JPH03153626A - （２―イミダゾリン―２―イルアミノ）キノキサリンを用いて眼内圧を低下または維持する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、眼内圧を低下または維持するための方法に関
する。とりわけ本発明は、例えば眼科学的に許容し得る
担体中の、存効量の（２−イミダゾリン−２−イルアミ
ノ）キノキサリンおよび／またはその塩を投与すること
を含んで成る、眼内圧を低下または維持する方法に関す
る。

本発明の方法は、眼内圧の上昇により特徴付けられる眼
の疾ルである緑内障の治療のために特に％Ｔ用である。

緑内障は、その病因により、原発性または続発性として
分類されている。例えば、成人の原発性緑内障は、慢性
開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の隅
角閉塞性緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ脱
炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾
［Ｆ］から生じる。

「従来の技術］ 原発性緑内障の原因は未だよくわかっていない。

眼内圧の上昇は、眼房水流出の閉塞に因る。慢性開放隅
角緑内障においては、前眼房およびその解剖学的構造は
正常に見えるが、眼房水の排出は妨げられる。急性およ
び慢性の隅角閉塞性緑内障においては、前眼房が浅く、
透過角が狭く、虹彩が７ユレンム管の入口の柱状網目を
閉塞し得る。瞳孔の拡張は、角に対して虹彩根を前方に
押し得、または瞳孔ブロックを起こし、症状を急発し得
る。

前眼房角の狭い眼は、種々の重篤度の急性隅角閉鎖性緑
内障に去る素因を有する。

続発性緑内障は、後眼房から前眼房、次いでシュレンム
管への眼房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。

前眼房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後
癒着を起こすことにより眼房水排出を妨げ得、排液路を
滲出物で塞ぎ得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大
した白内障、中心網膜静脈閉塞、眼の外傷、手術操作お
よび眼内出血である。

すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超える
すべての人の約２％に起こり、視力が急速に損なわれる
まで何年間も無症候性であり得る。

手術が指示されない場合においては、従来では、緑内障
治療のために選択される薬剤は、局所用β−アドレナリ
ン受容体拮抗剤であった。

種々のキノキサリン誘導体が、治療剤として提案されて
いる。例えば、ダニエレヴイッッ（Ｉ）ａｎｉｅｌｅｖ
ｉｃｚ）らの米国特許第３８９０３１９号には、式： ［式中、２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノ
キサリン酸の５−１６−１７−または８位のいずれに存
在してらよ＜；Ｘ、ＹおよびＺは、残りの５−１６−１
７−または８位のいずれに存在してらよく、水素、ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキンまたはトリフルオ
ロメチルから選択し得；Ｒは、キノキサリン酸の２−ま
たは３位に存在し得る基であり、水素、低級アルキルま
たは低級アルコキンであり得る。］ で示される化合物が、心臓血管系の調整剤として開示さ
れている。ダニエレヴイッッらのこの特許には、このよ
うな化合物が眼内圧の低下または椎詩に有用であること
は記載されていない。

ジエイ・エイ・パーク（Ｊ、　Ａ、　Ｂｕｒｋｅ）らの
［オキュラー・イフェクツ・才ブ・ア・レラティブリー
・セレクティブ・アルファ２アゴニスト（ＵＫ−１４，
３０４−１８）イン・キヤツジ、ラビッツ・アンド・モ
ンキーズ（Ｏｃｕｌａｒ　　ｅｆｆｅｃｔｓ　　ｏｆａ
　　ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ　　５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　　
ａｌｐｈａ　　２　　ａｇｏｎｉｓｔ（ＵＫ−１４，３
０４−１８）　　　ｉｎ　　　ｃａｔｓ、　　　ｒａｂ
ｂｉｔｓ　　　ａｎｄｍｏｎｋｅｙｓ）Ｊ、カレント・
アイ・リサーチ（ＣｕｒｒｅｎｔＥ　ｙｅ　　Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ）、第５巻、第９号、１９８６には、式： で示されるキノキサリン誘導体が、ウサギ、ネコおよび
サルの眼内圧を低下するのに有効であることが示されて
いる。その他のキノキサリン誘導体が眼内圧の低下に有
効であるとは記載されていない。

［発明の記載コ 哺乳動物の眼内圧を低下または維持するための新規方法
が見出されｆこ。この方法は、有効量の１種またはそれ
以上の（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサ
リン（本発明により定義されるらの）、その塩およびそ
の混合物を哺乳動物の眼に直接投与することを含んで成
る。この新規方法は、緑内障に罹患した哺乳動物、例え
ばヒトの眼の治療に特に有効である。

