CN1295476A - 眼用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的眼用组合物用于治疗糖尿病性角膜损害和/或用于治疗角膜感觉退化,其包含作为活性成分的由通式(Ⅰ)所代表的化合物或其药学上可接受的盐,其中A和B独立是低级亚烷基,X、Y和Z独立是卤原子。此外,本发明的眼用组合物用于治疗非糖尿病性角膜损害、治疗干眼综合征和/或用于治疗泪液分泌过少,其包含作为活性成分的醛糖还原酶抑制剂。对于选自角膜损害、角膜感觉退化、干眼综合征和泪液分泌过少的至少一种疾病的治疗,本发明的眼用组合物是有效的。
Description
技术领域
本发明涉及眼用组合物,具体地说,是用于治疗角膜损害的组合物,用于治疗角膜感觉退化的组合物,用于治疗干眼综合征的组合物以及用于治疗泪液分泌过少(hypolacrimation)的组合物。
先有技术
角膜损害是由角膜组织的缺损而引起的。角膜上皮的缺损通常引起包括异物感、眼痛、畏光、流泪等自觉症状。当缺损仅局限于上皮时,角膜组织的缺损称为上皮脱屑或糜烂,而当缺损从Bowman’s膜扩展至实质时,则称为角膜溃疡。
有多种可能的因素参与角膜损害,包括病理因素如糖尿病、炎症、变态反应、微生物(病毒、细菌、真菌等)等,化学因素如由化学品引起的细胞毒性、由酸或碱引起的腐蚀性作用等,以及物理因素如干燥(干眼综合征等)和异物引起的创伤(隐性眼镜等)、烧伤等等。最近有报道报告眼药水中含有的抗菌剂如苯甲烃胺氯化物和氯丁醇、氨基糖苷类抗生素、非-类固醇类抗炎药、碘苷、游霉素等均对角膜上皮有损害。
根据角膜损害的病变部位和严重度已经尝试了各种治疗。除了物理治疗如滴注含抗生素的软膏加压力眼罩治疗外,目前还采用了治疗性软隐性眼镜和角膜表面穿刺、滴注纤连蛋白、透明质酸或高渗药剂的应用。从治疗糖尿病并发症的观点来看,已有报道报告醛糖还原酶抑制剂对治疗糖尿病性角膜损害有效。然而,例如在所述症状已变得恶化以至于角膜上皮与角膜实质剥离的情况下,应用上述任何治疗方法目前均不能获得令人满意的恢复。因此,需要的治疗是那些甚至在上皮已经剥离或缺损的相当进展期的角膜损害中有效的治疗。
角膜是身体表面最敏感的组织之一,并且感觉神经末稍遍布角膜。因此,当角膜感觉正常时,患者能够注意到由角膜病变或损害引起的疼痛。然而,当角膜感觉退化时,则不能注意到自觉症状,并且这就促使角膜损害的进一步恶化。
已知使角膜感觉退化的因素包括老年、疾病(角膜疱疹、糖尿病等)、使用隐性眼镜和眼外科手术(白内障手术、角膜移植、视网膜剥离手术等)。不仅为了治疗,而且为了预防病变的发展,需要能使患者的自觉症状得到正常的治疗,即需要能改善由各种疾病引起的角膜感觉退化的药剂。
近来成为广泛兴趣的中心的眼症状之一是干眼综合征。干眼综合征定义为“不论是否存在角膜结膜损害,眼泪量减少或眼泪质量变得异常的疾病”(Yamada,N.等,Folia Ophthalmol.Jpn.,43,1289-1293(1992)),包括在如泪液分泌过少、无泪、干眼病、斯耶格伦氏综合征、干燥性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、眼的类天疱疮、边缘性睑炎、糖尿病等疾病中提到的干眼综合征,在白内障手术后出现的或伴有过敏性结膜炎等的干眼综合征,以及在泪液分泌过少中观察到的由VDT(视屏终端)工作增加或在空调房中干燥空气引起的干眼综合征。
有多种干眼综合征的原因,其中一些尚未确定。仅仅通过给予人造眼泪来增加存留在结膜囊中的眼泪的量以减轻自觉症状,或通过防止眼睛干燥来治疗干眼综合征。需要能够带来满意治疗包括能改善泪液分泌过少的物质。
泪液分泌分为基础泪液分泌和反射性泪液分泌。基础泪液分泌意指在通常情况下伴有眼睑睁开的泪液分泌,其被认为是主要来自于副泪腺(Krause腺、Wolfring腺等)。另一方面,反射性泪液分泌意指在角膜结膜表面、鼻粘膜等处存在某些刺激物时的泪液分泌,或伴有情绪改变如悲伤和高兴的泪液分泌。其被认为是来自于主泪腺。因此,当从干眼综合征的症状判断时,减低的基础泪液分泌的改善,即在通常情况下伴有眼睑睁开的泪液分泌的改善尤其重要。
本发明的发现
本发明意欲解决以上所描述的问题,并且目的之一是提供有效治疗至少一种眼病的眼用组合物,该眼病选自角膜损害、角膜感觉退化、干眼综合征和泪液分泌过少。
发明者最终发现了作为他们研究的结果的由通式(Ⅰ)表示的化合物:其中,A和B独立是低级亚烷基,而X、Y和Z独立是卤原子,该化合物可极好地改善糖尿病性角膜损害和角膜感觉退化。
