol)和DIPEA(0.4g，3.0mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌12h，通过TLC监测。混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:4)纯化粗物质，得到呈黄色固体的G(0.15g，69％)。
将G(0.15g，0.58mmol)和浓HCl(5ml)的混合物在100℃、氮气下加热3h，通过TLC监测。在减压下浓缩混合物，得到6(0.15g，100％)。
部分C：羧酸和噻吩-2-胺的缩合：
方法A：
下列化合物通过方法A合成：1、18、37、41、54-61、63、65、66、69-74、77-79、80、82-92、94-97。
示例流程：化合物82
在0℃、氮气下向羧酸(50mg，0.277mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入2-氨基噻吩-3-羰基氨基甲酸乙酯(59mg，0.227mmol)、Et3N(84mg，0.831mmol)和T3P(50％wt，在EA中，0.3ml，0.554mmol)。反应混合物在25℃下搅拌2-12h，通过TLC监测。将混合物倒入冷水(10ml)中并用DCM(20ml)萃取，用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:2)纯化粗物质，得到呈黄色固体的C(10mg，10％)。
另外的合成信息：
下列化合物使用相同的反应用下列起始材料制备：
方法B：
下列化合物通过方法B合成：43、58、64、67、68、81、93。
示例流程：化合物58
在-30℃-0℃、氮气下向羧酸(0.11g，0.448mmol)和B(0.1g，0.448mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中加入POCl3(0.3ml)。反应物在-30℃-0℃至室温下搅拌20-60min，通过TLC监测。将混合物倒入冷水(10ml)中并用DCM(20ml)萃取，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:4)纯化粗物质，得到呈黄色固体的C(0.1g，48％)。
另外的合成信息：
下列化合物使用相同的反应用下列起始材料制备
方法C：
下列化合物通过方法C合成：62、76。
普遍的示例流程：化合物76
在0℃、氮气下向羧酸(1.1g,7mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入B(1.5mg，7mmol)、Et3N(2.1g，21mmol)、EDCI(4.7g，23.8mmol)、HOBt(2.8g，21mmol)和DMAP(150mg，催化的)。反应混合物在25℃下搅拌2-12h，通过TLC监测。将混合物倒入冷水(10ml)中并用DCM(20ml)萃取，用水和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，EtOAc:PE＝1:2)纯化粗物质，得到呈黄色固体的C(751mg，30％)。
另外的合成信息：
下列化合物使用相同的反应用下列起始材料制备
另外的化合物使用如上所述类似的方案制备。
这些化合物列于表A中。
生物实施例
实施例I：针对生物膜形成抑制的抑制剂的高通量筛选
初步筛选使用一个多样性化学文库(约70,000种化合物)。这个内部化合物文库是基于支架化学多样性的化学信息分析、历史专有筛选命中率(来自HTS数据库的>300Mio数据点)和商业可获得性而创建的。将105个/ml耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)细胞接种在384孔板上的生物膜形成培养基(补充有2％葡萄糖、0.5％酪蛋白氨基酸、1mMMgSO4和0.7mMCaCl2的M63盐基本培养基)中。RIF和TMC207用作阳性对照，而DMSO(0.1％)用作阴性对照。细胞用10μM化合物处理，温育3天，并且用EnVision多标记读取仪确定每个孔的OD。平均Z’和系数值分别为0.512和8.7％。高严格性截止值(3倍抑制)用来挑选最有可能是生长抑制剂的命中(命中率0.03％)，而低严格性截止值(2倍抑制)用来纳入抑制生物膜形成而不具有显著生长抑制的命中(命中率0.17％)。
实施例II：体外活性测定
