RU2569678C2 - Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений - Google Patents

Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2569678C2
RU2569678C2 RU2012149691/04A RU2012149691A RU2569678C2 RU 2569678 C2 RU2569678 C2 RU 2569678C2 RU 2012149691/04 A RU2012149691/04 A RU 2012149691/04A RU 2012149691 A RU2012149691 A RU 2012149691A RU 2569678 C2 RU2569678 C2 RU 2569678C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
organic solvent
integer
hal
Prior art date
Application number
RU2012149691/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012149691A (ru
Inventor
Джеральд Дж. ТЭНОУРИ
Кристиан ХАРРИСОН
Бенджамин Джозеф ЛИТТЛЕР
Питер Джеймисон РОУЗ
Роберт Майкл ХЬЮЗ
Йоунг Чунь ДЗУНГ
Дэвид Эндрю СИСЕЛ
Элейн Чунгмин ЛИ
Дэниел Т. БЕЛМОНТ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2012149691A publication Critical patent/RU2012149691A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2569678C2 publication Critical patent/RU2569678C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/06—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (соединение I), полезного для лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз, а также к способам получения промежуточных соединений. 5 н. и 57 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
[001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительных патентных заявок США с серийными номерами 61/333870, подана 12 мая 2010 года; 61/327095, подана 22 апреля 2010 года; 61/327057, подана 22 апреля 2010 года; 61/329493, подана 29 апреля 2010 года; 61/327091, подана 22 апреля 2010 года; 61/329510, подана 29 апреля 2010 года; 61/327099, подана 22 апреля 2010 года и 61/329500, подана 29 апреля 2010 года, полное содержание всех этих патентных заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[002] Настоящее изобретение раскрывает способы получения соединений, полезных для лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз.
Предпосылки создания изобретения
[003] CFTR представляет собой cAMP/ATP-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, включая абсорбирующие и секреторные клетки эпителия, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В клетках эпителия нормальное функционирование CFTR имеет решающее значение для поддержания транспорта электролитов по всему организму, включая респираторную и пищеварительную ткани. CFTR состоит примерно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотид-связывающий домен. Эти два трансмембранных домена связаны посредством большого полярного регуляторного (R)-домена с несколькими сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и направленную миграцию клеток.
[004] Ген, кодирующий CFTR, был идентифицирован и секвенирован (см. Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245: 1066-1073). Дефект этого гена вызывает мутации в CFTR, в результате приводящие к кистозному фиброзу ("CF"), наиболее распространенному генетическому заболеванию со смертельным исходом у людей. Кистозный фиброз поражает примерно одного из каждых 2500 новорожденных в Соединенных Штатах. Из общей численности населения США до 10 миллионов человек имеют одну копию дефектного гена без видимых эффектов заболевания. Напротив, люди с двумя копиями CF-ассоциируемого гена страдают от изнурительных и фатальных последствий CF, включая хроническое заболевание легких.
[005] У пациентов с кистозным фиброзом мутации в CFTR, эндогенно экспрессированного в респираторном эпителии, приводят к пониженной апикальной анионной секреции, вызывающей дисбаланс транспорта ионов и жидкостей. Полученное в результате снижение анионного транспорта способствует повышению накопления слизи в легких и сопутствующим микробным инфекциям, что в конечном итоге приводит к смерти больных CF. Помимо респираторного заболевания, пациенты с CF обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и недостаточной функции поджелудочной железы, которые, если их не лечить, приводят к смерти. Кроме того, большинство мужчин с кистозным фиброзом являются бесплодными, и среди женщин с кистозным фиброзом уменьшается рождаемость. В отличие от тяжелых последствий двух копий CF-ассоциированного гена, лица с одной копией CF-ассоциированного гена демонстрируют повышенную резистентность к холере и обезвоживанию в результате диареи - это, возможно, объясняет относительно высокую распространенность CF гена у населения.
[006] Анализ последовательности CFTR гена CF хромосом выявил ряд вызывающих заболевание мутаций (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; и Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). На сегодняшний день идентифицировано >1000 вызывающих заболевание мутаций в CF гене (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Наиболее распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно обозначают как ΔF508-CFTR. Эта мутация встречается примерно в 70% случаев кистозного фиброза и связана с тяжелым заболеванием. Другие мутации включают R117H и G551D.
[007] Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазменной мембране. В результате количество каналов, присутствующих в мембране, намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к нарушению направленной миграции эта мутация приводит к нарушению воротного механизма ионных каналов. Взятые вместе, уменьшение количества каналов в мембране и нарушение воротного механизма приводят к снижению анионного транспорта через эпителий, приводящее к нарушению транспорта ионов и жидкостей. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Исследования, однако, показали, что уменьшенные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя и меньше, чем CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). В дополнение к ΔF508-CFTR, другие вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к нарушению направленной миграции, синтеза и/или воротного механизма ионных каналов, могут активироваться или подавляться для изменения анионной секреции и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.
[008] Хотя CFTR транспортирует различные молекулы помимо анионов, ясно, что эта роль (транспорт анионов) представляет собой один элемент в важном механизме транспорта ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na+ канал, ENaC, совместный транспортер Na+/2C1-/K+, Na+-K+-АТФазный насос и базолатеральные мембранные K+ каналы, которые отвечают за поглощение хлорида в клетках.
[009] Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий посредством их селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида происходит за счет скоординированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране, и Na+-K+-АТФазного насоса и Cl- каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида с люминальной стороны приводит к накоплению внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно выходить из клетки через Cl- каналы, что приводит к векторному транспорту. Расположение Na+/2C1-/K+ ко-транспортера, Na+-K+-АТФазного насоса и базолатеральных мембранных K+ каналов на базолатеральной поверхности и CFTR на люминальной стороне координирует секрецию хлорида через CFTR на люминальной стороне. Поскольку вода вероятно никогда активно не транспортируется сама по себе, ее поток через эпителий зависит от ничтожно малых трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых объемным потоком натрия и хлоридов.
[0010] Как обсуждается выше, считается, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует правильной укладке зарождающегося белка, что приводит к неспособности такого мутантного белка выходить из ER и перемещаться к плазменной мембране. В результате на плазменной мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка и хлоридный транспорт в тканях эпителия существенно снижается. Действительно, было показано, что этот клеточный феномен дефектного ER процессинга ABC транспортеров посредством ER механизма является причиной, лежащей в основе не только CF заболевания, но также широкого ряда других обособленных и наследственных заболеваний. Два пути неправильной работы ER механизма представляют собой либо потерю связывания с ER экспортом белков, приводящую к деградации, либо ER аккумуляцию этих дефектных/имеющих неправильную укладку белков [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)].
[0011] (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид раскрывается в опубликованной патентной заявке США US20090131492 (указанная публикация включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме) в качестве модулятора активности CFTR и, таким образом, полезен при лечении CFTR-опосредованных заболеваний, таких как кистозный фиброз. Однако остается необходимость в экономичных способах для получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений, описанных в настоящей заявке.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0012] Как описано в настоящей заявке, настоящее изобретение обеспечивает способы получения CFTR корректоров, полезных в лечении CFTR опосредованных заболеваний, таких как кистозный фиброз. Такие соединения включают (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (в дальнейшем "Соединение 1"), который имеет представленную ниже структуру:
Figure 00000001
Соединение 1
[0013] Соединение 1 и его фармацевтически приемлемые композиции являются полезными для лечения или уменьшения тяжести CFTR-опосредованных заболеваний, таких как, например, кистозный фиброз. Соединение 1 может существовать в нескольких различных твердых формах, таких как по существу кристаллические формы или аморфные формы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] Определения
[0015] Как используется в настоящей заявке, применяются следующие определения, если не указано иное.
[0016] Термин "CFTR", как используется в настоящей заявке, означает регулятор трансмембранной проводимости кистозного фиброза или его мутацию в состоянии регуляторной активности, включая, но не ограничиваясь этим, ∆F508 CFTR и G551D CFTR (мутации CFTR см., например, на http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/).
[0017] Термин "модуляция", как используется в настоящей заявке, означает увеличение или уменьшение, например, активности, на измеримое количество.
[0018] Термин " химически стабильный", как используется в настоящей заявке, означает, что твердая форма Соединения 1 не разлагается на одно или несколько различных химических соединений при воздействии определенных условий, например, 40°C/75% относительной влажности, в течение определенного периода времени, например, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели, 2 недель или дольше. В некоторых вариантах воплощения менее чем 25% твердой формы Соединения 1 разлагается, в некоторых вариантах воплощения менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 0,5% формы Соединения 1 разлагается при воздействии указанных условий. В некоторых вариантах воплощения никакое обнаруживаемое количество твердой формы Соединения 1 не разлагается.
[0019] Термин "физически стабильный", как используется в настоящей заявке, означает, что твердая форма Соединения 1 не преобразуется в одну или несколько других физических форм Соединения 1 (например, других твердых форм, согласно определению методом XRPD, DSC и др.) при воздействии определенных условий, например, 40°C/75% относительной влажности, в течение определенного периода времени, например, 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели, 2 недель или дольше. В некоторых вариантах воплощения менее чем 25% твердой формы Соединения 1 преобразуется в одну или несколько других физических форм при воздействии указанных условий. В некоторых вариантах воплощения менее чем приблизительно 20%, менее чем приблизительно 15%, менее чем приблизительно 10%, менее чем приблизительно 5%, менее чем приблизительно 3%, менее чем приблизительно 1%, менее чем приблизительно 0,5% твердой формы Соединения 1 преобразуется в одну или несколько других физических форм Соединения 1 при воздействии определенных условий. В некоторых вариантах воплощения никакое обнаруживаемое количество твердой формы Соединения 1 не преобразуется в одну или несколько других физических форм Соединения 1.
[0020] Как используется в настоящей заявке, термины "около" и "приблизительно", при использовании в связи с дозами, количествами или массовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы, означает дозу, количество или массовый процент, которые признаны специалистом в данной области техники как обеспечивающие фармакологическоий эффект, эквивалентный эффекту, получаемому при использовании указанной дозы, количества или массового процента. Конкретно, термин "около" или "приблизительно" означает допустимую погрешность для конкретного значения, как определено специалистом в данной области техники, которая частично зависит от того, как значение измеряется или определяется. В некоторых вариантах воплощения термин "около" или "приблизительно" означает стандартные отклонения в пределах 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах воплощения термин "около" или "приблизительно" означает в пределах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от данного значения или диапазона.
[0021] Если не указано иное, структуры, представленные в настоящем описании, также должны включать все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого центра асимметрии, (Z)- и (E)-изомеры по двойной связи и (Z)- и (E)-конформационные изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений по настоящему изобретению находятся в пределах объема изобретения. Все таутомерные формы Соединения 1 включены в настоящую заявку. Например, Соединение 1 может существовать в виде таутомеров, оба из которых включены в настоящую заявку:
Figure 00000002
[0022] Кроме того, если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, также должны включать соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, Соединение 1, в котором один или несколько атомов водорода замещены дейтерием или тритием или один или более атомов углерода замещены 13C- или 14C- обогащенным углеродом, находится в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения являются полезными, например, в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических анализах или соединений с улучшенным терапевтическим профилем.
[0023] Термин "защитная группа", сокращенно P, как используется в настоящей заявке, относится к любой химической группе, введенной в молекулу путем химической модификации функциональной группы с целью получения химической селективности в последующей химической реакции. Неограничивающие примеры спиртовых защитных групп включают ацетил (Ac), бензоил (Bz), бензил (Bn), β-метоксиэтоксиметиловый эфир (MEM), диметокситритил (DMT), метоксиметиловый эфир (MOM), метокситритил (MMT), пара-метоксибензиловый эфир (PMB), пивалоил (Piv), тетрагидропиранил (THP), тритил (Tr) и триметилсилил (TMS). В одном варианте воплощения защитная группа представляет собой Bn, который имеет структуру -CH2C6H5.
[0024] Аббревиатура "DCM" означает дихлорметан. Аббревиатура "IPA" означает изопропиловый спирт. Аббревиатура "DMSO" означает диметилсульфоксид. Аббревиатура "MTBE" означает метил-трет-бутиловый эфир. Аббревиатура "THF" означает тетрагидрофуран. Аббревиатура "TEA" означает триэтиламин. Аббревиатура "dba" как в Pd(dba)2 означает дибензилиденацетон. Аббревиатура "dppf" как в Pd(dppf)Cl2 означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен.
[0025] В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой способ получения соединения формулы I:
Figure 00000003
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
X представляет собой CN или CO2R;
R представляет собой C1-6 алифатическую группу или арил; и
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
включающий стадии
a) взаимодействия соединения формулы IA в первом органическом растворителе
Figure 00000004
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и
Hal представляет собой галогенид;
с соединением формулы IB:
Figure 00000005
где RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, с образованием соединения формулы IC:
Figure 00000006
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
X представляет собой CN или CO2R;
R представляет собой C1-6 алифатическую группу или арил; и
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и
b) удаления -CO2RJ группы из соединения IC во втором органическом растворителе с образованием соединения формулы I.
[0026] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где кольцо А представляет собой конденсированный гетероциклоалкил или гетероарил. В другом варианте воплощения кольцо А выбрано из
Figure 00000007
В другом варианте воплощения кольцо А представляет собой
Figure 00000008
[0027] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где X представляет собой CN. В другом варианте воплощения X представляет собой CO2Et.
[0028] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где m имеет значение 0.
[0029] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где RJ представляет собой C1-6 алифатическую группу. В другом варианте воплощения RJ представляет собой -CH2CH3.
[0030] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где Hal представляет собой Br.
[0031] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где первый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения первый органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения первый органический растворитель выбран из ацетонитрила, толуола, бензола или ксилолов. В другом варианте воплощения первый органический растворитель представляет собой толуол.
[0032] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию а) осуществляют в присутствии катализатора на основе переходного металла. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют в присутствии палладиевого катализатора. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, выбранного из ацетата палладия(II), Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0). В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют в присутствии Pd(dba)2.
[0033] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию а) осуществляют при температуре от около 50°C до 90°C. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют при температуре от около 60°C до 80°C. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют при температуре около 70°C.
[0034] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где второй органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения второй органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения второй органический растворитель представляет собой диметилсульфоксид.
[0035] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию b) осуществляют в присутствии неорганической кислоты. В другом варианте воплощения стадию b) осуществляют в присутствии неорганической кислоты, выбранной из хлористоводородной, серной, азотной, фосфорной или борной кислоты. В другом варианте воплощения стадию b) осуществляют в присутствии хлористоводородной кислоты.
[0036] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию b) осуществляют при температуре от около 55°C до 95°C. В другом варианте воплощения стадию b) осуществляют при температуре от около 65°C до 85°C. В другом варианте воплощения стадию b) осуществляют при температуре около 75°C.
[0037] В другом аспекте настоящее изобретение представляет способ получения соединения формулы II:
Figure 00000009
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
Hal представляет собой галогенид;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
включающий стадии
a) взаимодействия соединения формулы IIA в первом органическом растворителе
Figure 00000010
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и
Hal представляет собой галогенид;
с соединением формулы IIB:
Figure 00000011
где
X представляет собой CN или CO2R;
R представляет собой C1-6 алифатическую группу или арил; и
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу, с образованием соединения формулы IIC:
Figure 00000012
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
X представляет собой CN или CO2R;
R представляет собой С1-6 алифатическую группу или арил; и
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
b) удаления -CO2RJ группы из соединения IIC во втором органическом растворителе с образованием соединения формулы I:
Figure 00000013
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
X представляет собой CN или CO2R;
R представляет собой С1-6 алифатическую группу или арил; и
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
c) взаимодействия соединения формулы I с соединением формулы IID в присутствии основания:
Figure 00000014
где независимо для каждого случая
Hal представляет собой галогенид; и
q представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; с получением соединения формулы IIE:
Figure 00000015
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
X представляет собой CN или CO2R;
R представляет собой С1-6 алифатическую группу или арил; и
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
d) последовательного взаимодействия соединения формулы IIE с гидроксидным основанием и кислотой с образованием соединения формулы IIF:
Figure 00000016
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно; и
e) взаимодействия соединения формулы IIF с галогенирующим агентом в третьем органическом растворителе с образованием соединения формулы II.
[0038] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) первый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения первый органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения первый органический растворитель представляет собой толуол.
[0039] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) m имеет значение 0.
[0040] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) Hal представляет собой Br.
[0041] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) кольцо А представляет собой конденсированное гетероциклическое или гетероарильное кольцо. В другом варианте воплощения кольцо А выбрано из
Figure 00000007
В другом варианте воплощения кольцо А представляет собой
Figure 00000017
[0042] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) X представляет собой CN. В другом варианте воплощения X представляет собой CO2Et.
[0043] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) RJ представляет собой Et.
[0044] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIC кольцо А представляет собой
Figure 00000018
m имеет значение 0, X представляет собой CN и RJ представляет собой Et.
[0045] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) второй растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения второй органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения второй растворитель представляет собой диметилсульфоксид.
[0046] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле I кольцо А представляет собой
Figure 00000019
m имеет значение 0 и X представляет собой CN.
[0047] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии c) основание представляет собой неорганическое основание. В другом варианте воплощения основание представляет собой гидроксид. В другом варианте воплощения основание представляет собой NaOH.
[0048] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IID q имеет значение 1.
[0049] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IID один Hal представляет собой Cl, а другой Hal представляет собой Br.
[0050] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии d) основание представляет собой NaOH. В другом варианте воплощения на стадии d) кислота представляет собой HCl.
[0051] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии d) взаимодействие с гидроксидным основанием происходит при температуре от около 60°C до 100°C. В другом варианте воплощения взаимодействие с гидроксидом происходит при температуре от около 70°C до 90°C. В другом варианте воплощения взаимодействие с гидроксидом происходит при температуре около 80°C.
[0052] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIE кольцо А представляет собой
Figure 00000020
m имеет значение 0, n имеет значение 1 и X представляет собой CN.
[0053] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии e), третий органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения на стадии e), третий органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения на стадии e), третий органический растворитель представляет собой толуол.
[0054] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии e), галогенирующий агент представляет собой SOCl2.
