CN111629730A

CN111629730A - 眼部药物组合物

Info

Publication number: CN111629730A
Application number: CN201880069116.7A
Authority: CN
Inventors: 艾伦·韦克曼; 马克·H·莱温
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 2017-08-24
Filing date: 2018-08-24
Publication date: 2020-09-04
Also published as: EP3672598A4; JP2020531511A; US20210154201A1; CA3073718A1; US20240156828A1; AU2018321926A1; EP3672598A1; US11839616B2; AU2018321926B2; KR20200044873A; RU2020111560A; WO2019040919A1; RU2020111560A3

Abstract

本公开尤其提供了包含活性剂的局部药物组合物、使用所述局部药物组合物增加泪液产生的方法和使用所述局部药物组合物治疗干眼病的方法。

Description

眼部药物组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年8月24日提交的美国第62/549,872号临时申请的优先权。

在联邦赞助的研究和开发下有关发明权的声明

本发明是在政府的支持下完成的，授权号为EY13574、DK72517、EB00415、DK35124和DK101373；以及由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的UCSF-CTSI Grant UL1 TR000004。政府拥有本发明的某些权利。

背景

干眼病构成了重大的医疗保健负担，尤其是在老龄化人群中。目前的治疗选择包括人工泪液、泪点塞、局部抗炎药环孢菌素和利非斯特(利非斯特)。参考文献1-3。干眼症中促分泌疗法的发展具有令人信服的理由，因为预期增加泪液润洗眼表的量可减少泪液高渗性，从而驱动下游炎性反应和随之而来的症状。本文尤其阐述了本领域中这些和其他问题的解决方案。

概述

本公开提供了在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含约5μg或更多的活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了治疗有需要的患者的干眼病的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含约5μg或更多的活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含约2纳摩尔或更多的活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了治疗有需要的患者的干眼病的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含约2纳摩尔或更多的活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含治疗有效量的活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述治疗有效量在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中提供了约500nM或更多的量的活性剂浓度；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了治疗有需要的患者的干眼病的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含治疗有效量的活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述治疗有效量(i)在施用后约30分钟至约3小时在所述眼睛的泪液中提供约500nM或更多的量的活性剂浓度，或者(ii)在施用后约4小时至约12小时在所述眼睛的眼泪液中提供约10nM或更多的量的活性剂浓度；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，其通过向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用包含活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了治疗有需要的患者的干眼病的方法，其通过向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用包含活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了包含约5μg或更多的活性剂和药学上可接受的载体的局部药物组合物；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了包含活性剂和药学上可接受的载体的局部药物组合物；其中所述组合物包含浓度为约1纳摩尔/0.5mL至约25纳摩尔/0.5mL的活性剂；并且其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了用于将一滴(a drop of)局部药物组合物递送至患者眼睛的滴眼器；其中所述滴眼器包含本文所述的任何局部药物组合物。

本公开提供了包含本文所述的滴眼器的试剂盒。

本公开提供了试剂盒，其包含滴眼器、包含本文所述的任何局部药物组合物的容器和使用说明。

本公开提供了通过以下方式鉴定使用眼表膜转运的调节剂或细胞内信号传导的调节剂进行治疗的患者的方法：(i)在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化；(ii)将与不同溶液接触而响应的所述开路跨上皮电位差的变化与对照比较；以及(iii)如果所述开路跨上皮电位差的变化小于对照，则鉴定所述患者应使用眼表膜转运的调节剂或细胞内信号传导的调节剂进行治疗。

本文更详细地描述了本公开的这些和其他实施方案。

附图的简要说明

参考附图，CFTRact-K267在本公开中也被称为化合物A。

图1A-B提供了眼表电位差(PD)记录方法的示意图(图1A)和照片(图1B)。与测量电极耦连的灌注导管被定向为垂直于靠近内眦的眼表。眼睑为角膜和结膜暴露创建了天然的储库，并且真空抽吸维持稳定的灌流液体积。

图2A-D显示了在兔子眼表面上CFTRact-K267对CFTR激活的电生理分析。图2A是响应于相继溶液交换的代表性眼表PD记录。图2B是响应于指定操作的PD变化(ΔPD)的总结(平均值±S.E.M.n＝16只眼)。图2C是在新鲜分离的兔子穹窿和眼睑结膜中响应于化合物添加的代表性短路电流(Isc)测量。图2D是响应于化合物添加的Isc变化(ΔIsc)的总结(平均值±S.E.M；n＝3)。

图3A-C显示，通过Schirmer’s试验测量，CFTRact-K267增加了兔子眼表面的泪液。图3A显示了在单一剂量局部施用3nmol CFTRact-K267或制剂(含0.3％CMC)对照之前和之后的指定时间测量的眼泪体积(mm，通过Schirmer’s试验)(平均值±S.E.M.，每种情况8只眼)。图3B显示了采用如在图3A中进行的研究的剂量依赖性，比较了0.75、1.5和6.0nmolCFTRact-K267(每种情况4只眼)。图3C显示了采用如在图3A中进行的研究，对于含有0.665％CMC而不是0.3％CMC的制剂，制剂粘度的影响，(每种情况4只眼)。*P＜0.05，**P＜0.01，ANOVA，比较CFTRact-K267与介质-处理。

图4A-B显示了在滴注单个3-nmol剂量后，兔子泪液中CFTRact-K267浓度。图4A是含有指定浓度的化合物A的水溶液的标准的LC/MS曲线。图4B显示了在泪液中回收的CFTRact-K267(单位为皮摩尔、实心圆、左纵坐标)和推导的浓度(单位为nM、空心圆、右纵坐标)。每个点是在每个时间点对2只眼睛进行的测量的平均值。

图5A-5C显示了在慢性CFTRact-K267施用模型中的眼毒性研究。每天两次用3nmolCFTRact-K267(或介质对照)处理兔子，持续28天。在开始施用CFTRact-K267之前和之后每周绘制STT(图5A)、IOP(图5B)和角膜中央厚度(图5C)(平均值±S.E.M.8只眼)。**P＜0.01，ANOVA，比较CFTRact-K267与介质-处理。

图6A-C.图6A显示了在第28天之前和第28天拍摄的代表性照片。图6B显示丽丝胺绿染色评分(平均值±S.E.M.8只眼)。图6C显示在第28天角膜和结膜的H&E染色。在每组2只眼上进行的切片的代表图。S，基质；CD，角膜内皮。比例尺：100μm(角膜)、25μm(结膜)。

图7A-B显示在慢性CFTRact-K267施用(3nmol，每日两次，持续28天)后的组织水平。图7A是指定组织中CFTRact-K267的代表性LC/MS洗脱曲线。图7B显示在眼和眼外组织中CFTRact-K267水平(平均值±S.E.M.8只兔子)。LC/MS检测限显示为垂直虚线。

详细说明

“活性剂”或“多种活性剂”是指通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，“活性剂”是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，“活性剂”是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，“活性剂”是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，“活性剂”是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，“活性剂”是化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，“活性剂”是化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，“活性剂”是化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，“活性剂”是化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，“活性剂”是化合物E或其药学上可接受的盐。

当涉及活性剂的重量时，术语“微克”或“μg”是指游离碱形式的活性剂的微克，无论该活性剂是以游离碱形式或药学上可接受的盐形式存在。例如，5微克的化合物A的药学上可接受的盐意指存在5微克的游离碱形式的化合物A。

当涉及活性剂的测量单位时，术语“纳摩尔”或“nM”或“nmoles”是指游离碱形式的活性剂的纳摩尔，无论该活性剂是以游离碱形式或药学上可接受的盐形式存在。例如，5纳摩尔的化合物A的药学上可接受的盐意指存在5纳摩尔的游离碱形式的化合物A。

“泪液(Tear fluid)”或“泪液(tears)”或“泪液(tear)”是指泪腺在眼表和眼睑之间分泌的水样液体，起到润湿、润滑和保护眼睛的作用。

“增加泪液产生”是指相对于对照，增加患者的泪液产生。所述对照可以是治疗之前的相同的患者、未接受治疗的统计组患者或未接受治疗的不同患者。在实施方案中，增加泪液产生是指当与使用本文所述的活性剂治疗之前的患者的泪液产生相比时(或当与另一对照相比时)，使该患者的泪液产生加倍。在实施方案中，增加泪液产生是指当与使用本文所述的活性剂治疗之前的患者的泪液产生相比时(或当与另一对照相比时)，使泪液产生增至三倍或四倍。在实施方案中，增加泪液产生是指相对于对照，将患者的泪液产生增加至该患者的泪液产生的正常范围内或本领域中已知的适用标准。测量泪液产生的方法是本领域已知的，并包括，例如Schirmer’s泪液试验I(未麻醉的)和II(麻醉的，在滴注局部0.5％的丙美卡因后测量)。如果患者是人，那么Schirmer’s泪液试验I的正常结果通常是在大约5分钟后，滤纸上的水分超过10mm。因此，在实施方案中，增加泪液产生是指按照Schirmer’s泪液试验I，将泪液产生增加至在约5分钟后滤纸上的水分至少10mm。在实施方案中，增加泪液产生是指按照Schirmer’s泪液试验I，将泪液产生增加至在约5分钟后滤纸上的水分为约10mm至约15mm。如果患者是人，则Schirmer’s泪液试验II的正常结果通常是在约5分钟后滤纸上的水分超过5mm。因此，在实施方案中，增加泪液产生是指按照Schirmer’s泪液试验II，将泪液产生增加至在约5分钟后滤纸上的水分至少5mm。在实施方案中，增加泪液产生是指按照Schirmer’s泪液试验II，将泪液产生增加至在约5分钟后滤纸上的水分为约5mm至约10mm。在实施方案中，增加泪液产生是指相对于施用本文所述的活性剂和组合物之前的结果，增加Schirmer’s泪液试验的结果。

“干眼病”是指患者的一只眼或双眼感到干燥的疾病。干眼病的标志是泪液产生的质量或数量不足。干眼病的示例性症状包括刺激、灼热、刺痛、分泌物、异物感、流泪、视力模糊或两种或更多种症状的组合。干眼病可替代地被称为干眼综合征、干燥性角膜结膜炎、功能失调性泪液综合征或泪腺性角膜结膜炎(lacrimal keratoconjunctivitis)。干眼病可能由药物、高龄、酒渣鼻、睑缘炎、自身免疫性疾病(例如Sjogren’s综合征)、糖尿病、甲状腺疾病、维生素A缺乏、环境条件(例如，干燥或多风的环境)、季节性过敏、日光暴露或激光眼科手术引起。在实施方案中，干眼病可通过Schirmer’s泪液试验和/或丽丝胺绿、玫瑰红和/或荧光素染料的眼表染色图案来诊断。

“患者”和“有需要的患者”是指患有或易于患有可通过施用本文所述的活性剂来治疗的疾病的活的有机体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、绵羊、奶牛和其他非哺乳动物。在实施方案中，患者是人。在实施方案中，患者为犬。在实施方案中，患者为猫。

术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在治疗或改善损伤、疾病、病理或病况方面成功的任何标记，包括任何客观或主观参数，例如症状的减轻；症状的缓解；症状的减少或使患者对损伤、病理或病况更耐受、减慢变性或衰退的速率或改善患者的身体健康。症状的治疗可基于客观或主观参数，包括身体检查的结果。术语“治疗”包括损伤、病理、病况或疾病的预防。就治疗干眼病的症状而言，“治疗”是指：(i)降低一种或多种症状的严重程度；(ii)消除一种或多种症状；(iii)降低一种或多种症状的持续时间；(iv)防止一种或多种症状的复发或发作；或(iv)两种或更多种的组合。

“治疗有效量”是足以实现所述目的(例如，实现其被施用的效果(即，增加泪液产生)、治疗干眼病或减轻患者的干眼病的一种或多种症状)的活性剂的量。“治疗有效量”是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的症状或多种症状的活性剂的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见，例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3，1992)；Lloyd，The Art，Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar，Dosage Calculations(1999)；and Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，2003，Gennaro，Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins)。在实施方案中，“治疗有效量”是本文所述的量。

活性剂的剂量可根据患者和所用活性剂的需要而改变。向患者施用的剂量应足以随时间推移对患者产生有益的治疗反应。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。确定针对特定情况的适当剂量在执业医师的技术范围内。通常，治疗可以任选地以小于活性剂的最佳剂量的较小剂量开始。此后，以小增量增加剂量，直至达到在此情况下的最佳效果。可单独地调整剂量的量和间隔，以为正在治疗的特定的临床适应症提供有效的所施用的活性剂水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。本文详细描述用于增加泪液产生和治疗干眼病的合适剂量。

向患者施用的活性剂的剂量和频率(每日一次、每日两次)可根据各种因素而变化，例如，患者是否患有另一种疾病及其给药途径；患者的大小、年龄、性别、健康状况、体重、体重指数和饮食；正在治疗的疾病的症状的性质和程度、同期联合治疗的类型、正在治疗的疾病的并发症或其他健康相关问题。其他治疗方案或治疗剂可与本文所述的方法和活性剂一起使用。确定剂量的调整和操作(例如，频率和持续时间)完全在本领域技术人员的能力范围内。如本文中详细讨论的，可每天一次或每天两次施用活性剂和组合物。在实施方案中，本文所述的活性剂和组合物可每天一次施用，持续约两周。在实施方案中，本文所述的活性剂和组合物可每天一次施用，持续约一个月。在实施方案中，本文所述的活性剂和组合物可每天施用两次，持续约两周。在实施方案中，本文所述的活性剂和组合物可每天施用两次，持续约一个月。