对于动力学杀伤测定，将分枝杆菌的指数生长培养物在新鲜的培养基中稀释至OD600为0.1-0.2。以指定浓度向培养物中加入各种药物。在实验开始时菌落形成单位(CFU)的数目通过将培养物的适当稀释液接种到7H10琼脂平板上来估计。药物的效果通过在指定时间点针对CFU接种来监测。所有的实验均一式三份进行。MIC通过浊度测定来确定。对于每种化合物，在DMSO中制备三倍连续稀释液。Mtb培养物(OD＝0.04)与化合物在37℃下一起温育5天，并且用Envision读板仪确定OD600。所有的实验均一式两份进行。对于在饥饿条件下的测定，将对数期生长的Mtb培养物离心，并将细胞沉淀物用PBS洗涤两次，在具有泰洛沙泊(0.05％)的PBS中重悬(OD＝0.3)，并与DMSO、TCA1(7.5μg/mL)和RIF(2μg/mL)一起温育。所有的实验均一式三份进行。对于细胞内巨噬细胞测定，以1：3的MOI用Mtb感染J744.1鼠巨噬细胞，并在37℃下温育2小时。洗涤细胞单层三次后，加入20μM阿米卡星并温育该培养物另外2小时以杀死剩余的细胞外细菌。然后，感染的细胞在化合物的连续稀释液的存在下温育5天。洗涤细胞三次并在每个孔中裂解；将裂解物转移至96孔板用于连续稀释，然后在7H11琼脂培养基上接种用于CFU测定。所有的实验均一式三份进行。
实施例III：体内效力实验
六至八周龄的雌性BALB/c小鼠(美国国家癌症研究所)通过气雾剂用低剂量(约50个芽孢杆菌(bacilli))的MtbH37Rv感染。感染剂量通过在感染后24小时将接种物和全肺匀浆接种在7H10平板上来证实。感染后2周或4周用在饮用水(每两天更换一次)中随意施用的RIF(10mg/kg)和INH(25mg/kg)开始对BALB/c小鼠的处理。TCA1通过经口强饲施用，每周5天每日一次，剂量为40mg/kg或100mg/kg，持续指定的时间。在预定的时间点或人道的终点，使动物重度镇静、行安乐死并且收集组织用于培养和病理学分析。基于在处理的小鼠的肺和脾中的CFU，与未处理的对照和处理开始前这些器官中的细菌负载相比较，来评估处理效力。将器官在含Tween-80(0.05％)的PBS中匀浆化并且将各稀释液置于7H10平板上。平板在37℃下温育三周并且记录各平板上的CFU。所有的动物实验方案均通过AECOM的动物关怀和使用委员会(AnimalCareandUsageCommittee)的批准。
实施例IV：全基因组转录分析
分枝杆菌的一式三份10ml培养物生长至对数期以用于浮游生物细胞的转录谱分析，或者在菌膜培养基中生长三周以用于菌膜细胞的转录谱分析。对于TCA1处理，对数期培养物用3.75μg/mlTCA1或DMSO载体处理12小时。采集细胞、洗涤并重悬于1mlRNA保护试剂(Qiagen)中并在室温(21℃)下温育4h。如先前所述[VilchezeC,WeinrickB,WongKW,ChenB,&JacobsWR,Jr.(2010)NAD+auxotrophyisbacteriocidalforthetuberclebacilli.MolMicrobiol76:365377]执行所有转录谱分析程序，包括RNA提取、脱氧核糖核酸酶处理、cDNA合成、标记、微阵列杂交、洗涤、扫描和数据分析。微阵列数据已保存在美国国家生物技术信息中心基因表达数据库(USNationalCenterforBiotechnologyInformationGeneExpressionOmnibus)中(GEO序列登录号37392)。对于qPCR实验，使用稀释的cDNA作为模板，以每个反应50ng用于实时PCR反应，该反应含有由Primer3设计的引物组和SYBRGreenPCR主混合物(AppliedBiosystems)，按照制造商的说明书进行。这些反应在ABI9700HT实时PCR循环仪(AppliedBiosystems)上进行。
实施例V：DprE1竞争试验
DprE1与TCA1的连续稀释液一起温育15min。加入BTZ-BODIPY并且该样品在37℃下温育1h。BTZ-BODIPY是荧光BTZ衍生物，它在法呢基磷酸核糖(FPR)的存在下与DprE1反应形成了共价键。然后，通过SDS-PAGE(荧光和考马斯染色)分析样品。
实施例VI：结晶化和结构确定