本発明において有用な（２−イミダゾリン−２−イルア
ミノ）キノキサリンは、哺乳動物の眼に直接投与するこ
とにより、哺乳動物の眼内圧を有効に低下または維持、
好ましくは低下するものである。本発明の範囲には、２
種のタイプのキノキサリン誘導体が包含される。

本発明において有用な第１のタイプのキノキサリン誘導
体は、式 で示される化合物および薬学的に許容し得ろその酸付加
塩並びにその混合物である。式（Ｉ）中、Ｒ１はＨ，Ｒ
，はＣ，−Ｃ，アルキル基およびＣ，−Ｃ，アルコキシ
基から成る群から選択される基を表わす。Ｒ７は好まし
くはメチル基である６　２−イミダゾリン−２−イルア
ミノ基は、キノキサリン核の５−１６−１７−または８
位のいずれに存在してもよく、好ましくは６位に位置す
る。Ｒ３、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、キノキサリン（
亥の残りの５−１６−１７−または８位の一つに位置し
て、ＣＩ、Ｂｒ、ＨおよびＣ１Ｃｓアルキル基から成る
群から選択される基を表わす。好ましくは、Ｒ３はキノ
キサリン核の５位に存在し、Ｒ４およびＲ３はいずれら
Ｈである。特に有用な１様においては、Ｒ５はＢｒであ
る。

本発明において有用なもう一つのタイプのキノキサリン
誘導体は、式・ で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加
塩並びにその混合物である。式（２）中、Ｒ１およびＲ
２はそれぞれ、Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル基およびＣ，−
Ｃ，アルコキン基から成る群から選択される基を表わす
。好ましくは、Ｒ８およびＲ１はいずれらＩ（である。

Ｒ３は１．（およびＣ，−Ｃ３アルキル基から成る群か
ら選択される基を表わし、好ましくは■１またはメチル
である。２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノ
キサリン核の６．７−または８位のいずれに存在してら
よく、好ましくは６位に位置する。Ｒ４およびＲ６はそ
れぞれ、キノキサリン核の残りの６−１７−または８位
の一つに位置して、Ｃ１、Ｂｒ、ＨおよびＣ３Ｃ３アル
キル基から成る群から選択される基を表わす。好ましく
は、Ｒ４およびＲ６はいずれもｉ−（である。

本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物の範
囲に含まれるいずれの立体異性体、互変異性体およびそ
れらの混合物ら、本発明の範囲に包含される。

本発明の方法は、緑内障（原発性および続発性の緑内障
）の治療において特に有効である。この態様において、
本発明において有用な化合物の１種またはそれ以上を、
緑内障に罹患した哺乳動物の眼に直接投与して、眼内圧
を低下または維持（好ましくは調節）することが好まし
い。

本発明において有用な化合物は、眼科学的に許容し得る
担体との混合物の形態で眼に投与し得る。

いずれの適当な、例えば従来の眼科学的に許容し得る担
体を用いてもよい。その上うな担体は、それが実質的に
、投与を受ける眼に対して長期間または永続的な有害作
用を示さなければ、眼科学的に許容し得る。眼科学的に
許容し得る担体の例には、水、とりわけ蒸留水、生理食
塩液などの水性媒体がある。本発明において有用な化合
物は、担体との液体、混合物として眼に投与することが
好ましい。化合物は、溶液の形態で眼に投与できるよう
に、担体に可溶であることがより好ましい。

眼科学的に許容し得る担体を使用する場合、混合物１よ
、本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物を
、約０．０００１〜１ｗ／ｖ％、とりわけ約０．０５〜
０．５ｗ／ｖ％の量で含何することが好ましい。

本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物を、
治療する眼に適用するには、薬物を哺乳動物の眼に直接
投与するいずれの方法を用いてらよい。「直接投与」に
は、化合物を全身に行き渡らせろ常套の全身的な薬物投
与方法、例えば叡者の血管内への直接の注射、経口投与
などは含まないしのとする。本発明において有用な化合
物を哺乳動物の眼に投与することによる主な作用は、眼
内圧の低下であることが好ましい。より好ましく（よ、
化合物を眼に局所適用するか、または眼に直接注射する
。化合物を眼に局所適用した場合、特に好ましい結果が
得られる。

適用および用量のデリバリ−が簡単で、心臓血管性低血
圧のような全身性の副作用が少ないことから、局所投与
用眼用製剤、例えば点眼剤、ゲルまたはクリームが好ま
しい。局所投与用眼用処方の例を第１表に示す。略語ｒ
ｑ、ｓ、ｊは、程度や量を達成するための適量を色味す
る。