[0055] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию е) осуществляют при температуре от около 40°C до 80°C. В другом варианте воплощения стадию е) осуществляют при температуре от около 50°C до 70°C. В другом варианте воплощения стадию е) осуществляют при температуре около 60°C.
[0056] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIF кольцо А представляет собой
Figure 00000021
m имеет значение 0 и n имеет значение 1.
[0057] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле II кольцо А представляет собой
Figure 00000022
m имеет значение 0, n имеет значение 1 и Hal представляет собой Cl.
[0058] В другом аспекте, настоящее изобретение представляет способ получения соединения формулы III:
Figure 00000023
где независимо для каждого случая
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную OH, OP, -О-C1-6 алифатической группой, арилом, гетероарилом, -O-арилом или -O-гетероарилом;
P представляет собой защитную группу; и
o представляет собой целое число от 0 до 3;
включающий стадии
a) взаимодействия соединения формулы IIIA:
Figure 00000024
где независимо для каждого случая
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу; и
o представляет собой целое число от 0 до 3;
с галогенирующим реагентом в первом органическом растворителе с образованием соединения формулы IIIB:
Figure 00000025
где независимо для каждого случая
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
o представляет собой целое число от 0 до 3; и
Hal представляет собой галогенид;
b) взаимодействия соединения формулы IIIB во втором органическом растворителе с соединением формулы IIIC:
Figure 00000026
где
P представляет собой защитную группу;
с последующим восстановлением и обработкой кислотой с образованием соединения формулы IIID:
Figure 00000027
где
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
o представляет собой целое число от 0 до 3;
Hal представляет собой галогенид;
P представляет собой защитную группу; и
AӨ представляет собой анион;
c) нейтрализации соединения формулы IIID в присутствии основания с образованием соединения формулы IIID-a:
Figure 00000028
где
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
o представляет собой целое число от 0 до 3;
Hal представляет собой галогенид; и
P представляет собой защитную группу;
d) взаимодействия соединения формулы IIID-a в третьем органическом растворителе с соединением формулы IIIE:
Figure 00000029
где независимо для каждого случая
R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную OH, OP, -О-C1-6 алифатической группой, арилом, гетероарилом, -O-арилом или -O-гетероарилом;
в присутствии катализатора с образованием соединения формулы III.
[0059] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIIA o имеет значение 1. В другом варианте воплощения o имеет значение 1 и R2 представляет собой F.
[0060] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) галогенирующий реагент представляет собой N-бромсукцинимид.
[0061] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) первый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения первый органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения первый органический растворитель представляет собой этилацетат.
[0062] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию а) осуществляют при температуре от около 2°C до 42°C. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют при температуре от около 12°C до 32°C. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют при температуре около 22°C.
[0063] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIIB o имеет значение 1, R2 представляет собой F, и Hal представляет собой Br.
[0064] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIIC P представляет собой бензил.
[0065] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) второй органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения на стадии b) второй органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения на стадии b) второй органический растворитель представляет собой толуол.
[0066] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) взаимодействие с соединением формулы IIIC происходит при температуре от около 60°C до 100°C. В другом варианте воплощения на стадии b) взаимодействие с соединением формулы IIIC происходит при температуре от около 70°C до 90°C. В другом варианте воплощения на стадии b) взаимодействие с соединением формулы IIIC происходит при температуре около 80°C.
[0067] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) восстановление осуществляют при помощи водорода.
[0068] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) кислота представляет собой пара-толуолсульфоновую кислоту.
[0069] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIID, o имеет значение 1, R2 представляет собой F, Hal представляет собой Br, AӨ представляет собой Tos-, и P представляет собой бензил.
[0070] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIIE, R3 представляет собой C(CH3)2CH2O(бензил).
[0071] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии c) основание представляет собой неорганическое основание.
[0072] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии c) основание представляет собой NaHCO3.
[0073] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии d) третий органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения на стадии d) третий органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения на стадии d) третий органический растворитель представляет собой ацетонитрил.
[0074] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию d) осуществляют при температуре от около 60°C до 100°C. В другом варианте воплощения стадию d) осуществляют при температуре от около 70°C до 90°C. В другом варианте воплощения стадию d) осуществляют при температуре около 80°C.
[0075] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии d) катализатор представляет собой палладиевый катализатор. В другом варианте воплощения на стадии d) катализатор выбран из ацетата палладия(II), Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, (MeCN)2PdCl2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0). В другом варианте воплощения на стадии d) катализатор представляет собой ацетат палладия(II).
[0076] В другом аспекте, настоящее изобретение представляет способ получения соединения формулы IV:
Figure 00000030
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 и R2 независимо выбраны из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную OH, OP, -О-C1-6 алифатической группой, арилом, гетероарилом, -O-арилом или -O-гетероарилом;
P представляет собой защитную группу;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно; и
o представляет собой целое число от 1 до 3 включительно;
включающий стадии
a) взаимодействия соединения формулы IIIA:
Figure 00000031
где независимо для каждого случая
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу; и
o представляет собой целое число от 0 до 3;
с галогенирующим реагентом в первом органическом растворителе с образованием соединения формулы IIIB:
Figure 00000032
где независимо для каждого случая
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
o представляет собой целое число от 0 до 3; и
Hal представляет собой галогенид;
b) взаимодействия соединения формулы IIIB во втором органическом растворителе с соединением формулы IIIC:
Figure 00000033
где
P представляет собой защитную группу;
с последующим восстановлением и обработкой кислотой с образованием соединения формулы IIID:
Figure 00000034
где
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
o представляет собой целое число от 0 до 3;
Hal представляет собой галогенид;
P представляет собой защитную группу; и
AӨ представляет собой анион;
c) нейтрализации соединения формулы IIID в присутствии основания с образованием соединения формулы IIID-a:
Figure 00000035
где
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
o представляет собой целое число от 0 до 3;
Hal представляет собой галогенид; и
P представляет собой защитную группу;
d) взаимодействия соединения формулы IIID в третьем органическом растворителе с соединением формулы IIIE:
Figure 00000036
где независимо для каждого случая
R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную OH, OP, -О-C1-6 алифатической группой, арилом, гетероарилом, -O-арилом или -O-гетероарилом;
в присутствии катализатора с образованием соединения формулы III:
Figure 00000037
где независимо для каждого случая
R2 представляет собой -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галоген, -CN, -C1-4галогеналкил, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную OH, OP, -О-C1-6 алифатической группой, арилом, гетероарилом, -O-арилом или -O-гетероарилом;
P представляет собой защитную группу; и
o представляет собой целое число от 0 до 3;
e) взаимодействия соединения формулы III в четвертом органическом растворителе с соединением формулы II:
Figure 00000038
где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
Hal представляет собой галогенид;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
с образованием соединения формулы IV.
[0077] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IV кольцо А выбрано из
Figure 00000039
В другом варианте воплощения в формуле IV кольцо А представляет собой
Figure 00000040
[0078] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IV m имеет значение 0. В другом варианте воплощения в формуле IV n имеет значение 1. В другом варианте воплощения в формуле IV o имеет значение 1 и R2 представляет собой F.
[0079] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IV P представляет собой бензил.
[0080] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IV R3 представляет собой C4 алифатическую группу, необязательно замещенную группой OP. В другом варианте воплощения в формуле IV R3 представляет собой
Figure 00000041
В другом варианте воплощения в формуле IV R3 представляет собой
Figure 00000042
[0081] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IV кольцо А представляет собой
Figure 00000043
m имеет значение 0, n имеет значение 1, o имеет значение 1 и R2 представляет собой F, P представляет собой бензил и R3 представляет собой
Figure 00000044
[0082] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) галогенирующий реагент представляет собой N-бромсукцинимид.
[0083] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) первый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения на стадии a) первый органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения на стадии a) первый органический растворитель представляет собой этилацетат.
[0084] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию а) осуществляют при температуре от около 2°C до 42°C. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют при температуре от около 12°C до 32°C. В другом варианте воплощения стадию а) осуществляют при температуре около 22°C.
[0085] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIIB o имеет значение 1, R2 представляет собой F, и Hal представляет собой Br.
[0086] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIIC P представляет собой бензил.
[0087] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) второй органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения на стадии b) второй органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения на стадии b) второй органический растворитель представляет собой толуол.
[0088] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) взаимодействие с соединением формулы IIIC происходит при температуре от около 60°C до 100°C. В другом варианте воплощения на стадии b) взаимодействие с соединением формулы IIIC происходит при температуре от около 70°C до 90°C. В другом варианте воплощения на стадии b) взаимодействие с соединением формулы IIIC происходит при температуре около 80°C.
[0089] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) восстановление осуществляют при помощи водорода.
[0090] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) кислота представляет собой пара-толуолсульфоновую кислоту.
[0091] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIID o имеет значение 1, R2 представляет собой F, Hal представляет собой Br, A- представляет собой Tos-, и P представляет собой бензил.
[0092] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где в формуле IIIE R3 представляет собой C(CH3)2CH2O(бензил).
[0093] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии c) основание представляет собой неорганическое основание.
[0094] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии c) основание представляет собой NaHCO3.
[0095] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии d) третий органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения на стадии d) третий органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения на стадии d) третий органический растворитель представляет собой ацетонитрил.
[0096] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию d) осуществляют при температуре от около 60°C до 100°C. В другом варианте воплощения стадию d) осуществляют при температуре от около 70°C до 90°C. В другом варианте воплощения стадию d) осуществляют при температуре около 80°C.
[0097] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии d) катализатор представляет собой палладиевый катализатор. В другом варианте воплощения на стадии d) катализатор выбран из ацетата палладия(II), Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0). В другом варианте воплощения на стадии d) катализатор представляет собой ацетат палладия(II).
[0098] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии е) кольцо А представляет собой
Figure 00000045
m имеет значение 0, n имеет значение 1 и Hal представляет собой Cl.
[0099] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии e) четвертый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель. В другом варианте воплощения на стадии e) четвертый органический растворитель выбран из 1,2-диметоксиэтана, диоксана, ацетонитрила, толуола, бензола, ксилолов, метил-трет-бутилового эфира, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, ацетона, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидинона, этилацетата, дихлорметана или диметилсульфоксида. В другом варианте воплощения на стадии e) четвертый органический растворитель представляет собой дихлорметан.
[00100] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где стадию е) осуществляют при температуре от около -20°C до 20°C. В другом варианте воплощения стадию е) осуществляют при температуре от около -10°C до 10°C. В другом варианте воплощения стадию е) осуществляют при температуре около 0°C.
[00101] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии e) соединение формулы II получают in situ путем галогенирования кислотного предшественника и подвергают взаимодействию с соединением формулы III без выделения.
[00102] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, дополнительно включающий удаление двух защитных групп из соединения формулы IV с образованием соединения формулы IVA:
Figure 00000046
[00103] В другом варианте воплощения защитные группы удаляют путем гидрирования.
[00104] В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой способ получения соединения 1:
Figure 00000047
включающий стадии
a) взаимодействия соединения 2:
Figure 00000048
с бромирующим реагентом с образованием соединения 3:
Figure 00000049
b) взаимодействия соединения 3 с соединением 4:
Figure 00000050
с последующим восстановлением с образованием соединения 5:
Figure 00000051
с последующей нейтрализацией соединения 5 при помощи основания с получением соединения 5a:
Figure 00000052
c) взаимодействия соединения 5 с соединением 6:
Figure 00000053
в присутствии катализатора с образованием соединения 7:
Figure 00000054
d) взаимодействия соединения 7 с соединением 8:
Figure 00000055
с образованием соединения 9:
Figure 00000056
и
e) удаления двух Bn защитных групп с образованием соединения 1.
[00105] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии a) бромирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид.
[00106] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) восстановление осуществляют при помощи водорода.
[00107] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) основание представляет собой неорганическое основание.
[00108] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии b) основание представляет собой NaHCO3.
[00109] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии c) катализатор представляет собой палладиевый катализатор. В другом варианте воплощения на стадии c) катализатор выбран из ацетата палладия(II), Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0). В другом варианте воплощения на стадии c) катализатор представляет собой ацетат палладия(II).
[00110] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии d) соединение 8 получают in situ путем галогенирования кислотного предшественника без выделения.
[00111] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет вышеописанный способ, где на стадии e) Bn защитные группы удаляют путем гидрирования.
[00112] В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой соединение формулы 23:
Figure 00000057
где
кольцо А представляет собой конденсированное циклоалкильное, гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо;
R1 независимо выбран из -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2, галогена, -CN, -C1-4галогеналкила, -C1-4галогеналкокси, -C(О)N(RJ)2, -NRJC(О)RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, -CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ;
RJ представляет собой водород или C1-6 алифатическую группу;
X представляет собой CN или CO2R;
R представляет собой С1-6 алифатическую группу или арил; и
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно.
[00113] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет соединение формулы 23 и сопутствующие определения, где кольцо А представляет собой конденсированный гетероциклоалкил или гетероарил. В другом варианте воплощения кольцо А выбрано из
Figure 00000058
В другом варианте воплощения кольцо А представляет собой
Figure 00000059
[00114] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет соединение формулы 23 и сопутствующие определения, где X представляет собой CN. В другом варианте воплощения X представляет собой CO2Et.
[00115] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет соединение формулы 23 и сопутствующие определения, где m имеет значение 0.
[00116] В другом варианте воплощения настоящее изобретение представляет соединение формулы 23 и сопутствующие определения, где RJ представляет собой C1-6 алифатическую группу. В другом варианте воплощения RJ представляет собой -CH2CH3.
[00117] В другом аспекте настоящее изобретение представляет соединение
Figure 00000060
[00118] В другом аспекте настоящее изобретение представляет соединение
Figure 00000061
[00119] Способы получения соединений формул I, II, III и IV
[00120] Соединения формул I, II, II и IV могут быть получены при помощи способов, представленных на Схемах 1-3.
[00121] Схема 1. Соединения формул I и II
Figure 00000062
[00122] a = Pd(0) катализатор; b = кислота; c = основание; d = гидроксидное основание; e = кислота; f = галогенирующий агент;
[00123] где кольцо A, R1, m, X, RJ, Hal, q и n имеют значения, указанные выше.
[00124] На Схеме 1, арилгалогенид IA подвергают взаимодействию со сложным эфиром IB в присутствии катализатора на основе переходного металла в подходящем растворителе (например, толуоле) с получением сложного эфира IC. В сложных эфирах IB и IC, X может представлять собой либо CN, либо CO2R. Обработка соединения IC кислотой в подходящем растворителе (например, диметилсульфоксиде (DMSO)) дает соединение I. Взаимодействие соединения I с дигалогенидом IID в присутствии основания дает циклоалкилиден IIE. Гидролиз цианида или оставшейся сложноэфирной группы, в зависимости от особенностей группы X, дает карбоновую кислоту IIF, которую подвергают галогенированию с получением галогенангидрида II.
[00125] В одном варианте воплощения соединение IA является коммерчески доступным. В одном варианте воплощения кольцо А представляет собой 5-членное диоксильное кольцо. В одном варианте воплощения Hal в соединении IA представляет собой Br. В одном варианте воплощения взаимодействие соединений IA и IIB осуществляют в толуоле в присутствии Pd(0) катализатора, например, Pd(dba)2. В другом варианте воплощения взаимодействие осуществляют в присутствии алкилфосфина, например, t-Bu3P и фосфатной соли, например, Na3PO4. В другом варианте воплощения взаимодействие соединений IA и IIB осуществляют при температуре около 70°C. В другом варианте воплощения RJ представляет собой Et.
[00126] В одном варианте воплощения деэтерификацию соединения IC до соединения I осуществляют в неорганической кислоте. В другом варианте воплощения неорганическая кислота представляет собой HCl. Преобразование осуществляют в соответствующем апротонном растворителе (например, DMSO) при температуре около 75°C.
[00127] В одном варианте воплощения соединение I подвергают взаимодействию с NaOH и алкилдигалогенидом с получением циклоалкилидена в подходящем растворителе (например, MTBE). Этот способ можно адаптировать для нескольких спироциклических колец путем выбора соответствующего алкилдигалогенида. Например, спироциклическое бутановое кольцо может быть получено путем взаимодействия соединения I с, например, 1-бром-3-хлорпропаном. Было установлено, что смешанный бром- и хлордигалогенид лучше всего работает в экономическом масштабе, так как считается, что термодинамика взаимодействия является более благоприятной.
[00128] В одном варианте воплощения соединение IIE подвергают гидролизу до карбоновой кислоты IIF в присутствии воды и основания (например, NaOH) в подходящем растворителе (например, этаноле). Последующая обработка кислотой, такой как HCl, приводит к получению соединения IIF. В другом варианте воплощения соединение IIF обрабатывают путем его перекристаллизации из толуола.
[00129] В одном варианте воплощения галогенирующий агент, который преобразует соединение IIF в соединение II, представляет собой тионилхлорид. В другом варианте воплощения тионилхлорид добавляют к соединению IIF в толуоле при температуре около 60°C. В одном варианте воплощения эта стадия непосредственно продолжает связывание между соединением II и амином III (см. ниже), и ее осуществляют в том же реакционном сосуде.
[00130] Существует несколько неограничивающих преимуществ образования соединения II в соответствии со Схемой 1 и описанными выше и где-либо в заявке вариантами воплощения. Эти преимущества еще более очевидны при получении соединения II в экономическом масштабе и включают следующие. В целом реакция требует всего лишь 5 стадий, и это меньше, чем сообщалось ранее (т.е. исходя из арилкарбоновой кислоты, которую восстанавливают до метилового спирта, который преобразовывают в метилхлорид, который подвергают взаимодействию с NaCN). Этот путь синтеза вводит группу CN или сложноэфирную группу (т.е. X) без отдельной реакции хлорирования. Использование этанола в качестве со-растворителя в гидролизе соединения IIE до соединения IIF приводит в результате к однородной реакционной смеси, что упрощает отбор проб и контроль реакции. Перекристаллизация соединения IIF из толуола устраняет необходимость в формировании дициклогексиламиновой (DCA) соли, как сообщалось ранее.
[00131] Схема 2. Соединения формулы III.
Figure 00000063
[00132] a = галогенирующий агент; b = Zn(II) катализатор; c = H2, Pt; d = кислота; e = основание; f = Pd(II) катализатор;
[00133] где R2, o, Hal, AӨ и P определены выше.
[00134] В одном варианте воплощения в соединении IIIA R2 представляет собой F и находится в мета-положении относительно группы амина. В другом варианте воплощения соединение IIIA подвергают бромированию при помощи N-бромсукцинимида в подходящем растворителе (например, этилацетате) при температуре около 22°C.