制备结核分枝杆菌DprE1(Rv3790)用于结晶化[BattSM等人(2012)StructuralbasisofinhibitionofMycobacteriumtuberculosisDprE1bybenzothiazinoneinhibitors.ProcNatlAcadSciUSA109:11354-11359]。建立结晶化实验前，TCA1抑制剂(在DMSO中)与浓缩的蛋白质(～35mg/ml)以3TCA1：1DprE1的摩尔比一起温育30min。晶体通过沉滴蒸汽扩散(sittingdropvapordiffusion)生长并出现在含有40-43％(w/v)聚丙二醇400和0.1M咪唑(pH7.0)的容器中。晶体从滴中直接加载入(mount)尼龙环中，并在液氮中冷冻。在钻石光源(DiamondLightSource)的光束线I02上以的分辨率记录X-射线衍射数据。晶体属于空间群P21，在晶体学不对称单元中具有两分子的该复合物。使用DprE1的apo结构(PDB条目4FDP)[BattSM等人(2012)StructuralbasisofinhibitionofMycobacteriumtuberculosisDprE1bybenzothiazinoneinhibitors.ProcNatlAcadSciUSA109:11354-11359]作为搜索模型，通过分子置换(PHASER)获得初相[McCoyAJ等人(2007)Phasercrystallographicsoftware.JApplCrystallogr40:658-674]。分子置换方案细化后，TCA1的密度在DprE1的两个晶体学上不同的拷贝的活性位点中清楚可见。密度、形状和立体化学的限制允许我们明确地将抑制剂放置在DprE1的活性位点中。模型重建和结构精修(COOT)[EmsleyP,LohkampB,ScottWG,&CowtanK(2010)FeaturesanddevelopmentofCoot.ActaCrystallogrDBiolCrystallogr66:486-501]、REFMAC5[MurshudovGN等人(2011)REFMAC5fortherefinementofmacromolecularcrystalstructures.ActaCrystallogrDBiolCrystallogr67:355-367]、PHENIX.REFINE[AdamsPD等人(2010)PHENIX:acomprehensivePython-basedsystemformacromolecularstructuresolution.ActaCrystallogrDBiolCrystallogr66:213-221]导致对于该测试和工作集的最终R-因子分别为23.7％和17.6％。
实施例VII：基于亲和力的蛋白质组学和光亲和标记
H37Ra细胞用匀浆化缓冲液[60mMβ-甘油磷酸酯、15mM磷酸对硝基苯酯、25mMMops(pH7.2)、15mMMgCl2、1mMDTT、蛋白酶抑制剂和0.5％NonidetP-40]裂解。细胞裂解物在16,000×g、4℃下离心20min并收集上清液。上清液中的总蛋白质浓度通过BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)确定。然后向亲和树脂(30μl)中加入该裂解物(1mg)并且将加样缓冲液[50mMTris·HCl(pH7.4)、5mMNaF、250mMNaCl、5mMEDTA、5mMEGTA、蛋白酶抑制剂、0.1％NonidetP-40]添加至1ml的最终体积中(对于竞争实验，添加TCA1至50μM的最终浓度)。在4℃下旋转1h后，该混合物在16,000×g、4℃下离心1min，并移除上清液。然后用冷的加样缓冲液洗涤亲和树脂5次，并通过与Laemmli样品缓冲液(Invitrogen)在95℃下煮沸3min洗脱。将样品加样到4-20％Tris-甘氨酸凝胶(Invitrogen)上并分离。提取凝胶条带并通过蛋白质组学分析。对于光亲和力实验，裂解过表达MoeW的大肠杆菌(E.coli)细胞和幼稚细胞，并且向50μLPBS中的细胞裂解物(1mg)中加入光亲和探针并在室温下温育2h，随后用UV灯UV照射20min。然后用罗丹明-叠氮化物(100μM)对反应混合物进行点击化学，并在室温下随着轻柔混合温育2h。该反应通过加入预冷的丙酮(0.5mL)终止，在-20℃下放置30min并在16,000×g、4℃下离心10min以使蛋白质沉淀。沉淀物用200μL的预冷甲醇洗涤两次，重悬于25μL1×标准还原SDS-加样缓冲液中并在95℃下加热10min；将样品加样以通过SDS-PAGE分离，然后通过凝胶内荧光扫描进行可视化。