“周”为约13天至约15天。在实施方案中，周为14天。

“月”为28天、29天、30天或31天。在实施方案中，月为28天。在实施方案中，月为30天。在实施方案中，月为31天。

本文所述的活性剂和组合物可与一种或多种已知可用于治疗干眼病或增加泪液产生的其他药物组合使用。本文所述的活性剂和组合物可与辅助剂一起使用，该辅助剂可能不是单独有效的，但可有助于所述活性剂的有效性。因此，本文所述的活性剂可与一种或多种可用于治疗患者的干眼症或增加患者泪液产生的其他药物共同施用。用于治疗干眼症或增加泪液产生的示例性药物包括上皮钠通道抑制剂、淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂、抗炎剂、胆碱能激动剂、类固醇、抗生素等。示例性上皮钠通道抑制剂为阿米洛利。示例性淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂为利非斯特。示例性抗炎剂是环孢菌素。示例性胆碱能激动剂为匹罗卡品和西维美林。示例性类固醇是皮质类固醇。

通过“共同施用”，其意指在施用一种或多种另外的疗法之前(例如，数分钟或数小时)、同时、或之后(例如，数分钟或数小时)施用本文所述的活性剂或组合物。本文所述的活性剂可单独施用或可向患者共同施用。共同施用意在包括活性剂单独地或联合地同时或序贯施用。因此，当需要时，也可将制剂与其他活性物质组合。

共同施用包括在第二药物化合物(例如抗干眼剂)的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。本文还涵盖实施方案，其中共同施用包括在另一药物化合物的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同给药包括同时、大致同时(例如，在彼此的约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟或30分钟内)或以任何顺序相继施用活性剂和其他药物化合物。可通过共同配制(即，制备包含活性剂和另一药物化合物二者的单一药物组合物)来实现共同施用。在其它实施方案中，可单独配制活性剂和其它药物化合物。

“对照”或“对照实验”是根据其简单的普通含义使用的，并且是指除了省略程序、试剂或实验的变量外，将实验的受试者或试剂按平行实验方式进行处理的实验。在某些情况下，对照用作评价实验效果的比较标准。

术语“调节剂”是指增加或减少目标分子的水平或目标分子的功能或目标分子的物理状态的组合物。

术语“调节”是根据其简单的普通含义使用的，是指改变一个或多个特性或使一个或多个特性变化的行为。“调节”是指改变一个或多个特性或使一个或多个特性变化的过程。例如，目标蛋白的调节剂通过增加或减少目标分子的性质或功能或目标分子的量而改变。疾病的调节剂可减轻目标疾病的症状、原因或特征。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于将活性剂向患者施用并被患者吸收且可包括在本文所述组合物中的物质。示例性的药学上可接受的赋形剂包括稳定剂、共溶剂等。药学上可接受的赋形剂的其他非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸盐林格氏溶液、常规蔗糖、常规葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、矫味剂、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷和色素等。此类制剂可以被灭菌，并且(如果需要)与其他药学上可接受的赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等混合。

“稳定剂”是指维持本文所述的活性剂的性质和/或延迟或防止本文所述的活性剂的物理或化学降解的药学上可接受的赋形剂。示例性稳定剂包括微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素(hydromellose)、右旋糖酐等。

“共溶剂”是指可增加、维持或延长活性剂的溶解度的药学上可接受的赋形剂。示例性共溶剂包括山梨醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚山梨醇酯等。

“施用”意指向患者的一只眼或双眼局部施用本文所述的活性剂和组合物。在实施方案中，局部施用是对眼的结膜的局部给药。在实施方案中，局部施用是对眼的结膜囊的局部施用。在实施方案中，局部施用是对眼的结膜和眼的结膜囊的局部施用。本文所述的活性剂和组合物可作为液体制剂局部递送。在实施方案中，局部液体制剂是溶液。在实施方案中，局部液体制剂是水溶液。在实施方案中，局部液体制剂是悬浮液。在实施方案中，局部液体制剂是乳液。

“溶液”具有化学和生物学领域中所用的简单的普通含义，并且是指其中活性剂溶解在合适溶剂(例如，水性溶剂、有机溶剂)中的制剂。

“悬浮液”具有化学和生物学领域中所用的简单的普通含义，并且是指其中不溶性活性剂分散在合适溶剂(例如，水性溶剂、有机溶剂)中的制剂。

“乳液”具有化学和生物学领域中使用的简单的普通含义，并且是指两种或更多种不混溶的液体，其中一种液体均匀地分散遍布在另一种液体中。活性剂可存在于一种或两种不混溶的液体中。

“微粉化”是指具有约25微米或更小的粒径分布D90或约1微米至约25微米的粒径范围的活性剂。在实施方案中，活性剂的微粉化颗粒具有约20微米或更小、或约15微米或更小、或约10微米或更小的粒径分布D90。在实施方案中，活性剂的微粉化颗粒具有约1微米至约20微米、或约2微米至约15微米、或约2微米至约10微米的粒径范围。微粉化药物化合物的方法在药物化学领域中是常规的且众所周知的。

治疗方法

本公开提供了在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，其通过向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用包含活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述活性剂包含通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，液体药物组合物是悬浮液；并且活性剂是微粉化的。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜局部施用所述药物组合物。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜囊局部施用所述药物组合物。在实施方案中，每天一次施用药物组合物。在实施方案中，每天两次施用药物组合物。在实施方案中，施用组合物约14天。在实施方案中，施用组合物约一个月。在实施方案中，所述方法还包括施用上皮钠通道抑制剂、淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂、抗炎剂、胆碱能激动剂、类固醇、抗生素或其中两种或更多种的组合。在实施方案中，上皮钠通道抑制剂为阿米洛利；其中淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂为利非斯特；其中抗炎剂为环孢菌素；其中胆碱能激动剂为匹罗卡品或西维美林；并且其中类固醇为皮质类固醇。在实施方案中，患者为人。在实施方案中，患者在眼睛上具有低于对照的开路跨上皮电位差。在实施方案中，所述方法还包括在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化，并且将结果与对照进行比较。

本公开提供了治疗有需要的患者的干眼病的方法，其通过向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用包含活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述活性剂包含通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的患者的干眼病症状的方法，其通过向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用包含活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病症状；其中所述活性剂包含通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，液体药物组合物是悬浮液；并且活性剂是微粉化的。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜局部施用所述药物组合物。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜囊局部施用所述药物组合物。在实施方案中，每天一次施用药物组合物。在实施方案中，每天两次施用药物组合物。在实施方案中，施用组合物约14天。在实施方案中，施用组合物约一个月。在实施方案中，所述方法还包括施用上皮钠通道抑制剂、淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂、抗炎剂、胆碱能激动剂、类固醇、抗生素或其中两种或更多种的组合。在实施方案中，上皮钠通道抑制剂为阿米洛利；其中淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂为利非斯特；其中抗炎剂为环孢菌素；其中胆碱能激动剂为匹罗卡品或西维美林；并且其中类固醇为皮质类固醇。在实施方案中，患者为人。在实施方案中，患者在眼睛上具有低于对照的开路跨上皮电位差。在实施方案中，所述方法还包括在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化，并且将结果与对照进行比较。

本公开提供了在有需要的患者的眼中的泪液增加产生的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含治疗有效量的活性剂的药物组合物以增加泪液产生，其中所述活性剂包含通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，液体药物组合物是悬浮液；活性剂是微粉化的。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜局部施用所述药物组合物。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜囊局部施用所述药物组合物。在实施方案中，每天一次施用药物组合物。在实施方案中，每天两次施用药物组合物。在实施方案中，施用组合物约14天。在实施方案中，施用组合物约一个月。在实施方案中，所述方法还包括施用上皮钠通道抑制剂、淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂、抗炎剂、胆碱能激动剂、类固醇、抗生素或其中两种或更多种的组合。在实施方案中，上皮钠通道抑制剂为阿米洛利；其中淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂为利非斯特；其中抗炎剂为环孢菌素；其中胆碱能激动剂为匹罗卡品或西维美林；并且其中类固醇为皮质类固醇。在实施方案中，患者为人。在实施方案中，患者在眼睛上具有低于对照的开路跨上皮电位差。在实施方案中，所述方法还包括在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化，并且将结果与对照进行比较。

在本文所述的增加泪液产生的方法的实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性剂；其中活性剂的治疗有效量是约1微克或更多。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约1微克至约100微克。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约100μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约75μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约50μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约35μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约20μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约15μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约8μg至约12μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约10μg。在实施方案中，活性剂为通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

在本文所述的增加泪液产生的方法的实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的所述活性剂；其中所述治疗有效量为约2纳摩尔或更多。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约100纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约75纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约50纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约25纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约15纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约10纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约5纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约3纳摩尔。在实施方案中，活性剂为通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了治疗有需要的患者的干眼病的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含治疗有效量的活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述活性剂包含通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任何一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的患者的干眼病症状的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含治疗有效量的活性剂的药物组合物以治疗干眼病症状；其中所述活性剂包含通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜局部施用所述药物组合物。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜囊局部施用所述药物组合物。在实施方案中，每天一次施用药物组合物。在实施方案中，每天两次施用药物组合物。在实施方案中，施用组合物约14天。在实施方案中，施用组合物约一个月。在实施方案中，所述方法还包括施用上皮钠通道抑制剂、淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂、抗炎剂、胆碱能激动剂、类固醇、抗生素或其中两种或更多种的组合。在实施方案中，上皮钠通道抑制剂为阿米洛利；其中淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂为利非斯特；其中抗炎剂为环孢菌素；其中胆碱能激动剂为匹罗卡品或西维美林；并且其中类固醇为皮质类固醇。在实施方案中，患者为人。在实施方案中，患者在眼睛上具有低于对照的开路跨上皮电位差。在实施方案中，所述方法还包括在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化，并且将结果与对照进行比较。

在本文所述的治疗干眼病的方法的实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的活性剂；其中治疗有效量为约1μg或更多。在本文所述的治疗干眼病症状的方法的实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的活性剂；其中治疗有效量为约1μg或更多。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5微克或更多。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约1微克至约100微克。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约100μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约75μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约50μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约35μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约20μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约15μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约8μg至约12μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约10μg。在实施方案中，活性剂为通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

在本文所述的治疗干眼病的方法的实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性剂；其中活性剂的治疗有效量是约2纳摩尔或更多。在本文所述的治疗干眼病症状的方法的实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的活性剂；其中活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔或更多。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约100纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约75纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约50纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约25纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约15纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约10纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约2纳摩尔至约5纳摩尔。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约3纳摩尔。在实施方案中，活性剂为通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含治疗有效量的活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述治疗有效量在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中提供了约500nM或更多的量的活性剂浓度；并且其中所述活性剂包含通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，液体药物组合物是悬浮液；并且活性剂是微粉化的。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜局部施用所述药物组合物。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜囊局部施用所述药物组合物。在实施方案中，每天一次施用药物组合物。在实施方案中，每天两次施用药物组合物。在实施方案中，施用组合物约14天。在实施方案中，施用组合物约一个月。在实施方案中，所述方法还包括施用上皮钠通道抑制剂、淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂、抗炎剂、胆碱能激动剂、类固醇、抗生素或其中两种或更多种的组合。在实施方案中，上皮钠通道抑制剂为阿米洛利；其中淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂为利非斯特；其中抗炎剂为环孢菌素；其中胆碱能激动剂为匹罗卡品或西维美林；并且其中类固醇为皮质类固醇。在实施方案中，患者为人。在实施方案中，患者在眼睛上具有低于对照的开路跨上皮电位差。在实施方案中，所述方法还包括在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化，并且将结果与对照进行比较。

在本文所述的在患者眼中增加泪液产生的方法的实施方案中，治疗有效量在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中提供了约500nM或更多的量的活性剂浓度。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约30分钟至约3小时在眼睛的泪液中约500nM或更多，或(ii)在给药后约4小时至约12小时在眼睛的泪液中约10nM或更多，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约1小时至约3小时约500nM至约5,000nM，或(ii)在给药后约4小时至约8小时约10nM至约2,000nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约1小时至约3小时约500nM至约2,000nM，或(ii)在给药后约4小时至约8小时约25nM至约1,000nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约1小时至约3小时约500nM至约1,500nM，或(ii)在给药后约5小时至约7小时约50nM至约500nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约1小时至约3小时约750nM至约1,250nM，或(ii)在给药后约5小时至约7小时约50nM至约200nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂的浓度，(i)在给药后约2小时约1000nM，或(ii)在给药后约6小时约100nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，活性剂为通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了治疗有需要的患者的干眼病的方法，其通过向所述患者的眼睛局部施用包含治疗有效量的活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约30分钟至约12小时在所述眼睛的泪液中约500nM或更多；其中所述活性剂包含通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，液体药物组合物是悬浮液；并且活性剂是微粉化的。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜局部施用所述药物组合物。在实施方案中，所述方法包括向眼的结膜囊局部施用所述药物组合物。在实施方案中，每天一次施用药物组合物。在实施方案中，每天两次施用药物组合物。在实施方案中，施用组合物约14天。在实施方案中，施用组合物约一个月。在实施方案中，所述方法还包括施用上皮钠通道抑制剂、淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂、抗炎剂、胆碱能激动剂、类固醇、抗生素或其中两种或更多种的组合。在实施方案中，上皮钠通道抑制剂为阿米洛利；其中淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂为利非斯特；其中抗炎剂为环孢菌素；其中胆碱能激动剂为匹罗卡品或西维美林；并且其中类固醇为皮质类固醇。在实施方案中，患者为人。在实施方案中，患者在眼上具有低于对照的开路跨上皮电位差。在实施方案中，所述方法还包括在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化，并且将结果与对照进行比较。