[00135] В другом варианте воплощения соединение IIIB подвергают взаимодействию с эпоксидом IIIC, осуществляя реакцию раскрытия кольца с аминовой группой соединения IIIB с образованием соединения IIID. В одном варианте воплощения защитная группа P в соединении IIIC представляет собой бензил (Bn). В другом варианте воплощения эпоксид IIIC является хиральным. В одном варианте воплощения соединение IIIC представляет собой (R) соединение IIIC. В другом варианте воплощения соединение IIIC представляет собой (S) соединение IIIC. В одном варианте воплощения реакцию раскрытия цикла осуществляют в подходящем растворителе (например, толуоле) при температуре около 80°C. В другом варианте воплощения реакцию раскрытия кольца осуществляют в присутствии Zn(II) катализатора (например, Zn(ClO4)2). В другом варианте воплощения преобразование из соединения IIIB в соединение IIID включает реакцию раскрытия цикла с эпоксидом IIIC, с последующим гидрированием и затем обработкой кислотой с образованием соединения IIID. В другом варианте воплощения гидрирование осуществляют при помощи H2/Pt(S)/C. В другом варианте воплощения кислота представляет собой толуолсульфоновую кислоту, такую, где AӨ представляет собой тозилатный анион.
[00136] В другом варианте воплощения алкин IIIE подвергают реакции сочетания с соединением IIID в подходящем растворителе (например, ацетонитриле) при температуре около 80°C. В другом варианте воплощения реакцию сочетания осуществляют в присутствии катализатора Pd(II), такого как Pd(OAc)2. Первоначальная реакция не приводит к замыканию кольца, а только к замещению галогенида в IIID. Замыкание кольца осуществляют посредством реакции с другим катализатором Pd(II), таким как (MeCN)2PdCl2, в подходящем растворителе (например, ацетонитриле). В одном варианте воплощения замыкание кольца осуществляют при температуре от около 80°C. В одном варианте воплощения R3 в алкиновом соединении IIIE представляет собой -C(CH3)2CH2OBn. В одном варианте воплощения продукт реакции сочетания не выделяют, а осуществляют его поглощение в ацетонитрил и подвергают взаимодействию с (MeCN)2PdCl2.
[00137] Есть несколько неограничивающих преимуществ образования соединения III в соответствии со Схемой 2 и вариантами воплощения, описанными выше и в любом месте настоящей заявки. Эти преимущества еще более очевидны при получении соединения III в экономическом масштабе и включают следующие. Общее число стадий снижено по сравнению с тем, что было раскрыто ранее, всего до 3 стадий. Другие преимущества включают исключение хроматографии и образования побочных продуктов от защитных групп.
[00138] Схема 3. Соединения формулы IV
Figure 00000064
[00139] a = галогенирующий агент; b = апротонный растворитель;
[00140] где кольцо A, R1, m, n, hal, R2, o, P и R3 имеют значения, указанные выше.
[00141] Взаимодействие кислоты и основания между соединением II и соединением III в подходящем растворителе (например, дихлорметане (DCM)) дает защищенный аналог Соединения 1. В одном варианте воплощения галогенангидрид II получают из соединения IIF, как показано на Схеме 1, в том же реакционном сосуде, без выделения. В другом варианте воплощения реакцию между кислотой и основанием осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин (TEA). В одном варианте воплощения количество TEA составляет 2 эквивалента относительно соединения II. В одном варианте воплощения после взаимодействия в течение 4 часов при температуре около 0°C и нагревания до комнатной температуры в течение ночи к смеси добавляют воду и перемешивают в течение дополнительных 30 минут. Органическую фазу отделяют и соединение IV выделяют отгонкой реакционного растворителя. В одном варианте воплощения соединение IV собирают при помощи фильтрации на диоксиде кремния.
[00142] В другом варианте воплощения соединения формулы IV можно подвергнуть процедуре удаления защиты с образованием соединения формулы IVa в соответствии со Схемой 4.
[00143] Схема 4. Удаление защиты у соединений формулы IV
Figure 00000065
[00144] a=H2/Pd/C;
[00145] где кольцо A, R1, m, n, R2, o, R3 и P определены выше.
[00146] В одном варианте воплощения давление водорода составляет 3 бар (3,059 кг/см2). В другом варианте воплощения скорость перемешивания в процессе гидрирования увеличивают до 800 оборотов в минуту. В другом варианте воплощения после того, как быстрое поглощение водорода становится менее интенсивным, сосуд для гидрирования нагревают до приблизительно 50°C в течение 2 дней. В другом варианте воплощения через 2 дня добавляют дополнительное количество катализатора и гидрирование продолжают еще в течение 4 дней. В другом варианте воплощения соединение IV растворяют в подходящем растворителе (например, THF).
[00147] В другом варианте воплощения Соединение 1 может быть получено путем сочетания группы галогенангидрида кислоты 7 с группой амина 8 с образованием соединения 9 с последующим удалением защиты в соответствии со Схемой 5.
[00148] Схема 5. Получение соединения 1
Figure 00000066
[00149] Где Соединение 7 получают в соответствии со Схемой 6.
[00150] Схема 6
Figure 00000067
[00151] Где соединение 8 получают в соответствии со Схемой 7.
[00152] Схема 7
Figure 00000068
[00153] Применения, композиция и введение
[00154] Фармацевтически приемлемые композиции
[00155] В другом аспекте настоящего изобретения обеспечиваются фармацевтически приемлемые композиции, при этом такие композиции включают соединение 1 форму A или аморфное соединение 1, описанное в настоящей заявке, и необязательно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых вариантах воплощения эти композиции необязательно дополнительно включают одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
[00156] Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, как используется в настоящей заявке, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие наполнители, диспергирующие или суспендирующие вспомогательные вещества, поверхностно-активные вещества, изотонические вещества, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, смазывающие вещества и подобные, подходящие для конкретной лекарственной формы, которая является желательной. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрывает различные носители для использования в формулировании фармацевтически приемлемых композиций и известные способы их получения. За исключением только тех случаев, когда какая-либо среда, традиционно используемая в качестве носителя, несовместима с соединениями по настоящему изобретению, например, дает какой-либо нежелательный биологический эффект или иным образом вступает в нежелательное взаимодействие с каким-либо другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее использование предусматривается как охватываемое объемом настоящего изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются этим, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, вторичный кислый натрия гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, цинковые соли, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника; саффлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты высвобождения, вещества покрытий, подсластители, отдушки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в соответствии с решением специалиста, занимающегося формулированием композиций.
[00157] Применения соединений и фармацевтически приемлемые композиции
[00158] Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с CFTR. В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния, заболевания или расстройства, связанного с дефицитом CFTR активности, при этом такой способ включает введение композиции, включающей соединение 1, описанное в настоящей заявке, субъекту, предпочтительно млекопитающему, нуждающемуся в этом.
[00159] "CFTR-опосредованное заболевание", как используется в настоящей заявке, представляет собой заболевание, выбранное из таких как кистозный фиброз, астма, вызванное курением COPD, хронический бронхит, риносинусит, запор, панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыводящих протоков (CBAVD), легочное заболевание средней тяжести, идиопатический панкреатит, аллергический бронхопульмонарный аспергиллез (ABPA), заболевание печени, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз, дефициты коагуляции-фибринолиза, такие как дефицит белка C, наследственная ангиоэдема типа 1, дефициты липидного процессинга, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, болезни лизосомального накопления, такие как I-клеточное заболевание/псевдо-Hurler, мукополисахаридозы, болезнь Сандофа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, дефицит ACT, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, нефрогенный DI, синдром Шарко-Мари Тута, болезнь Perlizaeus-Merzbacher, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, некоторые полиглутаминные неврологические расстройства, такие как болезнь Гентингтона, спинномозговая-мозжечковая атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, dentatorubal pallidoluysian и миотоническая дистрофия, а также спонгиформные энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (из-за дефекта процессинга прионового белка), болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь сухих глаз или болезнь Шегрена, остеопороз, остеопения, заживление кости и рост кости (включая репарацию кости, регенерацию кости, уменьшение резорбции кости и увеличение отложения костной массы), синдром Горэма, хлоридные каналопатии, такие как врожденная миотония (формы Томсона и Бэккера), синдром Бартера типа III, болезнь Дента, гиперэксплексия, эпилепсия, гиперэксплексия, болезнь лизосомального накопления, синдром Ангельмана и первичная цилиарная дискинезия (PCD), термин для наследственных расстройств цилиарной структуры и/или функции, включая PCD с situs inversus (заболевание, известное также как синдром Картагенера), PCD без situs inversus и цилиарную аплазию. В другом варианте воплощения CFTR-опосредованное заболевание представляет собой кистозный фиброз, эмфизему, COPD или остеопороз. В другом варианте воплощения CFTR-опосредованное заболевание представляет собой кистозный фиброз.
[00160] В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения CFTR-опосредованного заболевания у человека, включающий стадию введения указанному человеку эффективного количества композиции, включающей соединение 1, описанное в настоящей заявке.
[00161] В соответствии с настоящим изобретением, "эффективное количество" соединения 1 формы A или аморфного соединения 1, или фармацевтически приемлемой композиции такого соединения представляет собой такое количество, которое является эффективным для лечения или ослабления тяжести любого из заболеваний, перечисленных выше.
[00162] Соединение 1 или фармацевтически приемлемую композицию такого соединения можно вводить с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или ослабления тяжести одного или нескольких из заболеваний, перечисленных выше.
[00163] В некоторых вариантах воплощения соединение 1, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемая композиция такого соединения являются полезными для лечения или ослабления тяжести кистозного фиброза у пациентов, которые демонстрируют остаточную CFTR активность в апикальной мембране респираторного и не респираторного эпителия. Присутствие остаточной CFTR активности на эпителиальной поверхности легко можно определить с использованием способов, известных из уровня техники, например, стандартных электрофизиологических, биохимических или гистохимических методов. Такие способы определяют CFTR активность с использованием in vivo или ex vivo электрофизиологических процедур, измерения концентраций Cl- в потовых или слюнных выделениях, или ex vivo биохимических или гистохимических процедур для контроля плотности клеточной поверхности. С использованием таких способов легко можно определить остаточную CFTR активность у пациентов гетерозиготных или гомозиготных в отношении множества различных мутаций, включая пациентов гомозиготных или гетерозиготных в отношении наиболее распространенной мутации ΔF508.
[00164] В одном варианте воплощения соединение 1, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемая композиция такого соединения являются полезными для лечения или ослабления тяжести кистозного фиброза у пациентов в рамках определенных генотипов, демонстрирующих остаточную CFTR активность, например, класс III мутаций (нарушенная регуляция или воротный механизм), класс IV мутаций (изменение проводимости) или класс V мутаций (уменьшенный синтез) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521-529, 2000). Другие генотипы пациентов, которые демонстрируют остаточную CFTR активность, включают пациентов, гомозиготных в отношении одного из этих классов или гетерозиготных в отношении любого другого класса мутаций, включая класс I мутаций, класс II мутаций или мутацию, которая не классифицирована.
[00165] В одном варианте воплощения соединение 1, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемая композиция такого соединения являются полезными для лечения или ослабления тяжести кистозного фиброза у пациентов в рамках определенных клинических фенотипов, например, от умеренно до слабовыраженного клинического фенотипа, который типично коррелирует с количеством остаточной CFTR активности в апикальной мембране эпителия. Такие фенотипы включают пациентов, демонстрирующих панкреатическую недостаточность, или пациентов, у которых диагностирован идиопатический панкреатит и врожденное двустороннее отсутствие семявыводящих протоков или легочное заболевание умеренной тяжести.
[00166] Точное необходимое количество будет изменяться от субъекта к субъекту, в зависимости от видов, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного используемого средства, способа его введения и подобных факторов. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно формулируют в стандартную лекарственную форму для простоты введения и равномерного дозирования. Выражение "стандартная лекарственная форма", как оно используется в настоящей заявке, относится физически дискретной единице средства, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Однако должно быть понятно, что общее суточное количество соединений и композиций по настоящему изобретению определяет лечащий врач согласно взвешенной медицинской оценке. Конкретный эффективный уровень доз для любого конкретного пациента или организма зависит от различных факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть этого расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, путь введения и скорость выведения из организма конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Термин "пациент" или "субъект", как он используется в настоящей заявке, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.
[00167] Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению можно вводить человеку и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея или т.п., в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально при уровне доз от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг, и предпочтительно от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг массы тела субъекта в день, один или несколько раз в день, для получения желательного терапевтического эффекта.
[00168] В некоторых вариантах воплощения дозируемое количество соединения 1 в стандартной лекарственной форме составляет от 100 мг до 1000 мг. В другом варианте воплощения дозируемое количество соединения 1 составляет от 200 мг до 900 мг. В другом варианте воплощения дозируемое количество соединения 1 составляет от 300 мг до 800 мг. В другом варианте воплощения дозируемое количество соединения 1 составляет от 400 мг до 700 мг. В другом варианте воплощения дозируемое количество соединения 1 составляет от 500 мг до 600 мг.
[00169] Препараты для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, можно сформулировать в соответствии с известными из уровня техники способами, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, традиционно используют стерильные нелетучие масла в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используют для получения препаратов для инъекций.
[00170] Композиции для инъекций можно стерилизовать, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.
[00171] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить путем смешивания соединения по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
[00172] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или a) наполнителями или объемными веществами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение веществами, такими как парафин, f) ускорителями вбсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и смесями таких веществ. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может включать буферные вещества.
[00173] Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные. Такие твердые лекарственные формы, как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. Они, необязательно, могут содержать вещества, делающие композицию непрозрачной, и также могут иметь такую композицию, чтобы они высвобождали активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной части пищеварительного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций оболочек, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.
[00174] Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, указанными выше. Такие твердые лекарственные формы, как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут включать, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут включать буферные вещества. Они, необязательно, могут содержать вещества, делающие композицию непрозрачной, и также могут иметь такую композицию, чтобы они высвобождали активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной части пищеварительного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций оболочек, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
[00175] Также предусматривается, что соединение 1, описанное в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемую композицию такого соединения можно использовать в комбинированных терапиях, т.е. соединение 1 можно вводить одновременно с, до или после одного или нескольких других желательных терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретная комбинация терапий (терапевтических средств или процедур) для использования в комбинированной схеме лечения должна учитывать совместимость желательных терапевтических средств и/или процедур и желательный для достижения терапевтический эффект. Также должно быть понятно, что применяемые терапии могут достигать желательного эффекта для того же самого расстройства (например, соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно с другим средством, используемым для лечения того же самого расстройства), или они могут достигать разных эффектов (например, контроль каких-либо побочных эффектов). Как используется в настоящей заявке, дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или профилактики конкретного заболевания или состояния, известны как "подходящие при заболевании или состоянии, подлежащем лечению".
[00176] В одном варианте воплощения дополнительное средство выбрано из муколитического средства, бронходилататора, антибиотика, противоинфекционного средства, противовоспалительного средства, модулятора CFTR, отличного от соединения по настоящему изобретению, или питательного вещества.
[00177] В одном варианте воплощения дополнительное терапевтическое средство представляет собой антибиотик. Примеры антибиотиков, полезных в настоящем изобретении, включают тобрамицин, включая тобрамицин в форме порошка для ингаляций (TIP), азитромицин, азтреонам, включая аэрозольные формы азтреонама, амикацин, включая липосомные композиции такого средства, ципрофлоксацин, включая его композиции, подходящие для введения путем ингаляции, левофлаксацин, включая его аэрозольные композиции, и комбинации двух антибиотиков, например, фосфомицина и тобрамицина.
[00178] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой муколитическое средство. Примеры муколитических средств, полезных в настоящем изобретении, включают Pulmozyme®.
[00179] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой бронходилататор.
Примеры бронходилататоров включают альбутерол, метапротенерол сульфат, пирбутерол ацетат, салметерол или тетрабулин сульфат.
[00180] В другом варианте воплощения дополнительное средство является эффективным для восстановления поверхностной жидкости в дыхательных путях и легких. Такие средства улучшают перемещение соли в клетки и из клеток, делая слизь в дыхательных путях и легких более гидратированной, и поэтому их очищение происходит гораздо легче. Примеры таких средств включают гипертонический солевой раствор, денуфосол тетранатрий ([[(3S, 5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3-гидроксиоксолан-2-ил]метокси-гидроксифосфорил] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]метокси-гидроксифосфорил]окси-гидроксифосфорил]гидрофосфат) или бронхитол (предназначенная для ингаляций композиция маннита).
[00181] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой противовоспалительное средство, т.е. средство, которое снижает воспаление в легких. Примеры таких средств, полезных в настоящем изобретении, включают ибупрофен, докозагексановую кислоту (DHA), силденафил, глутатион для ингаляций, пиоглитазон, гидроксихлорохин или симвастатин.
[00182] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой модулятор CFTR, отличный от соединения 1, т.е. средство, которое обладает эффектом модуляции CFTR активности. Примеры таких средств включают аталурен ("PTC 124®"; 3-[5-(2-фторфенил)-l,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота), синапултид, ланковутид, депелестат (ингибитор человеческой рекомбинантной нейтрофил-эластазы), кобипростон (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота) и N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамид.
[00183] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой питательное вещество. Примеры питательных веществ включают панкрелипазу (заменитель панкреатических ферментов), включая Pancrease®, Pancrecarb®, Ultrase® или Creon®, Liprotomase® (прежнее торговое наименование Trizytek®), Aquadeks® или глутатион для ингаляций. В одном варианте воплощения дополнительное питательное вещество представляет собой панкрелипазу.
[00184] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой соединение, выбранное из гентамицина, куркумина, циклофосфамида, 4-фенилбутирата, миглустата, фелодипина, нимодипина, Филоксина B, гениестейна, Апигенина, модуляторов cAMP/cGMP, таких как ролипрам, силденафил, милринон, тадалафил, амринон, изопротеренол, албутерол и алметерол, дезоксиспергуалина, ингибиторов HSP 90, ингибиторов HSP 70, ингибиторов протеосомы, таких как эпоксомицин, лактацистин, и т.п.
[00185] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой соединение, раскрытое в http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2011133751&recNum=1&maxRec=1&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=ALL%3A%28wo2011%2F133751%29&tab=PCTDescription" \l "H0 2004028480, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2011133751&recNum=1&maxRec=1&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=ALL%3A%28wo2011%2F133751%29&tab=PCTDescription" \l "H1 2004110352, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2011133751&recNum=1&maxRec=1&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=ALL%3A%28wo2011%2F133751%29&tab=PCTDescription" \l "H2 2005094374, http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2011133751&recNum=1&maxRec=1&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=ALL%3A%28wo2011%2F133751%29&tab=PCTDescription" \l "H3 2005120497 или http://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2011133751&recNum=1&maxRec=1&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=ALL%3A%28wo2011%2F133751%29&tab=PCTDescription" \l "H4 2006101740.
[00186] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой производное бензо(c)хинолизиния, которое демонстрирует CFTR-модулирующую активность, или бензопирановое производное, которое демонстрирует CFTR-модулирующую активность.
[00187] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой соединение, раскрытое в US7202262, US6992096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502 или WO2004091502.
[00188] В другом варианте воплощения дополнительное средство представляет собой соединение, раскрытое в WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588 или WO2007044560.
[00189] Эти комбинации являются полезными для лечения заболеваний, описанных в настоящей заявке, включая кистозный фиброз. Эти комбинации также являются полезными в наборах, описанных в настоящей заявке.