实施例VIII：在仅硝酸盐的培养基中的体外试验
Mtb培养物在氮限制的条件下重悬[MalmS等人(2009)TherolesofthenitratereductaseNarGHJI,thenitritereductaseNirBDandtheresponseregulatorGlnRinnitrateassimilationofMycobacteriumtuberculosis.Microbiology155:1332-1339](补充有作为唯一氮源的NaNO3、0.5mMMgCl2、0.5mMCaCl2、10％ADS、0.2％甘油和0.05％Tween80的基础培养基[1L的基础培养基含有1gKH2PO4、2.5gNa2HPO4、2gK2SO4和2ml的微量元素；1L的微量元素含有40mgZnCl2、200mgFeCl3.6H2O、10mgCuCl2.4H2O、10mgMnCl2.4H2O、10mgNa2B4O7.10H2O和10mg(NH4)6Mo7O24.4H2O)])并温育24小时。然后向培养物中加入7.5μg/ml的TCA1并温育30天。CFU测定用来确定在每一时间点的细菌活力。
所有的实验均一式三份进行。
实施例IX：MoCo抑制试验
根据所述程序进行MoCo形式“A”脱磷酸物(dephospho)的合成。1H-NMR光谱与文献[(a)TaylorEC,RayPS,&DarwishIS(1989)StudiesontheMolybdenumCofactor.DeterminationoftheStructureandAbsoluteConfigurationofFormA.JAmChemSoc111:7664-7665；(b)MohrD,KazimierczukZ,&PfleidererW(1992)Pteridines.PartXCVII.Synthesisandpropertiesof6-thioxanthopterinand7-thioisoxanthopterin.Helv.Chim.Acta.75:2317-2326]中已经报道的相匹配。钼喋呤的所有来源转换为形式“A”脱磷酸物根据先前报道的方法[(a)WilliamsMJ,KanaBD,&MizrahiV(2011)FunctionalanalysisofmolybdopterinbiosynthesisinmycobacteriaidentifiesafusedmolybdopterinsynthaseinMycobacteriumtuberculosis.JBacteriol193:98-106；(b)JohnsonME&RajagopalanKV(1987)InvolvementofchlA,E,M,andNlociinEscherichiacolimolybdopterinbiosynthesis.JBacteriol169:117-125]稍加修改来执行。收集100ml的Mtb培养物并将沉淀物重悬于提取溶液(2mL的10mM抗坏血酸钠)中。将细胞裂解并在16,000xg下离心；收集上清液并用酸性碘溶液在95℃下处理25min，并且通过添加抗坏血酸钠去除过量的碘。离心后，该溶液用氢氧化铵中和，然后浓缩并在37℃下使用牛小肠磷酸酶(NEB)脱磷酸化3h。使用AgilentC18柱(150x4.6mm，颗粒大小为10-μm)，通过缓冲液A(50mM乙酸铵)和缓冲液B(MeOH)(在14min中97％A至93％A洗涤，从15min至22min97％B洗涤)梯度洗脱，进行HPLC分析。在370/450nm处进行荧光检测。
实施例X：DPA生物合成的无细胞试验
分枝杆菌膜和细胞被膜酶部分的制备
将生长在补充有0.05％Tween80的LB培养基(Invitrogen)中的耻垢分枝杆菌mc2155的约2g细胞团用缓冲液A[50mMMOPS(pH7.9)、5mM2-巯基乙醇和10mMMgCl2]洗涤，并悬浮在10ml的相同缓冲液中。通过以30s脉冲90s冷却停顿进行的探头超声(重复20次)使细胞碎裂。将超声产物在4℃下以15,600×g离心20min，并且将所得的沉淀物用于制备细胞被膜酶部分，如[MikusovaK等人(2005)Decaprenylphosphorylarabinofuranose,thedonoroftheD-arabinofuranosylresiduesofmycobacterialarabinan,isformedviaatwo-stepepimerizationofdecaprenylphosphorylribose.JBacteriol187:8020-8025]所述加以微小改动进行。