本发明者还发现该化合物能抑制醛糖还原酶,包括由上述通式(Ⅰ)所代表的所述化合物都不仅可极好地改善糖尿病性角膜损害而且可极好地改善非糖尿病性角膜损害,并且所述化合物也可极好地改善干眼综合征,尤其是包括基础眼泪分泌减少的泪液分泌过少。因此,它们使本发明得以完善。下面是本发明的详细解释:(1)用于治疗糖尿病性角膜损害和/或用于治疗角膜感觉退化的眼用组合物,其中包括作为活性成分的由通式(Ⅰ)所代表的所述化合物,或其药学上可接受的盐:其中,A和B独立是低级亚烷基,而X、Y和Z独立是卤原子(此后称为所述化合物)。(2)在(1)中说明的眼用组合物,其中通式(Ⅰ)中的A和B独立是亚甲基,X是氯,Y是溴,而Z是氟原子。(3)在(1)或(2)中说明的用于治疗糖尿病性角膜损害的眼用组合物。(4)在(1)或(2)中说明的用于治疗角膜感觉退化的眼用组合物。(5)在(1)到(4)任一项中说明的眼用组合物,它的制备形式是供眼睛局部应用。(6)用于治疗非糖尿病性角膜损害的眼用组合物,其中包括作为活性成分的醛糖还原酶抑制剂。(7)用于治疗干眼综合征的眼用组合物,其中包括作为活性成分的醛糖还原酶抑制剂。(8)用于治疗泪液分泌过少的眼用组合物,其中包括作为活性成分的醛糖还原酶抑制剂。(9)在(6)到(8)任一项中说明的眼用组合物,其中所述醛糖还原酶抑制剂是由通式(Ⅰ)所代表的化合物,或其药学上可接受的盐:其中,A和B独立是低级亚烷基,而X、Y和Z独立是卤原子。(10)在(9)中说明的眼用组合物,其中A和B是亚甲基,X是氯,Y是溴,而Z是氟。(11)在(6)到(10)任一项中说明的眼用组合物,它的制备形式是供眼睛局部应用。(12)用于治疗糖尿病性角膜损害和/或用于治疗角膜感觉退化的方法,其包括将有效量的由通式(Ⅰ)所代表的化合物或其药学上可接受的盐给予需要治疗糖尿病性角膜损害和/或角膜感觉退化的受试者:其中,A和B独立是低级亚烷基,而X、Y和Z独立是卤原子。(13)用于治疗非糖尿病性角膜损害的方法,其包括将有效量的醛糖还原酶抑制剂给予需要治疗非糖尿病性角膜损害的受试者。(14)用于治疗干眼综合征的方法,其包括将有效量的醛糖还原酶抑制剂给予需要治疗干眼综合征的受试者。(15)用于治疗泪液分泌过少的方法,其包括将有效量的醛糖还原酶抑制剂给予需要治疗泪液分泌过少的受试者。(16)利用由通式(Ⅰ)所代表的化合物或其药学上可接受的盐生产用于治疗糖尿病性角膜损害和/或角膜感觉退化的眼用组合物:其中,A和B独立是低级亚烷基,而X、Y和Z独立是卤原子。(17)利用醛糖还原酶抑制剂生产用于治疗非糖尿病性角膜损害的眼用组合物。(18)利用醛糖还原酶抑制剂生产用于治疗干眼综合征的眼用组合物。(19)利用醛糖还原酶抑制剂生产用于治疗泪液分泌过少的眼用组合物。
实施本发明的最佳模式
该说明书的通式(Ⅰ)中的术语定义如下:
A和B独立是低级亚烷基。用于该说明书中的低级亚烷基意指具有1到6个碳原子(优选1到4个碳原子)的直链或支链亚烷基基团。具体地说,它们是亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基等基团,其中以亚甲基和亚乙基基团为理想。
X、Y和Z独立是卤原子(氯、溴、氟、碘),并且当X是氯、Y是溴和Z是氟时尤为理想。
在本发明中,所述式(Ⅱ)化合物特别合适:该化合物是在通式(Ⅰ)中的A和B每个均具有亚甲基,X为氯,Y为溴以及Z为氟,即[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-1-基]乙酸盐。
包括在本发明中的作为活性成分的所述化合物和其药学上可接受的盐是公开的已知化合物,其可用诸如在日本公开的未经审查的专利公开号Sho 62-96476(欧洲专利公开号0218999、美国专利号4,734,419)中所描述的方法,或者用以该方法为基础的方法生产。
在本发明中的所述化合物的药学上可接受的盐包括碱性化合物盐,如无机碱盐(如钠、钾、钙、镁、铝、铵等)和有机碱盐(例如,伯胺如乙醇胺;仲胺如二乙胺、二乙醇胺、二环己基胺、N,N’-二苄基亚乙基二胺等;叔胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺等)等。
所述化合物和其药学上可接受的盐在哺乳动物(包括人、公牛/母牛、马、狗、小鼠和大鼠等)中预防、治愈糖尿病性角膜损害、减缓/阻止糖尿病性角膜损害的症状发展和改善角膜感觉退化是有效的,它们在包含用于治疗哺乳动物糖尿病性角膜损害和/或用于治疗哺乳动物角膜感觉退化的制剂的眼用组合物中是活性成分。
本发明也提供了活性成分是醛糖还原酶抑制剂的眼用组合物。能抑制醛糖还原酶的化合物可很好地治疗非糖尿病性角膜损害以及干眼综合征的症状,尤其是包括基础泪液分泌降低的泪液分泌过少,这一事实是一个新的发现。