在本文所述的治疗患者的干眼病的方法的实施方案中，治疗有效量在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中提供了约500nM或更多的量的活性剂浓度。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约30分钟至约3小时在眼睛的泪液中约500nM或更多，或(ii)在给药后约4小时至约12小时在眼睛的泪液中约10nM或更多，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约1小时至约3小时约500nM至约5,000nM，或(ii)在给药后约4小时至约8小时约10nM至约2,000nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约1小时至约3小时约500nM至约2,000nM，或(ii)在给药后约4小时至约8小时约25nM至约1,000nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约1小时至约3小时约500nM至约1,500nM，或(ii)在给药后约5小时至约7小时约50nM至约500nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂浓度，(i)在给药后约1小时至约3小时约750nM至约1,250nM，或(ii)在给药后约5小时至约7小时约50nM至约200nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，治疗有效量提供了如下量的活性剂的浓度，(i)在给药后约2小时约1000nM，或(ii)在给药后约6小时约100nM，或(iii)(i)和(ii)两者。在实施方案中，活性剂为通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

药物组合物

本公开提供了局部药物组合物，其包含治疗有效量的活性剂和药学上可接受的载体；其中该活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，液体药物组合物是悬浮液；并且活性剂是微粉化的。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。

在本文所述的局部药物组合物的实施方案中，活性剂的治疗有效量为约1微克或更多。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5微克或更多。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约1微克至约100微克。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约100μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约75μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约50μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约35μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约20μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约5μg至约15μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约8μg至约12μg。在实施方案中，活性剂的治疗有效量为约10μg。在实施方案中，活性剂为通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了包含活性剂和药学上可接受的载体的局部药物组合物；其中所述组合物包含浓度为约1纳摩尔/0.5mL至约25纳摩尔/0.5mL的活性剂；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。

在实施方案中，本文所述的局部药物组合物包含浓度为约1纳摩尔/0.5mL至约50纳摩尔/0.5mL的活性剂。在实施方案中，所述组合物包含浓度为约1纳摩尔/0.5mL至约25纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。在实施方案中，所述组合物包含浓度为约1纳摩尔/0.5mL至约20纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。在实施方案中，所述组合物包含浓度为约1纳摩尔/0.5mL至约15纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。在实施方案中，所述组合物包含浓度为约2纳摩尔/0.5mL至约10纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。在实施方案中，所述组合物包含浓度为约2纳摩尔/0.5mL至约5纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。在实施方案中，所述组合物包含浓度为约2纳摩尔/0.5mL至约4纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。在实施方案中，所述组合物包含浓度为约3纳摩尔/0.5mL的活性剂。在实施方案中，活性剂为通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

本公开提供了用于将一滴局部药物组合物递送至患者眼睛的滴眼器；其中所述滴眼器包含含有所述活性剂的局部组合物；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。

本领域已知的任何滴眼器可用于局部施用本文所述的化合物和组合物。在实施方案中，滴眼器具有足以容纳约1滴至约50滴的本文所述药物组合物的体积。在实施方案中，滴眼器具有足以容纳约1滴至约25滴的本文所述药物组合物的体积。在实施方案中，滴眼器具有足以容纳约1滴至约20滴的本文所述药物组合物的体积。在实施方案中，滴眼器具有足以容纳约1滴至约15滴的本文所述药物组合物的体积。在实施方案中，滴眼器具有足以容纳约1滴至约10滴的本文所述药物组合物的体积。在实施方案中，滴眼器具有足以容纳1滴至5滴的所述组合物的体积。在实施方案中，滴眼器具有足以容纳1滴至4滴的所述组合物的体积。在实施方案中，滴眼器具有足以容纳1滴至3滴的所述组合物的体积。在实施方案中，滴眼器具有足以容纳1滴或2滴的所述组合物的体积。

“滴”将是本文所述的药物组合物的体积，当以本文所述的剂量(例如，5μg或更多；2纳摩尔或更多)和给药方案(例如，每天一次或两次)施用时，其可提供治疗有效量的本文所述化合物。在实施方案中，一滴具有约10μL至约100μL的体积。在实施方案中，一滴具有约20μL至约90μL的体积。在实施方案中，一滴具有约30μL至约80μL的体积。在实施方案中，一滴具有从约40μL至约70μL的体积。在实施方案中，一滴具有约50μL至约85μL的体积。在实施方案中，一滴具有约30μL至约65μL的体积。在实施方案中，一滴具有约40μL至约60μL的体积。在实施方案中，一滴具有约55μL至约65μL的体积。

本公开提供了包含本文所述的滴眼器的试剂盒。该试剂盒可含有任意数量的滴眼器，所述滴眼器可方便患者用于施用本文所述的组合物。通常，该试剂盒将包含一定量的滴眼器以满足给药方案的频率。在实施方案中，该试剂盒将含有一个滴眼器，该滴眼器可在治疗方案的持续时间内重复使用。在实施方案中，该试剂盒将包含足以提供用于一周治疗的一次性滴眼器的七个滴眼器。在实施方案中，该试剂盒将包含14个滴眼器。在实施方案中，该试剂盒将包含28个滴眼器。在实施方案中，该试剂盒将包含56个滴眼器。

本公开提供了包含滴眼器、包含含有活性剂的局部药物组合物的容器和使用说明；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，液体药物组合物是悬浮液；并且活性剂是微粉化的。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。

试剂盒可含有任意数量的滴眼器和任意数量的容纳所述药物组合物的容器，其可方便患者用于施用本文所述的组合物。通常，该试剂盒将包含一定量的滴眼器和容器以满足给药方案的频率。在实施方案中，该试剂盒将包含一个滴眼器和一个容器；其中该容器包含一个剂量的组合物。在实施方案中，该试剂盒将包含两个滴眼器和一个容器；其中该容器包含两个剂量的组合物。在实施方案中，该试剂盒将包含两个滴眼器和两个容器；其中每个容器包含一个剂量的组合物。在实施方案中，该试剂盒将包含7个滴眼器和7个容器；其中每个容器包含一个剂量的组合物。在实施方案中，该试剂盒将包含14个滴眼器和7个容器；其中每个容器包含两个剂量的组合物。在实施方案中，该试剂盒将包含14个滴眼器和14个容器；其中每个容器包含一个剂量的组合物。

在各方面，本公开提供了鉴定使用眼表膜转运的调节剂进行治疗的患者的方法。在实施方案中，所述方法包括以下步骤：(i)在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化；(ii)将与不同溶液接触而响应的所述开路跨上皮电位差的变化与对照比较；以及(iii)如果所述开路跨上皮电位差的变化小于对照，则鉴定所述患者应使用眼表膜转运的调节剂进行治疗。

在各方面，本公开提供了鉴定并使用眼表膜转运的调节剂进行治疗的患者的方法。在实施方案中，所述方法包括以下步骤：(i)在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化；(ii)将与不同溶液接触而响应的所述开路跨上皮电位差的变化与对照比较；(iii)如果所述开路跨上皮电位差的变化小于对照，则鉴定所述患者应使用眼表膜转运的调节剂进行治疗；以及(iv)用治疗有效量的眼表膜转运的调节剂治疗该患者。

在本文的实施例中描述了用于在患者的眼表测量开路跨上皮电位差的变化的示例性步骤。在实施方案中，该方法涉及在使用高阻抗电压计连续测量电位差期间用一系列不同溶液灌注眼表。含有导致去极化或超极化的化合物的溶液可被确定为眼表膜转运的调节剂。相对于对照，测量的基线幅度越低，可表明化合物调节眼表膜转运的能力越强，这将确定该化合物在增加泪液生成和治疗干眼病方面更有效。在实施方案中，眼表膜转运的调节剂激活或增加眼表膜转运。在实施方案中，眼表膜转运的调节剂是CFTR激动剂，例如本文所述的通式(I)化合物。

在实施方案中，眼表膜转运是离子转运蛋白。在实施方案中，离子转运蛋白是氯离子转运蛋白、钾转运蛋白或碳酸氢根转运蛋白。在实施方案中，眼表膜转运是生物分子转运蛋白。在实施方案中，生物分子转运蛋白是葡萄糖转运蛋白或尿素转运蛋白。在实施方案中，所述方法还包含用治疗有效量的眼表膜转运的调节剂治疗所述患者。在实施方案中，眼表膜转运的调节剂是CFTR激动剂、钙激活的氯离子通道激活剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂。在实施方案中，眼表为角膜。在实施方案中，眼表为结膜。

在实施方案中，眼表膜转运的调节剂是包含活性剂的药物组合物；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐。在实施方案中，活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐。在实施方案中，药物组合物是液体药物组合物。在实施方案中，液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。在实施方案中，液体药物组合物是水溶液。在实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。

本公开提供了鉴定使用细胞内信号传导的调节剂进行治疗的患者的方法。在实施方案中，所述方法包括以下步骤：(i)在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化；(ii)将与不同溶液接触而响应的所述开路跨上皮电位差的变化与对照比较；以及(iii)如果所述开路跨上皮电位差的变化小于对照，则鉴定所述患者应使用细胞内信号传导的调节剂进行治疗。在实施方案中，细胞内信号传导的调节剂是cAMP、cGMP或钙信号传导。在实施方案中，调节剂直接调节细胞内信号传导。在实施方案中，调节剂间接调节细胞内信号传导。在实施方案中，眼表为角膜或结膜。

化合物

在实施方案中，所述活性剂为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

在通式(I)化合物中，R¹为(i)氢，(ii)R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂芳基；或者(iii)R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂芳基。在实施方案中，R¹为氢。在实施方案中，R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂芳基。在实施方案中，R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的或未取代的C₈-C₁₀杂芳基。在实施方案中，R¹为(i)氢，(ii)R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或未取代的C₈-C₁₀杂芳基；或者(iii)R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或未取代的C₈-C₁₀杂芳基。在实施方案中，R¹为(i)氢，或者(ii)R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或未取代的C₈-C₁₀杂芳基。在实施方案中，对于取代的C₈-C₁₀杂环烃基的取代基阐述于“取代基”的定义中(例如，取代基基团)。在实施方案中，对于取代的C₈-C₁₀杂环烃基的取代基阐述于“大小受限制的取代基”的定义中(例如大小受限制的取代基基团)。在实施方案中，对于取代的C₈-C₁₀杂环烃基的取代基阐述于“低级取代基”的定义中(例如低级取代基基团)。在实施方案中，对于取代的C₈-C₁₀杂芳基的取代基阐述于“取代基”的定义中(例如，取代基基团)。在实施方案中，对于取代的C₈-C₁₀杂芳基的取代基阐述于“大小受限制的取代基”的定义中(例如大小受限制的取代基基团)。在实施方案中，对于取代的C₈-C₁₀杂芳基的取代基阐述于“低级取代基”的定义中(例如低级取代基基团)。

在通式(I)化合物中，R²为C₂-C₄卤代烃基。

在通式(I)化合物中，R³为氢或C₁-C₃烃基。

在通式(I)化合物中，R⁴为氢或C₁-C₃烃基。

在通式(I)化合物中，R⁶为(i)氢，或者(ii)R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂芳基。在实施方案中，R⁶为氢。在实施方案中，R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂芳基。

在通式(I)化合物中，R⁹为(i)氢，或者(ii)R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂芳基。在实施方案中，R⁹为氢。在实施方案中，R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的(例如，具有取代基基团)或未取代的C₈-C₁₀杂芳基。

在实施方案中，所述活性剂为通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

在通式(II)化合物中，R¹和R⁶或者R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁶或者R¹和R⁹为-X1-CH-X2-，其中X1和X2各自独立地为-O-、-N＝或-S-。在实施方案中，R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁶为-X1-CH-X2-，其中X₁和X₂各自独立地为-O-、-N＝或-S-。在实施方案中，R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁹为-X1-CH-X2-，其中X1和X2各自独立地为-O-、-N＝或-S-。在实施方案中，X1和X2不都为氧、氮和硫。在实施方案中，X1为-N＝并且X2为-S-。在实施方案中，X1为-S-并且X2为-N＝。在实施方案中，X₁为-N＝并且X₂为-O-。在实施方案中，X1为-O-并且X2为-S-。

在通式(II)化合物中，R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H。在实施方案中，R²为-CH(CF₃)₂。在实施方案中，R²为-CH₂CF₂CF₂H。

通式(II)化合物中，R³为氢、甲基或乙基。在实施方案中，R³为氢。在实施方案中，R³为甲基。在实施方案中，R³为乙基。

在通式(II)化合物中，R⁴为氢、甲基或乙基。在实施方案中，R⁴为氢。在实施方案中，R⁴为甲基。在实施方案中，R⁴为乙基。

在通式(II)化合物中，R⁶为(i)氢，或者(ii)R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁶为-X1-CH-X2-，并且X1为-O-或-N＝，且X2为＝N-或-O-。在实施方案中，R⁶为氢。在实施方案中，R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁶为-X1-CH-X2-，并且X1为-O-或-N＝，且X2为＝N-或-O-。

在通式(II)化合物中，R⁹为(i)氢，或者(ii)R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁹为-X1-CH-X2-，并且X1为-O-或-N＝，且X2为＝N-或-O-。在实施方案中，R⁹为氢。在实施方案中，R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁹为-X1-CH-X2-，并且X1为-O-或-N＝，且X2为＝N-或-O-。

在实施方案中，所述活性剂为通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

在通式(III)化合物中，R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H。在实施方案中，R²为-CH(CF₃)₂。在实施方案中，R²为-CH₂CF₂CF₂H。