[00190] Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях по настоящему изобретению, не должно превышать обычно предназначенное для введения количество в композиции, включающей такое терапевтическое средство в качестве единственного активного вещества. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического средства в композициях, раскрытых в настоящем изобретении, находится в пределах от приблизительно 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, включающей такое средство в качестве единственного терапевтически активного вещества.
[00191] Чтобы лучше понять изобретение, описанное в настоящей заявке, далее представлены следующие примеры. Должно быть понятно, что эти примеры предназначены исключительно для иллюстративных целей, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
[00192] Методы и Материалы
[00193] Vitride® (натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид [или NaAlH2(OCH2CH2OCFl3)2], 65% масс. раствор в толуоле) закупали у компании Aldrich Chemicals. 3-Фтор-4-нитроанилин закупали у компании Capot Chemicals. 5-Бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол закупали у компании Alfa Aesar. 2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту закупали у компании Saltigo (филиал компании Lanxess Corporation).
[00194] В любом разделе настоящей заявке, в случае, если название соединения неправильно описывает структуру этого соединения, структура отменяет это название и имеет преимущество.
[00195] Синтез соединения 1
[00196] Кислотная группа
[00197] Синтез (2,2-дифтор-l,3-бензодиоксол-5-ил)-1-этилацетат-ацетонитрила
Figure 00000069
[00198] Реактор продували азотом и загружали 900 мл толуола. Растворитель дегазировали путем барботирования азотом в течение не менее 16 часов. В реактор затем загружали Na3PO4 (155,7 г, 949,5 ммоль), с последующим добавлением бис(дибензилиденацетон) палладия(0) (7,28 г, 12,66 ммоль). Загружали 10% масс./масс. раствор трет-бутилфосфина в гексанах (51,23 г, 25,32 ммоль) в течение 10 минут при 23°C через продутую азотом капельную воронку. Смесь оставляли для перемешивания в течение 50 минут, и затем добавляли 5-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол (75 г, 316,5 ммоль) в течение 1 минуты. После перемешивания еще в течение 50 минут в смесь загружали этилцианоацетат (71,6 г, 633,0 ммоль) в течение 5 минут с последующим добавлением воды (4,5 мл) одной порцией. Смесь нагревали до 70°C в течение 40 минут и анализировали методом ВЭЖХ каждые 1-2 часа для определения, произошло или нет преобразование участвующих в реакции веществ в продукт. После завершения преобразования (типично 100% конверсия через 5-8 часов) смесь охлаждали до 20-25°C и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали толуолом (2×450 мл) и объединенные органические слои концентрировали до 300 мл в условиях вакуума при 60-65°C. К концентрату добавляли 225 мл DMSO и концентрировали в условиях вакуума при 70-80°C вплоть до прекращения активной отгонки растворителя. Раствор охлаждали до 20-25°C и разбавляли до 900 мл при помощи DMSO для подготовки для стадии 2. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,16-7,10 (м, 2H), 7,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,19 (м, 2H), 1,23 (т, J=7,1 Гц, 3H).
[00199] Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила
Figure 00000070
[00200] В DMSO раствор (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-этилацетат-ацетонитрила с предыдущей стадии загружали 3 н раствор HCl (617,3 мл, 1,85 моль) в течение 20 минут, поддерживая при этом внутреннюю температуру <40°C. Смесь затем нагревали до 75°C в течение 1 часа и анализировали методом ВЭЖХ каждые 1-2 часа для определения % конверсии. Когда наблюдали конверсию >99% (типично через 5-6 часов), реакционную смесь охлаждали до 20-25°C и экстрагировали при помощи MTBE (2×525 мл), при достаточном времени, обеспечивающем полное фазовое разделение в процессе экстракций. Объединенные органические экстракты промывали при помощи 5% NaCl (2×375 мл). Раствор затем переносили в оборудование, подходящее для 1,5-2,5 торр вакуумной дистилляции, снабженное охлажденной приемной колбой. Раствор концентрировали в условиях вакуума при <60°C для удаления растворителей. (2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрил затем отгоняли из полученного масла при 125-130°C (температура печи) и 1,5-2,0 тор. (2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрил выделяли в виде прозрачного масла с выходом 66% из 5-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола (2 стадии) и с ВЭЖХ чистотой 91,5% AUC (соответствует масс./масс. анализу 95%). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,44 (уш.с, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, lH), 4,07 (с, 2H).
[00201] Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила
Figure 00000071
[00202] Исходный раствор 50% масс./масс. NaOH дегазировали путем барботирования азотом в течение не менее 16 часов. Аналогичным образом дегазировали соответствующее количество MTBE в течение нескольких часов. В реактор после продувки азотом загружали дегазированный MTBE (143 мл) с последующим добавлением (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила (40,95 г, 207,7 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (2,25 г, 10,38 ммоль). Объем смеси регистрировали и смесь дегазировали путем барботирования азотом в течение 30 минут. Достаточно дегазированный MTBE загружали для возвращения смеси к исходному объему, отмеченному до дегазирования. К перемешиваемой смеси при 23,0°C добавляли дегазированный 50% масс./масс. NaOH (143 мл) в течение 10 минут с последующим добавлением 1-бром-2-хлорэтана (44,7 г, 311,6 ммоль) в течение 30 минут. Реакционную смесь анализировали методом ВЭЖХ с 1-часовыми интервалами для определения % конверсии. Перед отбором проб перемешивание останавливали, чтобы произошло разделение фаз. Из верхней органической фазы отбирали пробы для анализа. Когда наблюдали % конверсии >99% (типично через 2,5-3 часа), реакционную смесь охлаждали до 10°C и добавляли воду (461 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру <25°C. Температуру регулировали на уровне 20-25°C и фазы разделяли. Примечание: для полного фазового разделения необходимо достаточное количество времени. Водную фазу экстрагировали при помощи MTBE (123 мл) и объединенную органическую фазу промывали 1 н раствором HCl (163 мл) и 5% раствором NaCl (163 мл). Раствор (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила в MTBE концентрировали до 164 мл в условиях вакуума при 40-50°C. В раствор загружали этанол (256 мл) и снова концентрировали до 164 мл в условиях вакуума при 50-60°C. Загружали этанол (256 мл) и смесь концентрировали до 164 мл в условиях вакуума при 50-60°C. Полученную смесь охлаждали до 20-25°C и разбавляли этанолом до 266 мл для подготовки для следующей стадии. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 1,75 (м, 2H), 1,53 (м, 2H).
[00203] Синтез 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000072
[00204] В раствор (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила в этаноле с предыдущей стадии загружали 6 н раствор NaOH (277 мл) в течение 20 минут и нагревали до внутренней температуры 77-78°C в течение 45 минут. Развитие реакции отслеживали методом ВЭЖХ через 16 часов. Примечание: контролировали поглощение как (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила, так и первичного амида, являющегося результатом частичного гидролиза (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрила. Когда наблюдали % конверсии >99% (типично 100% конверсия через 16 часов), реакционную смесь охлаждали до 25°C и загружали этанол (41 мл) и DCM (164 мл). Раствор охлаждали до 10°C и загружали 6 н раствор HCl (290 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру <25°C. После нагревания до 20-25°C фазы разделяли. Нижнюю органическую фазу собирали, и верхнюю водную фазу обратно экстрагировали в DCM (164 мл). Примечание: водная фаза была несколько мутной до и после экстракции из-за высокой концентрации неорганических солей. Органические слои объединяли и концентрировали в условиях вакуума до 164 мл. Добавляли толуол (328 мл) и смесь конденсировали до 164 мл при 70-75°C. Смесь охлаждали до 45°C, загружали MTBE (364 мл) и перемешивали при 60°C в течение 20 минут. Раствор охлаждали до 25°C и осветляли фильтрованием, удаляя остаточные неорганические соли. MTBE (123 мл) использовали для промывки реактора и собранных твердых частиц. Объединенные органические слои переносили в чистый реактор для подготовки для следующей стадии.
[00205] Выделение 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000073
[00206] Раствор 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты с предыдущей стадии концентрировали в условиях вакуума до 164 мл, загружали толуол (328 мл) и концентрировали до 164 мл при 70-75°C. Смесь затем нагревали до 100-105°C с получением гомогенного раствора. После перемешивания при этой температуре в течение 30 минут раствор охлаждали до 5°C в течение 2 часов и поддерживали при 5°C в течение 3 часов. Смесь затем фильтровали и реактор и собранное твердое вещество промывали охлажденной смесью 1:1 толуол/н-гептан (2×123 мл). Вещество сушили в условиях вакуума при 55°C в течение 17 часов с получением 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества. 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту выделяли с выходом 79% из (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила (3 стадии, включая выделение) и с ВЭЖХ чистотой 99,0% AUC. ESI-MS m/z рассчитано 242,04, найдено 241,58 (M+1)+; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 12,40 (с, 1H), 7,40 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 1,46 (м, 2H), 1,17 (м, 2H).
[00207] Альтернативный синтез кислотной группы
[00208] Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанола
Figure 00000074
[00209] Коммерчески доступную 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту (1,0 экв.) суспендировали в толуоле (10 об.). Vitride® (2 экв.) добавляли через капельную воронку с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру при 15-25°C. По окончании добавления температуру повышали до 40°C в течение 2 часов, затем 10% (масс./масс.) водный раствор NaOH (4,0 экв.) осторожно добавляли через капельную воронку, поддерживая температуру при 40-50°C. После перемешивания еще в течение 30 минут слоям давали разделиться при 40°C. Органическую фазу охлаждали до 20°C, затем промывали водой (2×1,5 об.), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанола, который использовали непосредственно на следующей стадии.
[00210] Синтез 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола
Figure 00000075
[00211] (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанол (1,0 экв.) растворяли в MTBE (5 об.). Добавляли каталитическое количество DMAP (1% моль) и добавляли SOCl2 (1,2 экв.) через капельную воронку. SOCl2 добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру в реакторе при 15-25°C. Температуру повышали до 30°C в течение 1 часа, затем охлаждали до 20°C, затем добавляли воду (4 об.) через капельную воронку, поддерживая температуру ниже 30°C. После перемешивания еще в течение 30 минут слоям давали разделиться. Органический слой перемешивали и добавляли 10% (масс./об.) водный раствор NaOH (4,4 об.). После перемешивания в течение 15-20 минут, слоям давали разделиться. Органическую фазу затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола, который использовали непосредственно на следующей стадии.
[00212] Синтез (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила
Figure 00000076
[00213] Раствор 5-хлорметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола (1 экв.) в DMSO (ДМСО) (1,25 об.) добавляли к суспензии NaCN (1,4 экв.) в DMSO (3 об.), поддерживая температуру в пределах 30-40°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли воду (6 об.) с последующим добавлением MTBE (4 об.). После перемешивания в течение 30 минут слои разделяли. Водный слой экстрагировали при помощи MTBE (1,8 об.). Объединенные органические слои промывали водой (1,8 об.), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетонитрила (95%), который использовали непосредственно на следующей стадии.
[00214] Остальные стадии такие же, как описано выше для синтеза кислотной группы.
[00215] Группа амина
[00216] Синтез 2-бром-5-фтор-4-нитроанилина
Figure 00000077
В колбу загружали 3-фтор-4-нитроанилин (1,0 экв.) с последующим добавлением этилацетата (10 об.) и перемешивали для растворения всех твердых частиц. Добавляли N-бромсукцинимид (1,0 экв.) по порциям так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру 22°C. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме на роторном испарителе. Остаток суспендировали в дистиллированной воде (5 об.) для растворения и удаления сукцинимида. (Сукцинимид также можно удалить с использованием процедуры обработки водой). Воду декантировали и твердое вещество суспендировали в 2-пропаноле (5 об.) в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали и мокрую лепешку промывали 2-пропанолом, сушили в вакуумной печи при 50°C в течение ночи под потоком N2 до достижения постоянной массы. Выделяли желтовато-коричневое твердое вещество (50% выход, 97,5% AUC). Другие примеси представляли собой бром-региоизомер (1,4% AUC) и ди-бром аддукт (1,1% AUC). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,19 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,06 (уш. с, 2H), 6,64 (д, 1H, J=14,3 Гц).
[00217] Синтез соли п-толуолсульфоновой кислоты и (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола
Figure 00000078
[00218] В тщательно высушенную колбу под потоком N2 загружали следующие вещества: активированные порошкообразные 4Ǻ молекулярные сита (50% масс. в расчете на 2-бром-5-фтор-4-нитроанилин), 2-бром-5-фтор-4-нитроанилин (1,0 экв.), перхлорат цинка дигидрат (20% моль) и толуол (8 об.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут (NMT). В конце добавляли (R)-бензилглицидиловый эфир (2,0 экв.) в толуоле (2 об.) равномерным потоком. Реакционную смесь нагревали до 80°C (внутренняя температура) и перемешивали в течение приблизительно 7 часов или до тех пор, пока содержание 2-бром-5-фтор-4-нитроанилина не достигало <5% AUC.
[00219] Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Целит (50% масс.) с последующим добавлением этилацетата (10 об.). Полученную смесь фильтровали для удаления Целита и сита и промывали этилацетатом (2 об.). Фильтрат промывали раствором хлорида аммония (4 об., 20% масс./об.). Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия (4 об.×2,5% масс./об.). Органический слой концентрировали в вакууме на роторном испарителе. Полученную суспензию растворяли в изопропилацетате (10 об.) и этот раствор переносили в гидрогенизатор Buchi.
[00220] В гидрогенизатор загружали 5% масс. Pt(S)/C (1,5% моль) и смесь перемешивали под потоком N2 при 30°C (внутренняя температура). Реакционную смесь продували потоком N2, затем водородом. Давление в гидрогенизаторе доводили до 1 бар водорода и смесь быстро перемешивали (>1200 об./мин). После завершения реакции катализатор фильтровали через слой Целита и промывали дихлорметаном (10 об.). Фильтрат концентрировали в вакууме. Любой оставшийся изопропилацетат отгоняли при помощи дихлорметана (2 об.) и концентрировали на роторном испарителе досуха.
[00221] Полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 об.), добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,2 экв.) и перемешивали в течение ночи. Продукт фильтровали и промывали дихлорметаном (2 об.) и сушили в какууме. Мокрую лепешку переносили в сушильные лотки и помещали в вакуумную печь и сушили при 45°C с N2 продувкой до достижения постоянной массы. Соль п-толуолсульфоновой кислоты и (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола выделяли в виде не совсем белого твердого вещества.
[00222] Хиральная чистота согласно определениям составляла >97%эи.
[00223] Синтез (3-хлор-3-метилбут-1-инил)триметилсилана
Figure 00000079
[00224] Пропаргиловый спирт (1,0 экв.) загружали в реакционный сосуд. Добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (37%, 3,75 об.) и начинали перемешивание. В процессе растворения твердого спирта наблюдали умеренную эндотерму (5-6°C). Полученную смесь перемешивали в течение ночи (16 часов), смесь постепенно становилась темно-красной. В 30-л снабженный кожухом реакционный сосуд загружали воду (5 об.), затем охлаждали до 10°C. Реакционную смесь медленно переносили в воду под вакуумом, поддерживая внутреннюю температуру смеси ниже 25°C. Добавляли гексаны (3 об.) и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часов. Фазы осаждали и водную фазу (pH <1) сливали и далее не использовали. Органическую фазу концентрировали в вакууме с использованием роторного испарителя с получением продукта в виде красного масла.
[00225] Синтез (4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-инил)триметилсилана
Figure 00000080
[00226] Способ A
[00227] Все указанные эквиваленты и объемы в этой части указаны в расчете на 250-г реакцию. Магниевые стружки (69,5 г, 2,86 моль, 2,0 экв.) загружали в 3-л 4-горлый реакционный сосуд и перемешивали при помощи магнитной мешалки под потоком азота в течение 0,5 часов. Реакционный сосуд погружали в баню лед-вода. В реакционный сосуд медленно добавляли пропаргилхлорид (250 г, 1,43 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (1,8 л, 7,2 об.) при перемешивании до тех пор, пока не наблюдали начальную экзотерму (~10°C). Образование реагента Гриньяра подтверждали при помощи IPC с использованием 1H-ЯМР спектроскопии. Как только экзотерма спадала, медленно добавляли оставшийся раствор, поддерживая температуру партии <15°C. Процедура добавления требовала ~3,5 часов. Полученную темно-зеленую смесь сливали в 2-л снабженную крышкой бутыль.
[00228] Все указанные эквиваленты и объемы в этой части указаны в расчете на 500-г реакцию. В 22-л реактор загружали раствор бензилхлорметилового эфира (95%, 375 г, 2,31 моль, 0,8 экв.) в ТГФ (1,5 л, 3 об.). Реактор охлаждали на бане лед-вода. Полученные, как описано выше, две партии реагента Гриньяра объединяли и затем добавляли медленно к раствору бензилхлорметилового эфира через капельную воронку, поддерживая температуру партии ниже 25°C. Процедура добавления требовала 1,5 часов. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи (16 часов).
[00229] Все указанные эквиваленты и объемы в этой части указаны в расчете на 1-кг реакцию. Раствор 15% хлорида аммония получали в 30-л снабженном кожухом реакторе (1,5 кг в 8,5 кг воды, 10 об.). Раствор охлаждали до 5°C. Полученные, как описано выше, две смеси реагента Гриньяра объединяли и затем переносили в раствор хлорида аммония через приемный сосуд. При таком гашении наблюдали экзотерму, и эту процедуру осуществляли с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 25°C. После завершения переноса температуру кожуха реакционного сосуда устанавливали на 25°C. Добавляли гексаны (8 л, 8 об.) и смесь перемешивали в течение 0,5 часов. После отстаивания фаз водную фазу (pH 9) сливали и далее не использовали. Оставшуюся органическую фазу промывали водой (2 л, 2 об.). Органическую фазу концентрировали в вакууме с использованием 22-л роторного испарителя, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла.
[00230] Способ B
[00231] Магниевые стружки (106 г, 4,35 моль, 1,0 экв.) загружали в 22-л реактор и затем суспендировали в ТГФ (760 мл, 1 об.). Реакционный сосуд охлаждали на бане лед-вода таким образом, чтобы температура партии достигала 2°C. В реактор медленно добавляли раствор пропаргилхлорида (760 г, 4,35 моль, 1,0 экв.) в ТГФ (4,5 л, 6 об.). После добавления 100 мл процедуру добавления останавливали и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали 13°C экзотерму, указывающую на начало образования реагента Гриньяра. После угасания экзотермы медленно добавляли еще 500 мл раствора пропаргилхлорида, поддерживая температуру партии <20°C. Образование реагента Гриньяра подтверждали при помощи IPC с использованием 1H-ЯМР спектроскопии. Медленно добавляли оставшийся раствор пропаргилхлорида, поддерживая температуру партии <20°C. Процедура добавления требовала ~1,5 часов. Полученный темно- зеленый раствор перемешивали в течение 0,5 часов. Образование реагента Гриньяра подтверждали при помощи IPC с использованием 1H-ЯМР спектроскопии. Чистый бензилхлорметиловый эфир загружали в подсоединенную к реактору капельную воронку и затем добавляли по каплям в реактор, поддерживая температуру партии ниже 25°C. Процедура добавления требовала 1,0 часа. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Водную обработку и концентрирование осуществляли с использованием такой же процедуры и соответствующих количеств веществ, как в Способе A, с получением продукта в виде оранжевого масла.
[00232] Синтез 4-бензилокси-3,3-диметилбут-1-ина
Figure 00000081
[00233] В 30-л снабженный кожухом реактор загружали метанол (6 об.), затем охлаждали до 5°C. В реактор добавляли гидроксид калия (85%, 1,3 экв.). По мере растворения гидроксида калия наблюдали 15-20°C экзотерму. Температуру кожуха устанавливали на 25°C. Добавляли раствор 4-бензилокси-3,3-диметил-1-триметилсилилбут-1-ина (1,0 экв.) в метаноле (2 об.) и полученную смесь перемешивали до завершения реакции, которую отслеживали методом ВЭЖХ. Типично время реакции при 25°C составляло 3-4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (8 об.) и затем перемешивали в течение 0,5 часов. Добавляли гексаны (6 об.) и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часов. Фазам давали отстояться и затем водную фазу (pH 10-11) сливали и далее не использовали. Органическую фазу промывали раствором KOH (85%, 0,4 экв.) в воде (8 об.), затем водой (8 об.). Органическую фазу затем концентрировали с использованием роторного испарителя, с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого масла. Типичная чистота этого вещества находится в пределах 80%, и, в основном, присутствует одна примесь. 1H ЯМР (400 МГц, C6D6) δ 7,28 (д, 2H, J=7,4 Гц), 7,18 (т, 2H, J=7,2 Гц), 7,10 (д, 1H, J=7,2 Гц), 4,35 (с, 2H), 3,24 (с, 2H), 1,91 (с, 1H), 1,25 (с, 6H).
[00234] Синтез N-бензилгликолированный-5-амино-2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-6-фториндола
[00235] Способ A
[00236] Синтез (R)-1-((4-амино-2-(4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола
Figure 00000082
[00237] Соль п-толуолсульфоновой кислоты и (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола преобразовывали в форму свободного основания путем перемешивания твердого вещества в дихлорметане (5 об.) и насыщенном растворе NaHCO3 (5 об.) до получения прозрачного органического слоя. Полученные слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 (5 об.), с затем насыщенным солевым раствором и концентрировали в вакууме с получением (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола в форме свободного основания в виде масла.
[00238] Ацетат палладия (0,01 экв.), dppb (0,015 экв.), CuI (0,015 экв.) и карбонат калия (3 экв.) суспендировали в ацетонитриле (1,2 об.). После перемешивания в течение 15 минут добавляли раствор 4-бензилокси-3,3-диметилбут-1-ина (1,1 экв.) в ацетонитриле (0,2 об.). Смесь барботировали газообразным азотом в течение 1 часа и затем добавляли раствор (R)-1-((4-амино-2-бром-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола в форме свободного основания (1 экв.) в ацетонитриле (4,1 об.). Смесь барботировали газообразным азотом еще в течение одного часа и затем нагревали до 80°C. Развитие реакции отслеживали методом ВЭЖХ, и обычно через 3-5 часов реакция была полностью завершена. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через Целит. Лепешку промывали ацетонитрилом (4 об.). Объединенные фильтраты подвергали азеотропной сушке досуха и затем смесь осветляли фильтрованием в следующем реакторе. Ацетонитрильный раствор (R)-1-((4-амино-2-(4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола, полученный таким образом, использовали непосредственно в следующей процедуре (циклизации) без дополнительной обработки.
[00239] Синтез N-бензилгликолированный-5-амино-2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-6-фториндола
Figure 00000083