包括在本发明中的作为活性成分的醛糖还原酶抑制剂并没有被详细说明它们是否能抑制醛糖还原酶,具体实例有由通式(Ⅰ)所代表的所述化合物,尤其是所述式(Ⅱ)化合物,同时也有依帕斯他、ponalrestat、特力他、索比尼尔、甲基索比尼尔、imirestat、2,3-二氢-2,8-双(1-甲基乙基)-3-硫代-4H-1,4-苯并噁嗪-4-乙酸(AD5467)、6-氟-2,3-二氢-2’,5’-二氧代-(2S-顺式)-螺[4H-1-苯并吡喃-4,4’-咪唑烷]-2-羧酰胺(SNK-860)、8-氯-2’,3’-二氢螺[pyrolizine-3,6’(5,H)-pyrolo[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪]2,5,5’-trion(ADN138)和5-(3-乙氧基-4-戊氧基苯基)-2,4-噻唑烷二酮(thiazolidinedion)(CT-112)等。特别合适的是由通式(Ⅰ)所代表的所述化合物,尤其是由式(Ⅱ)表示的所述化合物。
在哺乳动物(包括人、公牛/母牛、马、狗、小鼠和大鼠等)中预防、治愈糖尿病性角膜损害、减缓/阻止/减轻糖尿病性角膜损害的症状发展和治愈干眼综合征的症状,尤其是改善包括基础泪液分泌降低的泪液分泌过少中,醛糖还原酶抑制剂是有效的。它们在用于哺乳动物的眼用组合物中是活性成分,该眼用组合物包含用于治疗非-糖尿病性角膜损害、用于治疗干眼综合征和/或用于治疗泪液分泌过少的制剂。
如上所述,本发明中的糖尿病性角膜损害意指因糖尿病引起的各种角膜损害,具体包括糖尿病性点状浅表性角膜上皮增生、糖尿病性角膜上皮复发性糜烂和糖尿病性角膜上皮迟发性缺损。如上所述,非-糖尿病性角膜损害是由非-糖尿病性病因如炎症、变态反应、微生物、化学品、酸或碱的腐蚀性作用、干燥、异物、烧伤等引起的角膜损害。本发明中的角膜感觉退化意指由于老年、疾病如角膜疱疹和糖尿病等、使用隐性眼镜和眼外科手术(白内障手术、角膜移植、视网膜剥离手术等)的结果,其角膜感觉已经退化的病理状况。如上所述,伴有干眼综合征的疾病包括泪液分泌过少、无泪、干眼病、斯耶格伦综合征、干燥性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、眼的类天疱疮、边缘性睑炎、糖尿病等,并且在白内障手术后,或者在伴有过敏性结膜炎等时,也注意到了干眼综合征。在泪液分泌过少中观察到由于VDT工作增加或在空调房中干燥空气引起的干眼综合征。泪液分泌过少意指由于某些原因而引起的异常的(减低或停止)泪液分泌,包括异常的基础泪液分泌。
用眼用组合物的治疗包括所有对照组,包括疾病发展的预防、治愈、减缓/阻止/减轻等。对进展期疾病中的顽固性角膜损害,即进行性糜烂或剥离,所述角膜损害的治疗也是有效的。
本发明的眼用组合物可以口服给予或胃肠外给予,但是当考虑到避免影响心血管系统的其它区域和增强它们的实际效果时,以眼局部给药的药剂形式使用就尤为理想。
这类药剂形式包括滴眼液、眼膏、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、注射剂等等,其中滴眼液和眼膏尤为合适。用常规方法可以生产这类药剂形式的制剂。
在滴眼液制剂中使用的用于混悬的水性溶液和稀释剂是蒸馏水、生理盐水等等,而用于混悬的非水性溶液和稀释剂则包括植物油、液体石蜡、矿物油、丙二醇、p-辛基十二烷醇等。
此外,根据需要滴眼液中可含有各种添加剂,包括缓冲剂、等渗剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、抗氧化剂、pH-调节剂、螯合剂等等。加入缓冲剂以保持pH恒定在例如5.0到8.0,包括硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、酒石酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液等。以适合于缓冲目的的量,即以能保持pH值恒定在以上所描述的范围内的量加入这种缓冲剂。
加入等渗剂以使该制剂与泪液等渗,包括如葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖类;如甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇;以及如氯化钠、柠檬酸钠等盐。以使滴眼液的渗透压与泪液渗透压相等的量加入这种等渗剂。采用的防腐剂是苯甲烃胺氯化物、对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇等。如以上所指出的,已有报道某些防腐剂如苯甲烃胺氯化物、对羟基苯甲酸酯等可损伤角膜,但是由于本发明的制剂能改善角膜损害,因此可加入这些防腐剂。
能被使用的增稠剂包括甘油、羧甲基纤维素、羧乙烯基聚合物等;稳定剂如亚硫酸钠、丙二醇等;抗氧化剂如抗坏血酸、抗坏血酸钠、生育酚、硫代硫酸钠等;pH-调节剂如盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等;以及螯合剂如乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠等。
通过无菌操作或在制备的合适阶段进行消毒来制备滴眼液。