在通式(III)化合物中，R³为氢、甲基或乙基。在实施方案中，R³为氢。在实施方案中，R³为甲基。在实施方案中，R³为乙基。

在通式(III)化合物中，R⁴为氢、甲基或乙基。在实施方案中，R⁴为氢。在实施方案中，R⁴为甲基。在实施方案中，R⁴为乙基。

在实施方案中，所述活性剂为通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

在通式(IV)化合物中，R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H。在实施方案中，R²为-CH(CF₃)₂。在实施方案中，R²为-CH₂CF₂CF₂H。

在通式(IV)化合物中，R⁴为氢、甲基或乙基。在实施方案中，R⁴为氢。在实施方案中，R⁴为甲基。在实施方案中，R⁴为乙基。

在实施方案中，所述活性剂为化合物A或其药学上可接受的盐：

化合物A也称为CFTR_act-K267和N-甲基-N’-苯基-6-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。

在实施方案中，所述活性剂为化合物B或其药学上可接受的盐：

在实施方案中，所述活性剂为化合物C或其药学上可接受的盐：

化合物C也称为CFTR_act-K089。

在实施方案中，所述活性剂为化合物D或其药学上可接受的盐：

在实施方案中，所述活性剂为化合物E或其药学上可接受的盐：

本文所述的化合物可通过合成有机化学领域的技术人员已知的方法制备。用于制备本文所述化合物的这些示例性方法阐述于WO 2017/112951中，其公开内容通过引用以其整体并入本文中。

术语“药学上可接受的盐”意欲包括用相对无毒的酸或碱制备的活性剂的盐，其取决于在本文所述的活性剂上所发现的特定取代基。当活性剂含有相对酸性的官能团时，可通过使中性形式的所述活性剂与足量的所需的碱(在纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当活性剂含有相对碱性的官能团时，可通过使中性形式的所述活性剂与足量的所需的酸(在纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸或亚磷酸等)的那些盐，以及衍生自相对无毒的有机酸(例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等)的那些盐。还包括诸如精氨酸等氨基酸的盐和诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见，例如Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。

通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体活性剂来再生中性形式的活性剂。在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度等)方面，活性剂的母体形式与各种盐形式不同。

本文所用的缩略语具有在化学和生物领域中的其常规意义。本文所述的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。

当通过其常规的化学式(从左写到右)指定取代基基团时，它们同样包括由从右写到左的结构产生的化学上等同的取代基，例如-CH₂O-等同于-OCH₂-、-N＝等同于＝N-。

“烃基”其本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，否则意指直链的(即，非支链的)或支链的碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可包括单价、二价和多价基团，具有指定的碳原子数(即，C₁-C₁₀意指一至十个碳)。烃基是未环化的链。饱和烃基的实例包括但不限于如下基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烃基是具有一个或多个双键或叁键的烃基基团。不饱和烃基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及较高级的同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接基(-O-)与分子的其余部分连接的烃基。

在实施方案中，“烃基”是指并包括直链或支链的单价烃结构及其组合，其可以为完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即，C₁-C₁₀意指一至十个碳)。特定烃基为具有1至20个碳原子(“C₁-C₂₀烃基”)的那些。更特定的烃基为具有1至8个碳原子(“C₁-C₈烃基”)、3至8个碳原子(“C₃-C₈烃基”)、1至6个碳原子(“C₁-C₆烃基”)、1至5个碳原子(“C₁-C₅烃基”)或1至4个碳原子(“C₁-C₄烃基”)或1至3个碳原子(“C₁-C₃烃基”)或1至2个碳原子(“C₁-C₂烃基”)的那些基团。饱和烃基的实例包括但不限于如下基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烃基是具有一个或多个双键或叁键的基团。不饱和烃基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及较高级的同系物和异构体。饱和的C₁-C₄烃基的实例包括甲基(CH₃)、乙基(C₂H₅)、丙基(C₃H₇)和丁基(C₄H₉)。饱和的C₁-C₆烃基的实例包括甲基(CH₃)、乙基(C₂H₅)、丙基(C₃H₇)、丁基(C₄H₉)、戊基(C₅H₁₁)和己基(C₆H₁₃)。烃基可被一个或多个取代基取代(即，一个或多个氢原子被一价或二价基团替换)，所述取代基例如本文所述的基团，例如氟、氯、溴、碘、羟基、烷氧基、硫代、氨基、酰基氨基、烷氧基羰基酰氨基、羧基、酰基、烷氧基羰基、磺酰基、环烃基、芳基、杂环基和杂芳基以及本领域已知的其他官能团。“全氟烃基”是指其中每个氢原子被氟原子替代的烃基。饱和的C₁-C₆全氟烃基的实例包括三氟甲基(CF₃)、五氟乙基(C₂F₅)、七氟丙基(C₃F₇)、九氟丁基(C₄F₉)、十一氟戊基(C₅F₁₁)和十三氟己基(C₆F₁₃)。

“亚烃基”其本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，否则意指衍生自烃基的二价基团，如示例性的但不限于-CH₂CH₂CH₂CH₂-。通常，烃基(或亚烃基)基团将具有1至24个碳原子，其中优选具有10个或更少个碳原子的那些基团。“低级烃基”或“低级亚烃基”是短链的烃基或亚烃基，其通常具有八个或更少的碳原子。术语“亚烯基”其本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，否则意指衍生自烯烃的二价基团。

“杂烃基”其本身或与另一术语组合时，除非另有说明，否则意指稳定的直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，选自O、N、P、Si和S)，其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子(例如，O、N、P、S、B、As和Si)可被置于杂烃基的任何内部位置或烃基与分子的其余部分连接的位置。杂烃基是未环化的链。实例包括但不限于：-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、-CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、-O-CH₃、-O-CH₂-CH₃和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。

“亚杂烃基”其本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，否则意指衍生自杂烃基的二价基团，示例性的但不限于-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂-和-CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于亚杂烃基而言，杂原子也可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烃基氧基、亚烃基二氧基、亚烃基氨基、亚烃基二氨基等)。此外，对于亚烃基和亚杂烃基连接基团，书写连接基团的化学式的方向并不暗示着连接基团的取向。例如，式-C(O)₂R′-表示-C(O)₂R′-和-R′C(O)₂-。如上文所述，本文所用的杂烃基包括通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，例如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO₂R′。若叙述“杂烃基”，随后叙述特定的杂烃基，例如-NR′R″等，则应理解，术语杂烃基和-NR′R″并非是冗余的或相互排除的。相反，叙述特定的杂烃基以加以澄清。因此，术语“杂烃基”不应在本文中被解释为排除特定的杂烃基，例如-NR′R″等。

“环烃基”和“杂环烃基”其本身或与其他术语组合时，除非另有说明，否则意指分别为“烃基”和“杂烃基”的环状形式。环烃基和杂环烃基不是芳香族。此外，对于杂环烃基，杂原子可占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烃基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独的或作为另一取代基的一部分的“亚环烃基”和“亚杂环烃基”意指分别衍生自环烃基和杂环烃基的二价基团。

“卤代”或“卤素”其本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，否则意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烃基”的术语意欲包括单卤代烃基和多卤代烃基。例如，术语“卤代(C₁-C₄)烃基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另有说明，否则“酰基”意指-C(O)R，其中R是取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。

除非另有说明，否则“芳基”意指多不饱和的芳香族的烃取代基，其可为一个环或多个环(优选1至3个环)，所述环稠合在一起(即，稠合环芳基)或共价连接。稠合环芳基是指多个环稠合在一起，其中至少一个稠合环是芳环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的芳基(或环)，其中所述氮原子和硫原子任选地被氧化，并且所述氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠合环杂芳基(即，多个环稠合在一起，其中至少一个稠合环是杂芳环)。5，6-稠合环亚杂芳基是指两个环稠合在一起，其中一个环有5元，另一个环有6元，其中至少一个环是杂芳基环。同样，6，6-稠合环亚杂芳基是指两个环稠合在一起，其中一个环有6元，另一个环有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。6，5-稠合环亚杂芳基是指两个环稠合在一起，其中一个环有6元，另一个环有5元，其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每一个芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基。单独的或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以为键合至环杂原子氮的-O-。

“稠环芳基-杂环烃基”是与杂环烃基稠合的芳基。“稠环杂芳基-杂环烃基”是与杂环烃基稠合的杂芳基。“稠环杂环烃基-环烃基”是与环烃基稠合的杂环烃基。“稠环杂环烃基-杂环烃基”是与另一个杂环烃基稠合的杂环烃基。稠环芳基-杂环烃基、稠环杂芳基-杂环烃基、稠环杂环烃基-环烃基或稠环杂环烃基-杂环烃基可以各自独立地为未取代的或被本文所述的一个或多个取代基取代。稠环芳基-杂环烃基、稠环杂芳基-杂环烃基、稠环杂环烃基-环烃基或稠环杂环烃基-杂环烃基可各自根据每个稠环的大小独立地命名。因此，例如6，5芳基-杂环烃基稠环描述了与5元杂环烃基稠合的6元芳基部分。螺环为两个或更多个环，其中相邻的环通过单个原子连接。螺环内的各个环可以相同或不同。螺环中的各个环可以是取代的或未取代的，并且可以具有与一组螺环中的其他各个环不同的取代基。当不属于螺环的一部分时，螺环内各个环的可能取代基是同一环的可能取代基(例如，环烃基或杂环烃基环的取代基)。螺环可以是取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的亚环烃基、取代的或未取代的杂环烃基或取代的或未取代的亚杂环烃基，并且螺环基团内的各个环可以是先前列出的任何环，包括具有一种类型的所有环(例如所有的环是取代的亚杂环烃基，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烃基。当提及螺环系统时，杂环螺环是指如下螺环，其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环。当提及螺环系统时，取代的螺环是指至少一个环被取代并且每个取代基可以任选地不同。

如本文所用，术语“氧代”是指与碳原子双键键合的氧。

上文的每个术语(例如，“烃基”、“杂烃基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所示基团的取代的和未取代的形式。下面提供了每种类型的基团的优选取代基。

对于烃基和杂烃基基团(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是多种基团中的一个或多个，所述基团选自但不限于-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO₂R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)₂R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)₂R′、-S(O)₂NR′R″、-NRSO₂R′、-NR′NR″R″′、-ONR′R″、-NR′C＝(O)NR″NR″′R″″、-CN、-NO₂、-NR′SO₂R″、-NR′C＝(O)R″、-NR′C(O)-OR″、-NR′OR″，在0至(2m′+1)的数值范围内，其中m′是该基团中碳原子的总数。R、R′、R″、R″′和R″″各自优选地独立地是指氢、取代或未取代的杂烃基、取代或未取代的环烃基、取代或未取代的杂环烃基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烃基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烃基。当活性剂包括多于一个的R基团时，例如，每个R基团被独立地选择，当多于一个的这些基团存在时，各个R′、R″、R″′和R″″基团被独立地选择。当R′和R″与相同的氮原子连接时，它们可以与该氮原子结合形成4、5、6或7元环。例如，-NR′R″包括但不限于1-吡咯烃基和4-吗啉基。从以上对取代基的讨论中，本领域技术人员将理解，术语“烃基”意指包括这样的基团，该基团包括与除氢基团以外的基团键合的碳原子，如卤代烃基(例如-CF₃和-CH₂CF₃)和酰基(例如-C(O)CH₃、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OCH₃等)。

类似于对于烃基基团所描述的取代基，对于芳基和杂芳基的取代基是变化的，并且选自，例如：-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO₂R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)₂R′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)₂R′、-S(O)₂NR′R″、-NRSO₂R′、-NR′NR″R″′、-ONR′R″、-NR′C＝(O)NR″NR″′R″″、-CN、-NO₂、-R′、-N₃、-CH(Ph)₂、氟(C₁-C₄)烷氧基和氟(C₁-C₄)烃基、-NR′SO₂R″、-NR′C＝(O)R″、-NR′C(O)-OR″、-NR′OR″，数值范围为零至芳族环系统上的开放的价的总数；并且其中R′、R″、R″′和R″″优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。当活性剂包括多于一个的R基团时，例如，每个R基团被独立地选择，当多于一个的这些基团存在时，各个R′、R″、R″′和R″″基团被独立地选择。

对于环(例如环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、亚环烃基、亚杂环烃基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可被描述为环上的取代基而不是环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可以与任何环原子连接(遵守化学价的规则)，并且在稠环或螺环的情况下，被描述为与稠环或螺环的一个成员缔合的取代基(单个环上的浮动取代基)可以是任何稠环或螺环上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环(但不是特定的原子)连接时(浮动取代基)，并且该取代基的下标是大于1的整数时，多个取代基可以在同一原子上、同一环上、不同原子上、不同稠环上、不同螺环上并且每个取代基可以任选地不同。当环与分子其余部分的连接点不限于单个原子时(浮动取代基)，当遵守化学价的规则时，该连接点可以是该环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是任何稠环或螺环的任何原子。当环、稠环或螺环包含一个或多个环杂原子，并且该环、稠环或螺环显示具有一个或多个浮动取代基(包括但不限于与分子其余部分的连接点)时，则浮动取代基可与杂原子键合。当杂原子与浮动取代基键合时，其中环杂原子显示与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢键合(例如，环氮具有两个与环原子键合的键并且第三个与氢键合的键)，取代基应被理解为替代氢，同时遵守化学价的规则。