[00240] Бис-ацетонитрилдихлорпалладий (0,1 экв.) и CuI (0,1 экв.) загружали в реактор и затем суспендировали в растворе (R)-1-((4-амино-2-(4-(бензилокси)-3,3-диметилбут-1-ин-1-ил)-5-фторфенил)амино)-3-(бензилокси)пропан-2-ола, полченного выше (1 экв.), в ацетонитриле (9,5 об. в целом). Смесь барботировали газообразным азотом в течение 1 часа и затем нагревали до 80°C. Развитие реакции отслеживали методом ВЭЖХ, и реакция типично полностью завершалась через 1-3 часа. Смесь фильтровали через Целит и лепешку промывали ацетонитрилом. Осуществляли замену растворителя на этилацетат (7,5 об.). Этилацетатный раствор промывали водным раствором NH3-NH4Cl (2×2,5 об.), затем 10% насыщенным солевым раствором (2,5 об.). Этилацетатный раствор затем перемешивали с силикагелем (1,8 масс. экв.) и Si-TMT (0,1 масс. экв.) в течение 6 часов. После фильтрования полученный раствор концентрировали. Остаточное масло растворяли в DCM/гептане (4 об.) и затем очищали колоночной хроматографией. Масло, полученное таким образом, затем кристаллизовали из 25% EtOAc/гептан (4 об.). Кристаллический (R)-1-(5-амино-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил)-6-фтор-1H-индол-1-ил)-3-(бензилокси)пропан-2-ол типично получали с выходом 27-38%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,38-7,34 (м, 4H), 7,32-7,23 (м, 6H), 7,21 (д, 1H, J=12,8 Гц), 6,77 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,06 (с, 1H), 5,13 (д, 1H, J=4,9 Гц), 4,54 (с, 2H), 4,46 (уш. с, 2H), 4,45 (с, 2H), 4,33 (д, 1H, J=12,4 Гц), 4,09-4,04 (м, 2H), 3,63 (д, 1Н, J=9,2 Гц), 3,56 (д, 1H, J=9,2 Гц), 3,49 (дд, 1H, J=9,8, 4,4 Гц), 3,43 (дд, 1H, J=9,8, 5,7 Гц), 1,40 (с, 6H).
[00241] Синтез N-бензилгликолированный-5-амино-2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-6-фториндола
[00242] Способ B
Figure 00000084
[00243] Ацетат палладия (33 г, 0,04 экв.), dppb (94 г, 0,06 экв.) и карбонат калия (1,5 кг, 3,0 экв.) загружали в реактор. Масло, представляющее собой бензилгликолированный 4-аммоний-2-бром-5-фторанилин в форме свободного основания (1,5 кг, 1,0 экв.) растворяли в ацетонитриле (8,2 л, 4,1 об.) и затем добавляли в реактор. Смесь барботировали газообразным азотом в течение 1 часа (NLT). К смеси добавляли раствор 4-бензилокси-3,3-диметилбут-1-ина (70%, 1,1 кг, 1,05 экв.) в ацетонитриле, затем барботировали газообразным азотом в течение 1 часа (NLT). Смесь нагревали до 80°C и затем перемешивали в течение ночи. Осуществляли IPC методом ВЭЖХ и через 16 часов определяли завершение реакции. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали через слой Целита (228 г). Реактор и слой Целита промывали ацетонитрилом (2×2 л, 2 об.). Объединенные фазы концентрировали на 22-л роторном испарителе до тех пор, пока не собирали 8 л растворителя, оставляя неочищенный продукт в 7 л (3,5 об.) ацетонитрила.
[00244] Бис-ацетонитрилдихлорпалладий (144 г, 0,15 экв.) загружали в реактор. Неочищенный раствор переносили обратно в реактор и колбу роторного испарителя промывали ацетонитрилом (4 л, 2 об.). Объединенные растворы барботировали газообразным азотом в течение 1 часа (NLT). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 часов (NLT). Контроль в процессе реакции методом ВЭЖХ показал полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через Целит (300 г). Реактор и фильтровальную лепешку промывали ацетонитрилом (3 л, 1,5 об.). Объединенные фильтраты концентрировали до масла при помощи роторного испарителя. Масло растворяли в этилацетате (8,8 л, 4,4 об.). Раствор промывали 20% раствором хлорида аммония (5 л, 2,5 об.), затем 5% насыщенным солевым раствором (5 л, 2,5 об.). Силикагель (3,5 кг, 1,8 масс. экв.) добавляли к органической фазе, которую перемешивали в течение ночи. Добавляли Deloxan THP II металлический очиститель (358 г) и гептан (17,6 л) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов (NLT). Смесь фильтровали через воронку из спеченного стекла. Фильтровальную лепешку промывали 30% раствором этилацетата в гептане (25 л). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением N-бензилгликолированный-5-амино-2-(2-бензилокси-1,1-диметилэтил)-6-фториндола в виде коричневой пасты (1,4 кг).
[00245] Синтез соединения 1
[00246] Синтез бензил-защищенного соединения 1
Figure 00000085
[00247] 1-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,3 экв.) суспендировали в толуоле (2,5 об., в расчете на 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту). Добавляли тионилхлорид (SOCl2, 1,7 экв.) через капельную воронку и смесь нагревали до 60°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Толуол и избыток SOCl2 отгоняли с использованием роторного испарителя. Добавляли дополнительное количество толуола (2,5 об. в расчете на 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту) и смесь подвергали дистилляции до 1 об. толуола. Раствор (R)-1-(5-амино-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил)-6-фтор-1H-индол-1-ил)-3-(бензилокси)пропан-2-ола (1 экв.) и триэтиламина (3 экв.) в DCM (4 об.) охлаждали до 0°C. Добавляли раствор хлорангидрида кислоты в толуоле (1 об.), поддерживая при этом температуру партии ниже 10°C. Развитие реакции отслеживали методом ВЭЖХ, и обычно реакция была полностью завершена через минуту. После нагревания до 25°C реакционную смесь промывали 5% раствором NaHCO3 (3,5 об.), 1 M NaOH (3,5 об.) и 1 M HCl (5 об.). Осуществляли замену растворителя на метанол (2 об.) и полученный раствор (R)-N-(1-(3-(бензилокси)-2-гидроксипропил)-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил)-6-фтор-1H-индол-5-ил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамида в метаноле использовали без дополнительной обработки на следующей стадии (гидрогенолиз).
[00248] Синтез соединения 1
Figure 00000086
[00249] 5% палладий-на-угле (~50% влажности, 0,01 экв.) загружали в соответствующий аппарат для гидрирования. Осторожно добавляли раствор (R)-N-(1-(3-(бензилокси)-2-гидроксипропил)-2-(1-(бензилокси)-2-метилпропан-2-ил)-6-фтор-1H-индол-5-ил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамида в метаноле (2 об.), полученный на предыдущей стадии, с последующим добавлением 3 M раствора HCl в метаноле. Реакционный сосуд продували газообразным азотом и затем газообразным водородом. Смесь интенсивно перемешивали до полного завершения реакции, как было определено ВЭЖХ анализом. Типичное время реакции составляло 3-5 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит и лепешку промывали метанолом (2 об.). Осуществляли замену растворителя на изопропанол (3 об.). Неочищенное Соединение 1 кристаллизовали из смеси 75% IPA-гептан (4 об., т.е. 1 об. гептана добавляли к 3 об. IPA), и полученные кристаллы вызревали в 50% IPA-гептане (т.е. 2 об. гептана добавляли к смеси). Типичные выходы Соединения 4 в результате двухстадийной процедуры ацилирования/гидрогенолиза составляют от 68% до 84%. Соединение 4 можно подвергнуть перекристаллизации из IPA-гептана, следуя процедуре, описанной непосредственно выше.
[00250] Соединение 1 также можно получить с использованием одного или нескольких путей синтеза, раскрытых в опубликованной патентной заявке США № US20090131492, включенной в настоящую заявку посредством ссылки.
[00251] В таблице I ниже представлены аналитические данные для соединения 1.
Таблица I
Соед № ЖХ/МС
М+1		 ЖХ/RT
мин		 ЯМР
1 521,5 1,69 1H ЯМР (400,0 МГц, CD3CN) δ 7 69 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,20 (д, J=12,0 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,32 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,15-4,09 (м, 1H), 3,89 (дд, J=6,0, 11,5 Гц, 1H), 3,63-3,52 (м, 3H), 3,42 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=6,2, 7,2 Гц, 1H), 3,04 (т, J=5,8 Гц, 1H), 1,59 (дд, J=3,8, 6,8 Гц, 2H), 1,44 (с, 3H), 1,33 (с, 3H) и 1,18 (дд, J=3,7, 6,8 Гц, 2H) ч/млн.
[00252] АНАЛИЗЫ
[00253] Анализы для определения и измерения ΔF508-CFTR корректирующих свойств соединений
[00254] Оптические способы определения мембранного потенциала для анализа ΔF508-CFTR-модулирующих свойств соединений
[00255] В оптическом анализе мембранного потенциала использовали потенциал-чувствительные FRET сенсоры, описанные Gonzalez и Tsien (см. Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80; и Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77), в комбинации с инструментами для измерения изменений флуоресценции, такими как Потенциал/Ионный Зонд-Ридер (VIPR) (см. Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[00256] Эти потенциал-чувствительные анализы основаны на изменении передачи резонансной энергии флуоресценции (FRET) между мембрано-растворимым потенциал-чувствительным красителем, DiSBAC2(3), и флуоресцентным фосфолипидом, CC2-DMPE, который присоединен к внешней стороне плазменной мембраны и действует как FRET донор. Изменения мембранного потенциала (Vm) вызывают редистрибуцию отрицательно заряженного DiSBAC2(3) через плазменную мембрану, и количество переносимой энергии из CC2-DMPE изменяется соответственно. Изменения эмиссии флуоресценции отслеживали с использованием VIPR™ II, которое представляет собой интегрированное устройство для манипуляции с жидкостями и детекции флуоресценции, разработанное для осуществления клеточных скрининговых анализов в 96- или 384-луночных микротитровальных планшетах.
[00257] 1. Идентификация корректирующих соединений
[00258] Для идентификации малых молекул, которые корректируют нарушение трафика, связанное с ΔF508-CFTR, был разработан HTS анализ в формате одного добавления. Клетки инкубировали в бессывороточной среде в течение 16 часов при 37°C в присутствии или в отсутствие (отрицательный контроль) испытываемого соединения. В качестве положительного контроля, клетки высевали в 384-луночные планшеты и инкубировали в течение 16 часов при 27°C для "температурной коррекции" ΔF508-CFTR. Клетки затем промывали 3X раствором Кребса и Рингера и нагружали потенциал-чувствительными красителями. Для активации ΔF508-CFTR, 10 мкМ форсколина и потенциирующее средство для CFTR, генистеин (20 мкМ), добавляли вместе с не содержащей Cl- средой в каждую лунку. Добавление не содержащей Cl- среды промотировало отток Cl- в ответ на активацию ΔF508-CFTR, и полученную деполяризацию мембраны оптически отслеживали с использованием FRET-основанных потенциал-чувствительных красителей.
[00259] 2. Идентификация потенциирующих соединений
[00260] Для идентификации потенциирующих средств для ΔF508-CFTR был разработан HTS анализ в формате двойного добавления. В процессе первого добавления в каждую лунку добавляли не содержащую Cl- среду с или без испытываемого соединения. Через 22 секунды осуществляли второе добавление не содержащей Cl- среды, содержащей 2-10 мкМ форсколина, для активации ΔF508-CFTR. Внеклеточная концентрация Cl- после обоих добавлений была 28 мМ, что промотировало отток Cl- в ответ на активацию ΔF508-CFTR, и полученную деполяризацию мембраны оптически отслеживали с использованием FRET-основанных потенциал-чувствительных красителей.
3. Растворы
Раствор в ванночке #1: (в мМ) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 при помощи NaOH.
Не содержащий хлориды раствор в ванночке: Хлоридные соли в растворе в ванночке #1 заменяли глюконатными солями.
CC2-DMPE: Получали в виде 10 мМ исходного раствора в DMSO и хранили при -20°C.
DiSBAC2(3): Получали в виде 10 мМ исходного раствора в DMSO и хранили при -20°C.
[00262] 4. Клеточная культура
[00263] NIH3T3 мышиные фибробласты, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для оптических измерений мембранного потенциала. Клетки поддерживали при 37°C в 5% СО2 и 90% влажности в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ΜΕ, 1×пенициллина/стрептомицина и 25 мМ HEPES в 175 см2 колбах для культивирования. Для всех оптических анализов клетки высевали при плотности 30000/лунка в 384-луночные покрытые матригелем планшеты и культивировали в течение 2 часов при 37°C, затем культивировали при 27°C в течение 24 часов для анализа потенциирующего средства. Для анализов корректирующего средства клетки культивировали при 27°C или 37°C с и без соединения в течение 16-24 часов.
[00264] Электрофизиологические анализы для определения ΔF508-CFTR-модулирующих свойств соединений
[00265] 1. Анализ с использованием камеры Ussing
[00266] эксперименты с использованием камеры Ussing осуществляли на поляризованных эпителиальных клетках, экспрессирующих ΔF508-CFTR, для дополнительной характеризации модуляторов ΔF508-CFTR, идентифицированных в оптических анализах. FRTΔF508-CFTR эпителиальные клетки, которые выращивали на Costar Snapwell включениях клеточной культуры, закрепляли в камере Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) и монослои постоянно подвергали короткому замыканию с использованием Вольт-кламп Системы (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Трансэпителиальное сопротивление измеряли путем приложения 2-мВ импульса. В этих условиях FRT эпителии демонстрировали сопротивления 4 ΚΩ/см2 или больше. Растворы поддерживали при 27°C и барботировали воздухом. Отклонения напряжения на электродах и сопротивление жидкости корректировали с использованием не содержащих клетки включений. В этих условиях ток отражает поток Cl- через ΔF508-CFTR, экспрессируемые в апикальной мембране. ISC получали в цифровом формате с использованием MP100A-CE интерфейса и программы AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
[00267] 2. Идентификация корректирующих соединений
[00268] Типичный протокол, использующий градиент концентрации Cl- от базолатеральной к апикальной мембране. Для установления этого градиента на базолатеральной мембране использовали нормальный раствор Рингера, тогда как апикальный NaCl заменяли эквимолярным количеством глюконата натрия (оттитрованный до pH 7,4 при помощи NaOH) с получением большого градиента Cl- концентрации через эпителий. Все эксперименты осуществляли с интактными монослоями. Для полной активации ΔF508-CFTR, использовали форсколин (10 мкМ) и ингибитор PDE, IBMX (100 мкМ), с последующим добавлением потенциирующего средства для CFTR генистеина (50 мкМ).
[00269] Как наблюдали в других клеточных типах, инкубация при более низких температурах FRT клеток, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, повышает функциональную плотность CFTR в плазменной мембране. Для определения активности корректирующих соединений, клетки инкубировали с 10 мкМ испытываемого соединения в течение 24 часов при 37°C и затем промывали 3X перед регистрацией. cAMP- и генистеин-опосредованный ISC в обработанных соединением клетках нормализовали к 27°C и 37°C контролям и выражали как процент активности. Предварительная инкубация клеток с корректирующим соединением существенно повышала cAMP- и генистеин-опосредованный ISC по сравнению с 37°C контролями.
[00270] 3. Идентификация потенциирующих соединений
[00271] Типичный протокол, использующий градиент концентрации Cl- от базолатеральной к апикальной мембране. Для установления этого градиента на базолатеральной мембране использовали нормальный раствор Рингера и осуществляли пермеабилизацию нистатином (360 мкг/мл), тогда как апикальный NaCl заменяли эквимолярным количеством глюконата натрия (оттитрованный до pH 7,4 при помощи NaOH) с получением большого градиента Cl- концентрации через эпителий. Все эксперименты осуществляли через 30 минут после пермеабилизации нистатином. Форсколин (10 мкМ) и все испытываемые соединения добавляли к обеим сторонам включений клеточной культуры. Эффективность предполагаемых ΔF508-CFTR-потенциирующих средств сравнивали с эффективностью известного потенциирующего средства генистеина.
[00272] 4. Растворы
Базолатеральный раствор (в мМ): NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), N-2-гидроксиэтилпиперазин- N'-2-этансульфоновая кислота (HEPES) (10) и декстроза (10). Раствор оттитрованный до pH 7,4 при помощи NaOH.
Апикальный раствор (в мМ): Такой же, как базолатеральный раствор, где NaCl заменен Na глюконатом (135).
[00273] 5. Клеточная культура
[00274] Эпителиальные клетки крыс Fisher (FRT), экспрессирующие ΔF508-CFTR (FRTΔF508-CFTR) использовали для экспериментов с камерой Ussing для предполагаемых модуляторов ΔF508-CFTR, идентифицированных в оптических анализах. Клетки культивировали на Costar Snapwell включениях клеточной культуры и культивировали в течение пяти дней при 37°C и 5% СО2 в модифицированной Куном среде Хэма F-12, дополненной 5% фетальной телячьей сывороткой, 100 Ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Перед использованием для характеризации активности соединений как потенцирующих средств клетки инкубировали при 27°C в течение 16-48 часов для коррекции на ΔF508-CFTR. Для определения активности корректирующих соединений, клетки инкубировали при 27°C или 37°C с и без соединения в течение 24 часов.
[00275] 6. Регистрации в формате “целая клетка”
Макроскопический ΔF508-CFTR ток (IΔF508) в температура- и испытываемое соединение-скорректированных NIH3T3 клетках, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, отслеживали путем регистрации с использованием перфорированного “пэтча”, в формате “целая клетка”. Вкратце, вольт-кламп регистрации IΔF508 осуществляли при комнатной температуре с использованием Axopatch 200B пэтч-кламп усилителя (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Все регистрации осуществляли при частоте выборки 10 кГц и низкочастотной фильтрации при 1 кГц. Пипетки имели сопротивление 5-6 ΜΩ при заполнении внутриклеточным раствором. В этих условиях регистрации рассчитанный потенциал реверсии для Cl- (ECI) при комнатной температуре был -28 мВ. Все регистрации имели изоляционное сопротивление >20 GQ и последовательное сопротивление <15 ΜΩ. Генерацию импульсов, сбор данных и анализ осуществляли с использованием персонального компьютера, снабженного Digidata 1320 A/D интерфейсом в сочетании с Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Ванночка содержала <250 мкл солевого раствора, и постоянно осуществляли перфузию со скоростью 2 мл/мин с использованием перфузионной системы с гравитационным режимом систем.
[00276] 7. Идентификация корректирующих соединений
[00277] Для определения активности корректирующих соединений для повышения плотности функционального ΔF508-CFTR в плазменной мембране использовали вышеописанный способ “перфорированный пэтч” регистрации для измерения плотности тока после 24-часовой обработки корректирующими соединениями. Для полной активации ΔF508-CFTR к клеткам добавляли 10 мкМ форсколина и 20 мкМ генистеин. В таких условиях регистрации плотность тока после 24-часовой инкубации при 27°C была выше, чем та, которую наблюдали после 24-часовой инкубации при 37°C. Эти результаты согласуются с известными эффектами низкотемпературной инкубации на плотность ΔF508-CFTR в плазменной мембране. Для определения эффектов корректирующих соединений на CFTR плотность тока клетки инкубировали с 10 мкМ испытываемого соединения в течение 24 часов при 37°C и плотность тока сравнивали с 27°C и 37°C контролями (% активности). Перед регистрацией клетки промывали 3X внеклеточной регистрационной средой для удаления какого-либо оставшегося количества испытываемого соединения. Предварительная инкубация с 10 мкМ корректирующих соединений существенно повышала cAMP- и генистеин-зависимый ток по сравнению с 37°C контролями.
[00278] 8. Идентификация потенциирующих соединений
[00279] Способность ΔF508-CFTR-потенциирующих средств увеличивать макроскопический ΔF508-CFTR Cl- ток (IΔF508) в NIH3T3 клетках, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, также исследовали с использованием способа “перфорированный пэтч” регистрации. Потенциирующие средства, идентифицированные в оптических анализах, вызывали дозозависимое повышение в IΔF508 с такой же активностью и эффективностью, которые наблюдали в оптических анализах. Во всех исследованных клетках потенциал реверсии до и в процессе применения потенциирующего средства был около -30 мВ, что представляет собой рассчитанное значение ECI (-28 мВ).
[00280] 9. Растворы
Внутриклеточный раствор (в мМ): Cs-аспартат (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10) и 240 мкг/мл амфотерицина-B (pH доводили до 7,35 при помощи CsOH).
Внеклеточный раствор (в мМ): N-метил-D-глюкамин (NMDG)-Cl (150), MgCl 2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH доводили до 7,35 при помощи HCl).
[00281] 10. Клеточная культура
[00282] NIH3T3 мышиные фибробласты, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для регистраций в формате “целая клетка”. Клетки поддерживали при 37°C в 5% СО2 и 90% влажности в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ΜΕ, 1×пенициллина/стрептомицина и 25 мМ HEPES, в 175 см2 колбах для культивирования. Для регистраций в формате “целая клетка”, 2500-5000 клеток высевали на покрытые поли-L-лизином предметные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при 27°C перед использованием для испытания активности потенциирующих средств; и инкубировали с или без корректирующего соединения при 37°C для измерения активности корректирующих средств.
[00283] 11. Регистрации одиночных каналов
[00284] Активности одиночных каналов температура-скорректированных ΔF508-CFTR, стабильно экспрессируемых в NIH3T3 клетках, и активности потенциирующих соединений наблюдали с использованием вырезанного мембранного “пэтча” в конфигурации “внутренняя сторона наружу”. Вкратце, вольт-кламп регистрации активности одиночных каналов осуществляли при комнатной температуре с использованием Axopatch 200B пэтч-кламп усилителя (Axon Instruments Inc.). Все регистрации осуществляли при частоте выборки 10 кГц и низкочастотной фильтрации при 400 Гц. Пэтч-пипетки были изготовлены из Corning Kovar Sealing #7052 стекла (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) и имели сопротивление 5-8 ΜΩ при заполнении внеклеточным раствором. ΔF508-CFTR активировался после эксцизии путем добавления 1 мМ Mg-ATP и 75 нМ cAMP-зависимой протеинкиназы, каталитической субъединицы (PKA; Promega Corp. Madison, WI). После стабилизации активности канала “пэтч” подвергали перфузии с использованием микроперфузионной системы с гравитационным режимом. Входящий поток помещали рядом с “пэтчем”, что обеспечивало полный обмен растворами в течение 1-2 секунд. Чтобы поддерживать ΔF508-CFTR активность в процессе быстрой перфузии неспецифический ингибитор фосфатазы F- (10 мМ NaF) добавляли к раствору в ванночке. В этих условиях регистрации активность канала оставалась постоянной в течение всего процесса пэтч-регистрации (до 60 минут). Токи, генерируемые положительным зарядом, перемещающимся изнутри во внеклеточные растворы (анионы перемещаются в обратном направлении) показаны как положительные токи. Потенциал на кончике пипетки (Vp) поддерживали при 80 мВ.
[00285] Активность каналов анализировали из мембранных “пэтчей”, содержащих ≤2 активных канала. Максимальное количество одновременных открытий определяло количество активных каналов в процессе эксперимента. Для определения амплитуды тока одиночного канала данные, зарегистрированные за 120 секунд ΔF508-CFTR активности, фильтровали "офлайн" при 100 Гц и затем использовали для построения гистограмм амплитуды по всем точкам, которые подгоняли к множеству функций Гаусса с использованием программы Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). Общий микроскопический ток и вероятность открытия (Po) определяли на основании 120 с активности канала. Po определяли с использованием Bio-Patch программы или из соотношения Po=I/i(N), где I = средний ток, i = амплитуда тока одиночного канала, и N = количество активных каналов в “пэтче”.
[00286] 12. Растворы
Внеклеточный раствор (в мМ): NMDG (150), аспарагиновая кислота (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2) и HEPES (10) (pH доводили до 7,35 при помощи Tris основания).
Внутриклеточный раствор (в мМ): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10) и Tris основание (14) (pH доводили до 7,35 при помощи HCl).
[00287] 13. Клеточная культура
[00288] NIH3T3 мышиные фибробласты, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для пэтч-кламп регистраций в вырезанной мембране. Клетки поддерживали при 37°C в 5% СО2 и 90% влажности в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1×NEAA, β-ΜΕ, 1×пенициллина/стрептомицина и 25 мМ HEPES, в 175 см2 колбах для культивирования. Для регистраций одиночных каналов 2500-5000 клеток высевали на покрытые поли-L-лизином предметные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при 27°C перед использованием.
[00289] С использованием процедур, описанных выше, была измерена активность, т.е. значения EC50, соединения 1, результаты представлены в Таблице II.
Таблица II
ЕС50, столбцы гистограммы: +++<=2,0<++<=5,0<+
Процент активности, столбцы гистограммы: +<=25,0<++<=100,0<+++
Соед. № ЕС50 (на основании столбцов гистограммы) Максимальная эффективность
(на основании столбцов гистограммы)
1 +++ +++