简而言之，用缓冲液A使沉淀物匀浆化至体积4mL的最终悬浮液，向其中添加6mLPercoll(GEHealthcare)，并将混合物在4℃下以15,600×g离心60min。收集白色上层带，并通过用缓冲液A反复洗涤并在4℃下以15,600×g离心20min从样品中去除Percoll。将最终沉淀物重悬在400μl的缓冲液A中，产生蛋白质浓度为6.8mg/ml的样品，该样品用作无细胞反应中细胞被膜酶的来源。通过对以15,600×g离心的超声产物的上清液以100,000×g离心制备蛋白质浓度为49mg/ml的膜部分，如[MikusovaK等人(2005)Decaprenylphosphorylarabinofuranose,thedonoroftheD-arabinofuranosylresiduesofmycobacterialarabinan,isformedviaatwo-stepepimerizationofdecaprenylphosphorylribose.JBacteriol187:8020-8025]所述进行。
组合物和无细胞反应的分析
反应混合物在80μl最终体积中含有75,000dpm的磷酸-[14C]-核糖二磷酸[SchermanMS等人(1996)Polyprenylphosphate-pentosesinmycobacteriaaresynthesizedfrom5-phosphoribosepyrophosphate.JBiolChem271:29652-29658]、0.1mMNADH、3.125％DMSO、500μg膜蛋白或200μg细胞被膜蛋白和缓冲液A。将溶解在DMSO中的TCA1和BTZ043以最终浓度25μg/ml添加至反应混合物中。对于剂量依赖性实验，将TCA1以最终浓度1、3、6、12和25μg/ml添加至反应混合物中。在37℃下的1h温育后，通过添加1.5mlCHCl3/CH3OH(2:1)停止反应。在室温下提取反应产物20分钟后，添加170μl的缓冲液A，将管充分混合，然后在3,000×g下短暂离心以实现混合物的两相分离[FolchJ,LeesM,&SloaneStanleyGH(1957)Asimplemethodfortheisolationandpurificationoftotallipidesfromanimaltissues.JBiolChem226:497-509]。丢弃含有未反应的放射性标记的底物的上层水相；将底层有机相转移至新管并在室温和N2流下干燥。将有机相提取物溶解在40μl的CHCl3/CH3OH/H2O/浓NH4OH(65:25:3.6:0.5)中并在铝支持的硅胶板(F254，Merck)上在CHCl3/CH3OH/1MCH3COONH4/浓NH4OH/H2O(180:140:9:9:23)中通过TLC进行分析。通过放射自显影法[BioMaxMRfilm(Kodak)]使放射性标记的化合物可视化。
实施例XI：生物试验和分析数据
表A示出了化合物1-460的生物学数据以及对于选定化合物的分析数据(NMR和/或MS)。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)化合物的MIC在微孔板阿尔玛蓝测定(MABA；在表A中列为“I”)或浊度(在表A中列为“II”)测定中确定。该测定中的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)化合物的MIC被分级为A：<1μg/mL；B：1-3μg/mL；和C：>3μg/mL。
还在饥饿条件下在低氧恢复测定(LORA；在表A中列为“III”)中评估了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物。该测定中的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)化合物的MIC被分级为A：<5μg/mL；B：5-25μg/mL；和C：>25μg/mL。
在使用Vero细胞(在表A中列为“IV”)或Huh7细胞(在表A中列为“V”)的细胞毒性测定中进一步评估了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物。LC50被分级为A：>50μg/mL；B：50-25μg/mL；和C：<25μg/mL。
表A.