两个或更多个取代基可以任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烃基或杂环烃基。尽管不是必须的，但是通常发现这种所谓的成环取代基连接于环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的相邻成员。例如，连接至环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠合的环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的单个成员。例如，连接至环状基础结构的单个成员的两个成环取代基形成螺环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的不相邻成员。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)_q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-A-(CH₂)_r-B-的取代基替代，其中A和B独立为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR′-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键替换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CRR′)_s-X′-(C″R″R″′)_d-的取代基代替，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X′为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR′。取代基R、R′、R″和R″′优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烃基、取代的或未取代的杂烃基、取代的或未取代的环烃基、取代的或未取代的杂环烃基、取代的或未取代的芳基和或未取代的杂芳基。

如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)、硼(B)、砷(As)和硅(Si)。

本文所用的“取代基”或“取代基基团”或术语“取代的”(例如，“取代的”烃基、“取代的”杂环烃基、“取代的”杂芳基)是指选自以下部分的基团：(A)氧代、卤素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₂Cl、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和(B)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，其被至少一个取代基取代，所述取代基选自：(i)氧代、卤素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₂Cl、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和(ii)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，其被至少一个取代基取代，所述取代基选自：(a)氧代、卤素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₂Cl、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和(b)烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基，其被至少一个取代基取代，所述取代基选自：氧代、卤素、-CF₃、-CN、-OH、-NH₂、-COOH、-CONH₂、-NO₂、-SH、-SO₂Cl、-SO₃H、-SO₄H、-SO₂NH₂、-NHNH₂、-ONH₂、-NHC＝(O)NHNH₂、-NHC＝(O)NH₂、-NHSO₂H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF₃、-OCHF₂、未取代的烃基、未取代的杂烃基、未取代的环烃基、未取代的杂环烃基、未取代的芳基和未取代的杂芳基。

如本文所使用的“大小受限制的取代基”或“大小受限制的取代基基团”意指选自上述关于“取代基基团”的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烃基为取代的或未取代的C₁-C₂₀烃基，每个取代的或未取代的杂烃基为取代的或未取代的2-20元杂烃基，每个取代的或未取代的环烃基为取代的或未取代的C₃-C₈环烃基，每个取代的或未取代的杂环烃基为取代的或未取代的3-8元杂环烃基，每个取代的或未取代的芳基为取代的或未取代的C₆-C₁₀芳基，以及每个取代的或未取代的杂芳基为取代的或未取代的5-10元杂芳基。

如本文所使用的“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自上述关于“取代基基团”的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烃基为取代的或未取代的C₁-C₈烃基，每个取代的或未取代的杂烃基为取代的或未取代的2至8元杂烃基，每个取代的或未取代的环烃基为取代的或未取代的C₃-C₇环烃基，每个取代的或未取代的杂环烃基为取代的或未取代的3至7元杂环烃基，每个取代的或未取代的芳基为取代的或未取代的C₆-C₁₀芳基，并且每个取代的或未取代的杂芳基为取代的或未取代的5至9元杂芳基。

在一些实施方案中，本文活性剂中描述的每个取代的基团被至少一个取代基基团取代。更具体地，在一些实施方案中，本文活性剂中描述的每个取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烃基、取代的亚杂烃基、取代的亚环烃基、取代的亚杂环烃基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基均被至少一个取代基基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或所有这些基团被至少一个大小受限制的取代基基团取代。在其它实施方案中，这些基团中的至少一个或所有这些基团被至少一个低级取代基基团取代。

在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烃基、取代的亚杂烃基、取代的亚环烃基、取代的亚杂环烃基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基基团取代，其中如果取代的部分被多个取代基基团取代，则各取代基基团可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个取代基取代，则各取代基不同。

在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烃基、取代的亚杂烃基、取代的亚环烃基、取代的亚杂环烃基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个大小受限制的的取代基基团取代，其中如果取代的部分被多个大小受限制的取代基基团取代，则每个大小受限制的取代基基团可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个大小受限制的取代基取代，则每个大小受限制的取代基不同。

在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烃基、取代的亚杂烃基、取代的亚环烃基、取代的亚杂环烃基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个低级取代基基团取代，其中如果取代的部分被多个低级取代基基团取代，则每个低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个低级取代基基团取代，则每个低级取代基基团不同。

在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烃基、取代的杂烃基、取代的环烃基、取代的杂环烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烃基、取代的亚杂烃基、取代的亚环烃基、取代的亚杂环烃基、取代的亚芳基和/或取代的亚杂芳基)被至少一个取代基基团、大小受限制的取代基基团或低级取代基基团取代；其中如果取代的部分被多个选自取代基基团、大小受限制的取代基基团和低级取代基基团的基团取代；则每个取代基基团、大小受限制的取代基基团和/或低级取代基基团可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被多个选自取代基基团、大小受限制的取代基基团和低级取代基基团的基团取代；则每个取代基基团、大小受限制的取代基基团和/或低级取代基基团不同。

在本文所述活性剂的其它实施方案中，每个取代的或未取代的烃基可为取代的或未取代的C₁-C₂₀烃基，每个取代的或未取代的杂烃基为取代的或未取代的2至20元杂烃基，每个取代的或未取代的环烃基为取代的或未取代的C₃-C₈环烃基，每个取代的或未取代的杂环烃基为取代的或未取代的3至8元杂环烃基，每个取代的或未取代的芳基为取代的或未取代的C₆-C₁₀芳基，和/或每个取代的或未取代的杂芳基为取代的或未取代的5至10元杂芳基。在本文所述活性剂的一些实施方案中，每个取代的或未取代的亚烃基为取代的或未取代的C₁-C₂₀亚烃基，每个取代的或未取代的亚杂烃基为取代的或未取代的2至20元亚杂烃基，每个取代的或未取代的亚环烃基为取代的或未取代的C₃-C₈亚环烃基，每个取代的或未取代的亚杂环烃基为取代的或未取代的3至8元亚杂环烃基，每个取代的或未取代的亚芳基为取代的或未取代的C₆-C₁₀亚芳基，和/或每个取代的或未取代的亚杂芳基为取代的或未取代的5至10元亚杂芳基。

在一些实施方案中，每个取代的或未取代的烃基为取代的或未取代的C₁-C₈烃基，每个取代的或未取代的杂烃基为取代的或未取代的2至8元杂烃基，每个取代的或未取代的环烃基为取代的或未取代的C₃-C₇环烃基，每个取代的或未取代的杂环烃基为取代的或未取代的3至7元杂环烃基，每个取代的或未取代的芳基为取代的或未取代的C₆-C₁₀芳基，和/或每个取代的或未取代的杂芳基为取代的或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代的或未取代的亚烃基为取代的或未取代的C₁-C₈亚烃基，每个取代的或未取代的亚杂烃基为取代的或未取代的2-8元亚杂烃基，每个取代的或未取代的亚环烃基为取代的或未取代的C₃-C₇亚环烃基，每个取代的或未取代的亚杂环烃基为取代的或未取代的3至7元亚杂环烃基，每个取代的或未取代的亚芳基为取代的或未取代的C₆-C₁₀亚芳基，和/或每个取代的或未取代的亚杂芳基为取代的或未取代的5-9元亚杂芳基。在一些实施方案中，所述活性剂是在下文的实施例部分、附图或表格中阐述的化学物质。

本文所述的某些活性剂具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；可根据绝对立体化学定义的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式就绝对立体化学而言可以被定义为(R)-或(S)-或者为对于氨基酸的(D)-或(L)-，这些异构体以及单独的异构体均包含在本公开的范围内。本公开包括外消旋形式和光学纯形式的活性剂。光学活性的(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的活性剂含有烯键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则活性剂意欲包括E和Z几何异构体。

如本文所用的术语“互变异构体”是指平衡存在的并且容易从一种异构体形式转换为另一种异构体形式的两种或更多种结构异构体之一。本领域技术人员将显而易见的是某些活性剂可以互变异构体形式存在，活性剂的所有这些互变异构体形式均在本公开的范围内。

符号“-”表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。

所述活性剂的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，当基团可以被多个取代基中的一个或多个取代基取代的情况下，选择这样的取代以符合化学键合原理，并提供非固有不稳定的和/或本领域技术人员已知其在环境条件下如水性、中性和几种已知的生理条件下可能不稳定的活性剂。例如，根据本领域技术人员已知的化学键合原理，通过环杂原子将杂环烃基或杂芳基与分子的其余部分连接，从而避免了固有不稳定的活性剂。

实施例

以下实施例是出于例示的目的且并不旨在限制本公开或权利要求的精神或范围。

干眼症的促分泌疗法的有吸引力的靶标是CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节蛋白)，在角膜和结膜上皮细胞以及眼外的各种分泌性上皮细胞中表达的cAMP-调节的氯离子通道。(参考文献4-11)。虽然在眼表的CFTR在正常情况下(如同其在肠道中那样)很大程度上无活性，但是一旦被激活，其可驱动在眼表的液体分泌，如同其在分泌性腹泻(如霍乱)中的肠道中那样。(参考文献12、13)。由于CFTR激活通过眼表内衬的上皮细胞驱动液体分泌，因此泪液的增加不需要功能性泪腺或睑板腺。

发明人通过高通量筛选鉴定了氨基苯基-1，3，5-三嗪类的野生型CFTR的小分子激活剂。来自筛选的化合物-化合物A在细胞培养物中完全活化CFTR，EC₅₀为约250nM，当局部递送至小鼠时，使泪液体积加倍，持续4小时。(参考文献14)。在小鼠的泪腺消融模型中，化合物C每天施用3次，使泪液体积正常化，防止了角膜上皮细胞破裂，甚至在干眼症发生后施用时也逆转了病理学。在最近的药物化学研究中，化合物C完全活化CFTR，EC₅₀为约30nM，并且在25皮摩尔局部施用后在小鼠中在8小时内产生了泪液体积的持续增加。(参考文献15)。化合物A在CFTR缺陷型小鼠中无影响，并通过肝脏快速代谢，这是将全身暴露最小化的理想特征。

总共24只体重为2-3kg的雌性成年新西兰白兔子(Western Oregon Rabbit Co.，Philomath，OR)用于本研究中。实验前将兔子驯化3天，并在标准实验室条件下饲养。兔子方案由UCSF机构动物护理和使用委员会批准，并根据ARVO眼科和视觉研究中动物的使用声明进行。

化学品和制剂

如参考文献15中所述，在碱性条件下，通过氰尿酰氯与甲胺、2，2，3，3-四氟丙醇和苯胺的逐步取代反应合成化合物A，并通过快速色谱法(1∶2乙酸乙酯∶己烷)纯化至＞95％。将化合物A制备为10mM二甲基亚砜(DMSO)储备溶液。眼用制剂含有0.22-μm过滤的林格氏溶液，其含有0.3％羧甲基纤维素(CMC，高粘度，VWR，Radnor，PA)、0.015％苯扎氯铵(BAC)防腐剂和1％DMSO，pH为7.40。对于某些研究，使用较高浓度的CMC(0.665％)以增加粘度。

眼表电位差测量

使用从小鼠中建立的程序的改良程序，在麻醉的兔子中连续测量在眼表的开路跨上皮电位差(PD，以mV为单位)。(参考文献8)。将兔子插管并用异氟烷麻醉，并监测呼吸频率、血压和体温。对于PD记录，使用重力式多储液器夹管阀系统(ALA Scientific，Westbury，NY)和可变流量蠕动泵(介质流模型(medium flow model)；Thermo Fisher Scientific，FairLawn，NJ)通过PE-90塑料管以10mL/min连续灌注溶液(见下文)。将探针导管固定至可调节的立体定位框架上，尖端浸入与眼表接触的溶液中。使用距眼眶3mm处的1/8英寸管(内径3/32英寸)通过连续抽吸(低功率壁真空)吸出多余的液体，以保持与角膜、球结膜和睑结膜接触的灌流液体积近似恒定，而无液体流出。测量电极接触灌注导管并连接至高阻抗电压表(IsoMilivolt Meter；World Precision Instruments，Sarasota，FL)。使用在皮下插入腹部的充有生理盐水的翼型25号针将参考电极接地。测量电极和参比电极由带有3M KCl琼脂桥的Ag/AgCl组成。

溶液由以下组成：i)正常Cl^-溶液(mM)：99NaCl、24KCl、32NaHCO₃、1.0NaH₂PO₄、0.6MgCl₂、0.8CaCl₂；ii)含阿米洛利的正常Cl^-溶液(100μM)；iii)含阿米洛利的低Cl^-溶液(NaCl替换为葡萄糖酸钠，KCl替换为葡萄糖酸钾)；iv)低Cl^-+阿米洛利+化合物A(1μM)；v)低Cl^-+阿米洛利+化合物A(10μM)；vi)低Cl^-+阿米洛利+化合物A(10μM)+佛司可林(FSK，20μM)；vii)低Cl^-+阿米洛利+FSK+化合物A(10μM)+CFTR_inh-172(3-[(3-三氟甲基)苯基]-5-[(4-羧基苯基)亚甲基]-2-硫代-4-噻唑烷酮；10μM)。溶液为等摩尔至兔子眼泪膜(302mOsm)，pH为7.4。所有溶液均含有10μM吲哚美辛以防止前列腺素激活CFTR。

短路测量

如带有修改的¹⁶所述，在新鲜分离的兔子结膜中测量短路电流。通过向耳边缘静脉注入150mg/kg的euthasol使兔子安乐死。将眼睑完整的整个眼球从眼眶中取出，以保持结膜上皮的完整性。在10分钟内，将一片穹隆(forniceal)和睑结膜切开，安装在P2304组织滑块上(Physiologic Instruments，San Diego，CA)，并放入Ussing室中。顶室和基底侧室含有(以mM为单位)：120NaCl、3KCl、1CaCl₂、1MgCl₂、10葡萄糖、25NaHCO₃和5HEPES，pH 7.4。用95％O₂/5％CO₂鼓泡溶液，并保持在37℃。将半室(hemichamber)通过Ag/AgCl电极和3M KC1琼脂桥连接至DVC-1000电压钳(World Precision Instruments Inc.，Sarasota，FL)。