通过将活性成分与通常用于制备眼膏的基质相混合来无菌制备眼膏,随后用常规方法配制成药用制剂。用于眼膏的基质的实例为凡士林、jelene 50、plastibase、macrogol等,并且可加入表面活性剂以增加亲水性。以上所述的添加剂,如防腐剂,可根据需要加入到眼膏中。
此外,如果它们与本发明的目的相一致,可根据本发明的药用制剂的需要而加入不同于本发明成分的具有药理学活性的成分。
根据所治疗疾病的症状、患者的年龄和体重、药剂形式、治疗周期、需要的治疗效果等,本发明的所述活性成分的剂量和给药次数也可不同。通常,眼局部给药,其对成人可带来令人满意的效果,如果使用滴眼液,含有0.001到10.0w/v%(优选0.01到1.0w/v%)的本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或醛糖还原酶抑制剂的制剂可每日每只眼给予几次,优选1到6次,并且每次几滴,优选1到4滴,而如果使用眼膏,含有0.001到10.0w/v%(优选0.01到1.0w/v%)的本发明所述化合物或其药学上可接受的盐或醛糖还原酶抑制剂的制剂可每日每只眼给予几次,优选1到6次。
在本发明中,所述制剂可单独含有一种活性成分或组合含有两种或多种活性成分。在含有两种或多种活性成分的所述制剂中,可根据每种成分的治疗效果和安全性来恰当地确定每种成分的量。实施例
在以下描述的实施例中具体解释了本发明,并且本发明并不局限于这些实施例。实验实施例1:在阿脲诱导的糖尿病兔中对角膜上皮剥离损伤的修复过程的影响1)诱导糖尿病的试验动物和步骤
将80mg/Kg的阿脲一水合物(Lot No.DLJ5619,M.W.160.09:Wako Pure Chemical Industries,LTD.)溶于2mL生理盐水中,并将该溶液一次静脉给予雄性日本albino兔[Std:JW/CSK](11周龄)以诱导糖尿病。
给予阿脲一水合物后每周测定血糖:血糖平均值由给药前的142.2±4.7mg/dL(均数±S.E.;同样适用于下文)升高到给药1周时的522.5±13.7mg/dL,并且此后一直维持这一高水平。将这一阿脲诱导的糖尿病的动物用于所述实验中。2)角膜上皮剥离
在戊巴比妥麻醉下,使TOYO No.27.0mm直径的渗有7μL正-庚醇的圆形滤纸与角膜中央部分表面持续接触1分钟,从角膜移去该滤纸,使角膜上皮剥离。然后用生理盐水彻底冲洗由于剥离而损伤的表面。3)角膜上皮剥离损伤区域的测定
用荧光素染色所述角膜,用附有黄色滤光片的医用Nikkor镜头(Kodak WRATTEN No.12)和前面附有蓝色滤光片的闪光灯(KodakWRATTEN No.47)获得眼睛前部的照片。在放大到同样程度的投射照片上,用面积计测定染色区域。该区域作为角膜上皮剥离损伤的区域(未修复区域)而被获得。
在所述角膜上皮剥离后每4小时滴注受试物质(首次滴注在造成角膜上皮剥离损伤以后立即进行)。
所述角膜上皮剥离后12小时,测定损伤区域。然后通过将所述角膜上皮剥离后即时损伤的区域定为100来计算其相关值。利用该相关值来评估修复范围。4)给药方法
利用本发明的活性成分-所述式(Ⅱ)化合物,即[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-1-基]乙酸盐来制备0.1%滴眼液,并将该滴眼液用作受试物质。对照溶媒是仅仅除去所述活性成分以后的滴眼液溶媒。
所述角膜上皮剥离后即刻每4小时,通过使用Pipetman(滴管)将所述受试物质以30μL/眼的量滴注到兔的单侧眼中,同时将对照溶媒以30μL/眼滴注到对照侧眼中。5)统计学分析
用Student’s t检验将所述受试物质滴注的眼中的未修复损伤的区域与所述对照溶媒物质滴注的眼中的该区域进行比较。结果显示于表1。
表1
角膜上皮剥离后12小时角膜上皮剥离损伤的相关区域(%) | n | |
试验组 | 89.0±2.7* | 5 |
对照组 | 96.5±2.0 | 10 |
*:p<0.05
由于显著性水平低于5%,所以判断该差异为显著。实验实施例2:在正常兔中对角膜上皮剥离损伤的修复过程的影响
在实验实施例1中,研究了在阿脲诱导的糖尿病兔中的影响,而本实施例则研究在正常(非糖尿病)兔中的影响。1)试验动物
使10周龄雄性新西兰大白兔(重量2.07±0.11Kg:在实验开始时的平均重量)适应7天,同时测定所述动物的一般体征和症状包括腹泻和体重等,并且也观察眼睛前部。仅仅没有任何异常的动物才用于本实验。2)角膜上皮剥离
如在实验实施例1中所描述的那样制成角膜上皮剥离损伤。3)角膜上皮剥离损伤区域的测定
在所述角膜上皮剥离后每4小时滴注受试物质(首次滴注在造成角膜上皮剥离损伤以后立即进行)。
所述角膜上皮剥离后12小时,测定损伤区域,通过将所述角膜上皮剥离后即时损伤的区域定为100来计算其相关值,并利用该相关值来评估修复范围。如在实验实施例1中所描述的那样测定角膜上皮剥离损伤的区域。4)给药方法