Claims (62)

1. Способ получения соединения формулы I:
Figure 00000087

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000088

R1 представляет собой водород;
X представляет собой CN и
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
включающий стадии
а) взаимодействия соединения формулы IA в первом органическом растворителе
Figure 00000089

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000090

R1 представляет собой водород;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно и
Hal представляет собой галогенид;
с соединением формулы IB:
Figure 00000091

где RJ представляет собой этил с образованием соединения формулы IC:
Figure 00000092

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000093

R1 представляет собой водород;
RJ представляет собой этил;
X представляет собой CN и
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно; и
b) удаления группы -CO2RJ из соединения IC во втором органическом растворителе с образованием соединения формулы I.
2. Способ по п. 1, в котором Hal представляет собой Br и в котором первый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель.
3. Способ по п. 1, в котором первый органический растворитель представляет собой толуол.
4. Способ по п. 1, в котором стадию а) осуществляют при температуре около 50-90°C в присутствии палладиевого катализатора, выбранного из ацетата палладия(II), Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0).
5. Способ по п. 1, в котором стадию а) осуществляют в присутствии Pd(dba)2.
6. Способ по п. 1, в котором стадию а) осуществляют при температуре около 70°C.
7. Способ по п. 1, в котором второй органический растворитель представляет собой диметилсульфоксид.
8. Способ по п. 1, в котором стадию b) осуществляют в присутствии неорганической кислоты при температуре от около 55°C до 95°C.
9. Способ по п. 1, в котором стадию b) осуществляют при температуре около 75°C.
10. Способ получения соединения формулы II:
Figure 00000094

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000095

Hal представляет собой галогенид;
R1 представляет собой водород;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно и
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
включающий стадии
а) взаимодействия соединения формулы IIA в первом органическом растворителе
Figure 00000096

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000097

R1 представляет собой водород;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно и
Hal представляет собой галогенид;
с соединением формулы IIB:
Figure 00000098

где X представляет собой CN и
RJ представляет собой этил,
с образованием соединения формулы IIC:
Figure 00000099

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000100

R1 представляет собой водород;
RJ представляет собой этил;
X представляет собой CN и
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
b) удаления группы -CO2RJ из соединения IIC во втором органическом растворителе с образованием соединения формулы I:
Figure 00000101

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000102

R1 представляет собой водород;
X представляет собой CN и
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
с) взаимодействия соединения формулы I с соединением формулы IID в присутствии основания:
Figure 00000103

где независимо для каждого случая
Hal представляет собой галогенид и
q представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
с получением соединения формулы IIE:
Figure 00000104

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000105

R1 представляет собой водород;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
X представляет собой CN и
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
d) последовательного взаимодействия соединения формулы IIE с гидроксидным основанием и кислотой с образованием соединения формулы IIF:
Figure 00000106

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000107

R1 представляет собой водород;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно и
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно; и
е) взаимодействия соединения формулы IIF с галогенирующим агентом в третьем органическом растворителе с образованием соединения формулы II.
11. Способ п. 10, в котором на стадии а) первый органический растворитель представляет собой толуол, Hal представляет собой Br и RJ представляет собой Et.
12. Способ по п. 10, в котором в формуле IIC m имеет значение 0.
13. Способ по п. 10, в котором на стадии b) второй растворитель представляет собой диметилсульфоксид.
14. Способ по п. 10, в котором в формуле I m имеет значение 0.
15. Способ по п. 10, в котором на стадии с) основание представляет собой неорганическое основание.
16. Способ по п. 10, в котором в формуле IID один Hal представляет собой Cl и другой Hal представляет собой Br.
17. Способ по п. 10, в котором на стадии d) основание представляет собой NaOH, кислота представляет собой HCl.
18. Способ по п. 10, в котором на стадии d) взаимодействие с гидроксидным основанием происходит при температуре от около 60°C до 100°C.
19. Способ по п. 10, в котором в формуле IIE m имеет значение 0 и n имеет значение 1.
20. Способ по п. 10, в котором стадию е) осуществляют при температуре от около 40°C до 80°C, галогенирующий агент на стадии е) представляет собой SOCl2 и третий органический растворитель представляет собой толуол.
21. Способ по п. 10, в котором в формуле IIF m имеет значение 0 и n имеет значение 1.
22. Способ по п. 10, в котором в формуле II m имеет значение 0, n имеет значение 1 и Hal представляет собой Cl.
23. Способ получения соединения формулы III:
Figure 00000108

где независимо для каждого случая
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную ОН, ОР, -О-бензилом;
Р представляет собой защитную группу и
о представляет собой целое число от 0 до 3;
включающий стадии
а) взаимодействия соединения формулы IIIA:
Figure 00000109

где независимо для каждого случая
R2 представляет собой галоген и
о представляет собой целое число от 0 до 3;
с галогенирующим реагентом в первом органическом растворителе с образованием соединения формулы IIIB:
Figure 00000110

где независимо для каждого случая
R2 представляет собой галоген;
о представляет собой целое число от 0 до 3 и
Hal представляет собой галогенид;
b) взаимодействия соединения формулы IIIB во втором органическом растворителе с соединением формулы IIIC:
Figure 00000111

где Р представляет собой защитную группу;
с последующим восстановлением и обработкой кислотой с образованием соединения формулы IIID:
Figure 00000112

где R2 представляет собой галоген;
о представляет собой целое число от 0 до 3;
Hal представляет собой галогенид;
Р представляет собой защитную группу и
АӨ представляет собой анион;
с) нейтрализации соединения формулы IIID в присутствии основания с образованием соединения формулы IIID-a:
Figure 00000113

где R2 представляет собой галоген;
о представляет собой целое число от 0 до 3;
Hal представляет собой галогенид и
Р представляет собой защитную группу;
d) взаимодействия соединения формулы IIID-a в третьем органическом растворителе с соединением формулы IIIE:
Figure 00000114

где независимо для каждого случая
R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную ОН, ОР или -O-бензилом;
в присутствии катализатора с образованием соединения формулы III.
24. Способ по п. 23, в котором в формуле IIIA о имеет значение 1 и R2 представляет собой F.
25. Способ по п. 23, в котором стадию а)осуществляют при температуре от около 2°С до 42°С, галогенирующий реагент на стадии а) представляет собой N-бромсукцинимид и первый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель.
26. Способ по п. 23, в котором на стадии а) первый органический растворитель представляет собой этилацетат.
27. Способ по п. 23, в котором в формуле IIIB о имеет значение 1, R2 представляет собой F и Hal представляет собой Br.
28. Способ по п. 23, в котором в формуле IIIC Р представляет собой бензил.
29. Способ по п. 23, в котором на стадии b) второй органический растворитель представляет собой толуол, кислота представляет собой пара-толуолсульфоновую кислоту, восстановление осуществляют при помощи водорода и взаимодействие с соединением формулы IIIC происходит при температуре от около 60°C до 100°C.
30. Способ по п. 23, в котором в формуле IIID о имеет значение 1, R2 представляет собой F, Hal представляет собой Br, АӨ представляет собой Tos- и Р представляет собой бензил.
31. Способ по п. 23, в котором в формуле IIIE R3 представляет собой С(СН3)2CH2O(бензил).
32. Способ по п. 23, в котором на стадии с) основание представляет собой неорганическое основание.
33. Способ по п. 23, в котором стадию d) осуществляют при температуре от около 60°C до 100°C, третий органический растворитель на стадии d) представляет собой апротонный растворитель и катализатор представляет собой палладиевый катализатор.
34. Способ по п. 23, в котором на стадии d) третий органический растворитель представляет собой ацетонитрил.
35. Способ по п. 23, в котором на стадии d) катализатор выбран из ацетата палладия(II), Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), (MeCN)2PdCl2 или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0).
36. Способ по п. 23, в котором на стадии d) катализатор представляет собой ацетат палладия(II).
37. Способ получения соединения формулы IV:
Figure 00000115