Δ上表 駄　　　　　　　量（Ｗ／ν％） （２−イミダゾリン−２−イル アミノ）キノキサリン　約０．０００１〜１．０保存剤
　　　　　　　　ｏ−ｏ、ｉ。

賦形剤　　　　　　　　Ｏ〜４０ 浸透圧調整剤　　　　　１−１゜ 緩衝剤　　　　　　　　０．０１〜ＩＯｐ　Ｈ調整剤　
　　　　　　ｑ、ｓ、（ｐＨ４、５〜７．５）酸化防止
剤　　　　　　必要量 精製水　　　　　　　　必要量（Ｉ００％とする）第１
表に記載の眼用製剤中に種々の保存剤を使用し得る。好
ましい保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロ
ブタノール、チメロザール、酢酸フェニル水銀および硝
酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定される乙
のではない。同様に、眼用製剤中に種々の好ましい賦形
剤を使用し得る。このような賦形剤には、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキノブロビル
メヂルセルロース、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ
ｓ＞、カルボキンメチルセルロース、ヒドロキンエチル
セルロースおよび精製水などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。

浸透圧調整剤は、必要に応じて、または便宜的に添加し
得る。例としては、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化
カリウム、マンニトールおよびグリセリンが挙げられる
が、これらに限定されるしのではなく、眼科学的に許容
し得る他の適当な浸透圧調整剤ら使用し得る。

眼科学的に許容し得る製剤か得られるのであれば、Ｉ）
　ｌ（の調整のためにどのような緩衝剤および手段を用
いてもよい。緩衝剤には、酢酸、クエン酸、リン酸およ
びホウ酸の緩衝剤があるが、これらに限定されるもので
はない。製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸
または塩基を使用し得る。

同様に、眼科学的に許容し得る酸化防止剤には、メタ重
亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルンス
テイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブヂル化
ヒドロキントルエンがあるが、それらに限定されるもの
ではない。

第１表に例示した眼用製剤中に含仔し得る他の佐剤成分
はキレート化剤であり、これは必要に応じて添加し得る
。好ましいキレート化剤はエヂレンジアミン四酢酸二ナ
トリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合
わせて他のキレート化剤も使用し得ろ。

本発明において有用な化合物の薬学的に許容し得る酸付
加塩は、薬学的に許容し得るアニオンを仔する無毒性付
加塩を形成する酸と共に形成される塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩または硫酸水素
塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩およびｐ−トルエンスル
ホン酸塩である。

本発明において有用な化合物は、ダニエレヴイツツらの
米国特許第３８９０３１９号に記載のキノキサリン誘導
体の製法と同様の方法で調製し得る。

該特許をここに引用して本明細書の一部とする。

本発明において有用な２−イミダゾリン−２イルアミノ
キノキサリノ誘導体は、（Ｉ）適当なアミノキノキサリ
ンをチオホスゲンと反応させて対応するイソチオシアネ
ートを形成し、（２）このイソチオシアネートを過剰の
エチレンジアミンと反応させて、対応するβ−アミノエ
チル−チオウレイドキノキサリンを形成し、次いでこれ
を閉環することによって調製し得る。また、そのような
誘導体は、（Ｉ）対応するアミノキノキサリンをベンゾ
イルイソチオノアネートと反応させて、対応するＮ−ベ
ンゾイルチオウレイド化合物を得、これを加水分解して
チオウレイド化合物とするか、またはアミノキノキサリ
ンをアンモニウムチオシアネートと反応させて、直接に
チオウレイド化合物を形成し、（２）メチル化により、
チオウレイド化合物のＳ−メチル化物を形成し、（３）
エチレンジアミンと反応させることによっても得られる
。

Ｒ３がアルキルである誘導体については、対応するブロ
モ誘導体を得、次いでこれをアルキル化反応に付して、
ブロモ基を所望のアルキル基に置換する。このアルキル
化反応は、プラチナ属金属含有触媒の存在下に、アルキ
ル金属化合物（例えばアルキルスタナン）のようなアル
キル化剤を用いて常套の方法で行う。例えば、ブロモ基
をメチル基に置換したい場合は、所望のアルキル化また
は置換反応を行う条件下で、パラジウム含有触媒［例え
ば（ＰｈｓＰ）ｔＰｄｃｌｔコの存在下に、ブロモ誘導
体をテトラメチルスズと接触さける。