利用具有醛糖还原酶抑制作用的本发明的活性成分[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-1-基]乙酸盐来制备0.2%滴眼液,并将该滴眼液用作受试物质。对照溶媒是仅仅没有所述活性成分的滴眼液溶媒。
所述角膜上皮剥离后即刻每4小时,通过使用滴管将所述受试物质以30μL/眼的量滴注到兔的单侧眼中,同时将对照物质以30μL/眼滴注到对照侧眼中。5)统计学分析
用Student’st检验将所述受试物质处理的眼中的未修复损伤的区域与所述对照溶媒处理的眼中的该区域进行比较。结果显示于表2。
表2
角膜上皮剥离后12小时角膜上皮剥离损伤的相关区域(%) | n | |
试验组 | 80.8±2.0** | 6 |
对照组 | 88.8±1.0 | 6 |
**:p<0.01
由于显著性水平低于1%,所以判断该差异为显著。实验实施例3:在阿脲诱导的糖尿病兔中对角膜感觉退化和泪液分泌过少的影响1)诱导糖尿病的试验动物和步骤
将80mg/Kg的阿脲一水合物(Lot No.DLJ561 9,M.W.160.09:Wako Pure Chemical Industries,LTD.)溶于2mL生理盐水中,并将该溶液一次静脉给予雄性日本albino兔[Std:JW/CSK](11周龄)以诱导糖尿病。
给予阿脲一水合物四次以后每周测定血糖:在本实验中,采用总是具有300mg/dL或更高血糖的动物作为糖尿病动物。2)给药方法
利用具有醛糖还原酶抑制作用的本发明的活性成分[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-1-基]乙酸盐来制备0.3%滴眼液,并将该滴眼液用作受试物质。对照溶媒是仅仅没有所述活性成分的滴眼液溶媒。
在静脉给予阿脲时,将所述药物以30μL/眼的量滴注到双侧眼中,每日四次,连续4周。将在每一受试物质组和对照溶媒组中的8只动物的16只眼睛进行以下的角膜感觉测定和泪液分泌测定。3)角膜感觉测定
在检测目的第二次滴注以后1小时,将每只动物固定在不锈钢固定器中(SHIBATA GLASS WORKS)。用Cochet-Bonnet型触觉测量器(Handaya Co.,Ltd.)的30mm尼龙线(Toray Nylon Monofilament,100型,No.0.6,直径,Φ:0.027mm,横切面S:0.0129)以直角挤压角膜,以使该尼龙线轻微弯曲(压力:5.19g/mm3,由H测定),快速连续10次刺激角膜的最敏感的中间部分,并取眨眼反射的次数作为角膜敏感值。在给予阿脲以前、给予2周和4周以后进行该测定。4)泪液分泌的测定(Schirmer’s试验)
在检测日的第二次滴注以后1小时,将每只动物固定在不锈钢固定器中,并将Schirmer’s试验纸(SHOWA YAKUHIN KAKO,Co.,Ltd.,Lot No.70080)的边缘插入结膜囊中以覆盖耳侧下眼睑1/3。一分钟后,移去该纸,并从该纸上的刻度读取变湿部分的长度。在每组中给予阿脲以前和给予4周以后进行该测定。5)统计学分析
在两个测定中,用Williams’s检验来比较受试物质组和对照溶媒组。
角膜感觉测定的结果显示于表3,而泪液分泌测定的结果显示于表4。
表3
角膜感觉值(次数) | n | |||
使用阿脲前 | 2周后 | 4周后 | ||
试验组 | 5.6±0.3 | 5.3±0.7** | 5.1±0.6** | 16 |
对照组 | 5.3±0.5 | 3.5±0.5 | 2.6±0.4 | 16 |
**:p<0.01
表4
泪液分泌(mm:Schirmer’s试验) | n | ||
使用阿脲前 | 4周后 | ||
试验组 | 8.3±0.6 | 7.1±0.4** | 16 |
对照组 | 8.2±0.4 | 4.8±0.4 | 16 |
**:p<0.01
在两表中,由于显著性水平低于1%,所以判断该差异为显著。实验实施例4:在由去除三叉神经支配而诱导的干眼综合征的兔中对减低的基础泪液分泌和角膜上皮损害的影响。1)试验动物
采用20只雄性日本albino兔[Std:JW/CSK]。2)去除三叉神经支配
a)手术步骤
将乌拉坦(ALDRICH,Lot No.069110Q)以1g/kg的剂量腹腔内注射给予兔,麻醉以后剃去其头部的毛发。
消毒剃光的区域后,作一由额骨至耳根的皮肤中线切口,并分离颞骨和下颌关节突周围的骨膜和肌肉组织。分离以后,在手术显微镜(KONAN CAMERA R&I Inc.,PMO-50)下用骨钻(URAWA KOGYO Co.,Ltd.,MINITOR.C-130)在由顶骨中部至颞部的颅骨上钻一2×1.5cm大小的孔。然后将硬脑膜由颅骨剥离,同时将棉花插入颞骨和硬脑膜之间。在剥离接近颅底以后,进一步朝颅腔内颞骨岩部的内侧缘剥离,在岩部找到三叉神经。然后在半月神经节的鼻侧约1到2mm处切开硬脑膜。切开后,将神经束的两支,即三叉神经第一支(眼神经)和第二支(上颌神经)向外侧牵拉,并用角巩膜剪剪断。在证实切断后同侧眼瞳孔立即缩小以后,将插入的棉花除去,并缝合关闭头部皮肤。手术以后,以0.1mL/kg的剂量肌肉注射抗生素(MYCILLINSOL_:Meiji)。