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000116

R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную ОН, ОР или -О-бензилом; Р представляет собой защитную группу;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно;
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно и
о представляет собой целое число от 1 до 3 включительно;
включающий стадии
а) взаимодействия соединения формулы IIIA:
Figure 00000117

где независимо для каждого случая
R2 представляет собой галоген и
о представляет собой целое число от 0 до 3;
с галогенирующим реагентом в первом органическом растворителе с образованием соединения формулы IIIB:
Figure 00000118

где независимо для каждого случая
R2 представляет собой галоген;
о представляет собой целое число от 0 до 3 и
Hal представляет собой галогенид;
b) взаимодействия соединения формулы IIIB во втором органическом растворителе с соединением формулы IIIC:
Figure 00000119

где Р представляет собой защитную группу;
с последующим восстановлением и обработкой кислотой с образованием соединения формулы IIID:
Figure 00000120

где R2 представляет собой галоген;
о представляет собой целое число от 0 до 3;
Hal представляет собой галогенид;
Р представляет собой защитную группу и
АӨ представляет собой анион;
с) нейтрализации соединения формулы IIID в присутствии основания с образованием соединения формулы IIID-a:
Figure 00000121

где R2 представляет собой галоген;
о представляет собой целое число от 0 до 3;
Hal представляет собой галогенид и
Р представляет собой защитную группу;
d) взаимодействия соединения формулы IIID в третьем органическом растворителе с соединением формулы IIIE:
Figure 00000122

где независимо для каждого случая
R3 представляет собой С1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную ОН, ОР или -O-бензилом;
в присутствии катализатора с образованием соединения формулы III:
Figure 00000123

где независимо для каждого случая
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой C1-6 алифатическую группу, необязательно замещенную ОН, ОР или -O-бензилом;
Р представляет собой защитную группу и
о представляет собой целое число от 0 до 3;
е) взаимодействия соединения формулы III в четвертом органическом растворителе с соединением формулы II:
Figure 00000124

где независимо для каждого случая
кольцо А представляет собой
Figure 00000125

Hal представляет собой галогенид;
R1 представляет собой водород;
m представляет собой целое число от 0 до 3 включительно и
n представляет собой целое число от 1 до 4 включительно;
с образованием соединения формулы IV.
38. Способ по п. 37, в котором в формуле IV о имеет значение 1 и R2 представляет собой F, Р представляет собой бензил и R3 представляет собой С4 алифатическую группу, необязательно замещенную ОР.
39. Способ по п. 37, в котором в формуле IV R3 представляет
Figure 00000126
40. Способ по п. 37, в котором m имеет значение 0, n имеет значение 1, о имеет значение 1 и R2 представляет собой F, Р представляет собой бензил и R3 представляет собой
Figure 00000127
41. Способ по п. 37, в котором стадию а) осуществляют при температуре от около 2°C до 42°C, галогенирующий реагент на стадии а) представляет собой N-бромсукцинимид, первый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель.
42. Способ по п. 37, в котором на стадии а) первый органический растворитель представляет собой зтилацетат.
43. Способ по п. 37, в котором в формуле IIIB о имеет значение 1, R2 представляет собой F и Hal представляет собой Br.
44. Способ по п. 37, в котором в формуле IIIC Р представляет собой бензил.
45. Способ по п. 37, в котором на стадии b) взаимодействие с соединением формулы IIIC происходит при температуре от около 60°C до 100°C, кислота представляет собой пара-толуолсульфоновую кислоту, восстановление осуществляют при помощи водорода и второй органический растворитель представляет собой апротонный растворитель.
46. Способ по п. 37, в котором на стадии b) второй органический растворитель представляет собой толуол.
47. Способ по п. 37, в котором в формуле IIID о имеет значение 1, R2 представляет собой F, Hal представляет собой Br, А представляет собой Tos- и Р представляет собой бензил.
48. Способ по п. 37, в котором в формуле IIIE R3 представляет собой С(СН3)2CH2O(бензил).
49. Способ по п. 37, в котором на стадии с) основание представляет собой неорганическое основание.
50. Способ по п. 37, в котором стадию d) осуществляют при температуре от около 60°C до 100°C, на стадии d) катализатор представляет собой палладиевый катализатор и третий органический растворитель представляет собой апротонный растворитель.
51. Способ по п. 37, в котором на стадии d) третий органический растворитель представляет собой ацетонитрил.
52. Способ по п. 37, в котором на стадии d) катализатор выбран из ацетата палладия(II), Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), (MeCN)2PdCl2 или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0).
53. Способ по п. 37, в котором на стадии d) катализатор представляет собой ацетат палладия(II).
54. Способ по п. 37, в котором m имеет значение 0, n имеет значение 1 и Hal представляет собой Cl.
55. Способ по п. 37, в котором на стадии е) четвертый органический растворитель представляет собой апротонный растворитель.
56. Способ по п. 37, в котором стадию е) осуществляют при температуре от около -20°C до 20°C, на стадии е) соединение формулы II получают in situ путем галогенирования кислотного предшественника и подвергают взаимодействию с соединением формулы III без выделения, четвертый органический растворитель представляет собой дихлорметан.
57. Способ по п. 37, дополнительно включающий удаление двух защитных групп из соединения формулы IV с образованием соединения формулы IVA:
Figure 00000128
58. Способ по п. 37, в котором защитные группы удаляют путем гидрирования.
59. Способ получения соединения 1
Figure 00000129

включающий стадии
а) взаимодействия соединения 2
Figure 00000130

с бромирующим реагентом с образованием соединения 3
Figure 00000131

b) взаимодействия соединения 3 с соединением 4
Figure 00000132

с последующим восстановлением с образованием соединения 5
Figure 00000133

с последующей нейтрализацией соединения 5 при помощи основания с получением соединения 5а
Figure 00000134

с) взаимодействия соединения 5а с соединением 6
Figure 00000135

в присутствии катализатора с образованием соединения 7
Figure 00000136

d) взаимодействия соединения 7 с соединением 8
Figure 00000137

с образованием соединения 9
Figure 00000138

и
е) удаления двух Bn защитных групп с образованием соединения 1.
60. Способ по п. 59, в котором
на стадии а) бромирующий агент представляет собой N-бромсукцинимид;
на стадии b) восстановление осуществляют при помощи водорода;
на стадии с) катализатор представляет собой палладиевый катализатор; на стадии d)соединение 8 получают in situ путем галогенирования кислотного предшественника без выделения; и на стадии е) Bn защитные группы удаляют путем гидрирования.
61. Способ по п. 59, в котором на стадии с) катализатор выбран из ацетата палладия(II), Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), (MeCN)2PdCl2 или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0).
62. Способ по п. 59, в котором на стадии с) катализатор представляет собой ацетат палладия(II).
RU2012149691/04A 2010-04-22 2011-04-21 Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений RU2569678C2 (ru)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32709910P 2010-04-22 2010-04-22
US32709110P 2010-04-22 2010-04-22
US32709510P 2010-04-22 2010-04-22
US32705710P 2010-04-22 2010-04-22
US61/327,057 2010-04-22
US61/327,099 2010-04-22
US61/327,095 2010-04-22
US61/327,091 2010-04-22
US32951010P 2010-04-29 2010-04-29
US32950010P 2010-04-29 2010-04-29
US32949310P 2010-04-29 2010-04-29
US61/329,510 2010-04-29
US61/329,500 2010-04-29
US61/329,493 2010-04-29
US33387010P 2010-05-12 2010-05-12
US61/333,870 2010-05-12
PCT/US2011/033396 WO2011133751A2 (en) 2010-04-22 2011-04-21 Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015145784A Division RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2011-04-21 Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012149691A RU2012149691A (ru) 2014-05-27
RU2569678C2 true RU2569678C2 (ru) 2015-11-27

Family

ID=44278819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012149691/04A RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2011-04-21 Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
RU2015145784A RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2011-04-21 Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015145784A RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2011-04-21 Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений

Country Status (18)

Country Link
US (4) US9035072B2 (ru)
EP (3) EP3381899B1 (ru)
JP (4) JP2013525371A (ru)
KR (3) KR20130056244A (ru)
CN (2) CN105130948A (ru)
AR (1) AR081333A1 (ru)
AU (2) AU2011242712B2 (ru)
BR (1) BR112012027056B8 (ru)
CA (2) CA3108488A1 (ru)
ES (2) ES2858351T3 (ru)
HK (2) HK1218419A1 (ru)
IL (3) IL222539A0 (ru)
MX (3) MX2012012204A (ru)
NZ (2) NZ734535A (ru)
RU (2) RU2569678C2 (ru)
SG (3) SG184987A1 (ru)
TW (3) TWI518082B (ru)
WO (1) WO2011133751A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2786432C2 (ru) * 2021-12-15 2022-12-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Способ получения нитрило-стильбена (соединения а-104815)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ME02156B (me) 2004-06-24 2015-10-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2431388T3 (es) 2005-11-08 2013-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuesto heterocíclico útil como un modulador de transportadores de casete de unión a ATP
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101460489A (zh) 2006-04-07 2009-06-17 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白调节剂
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ583420A (en) 2007-08-24 2012-06-29 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
NZ585980A (en) 2007-11-16 2012-04-27 Vertex Pharma Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
RS56083B1 (sr) 2007-12-07 2017-10-31 Vertex Pharma Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojevih kiselina
SG186638A1 (en) 2007-12-07 2013-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
WO2009108657A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
AR073709A1 (es) 2008-09-29 2010-11-24 Vertex Pharma Unidades de dosis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzeno (d) (1,3) dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
CA3071058C (en) 2009-03-20 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2826776T3 (da) * 2010-03-25 2020-12-14 Vertex Pharma Fast dispersion af amorf form af (r)-1(2,2-difluorbenzo(d)(1,3)dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluor-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl)-cyclopropancarboxamid
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
PL2555754T3 (pl) 2010-04-07 2016-09-30 Formy stałe kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
JP2013525371A (ja) * 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
US9254291B2 (en) * 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
EP4223294A1 (en) 2014-04-15 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
LT3203840T (lt) 2014-10-06 2020-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatoriai
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2015350049B2 (en) 2014-11-18 2021-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
WO2016109362A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropanecarboxamide modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
AU2016243171B2 (en) * 2015-03-31 2020-10-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated VX-661
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
EP4019501A1 (en) 2015-12-24 2022-06-29 The Regents of the University of California Cftr regulators and methods of use thereof
US10047077B2 (en) 2016-04-13 2018-08-14 Skyline Antiinfectives, Inc. Deuterated O-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated N-sulfated beta-lactams
GEP20217329B (en) 2016-09-30 2021-12-10 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP3812379A1 (en) 2016-12-09 2021-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline form of a n-(pyrazol-4-yl)sulfonyl-6-(pyrazol-1-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019010092A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS
WO2019018353A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
US11434201B2 (en) 2017-08-02 2022-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
CN111629730A (zh) 2017-08-24 2020-09-04 加利福尼亚大学董事会 眼部药物组合物
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
AU2018380426B2 (en) 2017-12-08 2023-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US11066417B2 (en) 2018-02-15 2021-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulators
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP4218754A3 (en) 2018-11-14 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3067611A1 (en) 2019-01-15 2020-07-15 Apotex Inc. Processes for the preparation of tezacaftor and intermediates thereof
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
EP3971183A4 (en) * 2019-06-19 2022-08-10 LG Chem, Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF INDOLE OR INDAZOLE COMPOUNDS
WO2020256437A1 (ko) * 2019-06-19 2020-12-24 주식회사 엘지화학 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
KR20220067551A (ko) 2019-08-14 2022-05-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN110437125B (zh) * 2019-09-06 2021-03-12 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种Tezacaftor中间体II的制备方法
CN113121358A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 阜新金特莱氟化学有限责任公司 2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的制备方法
CN111187197B (zh) * 2020-01-13 2021-10-01 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种Tezacaftor中间体的合成方法
EP4099991A1 (en) * 2020-02-05 2022-12-14 Laurus Labs Limited Novel processes for preparation of tezacaftor
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
WO2022076622A2 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373939A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225761A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076625A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197857A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230416275A1 (en) 2020-10-07 2023-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373974A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373935A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20220184049A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023150237A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023196429A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002011883A1 (en) * 2000-08-07 2002-02-14 Yale University CATALYST FOR AROMATIC C-O, C-N, and C-C BOND FORMATION
WO2002012236A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Cropscience Ag Substituierte triazolopyrid(az)ine als pflanzenbehandlungsmittel (herbizide)
RU2005115965A (ru) * 2002-10-25 2006-01-27 Мерк Патент ГмбХ (DE) Арилкарбоксамидные производные n-бензодиоксолила, n-ензодиоксанила и n-бензодиоксепинила и содержащие их фармацевтические композиции
US20090131492A1 (en) * 2006-04-07 2009-05-21 Ruah Sara S Hadida Indole derivatives as CFTR modulators