以下の実施例により、本発明を更に詳細に説明する。

［実施例コ 実施例１ ６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリ
ンの製造 ド 無水エタノール（２４０＋ｎ（り中の・１−ニトロフェ
ニレンジアミン［アルドリッチ（Ａ　１ｄｒｉｃｈ）、
ＩＯｇ。

６５　、３　ｍｍａｌｌの懸濁液に、ｌｏｔｆｆｆｉｔ
％パラジウム／カーボン触媒（６００，ｏ）を加えた。

この懸詞液を入れた容器を排気し、水素を３回導入し、
水素の消費が止むまで１８ｐｓｉでぶ元した。反応はや
や発熱反応であり、水素を一同ｈｌｉ充する必要があっ
た。得られた明黄色の溶液（空気と接触すると急速に暗
色化した）を濾過し、約１５０ｍ１２まで濃縮した。濃
塩酸（Ｉ２＋ｎ＆）を加え、生成した固体を濾取した。

−晩減圧乾燥後、融点２２４〜５°Ｃの紫色固体（Ｉ２
ｇ、収率９３％）が得られた。種々の分析法により、こ
の固体が！、２．４１−リアミノベンゼンジヒドロクロ
リドであることを確認した。

６−アミノキノキサリン １０重量％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍσ）中の１
．２．４−トリアミノベンゼンジヒドロクロリド（９、
８ｇ、　５０　ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキサール亜
硫酸水素ナトリウム付加物（アルドリッチ、１４．３ｇ
、５０ｍｍｏりを少しずつ加えた。反応混合物を１００
℃に２時間加熱し、次いで０℃に冷却した。生成した固
体を濾取し、減圧乾燥して、褐色結晶として粗生成物（
７，０６ｇ、収率９７％）を得た。ベンゼンから再結晶
して、融点１５７〜８°Ｃの黄色結晶（６，３２ｇ、収
率８７％）をｉひた。種々の分析法により、この黄色結
晶が６−アミノキノキサリンであることを確認した。

６−（イミダシリン−２−イルアミノ）キノキサリン ６−アミノキノキサリン（Ｉ，００ｇ、７　、５　ｍｍ
ｏｌ）を、水（Ｉ５酎）に懸濁し、激しく攪拌しながら
チオホスゲン（０，６４ｍｊ、８　、−１　ｍｒｎｏＩ
＞を少しずつ加えた。出発物質が溶解し、２時間後、溶
液の赤色が消えた。生成した固体を吸引濾取し、水で洗
った。このようにして得られたイソチオンアネートを、
更に精製することなく使用した。ベンゼン（７０ｄ）中
のこのイソチオンアネートの溶液を、ベンゼン（Ｉ０ｍ
υ中のエチレンジアミン（アルドリッチ、２．７１ｇ、
　４５ｍ２）と、２５°Ｃで３０分間接触させｆ二。更
に３０分間攪拌後、上清を除去した。

このようにして得られた粗ヂオ尿素を乾燥エーテル（ｔ
ｏｉｌ）で３回洗い、次の工程に直接使用した。

この粗生成物を乾燥メタノール（３０ｍＱ）に溶解し、
その暗緑色溶液を、硫化水素ガスが発生しなくなるまで
１５時間加ｊ！！ｌｌ還流した。混合物を室温に冷却し
、減圧濃縮した。得られた暗緑色固体をクロマトグラフ
ィー（Ｓｉ０２；Ｎｌ＋３（ｇ）で飽和した９０／川０
のＣＨＣＱ３／Ｃ）（ｓ　ＯＨ）に付して暗緑色固体を
得、これをＣＩ　、　ＯＨから再結晶して、標記化合物
を、融点２３２〜２３４°Ｃの明緑色固体（Ｉ，１１９
、収率７０％）として得た。、′ＨおよびＣ−ＮＭＲＳ
　ＩＲおよび質量分析により、この化合物を同定した。

実施例２ ５−メヂルー６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ
）キノキサリンの製造 ロミド ６−アミノキノキサリン（２，０８ｇ、１４．・１ｆｆ
１ｍｏｌ）を氷酢酸（Ｉ１，５ｄ）に溶解した。溶液を
水中で冷却しながら、氷酢酸（Ｉ，５ｍＣ）中の臭素（
０゜７４ｍ０．．２．３ｇ、　　１４．４ｍｍｏｌ）の
溶液を１５分間にわたってゆっくりと加えた。更に３０
分間攪拌後、生成した橙赤色固体を濾取し、乾燥エーテ
ルで充分洗った。この固体を一晩減圧乾燥して、粗生成
物（，４，４４ｇ、収率１００％）を得た。この化合物
、６−アミノ−５−ブロモキノキサリンヒドロプロミド
には、明確な融点は無かった。相変化（微粉末から赤色
結晶への変化）は、約２．２０　℃で見られた。分解は
、約２４５°Ｃで起こっｆコ。これを、次の工程に直接
使用した。