仅仅在左眼侧去除三叉神经支配,而没有进行右眼侧三叉神经支配去除或仅进行假手术。
b)适应期
去除三叉神经支配以后允许经过2周的适应期。
在该适应期中,仅表现出减低的基础泪液分泌和角膜上皮损害的动物才被用于本实验。3)给药方法
利用具有醛糖还原酶抑制作用的本发明的活性成分[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-1-基]乙酸盐来制备0.03%滴眼液、0.1%滴眼液和0.3%滴眼液,并将该滴眼液用作受试物质。对照溶媒是仅仅没有所述活性成分的滴眼液基质。
自去除三叉神经支配以后约2周起,将上面提到的药物的一种以30μL/眼的量滴注,每日四次,连续2周。将每一受试物质组和对照组的5只眼睛进行以下的基础泪液分泌和角膜上皮损害的测定。4)测定
a)基础泪液分泌
在滴注开始前(0周),以及滴注后1周和2周,在检测目的
第二次滴注后1小时测定基础泪液分泌。
通过滴注4%利多卡因(用于眼科的4%Xylocaine_:
Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd.)麻醉角膜结膜,约5分钟后擦去眼睑周围的滴眼液和泪液。当用Cochet-Bonnet型触觉测量器证实角膜结膜感觉丧失时,将Schirmer’s试验纸的边缘插入结膜囊中5分钟,并从该纸上的刻度读取变湿部分的长度。
从Schirmer’s试验的5-分钟-值减去第一个-1-分钟-值而获得4-分钟-值,通过从该4-分钟-值计算每分钟平均值的方法来表示基础泪液的分泌,这样可排除被认为保留在结膜囊内的泪液体积。b)角膜上皮损害
在滴注开始前(0周),以及滴注后1周和2周,在检测日的第一次滴注后1小时评估损害。
将每只动物放置于不锈钢固定器上,并滴注1%玫瑰红和1%荧光素的混合液50μl,随后通过角膜结膜上皮的活体染色,根据表5所示的评分系统评估损害的程度。
表5
5)结果
评分 | 角膜结膜的染色区域 |
0 | 无 |
0.5 | 部分轻微染色 |
1 | 少于1/4 |
2 | 多于1/4但少于1/2 |
3 | 多于1/2但少于3/4 |
4 | 多于3/4 |
基础泪液分泌和角膜上皮损害的测定结果分别显示于表6和表7。统计学分析的结果也显示在该表中。
表6
#p<0.05 ##p<0.01:与每组滴注前的值相比(Student’s t-检验)*p<0.05 **p<0.01:与手术前的值相比(Student’s t-检验)[*]p<0.05[**]p<0.01:与手术前的值相比(Aspin-Welch检验)+p<0.05 ++p<0.01:与对照组相应时间点的值相比(Dunnett’s检验)
眼睛数 | 时间点(周) | 基础泪液分泌(mm/分) | |
手术前 | 20 | - | 1.28±0.16 |
适应期 | 20 | 1 | 0.39±0.05[**] |
20 | 2 | 0.38±0.06[**] | |
对照组 | 5 | 滴注前 | 0.40±0.15* |
5 | 1 | 0.58±0.21[*] | |
5 | 2 | 0.54±0.12[**] | |
试验组0.03% | 5 | 滴注前 | 0.38±0.09[**] |
5 | 1 | 0.92±0.17# | |
5 | 2 | 1.02±0.09##+ | |
试验组0.1% | 5 | 滴注前 | 0.38±0.13[**] |
5 | 1 | 1.24±0.14##+ | |
5 | 2 | 1.12±0.11##++ | |
试验组0.3% | 5 | 滴注前 | 0.34±0.10[**] |
5 | 1 | 1.24±0.16##+ | |
5 | 2 | 1.20±0.15##++ |
表7
#p<0.05 ##p<0.01:与每组滴注前的值相比(Student’s t-检验)[#]p<0.05[##]p<0.01:与滴注前的值相比(Aspin-Welch检验)[*]p<0.05[**]p<0.01:与手术前的值相比(Aspin-Welch检验)+p<0.05 ++p<0.01:与对照组相应时间点的值相比(Dunnett’s检验)
眼睛数 | 时间点(周) | 角膜上皮损害(评分) | |
手术前 | 20 | 0.0±0.0 | |
适应期 | 20 | 1 | 2.4±0.2[**] |
20 | 2 | 2.9±0.2[**] | |
对照组 | 5 | 滴注前 | 2.8±0.6[**] |
5 | 1 | 1.4±0.4[*] | |
5 | 2 | 1.1±0.2#[*] | |
试验组0.03% | 5 | 滴注前 | 2.8±0.4[**] |
5 | 1 | 0.5±0.4[##] | |
5 | 2 | 0.2±0.1[##]++ | |
试验组0.1% | 5 | 滴注前 | 3.0±0.6[**] |
5 | 1 | 0.4±0.2## | |
5 | 2 | 0.4±0.2[##]+ | |
试验组0.3% | 5 | 滴注前 | 3.0±0.5[**] |
5 | 1 | 0.5±0.4##. | |
5 | 2 | 0.1±0.1##++ |
工业应用
在糖尿病性角膜损害,尤其是严重的糖尿病性角膜损害的预防、治愈、减轻症状等方面(如角膜上皮剥离损伤的修复),以及在角膜感觉退化的改善方面,含有作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的本发明的眼用组合物是有效的。因此认为本发明的眼用组合物对糖尿病性角膜损害的治疗和对角膜感觉退化的治疗是有用的。
在非-糖尿病性角膜损害的预防、治愈、减轻症状等方面(如角膜上皮剥离损伤的修复),以及在干眼综合征症状的治愈方面(如包括基础泪液分泌降低的泪液分泌过少的改善),含有作为活性成分的所述化合物或其药学上可接受的盐或醛糖还原酶抑制剂的本发明的眼用组合物也是有效的。因此认为它们对非-糖尿病性角膜损害的治疗、干眼综合征的治疗和对泪液分泌过少的治疗是有用的。
Claims (19)
2.权利要求1的眼用组合物,其中A和B独立是亚甲基,X是氯,Y是溴,而Z是氟。
3.用于治疗糖尿病性角膜损害的权利要求1或权利要求2的眼用组合物。
4.用于治疗角膜感觉退化的权利要求1或权利要求2的眼用组合物。
5.权利要求1到4的任何一项的眼用组合物,它是供眼睛局部应用的制剂形式。
6.用于治疗非糖尿病性角膜损害的眼用组合物,其包含作为活性成分的醛糖还原酶抑制剂。
7.用于治疗干眼综合征的眼用组合物,其包含作为活性成分的醛糖还原酶抑制剂。
8.用于治疗泪液分泌过少的眼用组合物,其包含作为活性成分的醛糖还原酶抑制剂。
10.权利要求9的眼用组合物,其中A和B是亚甲基,X是氯,Y是溴,而Z是氟。
11.权利要求6到10的任何一项的眼用组合物,它的制剂形式是供眼睛局部应用。
13.用于治疗非糖尿病性角膜损害的方法,其包括将有效量的醛糖还原酶抑制剂给予需要治疗非糖尿病性角膜损害的患者。
14.用于治疗干眼综合征的方法,其包括将有效量的醛糖还原酶抑制剂给予需要治疗干眼综合征的患者。
15.用于治疗泪液分泌过少的方法,其包括将有效量的醛糖还原酶抑制剂给予需要治疗泪液分泌过少的患者。
16.由通式(Ⅰ)所代表的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗糖尿病性角膜损害和/或角膜感觉退化的眼用组合物中的用途:其中A和B独立是低级亚烷基,而X、Y和Z独立是卤原子。
17.醛糖还原酶抑制剂在生产用于治疗非糖尿病性角膜损害的眼用组合物中的用途。
18.醛糖还原酶抑制剂在生产用于治疗干眼综合征的眼用组合物中的用途。
19.醛糖还原酶抑制剂在生产用于治疗泪液分泌过少的眼用组合物中的用途。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2129500A (en) * | 1999-01-25 | 2000-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Eye drops |
WO2001085183A2 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | N.V. Nutricia | Preparation for the prevention and treatment of ocular disorders |
DE10045343B4 (de) * | 2000-09-14 | 2005-05-12 | Neuhann, Tobias, Dr.med. | Verwendung einer wässrigen Lösung oder Suspension zum Heilen des Hornhautepithels |
MXPA05000186A (es) * | 2002-07-03 | 2005-08-17 | Pericor Science Inc | Composiciones de acido hialuronico y metodos de uso. |
EP1757603A4 (en) * | 2004-05-11 | 2008-06-25 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT FOR KERAATOCONJUNCTIVITIS AFFECTION |
US20060275278A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Choy Camus K M | Method and ophthalmic formulation for eye protection or treatment |
US7247623B2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-07-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with non-drying antihistamines |
PE20070823A1 (es) * | 2005-11-15 | 2007-08-09 | Glaxo Group Ltd | Sal tosilato de 8-(2,6-difluorofenil)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-]pirimidin-7(8h)-ona |
US8158667B2 (en) | 2006-08-21 | 2012-04-17 | Kador Peter F | Topical treatment of cataracts in dogs |
US20090093446A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Winston Laboratories, Inc. | Method for alleviating keratoconjunctivitis sicca |
WO2015095515A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Sgc activators for the treatment of glaucoma |
US11166925B2 (en) | 2018-08-23 | 2021-11-09 | Elorac, Inc. | Method for alleviating keratoconjunctivitis sicca |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4474967A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione |
JPS6143114A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | 虹彩・毛様体疾患治療用眼局所投与剤 |
GB8524663D0 (en) | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
US5360611A (en) * | 1988-10-03 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treatment of the cornea following ultraviolet laser irradiation |
JPH0782259A (ja) * | 1993-09-14 | 1995-03-28 | Senju Pharmaceut Co Ltd | スクシンアミド酸誘導体及びそれを含有する糖尿病合併症治療剤 |
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2002
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US12065412B2 (en) | 2015-12-24 | 2024-08-20 | The Regents Of The University Of California | CFTR regulators and methods of use thereof |
CN109152730A (zh) * | 2016-05-05 | 2019-01-04 | 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 | 包含糖原和透明质酸或其盐的协同组合的眼科组合物 |
CN111629730A (zh) * | 2017-08-24 | 2020-09-04 | 加利福尼亚大学董事会 | 眼部药物组合物 |
US11839616B2 (en) | 2017-08-24 | 2023-12-12 | The Regents Of The University Of California | Ocular pharmaceutical compositions |
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