Family Cites Families (324)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605382A (nl) * 1975-06-04 1976-12-07 Sumitomo Chemical Co Werkwijze voor het bereiden van indoolderivaten.
JPS5328173A (en) * 1976-08-06 1978-03-16 Zenyaku Kogyo Kk Novel phenylmethanenitro compound and its preparation
DE2735133C2 (de) 1977-08-04 1981-10-15 Universität Karlsruhe Institut für Elektrotechnische Grundlagen der Informatik, 7500 Karlsruhe Speicherzelle für zerstörungsfreies Auslesen mit 2 Josephson-Kontakten
US4138397A (en) 1978-02-27 1979-02-06 Richardson-Merrell Inc. 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
GB8524157D0 (en) 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61103861A (ja) * 1984-10-27 1986-05-22 Nitto Kasei Kk アリ−ル置換シアン酢酸エステルの製造方法
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
JP2002504916A (ja) 1997-06-21 2002-02-12 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
EP1037633B1 (en) 1997-12-11 2003-09-10 Biochem Pharma Inc. Antiviral compounds
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
DK1035115T3 (da) 1999-02-24 2005-01-24 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister
EP1214324B1 (en) 1999-09-10 2006-06-14 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
WO2001019831A1 (en) 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
AUPQ288499A0 (en) 1999-09-16 1999-10-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
US6550895B1 (en) 2000-10-20 2003-04-22 Silverbrook Research Pty Ltd Moving nozzle ink jet with inlet restriction
JP3712393B2 (ja) 2000-10-20 2005-11-02 エーザイ株式会社 含窒素芳香環誘導体
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2003084997A1 (en) 2001-04-10 2003-10-16 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems and methods for drug discovery
US6982274B2 (en) 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
CN1880304B (zh) 2001-06-28 2010-11-24 辉瑞产品公司 三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
US7371747B2 (en) 2001-11-13 2008-05-13 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US20040009956A1 (en) 2002-04-29 2004-01-15 Dehua Pei Inhibition of protein tyrosine phosphatases and SH2 domains by a neutral phosphotyrosine mimetic
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
KR20050057408A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제
JP4977319B2 (ja) 2002-09-30 2012-07-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子蛋白質阻害薬およびその使用方法
JP2004131393A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Kowa Co 易溶出性製剤
EP1554271A1 (en) 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
WO2004041277A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
MXPA05004365A (es) 2002-11-02 2005-07-05 Aventis Pharma Gmbh Nuevas diamidas del acido pirimidin -4, 6 - dicarboxilico para la inhibicion selectiva de colagenasas.
DE10251019A1 (de) 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE10300017A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
ES2552247T3 (es) 2003-01-08 2015-11-26 The University Of Washington Agentes antibacterianos
WO2004089470A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2004072069A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
DE10315377A1 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
US20050164951A1 (en) 2003-04-03 2005-07-28 The Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
BRPI0408420A (pt) 2003-04-03 2006-03-21 Merck Patent Gmbh compostos de carbonila
PL3103800T3 (pl) 2003-04-11 2018-11-30 Ptc Therapeutics, Inc. Związki kwasu 1,2,4-oksadiazolobenzoesowego i ich zastosowanie do supresji mutacji nonsensownych i leczenia choroby
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
AU2004253541B2 (en) 2003-06-27 2010-10-28 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
US20050113576A1 (en) 2003-08-05 2005-05-26 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
CA2535646C (en) 2003-08-15 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
TW200522964A (en) * 2003-10-16 2005-07-16 Sankyo Co 5-aryl-pyrimidine derivatives
US20070099938A1 (en) 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
ZA200604578B (en) 2003-11-14 2008-05-28 Vertex Pharma Thiazoles and oxazoles.useful as modulators of ATP Binding cassette transporters
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP3219709B1 (en) 2004-01-30 2020-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound of modulators of atp-binding cassette transporters
AU2005209926B2 (en) 2004-02-02 2007-09-06 Ambrx, Inc. Modified human four helical bundle polypeptides and their uses
AU2005228685B2 (en) 2004-03-30 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
US20050222271A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Le Huang Novel amorphous form of memantine hydrochloride
FR2868417B1 (fr) 2004-04-02 2006-06-23 Rhodia Chimie Sa Procede de formation d'une liaison carbone-carbone
EP1766062A4 (en) 2004-06-01 2008-07-09 Tm Bioscience Corp METHOD FOR DETECTING MUTATIONS ASSOCIATED WITH CYSTIC FIBROSIS
WO2005120497A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
ME02156B (me) 2004-06-24 2015-10-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8715727B2 (en) 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
CN1993339B (zh) 2004-08-06 2013-05-22 大塚制药株式会社 芳香化合物
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
BRPI0516110A (pt) 2004-10-13 2008-08-26 Ptc Therapeutics Inc compostos para supressão sem sentido e métodos para seu uso
WO2006045119A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
JPWO2006057448A1 (ja) 2004-11-26 2008-06-05 武田薬品工業株式会社 アリールアルカン酸誘導体
RU2416601C2 (ru) 2005-02-25 2011-04-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение индола и его применение
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1863522A4 (en) 2005-03-18 2010-11-10 Univ California CORRECTIVE TO THE PROCESSING OF MUTANT CFTR IMPACT COMPOUNDS AND ITS APPLICATIONS
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
US20100120789A1 (en) 2005-03-24 2010-05-13 Nigel Vicker Compound
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP2210884B1 (en) * 2005-03-28 2012-02-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propionic acid or salts thereof
JP2006282534A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Fuji Photo Film Co Ltd アミド類の製造方法
DK1874306T3 (da) 2005-04-08 2012-10-01 Ptc Therapeutics Inc Sammensætninger af en oralt aktiv 1,2,4-oxadiazol til nonsens-mutationssuppressionsterapi
JP2008537953A (ja) 2005-04-15 2008-10-02 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ブラジキニンｂ１受容体拮抗作用に有用な新規化合物
CN101223146A (zh) 2005-05-24 2008-07-16 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
CA2624220A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Wyeth 1- (1h- indol- 1-yl) -3- (methylamino) -1- phenylpropan-2-ol derivatives and related compounds as modulators of the monoamine reuptake for the treatment of vasomotor symptoms (vms)
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
ES2431388T3 (es) 2005-11-08 2013-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuesto heterocíclico útil como un modulador de transportadores de casete de unión a ATP
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
LT1966214T (lt) * 2005-12-21 2017-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopiridazinai kaip tirozino kinazės moduliatoriai
CA2634113A1 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
NZ569327A (en) 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
TW200808723A (en) 2006-03-13 2008-02-16 Univ California Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
EP2001498A4 (en) 2006-03-20 2013-01-23 Vertex Pharma PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EA018811B1 (ru) 2006-03-20 2013-10-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения твердой дисперсии лекарственного средства и твердые дисперсии лекарственного средства, полученные этим способом
US20090131384A1 (en) 2006-03-22 2009-05-21 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with er stress
CN101460489A (zh) 2006-04-07 2009-06-17 弗特克斯药品有限公司 Atp-结合盒转运蛋白调节剂
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2007249269A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2035005A4 (en) 2006-06-09 2011-07-06 Kemia Inc THERAPY BASED ON CYTOKINE INHIBITORS
WO2008020227A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008029168A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2008029152A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
DK2081937T3 (da) * 2006-10-23 2012-10-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopyridazin-proteinkinasemodulatorer
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2007351454B2 (en) 2006-11-03 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008064259A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Biokey, Inc. Solid dispersion composition comprising fluvastatin
JPWO2008065732A1 (ja) 2006-11-27 2010-03-04 日本ポリウレタン工業株式会社 アロファネート結合及びイソシアヌレート結合含有変性イソシアネート混合物の製造方法
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
AU2008251504B2 (en) 2007-05-09 2013-07-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
HUE025553T2 (en) 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
WO2008156783A2 (en) 2007-06-18 2008-12-24 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Family of pfkfb3 inhibitors with anti-neoplastic activities
EA017250B1 (ru) 2007-07-19 2012-11-30 Х. Лундбекк А/С 5-членные гетероциклические амиды и их применение для модуляции рецептора p2x
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
NZ583420A (en) 2007-08-24 2012-06-29 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
AU2008301907B2 (en) 2007-09-14 2014-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
CN101918389A (zh) 2007-11-02 2010-12-15 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
NZ585980A (en) 2007-11-16 2012-04-27 Vertex Pharma Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
AU2008327095B2 (en) 2007-11-22 2013-07-25 Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. Amorphous form of heterocyclic compound, solid dispersion and medicinal preparation each comprising the same, and process for production of the same
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
RS56083B1 (sr) 2007-12-07 2017-10-31 Vertex Pharma Proces za proizvodnju cikloalkilkarboksiamido-piridin benzojevih kiselina
SG186638A1 (en) 2007-12-07 2013-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
JP2011506331A (ja) 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20090247521A1 (en) 2007-12-28 2009-10-01 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
WO2009108657A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
CN102036952A (zh) 2008-04-16 2011-04-27 比奥里波克斯公司 用作药物的双芳基化合物
US20090270452A1 (en) 2008-04-18 2009-10-29 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of smooth muscle disorders
BRPI0911482A2 (pt) 2008-04-24 2017-08-29 Bristol Myers Squibb Co Uso de epotilona d no tratamento de doenças associadas a tau incluindo doenças de alzheimer
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR20110042356A (ko) 2008-08-13 2011-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
WO2010028159A2 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Georgetown University Transition metal-catalyzed c-h amination using unactivated amines
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
AR073709A1 (es) 2008-09-29 2010-11-24 Vertex Pharma Unidades de dosis de acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzeno (d) (1,3) dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP5645835B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US20110257223A1 (en) * 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
KR20110074917A (ko) * 2008-10-23 2011-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조정자의 조절인자
JP5645834B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
UA104876C2 (ru) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
ME02105B (me) 2008-11-06 2015-10-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujucih kasetnih transportera
WO2010060952A1 (en) 2008-11-27 2010-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6,7,8,9-tetrahydro-5h-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
CA3071058C (en) 2009-03-20 2023-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DK2408749T3 (en) 2009-03-20 2018-08-13 Vertex Pharma CYSTIC FIBROSE TRANSMEMBRAN CONDUCTOR CONTROLLER MODULATORS
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
MX2011010915A (es) 2009-04-16 2012-01-27 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopirazinas para usarse como inhibidores decinasa.
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
CN102448937A (zh) 2009-05-29 2012-05-09 拉夸里亚创药株式会社 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
EP2264012A1 (de) 2009-06-03 2010-12-22 Bayer CropScience AG Heteroarylamidine und deren Verwendung als Fungizide
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
AR078278A1 (es) 2009-09-09 2011-10-26 Vifor Int Ag Antagonistas de la tiazol y oxazol hepcidina, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de anemias y enfermedades asociadas a deficiencias de hierro.
NZ598277A (en) 2009-09-17 2014-03-28 Vertex Pharma Process for preparing azabicyclic compounds
SG179112A1 (en) 2009-09-18 2012-04-27 Univ Nanyang Tech Process of forming an amide
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
AU2010310617A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
JP5789611B2 (ja) 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
CN102883607B (zh) 2010-03-01 2015-07-22 Gtx公司 用于治疗癌的化合物
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
EP2547658A1 (en) 2010-03-19 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) * 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
DK2826776T3 (da) 2010-03-25 2020-12-14 Vertex Pharma Fast dispersion af amorf form af (r)-1(2,2-difluorbenzo(d)(1,3)dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluor-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl)-cyclopropancarboxamid
NZ602838A (en) 2010-04-07 2015-06-26 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
PL2555754T3 (pl) 2010-04-07 2016-09-30 Formy stałe kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
JP2013525371A (ja) * 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
EP3138563A1 (en) * 2010-04-22 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011133953A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2386606B1 (fr) 2010-04-30 2018-03-21 Total Marketing Services Utilisation de dérivés organogelateurs dans des compositions bitumineuses pour améliorer leur résistance aux agressions chimiques
US9051346B2 (en) 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
US8404849B2 (en) 2010-05-20 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) * 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20120149708A1 (en) 2010-06-17 2012-06-14 George Mason University Modulators of viral transcription, and methods and compositions therewith
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
RU2013112937A (ru) * 2010-08-23 2014-09-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции (r)-1-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3]диоксол-5-ил)-n-(2, 3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида и их применение
CN103153286A (zh) 2010-08-27 2013-06-12 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
JP2013540145A (ja) 2010-10-21 2013-10-31 ウニベルシテート デス ザールランデス コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2012079583A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Aarhus Universitet System providing controlled delivery of gaseous co for carbonylation reactions
US9295754B2 (en) 2011-02-24 2016-03-29 Emory University Noggin inhibitory compositions for ossification and methods related thereto
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102731492B (zh) 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
JP6174026B2 (ja) 2011-09-09 2017-08-02 ランセウス メディカル イメージング， インコーポレイテッド 造影剤の合成および使用のための組成物、方法およびシステム
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US9254291B2 (en) * 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140127901A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
WO2013086131A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors targeting drug-resistant influenza a
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2606726A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
JP2015504920A (ja) 2012-01-25 2015-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の製剤
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
EP2834313A1 (en) 2012-04-03 2015-02-11 3M Innovative Properties Company Crosslinkable composition comprising photobase generators
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US9528016B2 (en) 2012-04-26 2016-12-27 Xerox Corporation Phase change inks comprising crystalline amides
US9228101B2 (en) 2012-04-26 2016-01-05 Xerox Corporation Rapidly crystallizing phase change inks and methods for forming the same
US20130284054A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
CA2813472A1 (en) 2012-04-26 2013-10-26 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
US8888905B2 (en) 2012-04-26 2014-11-18 Xerox Corporation Fast crystallizing crystalline-amorphous ink compositions and methods for making the same
GB2502624A (en) 2012-06-01 2013-12-04 Univ East Anglia Phosphoramide and phosphoramide-based catalysts and their use in intermolecular aziridination
AU2013270681A1 (en) * 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
JP6294314B2 (ja) 2012-06-08 2018-03-14 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ホスフィン配位パラジウムスルホナートパラダサイクル
FR2992317B1 (fr) 2012-06-22 2016-05-13 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
WO2014002106A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of dyslipidemia and related diseases
US20150209448A1 (en) 2012-07-12 2015-07-30 Proqr Therapeutics N.V. Exon replacement with stabilized artificial rnas
HUE029977T2 (en) 2012-07-12 2017-04-28 Proqr Therapeutics Ii Bv Oligonucleotides to generate a change in the sequence of target RNA molecules present in a living cell
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CN110776447A (zh) 2012-09-20 2020-02-11 坦普尔大学 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途
JPWO2014068893A1 (ja) 2012-10-29 2016-09-08 コニカミノルタ株式会社 位相差フィルム、円偏光板、及び画像表示装置
SG10201703452PA (en) 2012-11-02 2017-06-29 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
JP6146990B2 (ja) 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
SI2922845T1 (sl) 2012-11-20 2018-10-30 Merial, Inc. Antihelmintske spojine in sestavki ter postopek za njihovo uporabo
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
US20150346185A1 (en) 2012-12-05 2015-12-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Diagnosis of cystic fibrosis
EP2928532A4 (en) 2012-12-07 2016-06-29 Parion Sciences Inc NOSE CANNULA FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS IN AEROSOL FORM
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
US20140296164A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Calista Therapeutics, Inc. Compositions and methods of use for cell targeted inhibitors of the Cystic Fibrosis transmembrane regulator associated ligand
MX368263B (es) 2013-05-07 2019-09-26 Galapagos Nv Compuestos novedosos y composiciones farmaceuticas de los mismos para el tratamiento de fibrosis quistica.
WO2014190199A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
CA2915975A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating cftr activity
BR112016001984A2 (pt) 2013-08-08 2017-08-01 Galapagos Nv tieno[2,3-c]piranos como moduladores do cftr
EP3044316B1 (en) 2013-09-12 2018-12-26 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of cystic fibrosis
JP6564380B2 (ja) 2013-09-20 2019-08-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 前立腺癌を治療するための化合物
WO2015050984A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 New York University Amino, amido, and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
US9700881B2 (en) 2013-10-09 2017-07-11 Emory University Heterocyclic coupling catalysts and methods related thereto
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
KR20150062652A (ko) 2013-11-29 2015-06-08 삼성전자주식회사 초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법
US10266515B2 (en) 2013-12-30 2019-04-23 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
AU2015226881A1 (en) 2014-03-07 2016-09-29 Intonation Research Laboratories Inhibitors of histone lysine specific demethylase (LSD1) and histone deacetylases (HDACs)
JP2015172005A (ja) 2014-03-11 2015-10-01 国立大学法人 東京大学 鉄触媒によるカップリング化合物の製造方法
AU2015229188A1 (en) 2014-03-13 2016-09-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
AU2015229117A1 (en) 2014-03-13 2016-09-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
EP4223294A1 (en) 2014-04-15 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
JP5932881B2 (ja) * 2014-05-08 2016-06-08 株式会社フジクラ マルチコアファイバ及びそのマルチコアファイバの製造方法
EP3139949B1 (en) 2014-05-08 2020-07-29 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising a vip-elp fusion protein for use in treating cystic fibrosis
PT3231444T (pt) 2014-05-12 2020-03-05 Verona Pharma Plc Novo tratamento
KR101787310B1 (ko) 2014-05-16 2017-10-18 리퀴드 인코포레이티드 케라틴 처리 제형 및 방법
CN106536518B (zh) 2014-05-19 2020-05-12 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱蠕虫化合物
JP6692759B2 (ja) 2014-06-05 2020-05-13 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 新規キノリン誘導体及び神経変性疾患におけるそれらの使用
US10174014B2 (en) 2014-06-19 2019-01-08 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
WO2016025448A2 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Akeso Biomedical, Inc. Antimicrobial compounds and compositions, and uses thereof
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
EA201790317A1 (ru) 2014-09-10 2018-07-31 Эпизим, Инк. Ингибиторы smyd
WO2016050208A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
US11324827B2 (en) 2014-10-01 2022-05-10 Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. Multifunctionalized polyethylene glycol derivative and preparation method therefor
CN104725628B (zh) 2014-10-01 2018-04-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
WO2016050209A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种异官能化聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
WO2016054560A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Flatley Discovery Lab Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
LT3203840T (lt) 2014-10-06 2020-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatoriai
BR112017007072A2 (pt) 2014-10-06 2018-01-30 Flatley Discovery Lab Llc compostos de triazolopiridina e métodos para o tratamento de fibrose cística
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016057811A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Nivalis Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of cystic fibrosis
US20160108406A1 (en) 2014-10-08 2016-04-21 University Of Iowa Research Foundation Method of regulating cftr expression and processing
GB201418892D0 (en) 2014-10-23 2014-12-10 Proqr Therapeutics B V DNA editing
WO2016066582A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Bci Pharma Nucleoside kinase inhibitors
RS61267B1 (sr) 2014-10-31 2021-01-29 Abbvie Overseas Sarl Supstituisani hromani i postupci za upotrebu
US9567322B2 (en) 2014-10-31 2017-02-14 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
WO2016086015A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 University Of Rochester Myoglobin-based catalysts for carbene transfer reactions
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
CA2971850A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
CA2971855A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
CA2971835A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016103176A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Kither Biotech S.R.L. Novel pi3k gamma inhibitor peptide for treatment of respiratory system diseases
WO2016109362A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropanecarboxamide modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016107603A1 (zh) 2015-01-01 2016-07-07 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
US20180147187A1 (en) 2015-01-12 2018-05-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
AU2016243171B2 (en) 2015-03-31 2020-10-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated VX-661

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012236A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Cropscience Ag Substituierte triazolopyrid(az)ine als pflanzenbehandlungsmittel (herbizide)
WO2002011883A1 (en) * 2000-08-07 2002-02-14 Yale University CATALYST FOR AROMATIC C-O, C-N, and C-C BOND FORMATION
RU2005115965A (ru) * 2002-10-25 2006-01-27 Мерк Патент ГмбХ (DE) Арилкарбоксамидные производные n-бензодиоксолила, n-ензодиоксанила и n-бензодиоксепинила и содержащие их фармацевтические композиции
US20090131492A1 (en) * 2006-04-07 2009-05-21 Ruah Sara S Hadida Indole derivatives as CFTR modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Beare N.A. et al, Palladium-Catalyzed of Malonates and Cyanoesters Using Sterically Hindered Trialkil -and ferrrocenyldialkilphoshine Ligands, J.Org Chem., v.67,p.541-555. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2786432C2 (ru) * 2021-12-15 2022-12-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Способ получения нитрило-стильбена (соединения а-104815)

Also Published As

Publication number Publication date
EP2560954B1 (en) 2016-10-05
AR081333A1 (es) 2012-08-08
EP3381899B1 (en) 2021-01-06
CA2797118A1 (en) 2011-10-27
BR112012027056B8 (pt) 2021-09-08
SG184987A1 (en) 2012-11-29
JP2013525371A (ja) 2013-06-20
US10071979B2 (en) 2018-09-11
IL236209A0 (en) 2015-01-29
AU2011242712A1 (en) 2012-11-08
US20210238158A1 (en) 2021-08-05
TW201612173A (en) 2016-04-01
RU2015145784A (ru) 2019-01-11
KR20130056244A (ko) 2013-05-29
SG10201913594UA (en) 2020-02-27
KR20190061096A (ko) 2019-06-04
IL222539A0 (en) 2012-12-31
CN105130948A (zh) 2015-12-09
RU2012149691A (ru) 2014-05-27
JP6484652B2 (ja) 2019-03-13
HK1225721A1 (zh) 2017-09-15
IL268953A (en) 2019-10-31
BR112012027056A2 (pt) 2017-08-08
JP2017071650A (ja) 2017-04-13
KR20160045943A (ko) 2016-04-27
BR112012027056B1 (pt) 2021-08-24
JP2019031570A (ja) 2019-02-28
KR101984225B1 (ko) 2019-05-30
CA3108488A1 (en) 2011-10-27
US20190210991A1 (en) 2019-07-11
ES2608474T3 (es) 2017-04-11
NZ734535A (en) 2019-05-31
MX353408B (es) 2018-01-11
TWI561518B (en) 2016-12-11
TWI620744B (zh) 2018-04-11
IL268953B (en) 2020-05-31
RU2745977C2 (ru) 2021-04-05
AU2011242712B2 (en) 2016-01-28
WO2011133751A9 (en) 2012-02-16
NZ603721A (en) 2014-11-28
AU2016202569B2 (en) 2018-01-04
JP6714673B2 (ja) 2020-06-24
HK1218419A1 (zh) 2017-02-17
IL236209B (en) 2019-09-26
CN103038214B (zh) 2015-09-30
US9035072B2 (en) 2015-05-19
RU2015145784A3 (ru) 2019-04-29
EP3381899A1 (en) 2018-10-03
JP2015166382A (ja) 2015-09-24
EP2560954A2 (en) 2013-02-27
TWI518082B (zh) 2016-01-21
MX342288B (es) 2016-09-23
MX2012012204A (es) 2012-12-05
AU2016202569A1 (en) 2016-05-19
ES2858351T3 (es) 2021-09-30
WO2011133751A3 (en) 2012-01-12
SG10201505700QA (en) 2015-08-28
CN103038214A (zh) 2013-04-10
TW201204715A (en) 2012-02-01
EP3045452A1 (en) 2016-07-20
CA2797118C (en) 2021-03-30
TW201636337A (zh) 2016-10-16
WO2011133751A2 (en) 2011-10-27
US20150218122A1 (en) 2015-08-06
US20130324743A1 (en) 2013-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2569678C2 (ru) Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
US9314455B2 (en) Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
AU2015221470B2 (en) Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid