JP2006241138A - 網膜障害を処置するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】α2アドレナリン受容体作用薬を含有する医薬組成物を硝子体内投与する。α2アドレナリン受容体作用薬は、式I:
[式中、2-イミダゾリン-2-イルアミノ基はキノキサリン環骨格の5位又は6位のいずれにあってもよい。x、y及びzは残りの5位、6位、7位又は8位のいずれにあってもよく、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はトリフルオロメチルから選択する。Rはキノキサリン環骨格の2位又は3位の任意の置換基を表わし、水素、低級アルキル又は低級アルコキシでありうる。]で示される化合物もしくは薬学的に許容し得るその塩またはそれらの混合物であり得る。
【選択図】なし
Description
この本発明に有用な化合物はDanielewiczらが概説した手法に従って製造することができる。米国特許第3,890,319号及び同4,029,792号の内容は共にそのまま参考文献として本明細書の一部を構成する。
「眼内圧(IOP)が増大する疾患という緑内障の伝統的定義は、臨床状態を単純化しすぎている。正常値よりも高いIOPを持たない緑内障患者もいるし、IOPの最大限の低下にも関わらず視神経損傷が進行し続ける場合もある。緑内障の病因に関して考えうるもう1つの因子は、前視神経の局所的微小血管系の調節である。微小血管因子が重要だと考える1つの理由は、多くの微小血管疾患が緑内障性視神経障害に関係しているということである。」
「結節性多発動脈炎、巨大細胞血管炎及び大動脈炎症候群などの全身性血管炎の眼に関する所見を再検討した。全身性紅斑性狼瘡は全身性血管炎には類別されないが、眼に関するその所見は微小血管症性である。そこでこの報文には、眼に関するその所見の再検討を含めた。これらの疾患において最も一般的な眼底所見は、虚血性視神経障害又は網膜血管閉塞である。そこで、視神経障害と網膜及び脈絡膜血管閉塞の診断又は病因に関するいくつかのポイントを議論する。脈絡膜虚血は、フルオレセイン血管造影法がこの病変に適用されて以来、臨床的に診断できるようになった。脈絡膜動脈が閉塞すると、上層の網膜色素上皮が損傷を受ける。これは当該上皮のバリア機能の破壊を引き起こし、体液が脈絡膜血管系から知覚下網膜区域(subsensory retinal spaces)に進入することを可能にする。これが網膜の漿液性剥離の病因である。網膜動脈閉塞は網膜血管床閉塞を形成した。このような低酸素網膜は網膜と虹彩の新血管新生を促進する血管形成因子を放出し、それらは血管新生緑内障を引き起こしうる。」
「フルオレセイン欠如は視野喪失及び網膜神経繊維層喪失と有意に相関する。第2の循環性欠陥は網膜血管(特に網膜静脈)内のフルオレセイン流量の減少であり、年齢、心拡張期血圧、眼圧及び視野喪失が増大するほど、その流量が減少する。視神経乳頭と網膜の循環性欠陥は共に、処置されていない高眼圧眼に起こる。これらの観察結果は、視神経乳頭と網膜における循環性欠陥が高眼圧症及び開放隅角緑内障で起こり、この疾患の進行と共に増大することを示している。」
図面
図1は、グルタメートによる処置で死滅した細胞の割合をグルタメート処置後の日数毎に表わした棒グラフである。そのような処置をしなくても起こる細胞死を測定するために、グルタメートで処置しなかった対照も含めてある。また、AGN191103とグルタメートの両方による処置後と、MK-801とグルタメートによる処置後に測定した値も示す。MK-801は当技術分野でよく知られる神経保護剤である。グルタメート、AGN191103+グルタメート、及びMK-801+グルタメートに関する棒の真下に示す数字は、各群に使用したグルタメートと薬物の濃度である。第8日では、AGN191103とMK-801が、グルタメート誘発性神経毒性からの細胞保護に関して同程度の効果を示す。この図のデータを得る際に使用した実験法については実施例1で詳述する。