Schirmer泪液试验II

使用麻醉的Schirmer泪液试验(STT，Eagle Vision，Memphis TN)测量泪液产生。为了使反射性泪液最小化，将一滴0.5％盐酸丙美卡因(Akorn，Lake Forest，IL)置于角膜表面上，并使用眼用矛海绵(Fine Science Tools，Foster City，CA)在内眦吸收多余的液体。5分钟后，将带缺口的条带插入下外侧结膜穹窿，与外侧角膜保持接触。5分钟后读取由蓝色染料外观所指示的条带的润湿长度(mm)。

药效学

在将单滴的30μL化合物A制剂(或单独的介质)施用至结膜囊之前和之后的1、3、6、9、12和24小时进行连续的STT测量。两只眼接受相同的治疗，以控制给定治疗的潜在对侧作用。

药代动力学和组织分布

在单次3nmol局部给药后在15分钟、1小时、2小时、6小时和24小时通过液相色谱法/质谱(LC/MS)对化合物A进行定量。为了在指定时间回收化合物A，使用50μL玻璃毛细管手动眨眼后，使用从外侧和内侧眼角回收的溶液进行30μL无菌PBS的3次洗眼。将合并的清洗液在三倍体积的乙酸乙酯中稀释，以13,000rpm离心15min，将收集的上清液通过LC/MS(带有Micromass ZQ的Waters 2695 HPLC)进行分析¹⁴。在Xterra MS C18柱上进行LC(2.1mmx100mm，3.5μm)，使用含有0.1％甲酸的0.2mL/min水/乙腈，12分钟线性梯度，5-95％乙腈。

在长期的治疗研究中，每日两次(上午8点和下午4点)给予化合物A(3nmol或制剂对照)，持续28天。在EDTA管中从耳边缘静脉采集2mL血液。然后使用150mg/kg euthasol使兔子安乐死，并采集眼组织、血清和外周器官。使用外科显微镜，使用25号针通过周边角膜采集150μL房水，并使用23号针通过睫状体平坦部抽吸300μL玻璃体液。在穿心灌注肝素化的磷酸盐缓冲盐水(PBS)后，摘除有完整眼睑的眼球，解剖双眼的角膜、虹膜/睫状体、晶状体、延髓(bulbar)、穹窿(forniceal)和睑结膜以及视网膜，称重，在1∶4的水∶乙酸乙酯混合物中匀浆(10mL/1g组织)并离心(3000rpm离心15min)。将血浆、房水和玻璃体样品各自与3体积的乙酸乙酯混合，并以13,200rpm离心15min，将上清液蒸发并重新溶于HPLC洗脱液(100μL的含有0.1％甲酸的1∶3的水∶乙腈)中用于LC/MS分析。此外，取出脑、肾脏、心脏和肝脏，称重，与1∶4的水∶乙酸乙酯混合物混合(10mL/1g组织)，并匀浆。将经匀浆的样品涡旋并离心(3000rpm离心15min)，蒸发含乙酸乙酯的上清液，然后重新溶解在HPLC洗脱液中用于LC/MS分析。化合物A的检测下限为～0.2pg/mg经匀浆的组织或生物体液，其被定义为给定信噪比＞3。

临床检查

在长期的治疗研究中，如上文所述，每日对眼睛进行两次治疗，为期28天。在第0、7、14、21和28天测量STT、眼内压(IOP)和中央角膜厚度。在第0、14和28天，由对治疗状态保持盲态的委员会认证的眼科医生进行裂隙灯检查。在一天的第一次治疗(上午9点)后1小时进行STT。使用Tonolab回弹式眼压计(Colonial Medical Supply，Windham，NH)测量IOP。使用Corneo-Gage Plus 2测厚仪(Sonogage Inc.，Cleveland，OH)测量中央角膜厚度。对于裂隙灯检查，将丽丝胺绿条(GreenGlo，HUB Pharmaceuticals LLC，Rancho Cucamonga，CA)用25mL润滑剂滴眼液润湿，然后轻轻涂抹至下穹窿中。一分钟后，用数码相机拍摄眼睛照片，并根据如下所述的12-点尺度评价染色¹⁷：在3-点尺度上以盲法对每个角膜象限进行评分：0级，无染色；1级，零星的染色(涉及总表面的＜25％)；2级，弥漫性点状染色(25-75％)；以及3级，合并的点状染色(≥75％)。总评分报告为所有4个象限的分数总和，范围为0至12。结膜充血、球结膜水肿、分泌物、角膜混浊或新生血管形成、前房细胞反应或耀斑、虹膜新生血管形成、晶状体浑浊或红光反射消失均采用改良的McDonald-Shaduck量表在4点尺度上进行评级，其中0为正常。

组织学

在用PBS随后用4％多聚甲醛穿心脏灌注后，将一子集的长期治疗的带有完整眼睑的眼睛摘除，并在4℃下在30％蔗糖中放置过夜。将眼睛嵌入OCT中，并通过中央角膜、后极和上下穹隆/眼睑进行切片。采用标准方案，使用苏木精和曙红(H&E)对冰冻切片(8μm厚度)进行染色。

统计

数据表示为平均值±S.E.M。使用GraphPad Prism软件(GraphPad，San Diego，CA)进行统计分析。使用Dunnett事后分析通过双向ANOVA分析连续的泪液体积测量、IOP和角膜厚度。

结果

化合物A激活兔子眼表面的CFTR氯离子电导。

使用最初在小鼠中开发的开路电位差(PD)法测量兔子眼表面的化合物A的体内活性。该方法涉及在使用高阻抗电压表连续测量PD期间使用一系列溶液灌注眼表，如图1A所示。最初测量的平均绝对PD为-14±1mV(平均值±S.E.M.n＝16只眼)。图2A中的代表性PD曲线显示了添加ENaC抑制剂阿米洛利后的初始去极化，在先灌注低Cl^-溶液(不含化合物A)，然后灌注化合物A，然后灌注高浓度的cAMP激动剂佛司可林以最大程度激活CFTR后出现超极化。CFTR抑制剂CFTR_inh-172存在于最终的灌注溶液中。化合物A产生了显著的去极化，佛司可林使去极化最小程度地进一步增强，而CFTR_inh-172使去极化大大逆转。图2B中总结了在16只眼上进行的PD测量值的平均变化。这些结果证实化合物A激活兔子眼表面的CFTR。然而，由于具有CFTR功能的PD值呈非线性，并且灌注液与整个眼表接触的程度的不确定性和眼表细胞中化合物蓄积的不确定性，因此应将眼表面的PD数据视为半定量数据。

在单独的电生理学研究中，通过短路电流分析在新鲜分离的结膜中离体测量CFTR活化。图2C中的代表性曲线显示响应于添加低浓度的佛司可林(25nM)电流小幅增加，其进一步被1μM化合物A然后被10μM化合物A增加。高浓度的佛司可林产生最大的CFTR活化。CFTR_inh-172抑制了短路电流的增加。阿米洛利(10μM)对短路电流没有影响(未显示)。图2D中总结了短路电流的平均变化。这些离体结果证实了化合物A激活结膜上皮中的CFTR，数据为在1μM vs.10μM时，化合物A表现出表观EC_s0＜1μM。

化合物A药效学

测试了化合物A在兔子中增加泪液产生的功效。先前的工作确定了稳定溶解化合物A并在局部递送至小鼠时有效的制剂(0.325％CMC的含有0.015％BAC和1％DMSO的林格氏溶液)¹⁵。与介质相比，单次施用3nmol化合物A(10μL的100μM溶液)使泪液体积增加～60％，并保持至少9小时(图3A)。剂量依赖性研究显示6nmol化合物A具有相似的活性，但1.5nmol化合物A的活性持续时间减少，而0.75nmol化合物A的泪液产生没有显著增加(图3B)。当在含有0.625％(而不是0.3％)CMC的更粘稠的制剂中递送3nmol化合物A以潜在地增加化合物A的眼表停留时间时，化合物功效保持不变(图3C)。

化合物A药代动力学

通过在3nmol化合物A的单次局部给药后在指定时间进行的三次洗眼液中回收的物质进行LC/MS分析，测量泪液中的药代动力学。图4A显示了初始的LC/MS数据和标准曲线，从中推断出回收的化合物A的量。图4B显示从泪液中回收的化合物A的近似指数下降(实心圆，左轴)。使用从图2A中的STT测量值推导的泪液体积，估算泪液中相应的化合物浓度(空心圆，右纵坐标)。这些结果支持了如下结论：在施用3nmol剂量后，化合物A在泪液中至少数小时内保持预期的治疗浓度。

长期给药研究

化合物A的重复局部递送(3nmol，每天两次，持续28天)以持续的方式增加了泪液体积，而没有快速耐受(图5A)。在IOP(图5B)或中央角膜厚度(图5C)上比较介质和化合物A处理的眼睛没有发现显著差异。局部用药后未观察到明显的急性眼刺激，如缺乏过度眨眼或行为改变所证明的那样。裂隙灯评估显示无结膜充血、前房炎症或晶状体浑浊的迹象。丽丝胺绿染色显示在介质和化合物A处理的眼睛中眼表没有损伤(图6A)。组织学显示在第28天，角膜和结膜中(图6E)或晶状体、睫状体和视网膜(未显示)中没有病理变化。

在长期治疗后，化合物A在血液、心脏、脑、肝脏和肾脏中低于LC/MS的检测限(图7A和7B)，鉴于从体外微粒体稳定性测量值中推断的化合物A的快速预测的肝脏代谢，正如预期的那样，这表明最小的全身暴露。参考文献15。在眼组织中，LC/MS分析显示角膜＞结膜＞＞视网膜中的化合物A，在房水和玻璃体液、晶状体和虹膜/睫状体中的水平接近或低于检测限。由于在玻璃体液中未检测到化合物A，因此视网膜中的低但可测量的水平(相当于＜10nM化合物A)可能由跨巩膜转运引起。

讨论

功能数据显示，暴露于化合物A后，兔子眼表面的CFTR氯离子通道的激活快速且延长。单次局部给药的3nmol化合物A产生显著且持续的泪液分泌增加，持续至少9小时，如果将其转化为人的干眼症，每日一次或每日两次给药可能具有治疗功效。使用所报告的STT湿润和体积之间的关系，9个小时内泪液产生的持续增加，平均STT为5.3mm，相当于泪液体积增加2.7μL。参考文献18。

先前的研究显示，化合物A对CFTR激活具有纳摩尔级效力，且未检测到总细胞cAMP升高。(参考文献15)。CFTR缺陷型小鼠中化合物A作用的缺乏支持了在眼表的CFTR依赖性作用。此处在兔子中进行的药效学和药代动力学研究显示泪液产生的持续升高以及所预测的泪液中化合物A的治疗浓度。持续28天每日两次给药的长期给药研究显示，化合物A在眼组织中蓄积，主要在角膜＞结膜＞＞视网膜，在房水和玻璃体液以及在血液和外周组织中的水平低于检测限。通过眼表、角膜和晶状体的体内检查，通过眼内压和角膜厚度的测量以及通过眼组织学评估，未观察到眼毒性。这些发现共同支持将化合物A开发用于干眼症。

本文使用的电位差测量方法最初是为研究小鼠眼表的离子通道而开发的(参考文献8、19)，其通过数十年来用于研究CFTR在囊性纤维化中的功能而进行的鼻电位差测量来推动。参考文献20。与在分离的角膜或结膜中的短路电流测量不同^16，21，眼表PD测量提供了有关在其天然环境中的CFTR功能的信息，其中眼表解剖学和生理学得以保留，这一点非常重要，因为角膜和结膜的转运特性的异质性(参考文献19，22-24)以及因为组织切除后基础环核苷酸水平可能发生变化。本文中兔子的PD结果显示，在暴露于化合物A后的几分钟内，在眼表面的快速的CFTR激活，且效应最大。由于其简单性和良好的信噪比，眼表PD的测量可能对人类可转译为靶向离子通道的药物候选物的替代功能测定。

由化合物A产生的在眼表面的显著且持续的CFTR激活(无快速耐受)与在气道和肠道中广泛研究的已知的CFTR生物学相一致。(参考文献10、25、26)。用于干眼症的可替代的促分泌策略是钙激活的氯离子通道的药理学激活，其被认为在结膜上皮、粘蛋白细胞和泪腺上表达。(参考文献21、27)。UTP类似物地夸磷索(diquafosol)激活上皮P2Y₂受体和下游钙信号传导，已在日本批准用于干眼症，但在美国III期试验中未显示功效(参考文献28)，可能是因为P2Y₂激动剂仅产生了短暂的钙升高和随后的氯离子通道激活。增加泪液的另一种促分泌策略是通过抑制ENaC钠通道进行的抗吸收疗法。在I/IIa期研究中，ENaC抑制剂P321在患有轻度至中度干眼症患者中表现出耐受性和安全性(参考文献29)，II期研究正在进行中。理论建模支持了抗吸收方法增加泪液的功效，尽管其功效比促分泌方法低；建模还支持抗吸收和促分泌药物的累加性作用。(参考文献19)。我们注意到，促分泌或抗吸收药物可与抗炎药物联合使用，因为它们靶向干眼发病机制中的不同机制。最后，我们注意到，在某些干眼症病例中，促分泌或抗吸收疗法可能无法纠正脂质或粘蛋白缺乏症；然而，预期增加房水体积可纠正泪液高渗透压和下游炎症，即使是在蒸发性干眼中也亦然。

结论

总之，单剂量局部给药后，具有纳摩尔功效的小分子CFTR激活剂可有效地在兔子中产生持续的泪液分泌过多。在每日两次施用治疗剂量并持续28天时，化合物活性未降低，未观察到眼毒性迹象，并且在眼外未检测出化合物。因此，化合物A单独的或与其他干眼症药物组合时是人类干眼症的安全且有效的疗法。

参考文献

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P实施方案

实施方案P1.在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛局部施用包含约5μg或更多的活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P2.治疗有需要的患者的干眼病的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛局部施用包含约5μg或更多的活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P3.根据实施方案P1或P2所述的方法，其中所述药物组合物包含约5微克至约100微克的所述活性剂。

实施方案P4.根据实施方案P1或P2所述的方法，其中所述药物组合物包含约5微克至约50微克的所述活性剂。

实施方案P5.根据实施方案P1或P2所述的方法，其中所述药物组合物包含约5微克至约35微克的所述活性剂。

实施方案P6.根据实施方案P1或P2所述的方法，其中所述药物组合物包含约10μg的所述活性剂。

实施方案P7.在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛局部施用包含约2纳摩尔或更多的活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P8.治疗有需要的患者的干眼病的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛局部施用包含约2纳摩尔或更多的活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P9.根据实施方案P7或P8所述的方法，其中所述药物组合物包含约2纳摩尔至约50纳摩尔的所述活性剂。

实施方案P10.根据实施方案P7或P8所述的方法，其中所述药物组合物包含约2纳摩尔至约25纳摩尔的所述活性剂。

实施方案P11.根据实施方案P7或P8所述的方法，其中所述药物组合物包含约2纳摩尔至约10纳摩尔的所述活性剂。

实施方案P12.根据实施方案P7或P8所述的方法，其中所述药物组合物包含约3纳摩尔的所述活性剂。

实施方案P13.在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛局部施用包含治疗有效量的活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述治疗有效量在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中提供了约500nM或更多的量的活性剂浓度；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P14.治疗有需要的患者的干眼病的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛局部施用包含治疗有效量的活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述治疗有效量(i)在施用后约30分钟至约3小时在所述眼睛的泪液中提供约500nM或更多的量的活性剂浓度，或者(ii)在施用后约4小时至约12小时在所述眼睛的眼泪液中提供约10nM或更多的量的活性剂浓度；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P15.根据实施方案P13或P14所述的方法，其中所述活性剂的所述治疗有效量(i)在施用后约1小时至约3小时提供约500nM至约5,000nM的浓度，或(ii)在施用后约4小时至约8小时提供约10nM至约2,000nM的浓度。

实施方案P16.根据实施方案P13或P14所述的方法，其中所述活性剂的所述治疗有效量(i)在施用后约1小时至约3小时提供约500nM至约1,500nM的浓度，或(ii)在施用后约5小时至约7小时提供约50nM至约500nM的浓度。

实施方案P17.根据实施方案P13或P14所述的方法，其中所述活性剂的所述治疗有效量(i)在施用后约2小时提供约1000nM的浓度，或(ii)在施用后约6小时提供约100nM的浓度。

实施方案P18.在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用包含活性剂的药物组合物以增加泪液产生；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P19.治疗有需要的患者的干眼病的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用包含活性剂的药物组合物以治疗所述干眼病；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P20.根据实施方案P1至P19中任一实施方案所述的方法，其中所述药物组合物是液体药物组合物。

实施方案P21.根据实施方案P20所述的方法，其中所述液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。

实施方案P22.根据实施方案P20所述的方法，其中所述液体药物组合物是水溶液。

实施方案P23.根据实施方案P20所述的方法，其中所述液体药物组合物是悬浮液；并且其中所述活性剂是微粉化的。

实施方案P24.根据实施方案P1至P23中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案P25.根据实施方案P1至P23中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案P26.根据实施方案P1至P23中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案P27.根据实施方案P1至P23中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案P28.根据实施方案P1至P23中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物A或其药学上可接受的盐。

实施方案P29.根据实施方案P1至P23中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物B或其药学上可接受的盐。

实施方案P30.根据实施方案P1至P23中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物C或其药学上可接受的盐。

实施方案P31.根据实施方案P1至P23中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物D或其药学上可接受的盐。

实施方案P32.根据实施方案P1至P23中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物E或其药学上可接受的盐。

实施方案P33.根据实施方案P1至P32中任一实施方案所述的方法，其中所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

实施方案P34.根据实施方案P33所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。

实施方案P35.根据实施方案P1至P34中任一实施方案所述的方法，其包括向所述眼睛的结膜局部施用所述药物组合物。

实施方案P36.根据实施方案P1至P34中任一实施方案所述的方法，其包括向所述眼睛的结膜囊局部施用所述药物组合物。

实施方案P37.根据实施方案P1至P36中任一实施方案所述的方法，其中每天一次施用所述药物组合物。

实施方案P38.根据实施方案P1至P36中任一实施方案所述的方法，其中每天两次施用所述药物组合物。

实施方案P39.根据实施方案P1至P38中任一实施方案所述的方法，其中施用所述组合物约14天。

实施方案P40.根据实施方案P1至P38中任一实施方案所述的方法，其中施用所述组合物约一个月。

实施方案P41.根据实施方案P1至P40中任一实施方案所述的方法，还包括施用上皮钠通道抑制剂、淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂、抗炎剂、胆碱能激动剂、类固醇、抗生素或其两种或更多种的组合。

实施方案P42.根据实施方案41所述的方法，其中所述上皮钠通道抑制剂是阿米洛利；其中所述淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂是利非斯特；其中所述抗炎剂是环孢菌素；其中所述胆碱能激动剂是匹罗卡品或西维美林；并且其中所述类固醇是皮质类固醇。

实施方案P43.根据实施方案P1至P42中任一实施方案所述的方法，其中所述患者是人。

实施方案P44.根据实施方案P1至P43中任一实施方案所述的方法，其中所述患者具有低于对照的与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差。

实施方案P45.根据实施方案P1至P44中任一实施方案所述的方法，还包括在所述患者的眼表测试与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化，并且将结果与对照进行比较。

实施方案P46.局部药物组合物，其包含约5μg或更多的活性剂和药学上可接受的载体；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P47.根据实施方案P46所述的组合物，其包含约5μg至约1g的所述活性剂。

实施方案P48.根据实施方案P46所述的组合物，其包含约5微克至约1毫克的所述活性剂。

实施方案P49.根据实施方案P46所述的组合物，其包含约5μg至约500μg。

实施方案P50.根据实施方案P46所述的组合物，其包含约5μg至约35μg的所述活性剂。

实施方案P51.根据实施方案P47所述的组合物，其包含约10μg。

实施方案P52.局部药物组合物，其包含约1纳摩尔/0.5mL至约25纳摩尔/0.5mL的活性剂和药学上可接受的赋形剂；其中所述活性剂是通式(I)化合物、通式(II)化合物、通式(III)化合物、通式(IV)化合物、化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E或前述任一者的药学上可接受的盐。

实施方案P53.根据实施方案P52所述的组合物，其包含约1纳摩尔/0.5mL至约15纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。

实施方案P54.根据实施方案P52所述的组合物，其包含约2纳摩尔/0.5mL至约10纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。

实施方案P55.根据实施方案P52所述的组合物，其包含约3纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。

实施方案P56.根据实施方案P46至P55中任一实施方案所述的组合物，其中所述局部药物组合物是液体药物组合物。

实施方案P57.根据实施方案P56所述的组合物，其中所述液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。

实施方案P58.根据实施方案P56所述的组合物，其中所述液体药物组合物是水溶液。

实施方案P59.根据实施方案P56所述的组合物，其中所述液体药物组合物是悬浮液；并且其中所述化合物是微粉化的。

实施方案P60.根据实施方案P46至P59中任一实施方案所述的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

实施方案P61.根据实施方案P60所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。

实施方案P62.根据实施方案P46至P61中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案P63.根据实施方案P46至P61中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案P64.根据实施方案P46至P61中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案P65.根据实施方案P46至P61中任一实施方案所述的组合物，其中所述药物组合物包含通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案P66.根据实施方案P46至P61中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物A或其药学上可接受的盐。

实施方案P67.根据实施方案P46至P61中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物B或其药学上可接受的盐。

实施方案P68.根据实施方案P46至P61中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物C或其药学上可接受的盐。

实施方案P69.根据实施方案P46至P61中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物D或其药学上可接受的盐。

实施方案P70.根据实施方案P46至P61中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物E或其药学上可接受的盐。

实施方案P71.用于将一滴(a drop of)局部药物组合物递送至患者眼睛的滴眼器；其中所述滴眼器包含实施方案P46至P70中任一实施方案所述的局部组合物。

实施方案P72.根据实施方案P71所述的滴眼器，其具有足以容纳1滴至25滴所述组合物的体积。

实施方案P73.根据实施方案P71所述的滴眼器，其具有足以容纳1滴至15滴所述组合物的体积。

实施方案P74.根据实施方案P71所述的滴眼器，其具有足以容纳1滴至10滴所述组合物的体积。

实施方案P75.试剂盒，其包含实施方案P71至P74中任一实施方案所述的滴眼器和使用说明。

实施方案P76.根据实施方案P75所述的试剂盒，其包含7个滴眼器、14个滴眼器、28个滴眼器或56个滴眼器。

实施方案P77.试剂盒，其包含滴眼器、包含实施方案P46至P70中任一实施方案所述的局部药物组合物的容器和使用说明。

实施方案P78.根据实施方案P77所述的试剂盒，其包含一个滴眼器和一个容器；其中所述容器包含一个剂量的所述组合物。

实施方案P79.根据实施方案P77所述的试剂盒，其包含两个滴眼器和一个容器；其中所述容器包含两个剂量的所述组合物。

实施方案P80.根据实施方案P77所述的试剂盒，其包含两个滴眼器和两个容器；其中每个容器包含一个剂量的所述组合物。

实施方案P81.根据实施方案P77所述的试剂盒，其包含7个滴眼器和7个容器；其中每个容器包含一个剂量的所述组合物。

实施方案P82.根据实施方案P77所述的试剂盒，其包含14个滴眼器和7个容器；其中每个容器包含两个剂量的所述组合物。

实施方案P83.根据实施方案P77所述的试剂盒，其包含14个滴眼器和14个容器；其中每个容器包含一个剂量的所述组合物。

实施方案P84.鉴定使用眼表膜转运的调节剂进行治疗的患者的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)在所述患者的眼表测量与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化；

(ii)将与不同溶液接触而响应的所述开路跨上皮电位差的变化与对照比较；以及

(iii)如果所述开路跨上皮电位差的变化小于对照，则鉴定所述患者应使用眼表膜转运的调节剂进行治疗。

实施方案P85.根据实施方案P84所述的方法，其中所述眼表膜转运是离子转运蛋白或生物分子转运蛋白。

实施方案P86.根据实施方案P85所述的方法，其中所述离子转运蛋白是氯离子转运蛋白、钾转运蛋白或碳酸氢根转运蛋白；并且其中所述生物分子转运蛋白是葡萄糖转运蛋白或尿素转运蛋白。

实施方案P87.根据实施方案P85所述的方法，还包括用治疗有效量的眼表膜转运的调节剂治疗所述患者。

实施方案P88.根据实施方案P85所述的方法，其中所述眼表膜转运的调节剂是CFTR激动剂、钙激活的氯离子通道激活剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂。

实施方案P89.根据实施方案P85所述的方法，其中所述眼表膜转运的调节剂是权利要求46至70中任一项所述的药物组合物。

实施方案P90.鉴定使用细胞内信号传导的调节剂进行治疗的患者的方法，所述方法包括以下步骤：

(iii)如果所述开路跨上皮电位差的变化小于对照，则鉴定所述患者应使用细胞内信号传导的调节剂进行治疗。

实施方案P91.根据实施方案P90所述的方法，其中细胞内信号传导的调节剂是cAMP、cGMP或钙信号传导；其中所述调节剂直接或间接地调节细胞内信号传导。

实施方案P92.根据实施方案P90所述的方法，还包括通过施用治疗有效量的权利要求46至70中任一项所述的药物组合物来治疗所述患者。

实施方案P93.根据实施方案P84至P92中任一实施方案所述的方法，其中所述眼表是角膜或结膜。

实施方案

实施方案1.治疗需要增加泪液产生的患者的方法，其包括向所述患者的眼睛局部施用至少约5μg的选自以下的至少一种化合物：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

(ii)R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的或未取代的C₈-C₁₀杂芳基；或者

(iii)R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的或未取代的C₈-C₁₀杂芳基；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

(ii)R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的或未取代的C₈-C₁₀杂芳基；以及

R⁹为：

(i)氢；或

(ii)R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的C₈-C₁₀杂环烃基或取代的或未取代的C₈-C₁₀杂芳基；

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁶为-X1-CH-X2-，其中X1和X2各自独立地为-O-、-N＝或-S-；

R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁹为-X1-CH-X2-，其中X1和X2各自独立地为-O-、-N＝或-S-；

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

(ii)R¹和R⁶与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁶为-X1-CH-X2-，并且X1为-O-或-N＝，且X2为＝N-或-O-；以及

R⁹为：

(i)氢；或

(ii)R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁹为-X1-CH-X2-，并且X1为-O-或-N＝，且X2为＝N-或-O-：

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；以及

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案2.治疗患者的干眼病的方法，其包括向所述患者的眼睛局部施用至少约5μg的选自以下的至少一种活性剂：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；以及

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案3.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述方法包括施用约5微克至约100微克的所述活性剂。

实施方案4.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述方法包括施用约5微克至约50微克的所述活性剂。

实施方案5.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述方法包括施用约5微克至约35微克的所述活性剂。

实施方案6.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述方法包括施用约10μg的所述活性剂。

实施方案7.治疗需要增加泪液产生的患者的方法，其包括：向所述患者的眼睛局部施用至少约2纳摩尔的选自以下的至少一种活性剂：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；以及

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案8.治疗患有干眼病的患者的方法，其包括：向所述患者的眼睛局部施用至少约2纳摩尔的选自以下的至少一种活性剂：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案9.根据实施方案7或8所述的方法，其中所述方法包括施用约2纳摩尔至约50纳摩尔的所述活性剂。

实施方案10.根据实施方案7或8所述的方法，其中所述方法包括施用约2纳摩尔至约25纳摩尔的所述活性剂。

实施方案11.根据实施方案7或8所述的方法，其中所述方法包括施用约2纳摩尔至约10纳摩尔的所述活性剂。

实施方案12.根据实施方案7或8所述的方法，其中所述方法包括施用约3纳摩尔的所述活性剂。

实施方案13.治疗需要增加泪液产生的患者的方法，其包括：向所述患者的眼睛局部施用一定量的活性剂，所述量在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中产生约500nM或更多的浓度；其中所述活性剂选自：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；以及

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案14.治疗患有干眼病的患者的方法，其包括：向所述患者的眼部局部施用一定量的活性剂，所述量(i)在施用后约30分钟至约3小时在所述眼睛的泪液中产生约500nM或更多，或者(ii)在施用后约4小时至约12小时在所述眼睛的眼泪液中产生约10nM或更多；其中所述活性剂选自：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；以及

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案15.根据实施方案13或14所述的方法，其中所述活性剂的所述治疗有效量(i)在施用后约1小时至约3小时提供约500nM至约5,000nM的浓度，或(ii)在施用后约4小时至约8小时提供约10nM至约2,000nM的浓度。

实施方案16.根据实施方案13或14所述的方法，其中所述活性剂的所述治疗有效量(i)在施用后约1小时至约3小时提供约500nM至约1,500nM的浓度，或(ii)在施用后约5小时至约7小时提供约50nM至约500nM的浓度。

实施方案17.根据实施方案13或14所述的方法，其中所述活性剂的所述治疗有效量(i)在施用后约2小时提供约1000nM的浓度，或(ii)在施用后约6小时提供约100nM的浓度。

实施方案18.在有需要的患者的眼中增加泪液产生的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用选自以下的至少一种活性剂：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；以及

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案19.治疗患有干眼病的患者的方法，其包括：向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用一定量的至少一种活性剂以有效治疗所述干眼病；其中所述活性剂选自：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；以及

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案20.根据实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案21.根据实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案22.根据实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案23.根据实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案24.根据实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物A或其药学上可接受的盐。

实施方案25.根据实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物B或其药学上可接受的盐。

实施方案26.根据实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物C或其药学上可接受的盐。

实施方案27.根据实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物D或其药学上可接受的盐。

实施方案28.根据实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中所述活性剂是化合物E或其药学上可接受的盐。

实施方案29.根据实施方案1至28中任一实施方案所述的方法，其包括向所述眼睛的结膜局部施用所述活性剂。

实施方案30.根据实施方案1至28中任一实施方案所述的方法，其包括向所述眼睛的结膜囊局部施用所述活性剂。

实施方案31.根据实施方案1至30中任一实施方案所述的方法，其中每天一次施用所述活性剂。

实施方案32.根据实施方案1至30中任一实施方案所述的方法，其中每天两次施用所述活性剂。

实施方案33.根据实施方案1至30中任一实施方案所述的方法，其中施用所述活性剂约14天。

实施方案34.根据实施方案1至30中任一实施方案所述的方法，其中施用所述活性剂约一个月。

实施方案35.根据实施方案1至34中任一实施方案所述的方法，还包括：以有效增强所述活性剂的治疗作用的量共同施用一种或多种另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂选自：上皮钠通道抑制剂、淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂、抗炎剂、胆碱能激动剂、类固醇和抗生素。

实施方案36.根据实施方案35所述的方法，其中所述上皮钠通道抑制剂是阿米洛利；其中所述淋巴细胞功能相关抗原-1拮抗剂是利非斯特；其中所述抗炎剂是环孢菌素；其中所述胆碱能激动剂是匹罗卡品或西维美林；并且其中所述类固醇是皮质类固醇。

实施方案37.根据实施方案1至36中任一实施方案所述的方法，其中所述患者是人。

实施方案38.根据实施方案1至37中任一实施方案所述的方法，其中所述患者具有低于对照的与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差。

实施方案39.根据实施方案1至38中任一实施方案所述的方法，还包括在所述患者的眼表测试与不同溶液接触而响应的开路跨上皮电位差的变化，并且将结果与对照进行比较。

实施方案40.局部药物组合物，其包含至少约5μg的至少一种活性剂和药学上可接受的载体；其中所述活性剂选自：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；以及

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案41.根据实施方案40所述的组合物，其包含约5μg至约1g的所述活性剂。

实施方案42.根据实施方案40所述的组合物，其包含约5μg至约1mg的所述活性剂。

实施方案43.根据实施方案40所述的组合物，其包含约5μg至约500μg。

实施方案44.根据实施方案40所述的组合物，其包含约5μg至约35μg的所述活性剂。

实施方案45.根据实施方案40所述的组合物，其包含约10μg。

实施方案46.局部药物组合物，其包含约1纳摩尔/0.5mL至约25纳摩尔/0.5mL的活性剂和药学上可接受的赋形剂；其中所述活性剂选自：

(a)通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为：

(i)氢；

R²为C₂-C₄卤代烃基；

R³为氢或C₁-C₃烃基；

R⁴为氢或C₁-C₃烃基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(b)通式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；

R⁴为氢、甲基或乙基；

R⁶为：

(i)氢；或者

R⁹为：

(i)氢；或者

(ii)R¹和R⁹与和它们所连接的原子一起形成C₉杂芳基，其中R¹和R⁹为-X1-CH-X2-，并且X1为-O-或-N＝，且和X2为＝N-或-O-：

(c)通式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；

R³为氢、甲基或乙基；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(d)通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²为-CH(CF₃)₂或-CH₂CF₂CF₂H；以及

R⁴为氢、甲基或乙基；

(e)具有下式的化合物A：

或其药学上可接受的盐；

(f)具有下式的化合物B：

或其药学上可接受的盐；

(g)具有下式的化合物C：

或其药学上可接受的盐；

(h)具有下式的化合物D：

或其药学上可接受的盐；以及

(i)具有下式的化合物E：

或其药学上可接受的盐。

实施方案47.根据实施方案46所述的组合物，其包含约1纳摩尔/0.5mL至约15纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。

实施方案48.根据实施方案46所述的组合物，其包含约2纳摩尔/0.5mL至约10纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。

实施方案49.根据实施方案46所述的组合物，其包含约3纳摩尔/0.5mL的所述活性剂。

实施方案50.根据实施方案40或49中任一实施方案所述的组合物，其中所述局部药物组合物是液体药物组合物。

实施方案51.根据实施方案50所述的组合物，其中所述液体药物组合物是溶液、悬浮液或乳液。

实施方案52.根据实施方案50所述的组合物，其中所述液体药物组合物是水溶液。

实施方案53.根据实施方案50所述的组合物，其中所述液体药物组合物是悬浮液；并且其中所述化合物是微粉化的。

实施方案54.根据实施方案40至53中任一实施方案所述的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

实施方案55.根据实施方案54所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是稳定剂、共溶剂或其组合。

实施方案56.根据实施方案40至55中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案57.根据实施方案40至55中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是通式(II)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案58.根据实施方案40至55中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是通式(III)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案59.根据实施方案40至55中任一实施方案所述的组合物，其中所述药物组合物包含通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案60.根据实施方案40至55中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物A或其药学上可接受的盐。

实施方案61.根据实施方案40至55中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物B或其药学上可接受的盐。

实施方案62.根据实施方案40至55中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物C或其药学上可接受的盐。

实施方案63.根据实施方案40至55中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物D或其药学上可接受的盐。

实施方案64.根据实施方案40至55中任一实施方案所述的组合物，其中所述活性剂是化合物E或其药学上可接受的盐。

实施方案65.用于将一滴(a drop of)局部药物组合物递送至患者眼睛的滴眼器；其中所述滴眼器包含实施方案40至64中任一实施方案所述的局部组合物。

实施方案66.根据实施方案65所述的滴眼器，其具有足以容纳1滴至25滴所述组合物的体积。

实施方案67.根据实施方案65所述的滴眼器，其具有足以容纳1滴至15滴所述组合物的体积。

实施方案68.根据实施方案65所述的滴眼器，其具有足以容纳1滴至10滴所述组合物的体积。

实施方案69.试剂盒，其包含实施方案65至68中任一实施方案所述的滴眼器和使用说明。

实施方案70.根据实施方案69所述的试剂盒，其包含7个滴眼器、14个滴眼器、28个滴眼器或56个滴眼器。

实施方案71.试剂盒，其包含滴眼器、包含实施方案40至64中任一实施方案所述的局部药物组合物的容器和使用说明。

实施方案72.根据实施方案71所述的试剂盒，其包含一个滴眼器和一个容器；其中所述容器包含一个剂量的所述组合物。

实施方案73.根据实施方案71所述的试剂盒，其包含两个滴眼器和一个容器；其中所述容器包含两个剂量的所述组合物。

实施方案74.根据实施方案71所述的试剂盒，其包含两个滴眼器和两个容器；其中每个容器包含一个剂量的所述组合物。

实施方案75.根据实施方案71所述的试剂盒，其包含7个滴眼器和7个容器；其中每个容器包含一个剂量的所述组合物。

实施方案76.根据实施方案71所述的试剂盒，其包含14个滴眼器和7个容器；其中每个容器包含两个剂量的所述组合物。

实施方案77.根据实施方案71所述的试剂盒，其包含14个滴眼器和14个容器；其中每个容器包含一个剂量的所述组合物。

实施方案78.鉴定使用眼表膜转运的调节剂进行治疗的患者的方法，所述方法包括以下步骤：

实施方案79.根据实施方案78所述的方法，其中所述眼表膜转运是离子转运蛋白或生物分子转运蛋白。

实施方案80.根据实施方案79所述的方法，其中所述离子转运蛋白是氯离子转运蛋白、钾转运蛋白或碳酸氢根转运蛋白；并且其中所述生物分子转运蛋白是葡萄糖转运蛋白或尿素转运蛋白。

实施方案81.根据实施方案79所述的方法，还包括用治疗有效量的眼表膜转运的调节剂治疗所述患者。

实施方案82.根据实施方案79所述的方法，其中所述眼表膜转运的调节剂是CFTR激动剂、钙激活的氯离子通道激活剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂。

实施方案83.根据实施方案79所述的方法，其中所述眼表膜转运的调节剂是权利要求46所述的药物组合物。

实施方案84.鉴定使用细胞内信号传导的调节剂进行治疗的患者的方法，所述方法包括以下步骤：

实施方案85.根据实施方案84所述的方法，其中细胞内信号传导的调节剂是cAMP、cGMP或钙信号传导；其中所述调节剂直接或间接地调节细胞内信号传导。

实施方案86.根据实施方案84所述的方法，还包括通过施用治疗有效量的权利要求39或45所述的药物组合物来治疗所述患者。

实施方案87.根据实施方案78至86中任一实施方案所述的方法，其中所述眼表是角膜或结膜。

Claims

1.治疗需要增加泪液产生的患者的方法，其包括：

向所述患者的眼睛局部施用至少约5微克的选自以下的至少一种活性剂：

具有下式的化合物A：

以及

具有下式的化合物C：

2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者患有干眼病。

3.如权利要求1所述的方法，其包括向所述患者的眼睛施用至少约5微克的化合物A。

4.如权利要求1所述的方法，其包括：

向所述患者的眼睛施用至少约5微克的化合物C。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述局部施用有效地在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中产生至少约500nM的所述至少一种活性剂的浓度。

6.治疗需要增加泪液产生的患者的方法，其包括：

向所述患者的眼睛局部施用至少约5微克的具有下式的化合物A：

7.如权利要求6所述的方法，其中所述患者患有干眼病。

8.如权利要求6所述的方法，其中所述局部施用有效地在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中产生至少约500nM的浓度的化合物A。

9.治疗患有干眼病的患者的方法，其包括向所述患者的眼睛每日一次或每日两次局部施用一定量的至少一种活性剂以有效治疗所述疾病，所述活性剂选自：

具有下式的化合物A：

以及

具有下式的化合物C：

10.如权利要求9所述的方法，其中所述局部施用有效地在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中产生至少约500nM的浓度的所述至少一种活性剂。

11.如权利要求9所述的方法，其包括每日一次或每日两次向所述患者的眼睛施用至少约5微克的化合物A。

12.如权利要求9所述的方法，其包括每日一次或每日两次向所述患者的眼睛施用至少约5微克的化合物C。

13.如权利要求9所述的方法，其中所述局部施用有效地在所述患者的眼睛中增加泪液产生。

14.治疗患有干眼病的患者的方法，其包括向所述患者的眼睛局部施用至少约5微克的具有下式的化合物A：

15.如权利要求14所述的方法，其中局部施用包括每日一次或每日两次施用。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述局部施用有效地在施用后约1小时至约12小时在所述眼睛的泪液中产生至少约500nM的浓度的化合物A。

17.如权利要求14所述的方法，其中所述局部施用有效地在所述患者的眼睛中增加泪液产生。