Claims (66)

1.式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
M1各自独立地为键、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
M2为–(CH2)-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
Z为键或NR2；
Y1为S、O或NR2；
Y2为CR4或N；
Y3为CR5或N；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
R4为H、卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的芳基、-RbCOORa或-RbCH(COORa)2；
R5为H、卤素、任选取代的烷基或环烷基；或者R4和R5一起形成碳环或任选取代的杂环；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y3为CR5。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Y1为S。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Y2为CR4。
5.如权利要求1所述的化合物，其中每个M1为-C(＝O)-。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Z为NR2。
7.如权利要求1所述的化合物，其中M2为-C(＝O)-。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
9.式(Ia)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为S或O或NR2；
Y3为CR5或N；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
R4为H、卤素、-CN、烷基、芳基、-RbCOORa或-RbCH(COORa)2；
R5为H、卤素、任选取代的烷基或环烷基；或者R4和R5一起形成碳环或任选取代的杂环；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；其中所述任选的取代基为卤素；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；其中所述任选的取代基为卤素；
R8为任选取代的烷基；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1为-O-(任选取代的烷基)；其中所述任选取代的烷基被卤素取代。
11.如权利要求9所述的化合物，其中R1为-O-(环烷基)。
12.如权利要求9所述的化合物，其中R1为-O-(杂环基)。
13.如权利要求9所述的化合物，其中R1为-O-(任选取代的芳烷基)或-O-(任选取代的杂芳烷基)。
14.如权利要求9所述的化合物，其中R1为-O-(烷基)-(杂环基)。
15.如权利要求9所述的化合物，其中R4和R5一起形成任选取代的杂环；其中所述任选取代的杂环被选自烷基、芳烷基和–SO2Me的基团取代。
16.如权利要求9所述的化合物，其中R6和R7一起与它们所连接至的氮形成杂环；其中该杂环选自哌啶基和吗啉基。
17.如权利要求9所述的化合物，其中Y3为CR5。
18.如权利要求9所述的化合物，其中Y1为S。
19.如权利要求9所述的化合物，其中Y1为S且Y3为CH。
20.如权利要求9所述的化合物，其中R4为H。
21.如权利要求9所述的化合物，其中R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
22.如权利要求9-21中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)；且所述任选取代的芳基、所述任选取代的杂环基、所述任选取代的杂芳基、所述任选取代的碳环基、所述任选取代的芳烷基和所述任选取代的杂芳烷基被1-6个R10取代；其中
每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中A为任选取代的芳基。
24.如权利要求22所述的化合物，其中A为任选取代的杂芳基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中A选自：
26.如权利要求25所述的化合物，其中A为：
27.如权利要求24所述的化合物，其中A选自：
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10；且X1-X7中的至少一个为N。
28.如权利要求27所述的化合物，其中A选自：
29.如权利要求24所述的化合物，其中A选自：
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10；且
X为O、S或NR2。
30.如权利要求29所述的化合物，其中A选自：
31.如权利要求30所述的化合物，其中A选自：
32.如权利要求24所述的化合物，其中A选自：
33.如权利要求32所述的化合物，其中A选自：
34.如权利要求24所述的化合物，其中A选自：
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7独立地选自N和CR10。
35.如权利要求34所述的化合物，其中A选自：
36.如权利要求24所述的化合物，其中A选自：
其中：
X为O、S或NR2；且
R11为H、烷基、芳基、杂芳基、-SO2-(烷基)、-SO2-(环烷基)、-SO2-(芳基)、-SO2-(杂芳基)、-SO2-(杂环烷基)、-C(＝O)O(烷基)、-C(＝O)O(环烷基)、-C(＝O)O(杂环烷基)、-C(＝O)O(芳基)、-C(＝O)O(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-C(＝O)(烷基)、-C(＝O)(环烷基)、-C(＝O)(杂环烷基)、-C(＝O)(芳基)或-C(＝O)(杂芳基)。
37.如权利要求24所述的化合物，其中A选自：
38.式(Ic)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为S或O；
Y3为CR5或N；
R2和R3各自独立地选自H和任选取代的烷基；
R4为H、卤素、-CN、任选取代的烷基或任选取代的芳基；
R5为H、任选取代的烷基或卤素；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；或者R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；且
A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R8为任选取代的芳基；其中所述任选取代的芳基被卤素取代。
40.如权利要求38所述的化合物，其中R8为任选取代的杂芳基；其中所述任选取代的杂芳基被选自烷基、-O-(烷基)和-NR6R7的基团取代。
41.如权利要求38所述的化合物，其中R8为任选取代的杂环基；其中所述任选取代的杂环基被烷基取代。
42.如权利要求38所述的化合物，其中R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环。
43.如权利要求38所述的化合物，其中Y3为CR5。
44.如权利要求38所述的化合物，其中R5为H。
45.如权利要求38所述的化合物，其中Y1为S。
46.如权利要求38所述的化合物，其中R4为H。
47.如权利要求38-46中任一项所述的化合物，其中A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；且所述任选取代的芳基、所述任选取代的杂环基、所述任选取代的杂芳基被1-6个R10取代；其中
每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中A选自：
49.如权利要求48所述的化合物，其中A为
50.如权利要求47所述的化合物，其中A选自：
51.如权利要求50所述的化合物，其中A为
52.式(Id)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为S或O；
Y2为CR5或N；
R3为H、卤代烷基或烷基；
R4为H、卤素、CN或任选取代的烷基；
R5为H、任选取代的烷基或卤素；
R9为任选取代的烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳基；且
A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
53.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体。
54.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体。
55.式(IIb)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为N、CH或CR4；
R1为-O-(任选取代的烷基)、-O-(烯基)、-O-(炔基)、-O-(环烷基)、-O-(杂环基)、-O-(任选取代的芳烷基)、-O-(任选取代的杂芳烷基)、-O-(烷基)-(烷氧基)、-O-(烷基)-(芳烷氧基)、-O-(烷基)-(杂环基)、-O-(烷基)-(COORa)、-O-(烷基)-(NR6R7)、-NR6R7或R8；
R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基和任选取代的芳基；或者R1和R2一起形成杂环；
每个R4独立地选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、-RbCOORa和-RbCH(COORa)2；
R6和R7各自独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
Rc为键或亚烯基；
n为0、1、2或3；且
A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)。
56.如权利要求55所述的化合物，其中Y1为N或CH。
57.如权利要求55所述的化合物，其中Y1为N。
58.如权利要求55所述的化合物，其中R1为-O-(任选取代的烷基)；且R2和R3均为H。
59.如权利要求55所述的化合物，其中A为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基或–Rc-(任选取代的杂芳基)；且所述任选取代的芳基、所述任选取代的杂环基、所述任选取代的杂芳基、所述任选取代的碳环基、所述任选取代的芳烷基和所述任选取代的杂芳烷基被1-6个R10取代；其中
每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
60.式(IIc)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中：
Y1为N、CH或CR4；
R12为-NR2R8或-OR2；
R2和R3各自独立地选自H和任选取代的烷基；
每个R4独立地选自卤素、-CN、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基和任选取代的芳基；
R8为任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、–RbCOORa或–RbCONRaRa；或者R2和R8一起与它们所连接至的氮形成任选取代的杂环；
每个Ra独立地选自H和烷基；
Rb为键或亚烷基；
n为0、1、2或3；且
A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
61.如权利要求60所述的化合物，其中Y1为N或CH。
62.如权利要求60所述的化合物，其中Y1为N。
63.如权利要求60所述的化合物，其中A为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；且所述任选取代的芳基、所述任选取代的杂环基、所述任选取代的杂芳基被1-6个R10取代；其中
每个R10独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-CF3、烷基、-SR6、-OR6、-NR6R7、-NR6C(＝O)(烷基)、-NR6C(＝O)(环烷基)、-NR6C(＝O)(杂环基)、-NR6C(＝O)(芳基)、-NR6C(＝O)(杂芳基)、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)NR6(环烷基)、-C(＝O)NR6(杂环烷基)、-C(＝O)NR6(芳基)、-C(＝O)NR6(杂芳基)、-NR6C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)NR7(环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(杂环烷基)、-NR6C(＝O)NR7(芳基)、-NR6C(＝O)NR7(杂芳基)、-NR6C(＝O)O(烷基)、-NR6C(＝O)O(环烷基)、-NR6C(＝O)O(杂环烷基)、-NR6C(＝O)O(芳基)、-NR6C(＝O)O(杂芳基)、-NR6SO2(烷基)、-NR6SO2(环烷基)、-NR6SO2(杂环烷基)、-NR6SO2(芳基)、-NR6SO2(杂芳基)、-SO2NR6R7、-SO2NR6(环烷基)、-SO2NR6(杂环烷基)、-SR6、-SO2R6、-SO2NR6(芳基)、-SO2NR6(杂芳基)、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基和四唑基。
64.如权利要求60所述的化合物，其中R8为任选取代的烷基、任选取代的芳烷基、碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基。
65.一种药物组合物，其包含如权利要求1-64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体和药学上可接受的赋形剂。
66.一种治疗哺乳动物中的抗药性和持续性结核病的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的如权利要求1-64中任一项所述的化合物的组合物。
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