本発明の方法は、ヒトを含む任意の哺乳動物の処置に有効である。
本発明では、視神経及び網膜に対する有害な刺激がその神経細胞を死滅させない又は永続的な損傷を加えない期間又は時点に、哺乳動物を医薬的に有効な量の神経保護剤で処置する。保護剤は経口投与してもよいし、下記の又は当技術分野で知られる他の任意の適当なデリバリー手段で投与してもよい。
低密度ラット海馬ニューロン培養物をGoslin及びBankerの手法によって調製した。陶製ラック内でカバーグラスを互いに付き合わないように浄化および滅菌した(コーエンカバーグラス染色ラック;Thomas Scientific)。カバーグラス(13mm)を染色ラックに入れ、蒸留水ですすぐ(各1分間を4回)ことによってほこりを除去し、濃硝酸内に36時間入れた。カバーグラスを蒸留水(3時間にわたって4回交換)ですすぎ、乾熱滅菌した(225℃で終夜)。そのカバーグラスを24ウェル培養皿の各ウェルに一枚ずつ移した。同時培養中カバーグラスをグリア上に支持するために、培養皿上にパラフィン滴を置き、カバーグラスを導入する前にUV照射を行なった(30分間)。1mg/mLのポリ-L-リジン臭化水素酸塩(PLL)(Sigma;分子量30,000〜70,000)をホウ酸緩衝液(0.1M、pH8.5)に溶解し、濾過し、滅菌したものを用いて、各カバーグラスを終夜おおった。PLLを除去し、カバーグラスを蒸留水ですすぎ(各2時間を2回)、培地[追加グルコース(600mg/L)と10%ウマ血清を含有するイーグル塩入りイーグルMEM]を加え、その培養皿を培養器中に保存した。Levinson及びMc Carthyが記述した方法と同様の方法(ただし、培養物が主として1型大グリア細胞を含有するように低密度でプレーティング)で、新生児ラットの脳から大グリア細胞培養物を調製した。各ウェルに105細胞を接種した。グリア培養物に培地を週に2回補給し、接種の約2週間後、コンフルエントになった後に使用した。使用の前日に、培地を除去し、ニューロン維持培地(N2補足物を含むMEM)を加え、培養を続けた。3×104個の生きたラット海馬神経(E18胚)を、培地中に保ったPLL処理カバーグラスに接種した。3〜4時間後、ほとんどのニューロンが付着した時、そのカバーグラスを維持培地中のグリア細胞を含む培養皿に、そのニューロン側がニューロンの生存と発生を補助するグリア細胞と向き合うように移した。グリア細胞増殖を減少させるため、接種の2日後に、シトシンアラビノシド(1-b-D-アラビノフラノシルシトシン)(Calbiochem)(最終濃度5×10M)を培養物に加えた。培養第6日に、細胞を1mMグルタメート、もしくはグルタメートとAGN-191103 - 0.1nM(分子量=200)又はMK-801 - 10nMで処理した(各処理につき2〜3枚のカバーグラスを使用した)。
パートA
代謝測定
動物の利用は、動物の研究利用に関するARVO決議(ARVO Resolution on the use of animals in research)に従った。体重300〜400gの雄スプレーグ・ドーリー(SPD)ラットをペントバルビトンナトリウム(腹腔内投与、35mg/kg)で麻酔した。必要時の人工換気のために気管にカニューレを挿入した。その動物の頭を頭部固定具で適当に固定し、双眼手術顕微鏡下に外側(lateral)眼角切開を行ない、結膜を角膜へ向かって外側に切開した。眼球後退筋を分離した後、視神経を同定し、鈍的離断により眼球近くで3 0 3.5mmの長さを暴露した。硬膜を傷つけず、神経を損傷しないように注意した。光ガイドホルダー(下記参照)の第1部分を視神経の下に挿入し、神経を光ガイド管内に緩やかに納めた。次に、光ガイドが視神経の表面上で損傷を加えようとする部位から1mmの位置にくるように、第2部分を固定した。
ミトコンドリア内NADH酸化還元状態のモニターは、ピーク強度450nmの青色光の放出をもたらす366nmにおけるNADHの蛍光(これに対しその酸化型NAD+はこの蛍光を欠く)に基づいて行なった。366nm励起光の供給源は、強力な366nmフィルター(Corning 5860(7-37)+9782(4-96))を装着した100W空冷水銀ランプである。可撓性Y字型光ファイバー束(光ガイド)を用いて視神経との光の送受信を行なうことにより、インビボ測定を技術的に可能にした。励起光は励起ファイバーの束を通して神経に転送される。神経から放出された光は、第2のファイバー束を通して転送された後、1チャネル直流蛍光−反射計に接続した2つの光電子増倍管によって450nmの蛍光光(90%)と366nmの反射光(10%)を測定するために、90:10の比率に分割される。動物間の変動を最小限に抑えるため、記録の開始時に標準シグナル較正操作を行なった。実験中の蛍光及び反射シグナルの変化を、較正したシグナルから計算する。このタイプの較正は、絶対的ではないものの、それでも種々の動物と異なる研究室間で信頼性と再現性のある結果を与えることがわかっている。
まだ麻酔されている動物を上述の手術から30分間で回復させた後、無酸素状態と酸素過剰状態にさらした。ラットに100%窒素を2分間呼吸させることによって無酸素状態にした後、空気に戻した。動物が正常な呼吸を自発的に取り戻さない場合は、気道に2回吹き込むことにより換気した。酸素過剰状態は、動物に100%酸素を6〜10分間呼吸させることによって誘導した。視神経の代謝活性を評価するために、無酸素状態と酸素過剰状態に反応して起こる反射光強度と蛍光強度の相対変化を、圧搾損傷の前後に測定した。
較正したクロスアクション(cross-action)鉗子を用いて、眼と光ガイドホルダーの間にある神経に、120gに相当する圧力で30秒間、十分に較正した適度の圧搾損傷を加えた。
生理学的測定
複合活動電位(CAP)を記録するための実験設定:電気生理学的測定のために視神経を除去する前に、ラットを70mg/kgのペントバルビトンで深く麻酔した。頭蓋から皮膚を除去し、視神経を眼球からはずした。ほぼ完全に断頭し、骨鉗子で頭蓋骨を開いた。大脳を外側にずらし、視神経の頭蓋内部分を露出させた。視交叉のレベルで切開することにより、神経の全長を摘出できるようにし、それを、NaCl(125mM)、KCl(5mM)、KH2PO4(1.2mM)、NaHCO3(26mM)、MgSO4(0.6mM)、CaCl2(24mM)、D-グルコース(11mM)からなる新鮮な冷クレブズ溶液(95%O2及び5%CO2に曝気したもの)の入ったバイアルに移した。神経を維持したこの溶液内では、電気的活性が少なくとも3〜4時間は安定なままだった。回収の1時間後に、神経を37℃のクレブズ溶液に浸した。圧搾の両側で測定するには神経が小さ過ぎたので、電気生理学的記録は圧搾損傷に対して遠位の神経から得た。次に、それらの神経端を、浸漬溶液に浸した2つの吸引(suction)Ag-AgCl電極に接続した。近位端の電極を通して刺激パルスをかけ、活動電位を遠位電極によって記録した。Grass SD9刺激器(2V、50μs)を電気刺激に使用した。シグナルをMedelec PA63前置増幅器に転送し、そこからMedelec MS7筋電計とAA7T増幅器に転送した。溶液、刺激器及び増幅器は共通する接地を持った。8つの平均CAPの最大振幅を記録し、ポラロイドカメラで写真撮影した。左神経(非損傷)を用いて、正常な神経の対照値を測定し、圧搾鉗子を較正した。
損傷を受けた薬物処置ラットを損傷後2週間調べることにより、それらの機能の回復を評価した。この実験群では、光刺激に反応して起こる電位のパターンを一次視覚皮質から記録した。光によって誘発される電位は、網膜に端を発し、生き残った軸索に沿って伝搬されて、その最終標的である視覚皮質に至る。一次的変性過程と二次的変性過程を生き残った軸索のみが、活動電位を伝導することができる。処置動物及び非処置動物の電場電位のパターンを比較分析することにより、軸索生存に対するその処置の効果が明らかになるだろう。
神経保護特性に関する薬物試験の効果の測定
最初の実験群では代謝測定を行なった。各薬物をいくつかの異なる濃度で腹腔内注射した。各薬物を動物8匹の群と8匹の対照(緩衝液賦形剤で処理した損傷動物)で試験した。いずれの場合も、損傷の前、損傷の0.5時間後、及びその後4〜6時間の毎時間に、代謝測定値をオンラインで得た。得られたデータをANOVAで分析した。
生理学的活性
CAP
損傷直後に、試験しようとする薬物を10匹の動物に注射し、10匹の対照動物に賦形剤を注射した。2週間後、各神経のCAPを吸引電極を用いてインビトロで記録した。反対側を内部対照として使用した。その結果は、試験した薬物が、生き残った軸索の救出及び/又は変性の減速に対して何らかの潜在効果を持つかどうかを示した。肯定的な結果を示した有望な薬物については、それぞれの至適用量を決定した。
年齢と性別が合致した2つの群で、無処置のSPDラットの皮質に電極を埋め込んだ。移植の直後に左眼を覆っておいて、右眼に光をフラッシュしながら、左側からのVEP応答を記録した。次に、十分に制御された圧搾損傷を視神経に負わせ、予め決定しておいた至適用量の薬物を直ちに投与した。対照動物は、薬物ではなく賦形剤を投与する点以外は同様に扱った。手術の1日、1週間、2週間及び4週間後に、各動物についてVEP応答を記録した。
Claims (21)
- α2アドレナリン受容体作用薬を含有する、硝子体内投与する眼障害処置用医薬組成物。
- α2アドレナリン受容体作用薬がキノキサリン化合物である請求項1に記載の医薬組成物。
- α2アドレナリン受容体作用薬がブリモニジンである請求項1に記載の医薬組成物。
- α2アドレナリン受容体作用薬を処置有効量で含有する請求項1に記載の医薬組成物。
- 眼障害を有するヒトに投与し、その眼障害を処置するための請求項1に記載の医薬組成物。
- 眼障害が網膜障害である請求項1に記載の医薬組成物。
- 網膜障害が、網膜症、糖尿病性網膜症、網膜虚血、脈絡膜虚血、網膜微小血管障害、網膜血管閉塞、網膜色素上皮損傷、網膜血管新生、視野喪失、および網膜神経線維喪失から成る群から選択される請求項7に記載の医薬組成物。
- α2アドレナリン受容体作用薬を固体形態で硝子体内投与する請求項1に記載の医薬組成物。
- α2アドレナリン受容体作用薬を半固体形態で硝子体内投与する請求項1に記載の医薬組成物。
- 液体または固体投与形態のα2アドレナリン受容体作用薬を注射によって硝子体内投与する請求項1に記載の医薬組成物。
- 注入によって硝子体内投与する請求項1に記載の医薬組成物。
- 固体投与形態の処置有効量のα2アドレナリン受容体作用薬を含有する、硝子体内投与する網膜障害処置用医薬組成物。
- α2アドレナリン受容体作用薬がキノキサリン化合物である請求項13に記載の医薬組成物。
- α2アドレナリン受容体作用薬がブリモニジンもしくは薬学的に許容し得るその塩またはそれらの混合物である請求項13に記載の医薬組成物。
- 網膜障害が、網膜症、糖尿病性網膜症、網膜虚血、脈絡膜虚血、網膜微小血管障害、網膜血管閉塞、網膜色素上皮損傷、網膜血管新生、視野喪失、および網膜神経線維喪失から成る群から選択される請求項13に記載の医薬組成物。
- 固体投与形態の処置有効量のブリモニジンもしくは薬学的に許容し得るその塩またはそれらの混合物を含有する、硝子体内注射する網膜障害処置用医薬組成物。
- 網膜障害が、網膜症、糖尿病性網膜症、網膜虚血、脈絡膜虚血、網膜微小血管障害、網膜血管閉塞、網膜色素上皮損傷、網膜血管新生、視野喪失、および網膜神経線維喪失から成る群から選択される請求項18に記載の医薬組成物。
- 固体投与形態のブリモニジンもしくは薬学的に許容し得るその塩またはそれらの混合物を含有する、硝子体内投与する網膜障害予防用医薬組成物。
- 処置有効量のα2アドレナリン受容体作用薬を含有する、網膜または視神経細胞の死滅を引き起こす網膜障害または状態を処置するための医薬組成物。
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