６−アミノ−５−ブロモキノキサリン Ｆｒ記のようにして得られたｆｆ１６−アミノ−５−プ
ロモキノキサリンを水に溶解し、溶液がヨウ素デンプン
紙反応陰性になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液を
加えた。次いで、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩塙性
化し、酢酸エチルで充分抽出した。ＹＴ機抽出物を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減匡下に濃縮して遊離塩盾を得
た。この粗生成物を、弗騰ベンゼンから再結晶して、融
点１５５〜６°Ｃの黄色結晶を得た。種々の分析法によ
り、この黄色結晶か６−アミ２ノー５−ブロモキノキサ
リンであることを確認した。収率は８２％であった。

前記粗ヒドロプロミド生成物（４，２７ｇ、１４０ｍｍ
ｏｌ）を、水（６０ｍＣ）に溶解し、激しく１迂拌しな
からチオホスゲン（アルドリッチ、１．２８℃夕、１６
　、８　ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。２時間後、溶液
の赤色が消えた。生成した固体を濾取し、水で充分洗っ
た。２５℃で減圧乾燥後、融点１５７〜８°Ｃの赤色結
晶塊（３，３８ｇ、収率９ｏ％）を得た。

この物質の一部をカラムクロマトグラフィーにより更に
精製して、融点１５７〜８°Ｃの白色結晶を得た。種々
の分析法により、これらの結晶が５−ブロモ−６〜イソ
チオンアネートキノキサリンであることを確認した。

ベンゼン（Ｉ４５ｍＮ）中のイソチオシアネート（３，
２５ｇ、１２．２韮ｏ１）の溶液を、ベンゼン（Ｉ８ｍ
ρ）中のエチレンジアミン（アルドリッヂ、５４３ｇ、
９０．０ｍｍｏり）の溶液に、２５℃で２時間にわたっ
て加えた。更に３０分間攪拌後、上清を除去した。残っ
た油状物を乾燥エーテルと共に振盪することによって３
回洗い、次の工程に直接使用した。

この生成物の一部を、定性分析のために更にカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯｚ、Ｃ）ｌｃＩ２３）により精
製した。回収した白色固体は、１７５℃で気体を発生し
ながら分解した［バッフィング（ｐｕｆｆ−ｉｎｇ）］
。この白色固体は５−ブロモ−６−（Ｎ−２−（アミノ
エチル）チオウレイド）キノキサリンであることが確認
された。

前記粗生成物を乾燥メタノール（Ｉ００ｄ）に溶解し、
その褐色溶液を、硫化水素ガスが発生しなくなるまで１
９時間還流した。混合物を室温に冷却し、約５０１に濃
縮した。黄色固体を濾取し、減圧乾燥した（２．５２ｇ
、収率７０％、融点２４２〜４℃）。

この粗生成物は、通常用いられる有機溶媒に不溶であっ
たので、最初の精製は、酸−塩基抽出法により行なった
。粗生成物（２３ｇ）を、０．５Ｎ塩酸（Ｉ００ｍｆｆ
）に溶解した。洞った黄色の溶液を濾過して、透明な橙
黄色溶液とし、これを酢酸エチルで２回抽出した（２　
Ｘ　１０ｍり）。水相を０℃に冷却し、溶液の温度を常
に１５℃以下に保ちながら、６Ｎ水酸化ナトリウムで塩
基性化した。沈澱しｆコ黄色固体を濾取し、洗浄液がｐ
　Ｈ試験紙中性となるまで、水で充分に洗った。固体を
一晩減圧乾燥して、融点２４９〜５０℃の黄色固体（Ｉ
，９７ｇ）を得た。回収率は約８８％であった。

再結晶化により、更に精製を行なった。前記のように精
製した生成物を、激しく攪拌しながら１００℃でＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶鯛した（約１７ｘｙ／ｇ）
。この溶液を＠濾過し、−・晩装置して冷却した。融点
２５２〜３℃の明黄色結晶を濾取した。回収率は６５〜
７７％であった。種々の分析法により、この明黄色固体
が５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミ
ノ）キノキサリンであることを確認した。

密閉可能な反応チューブに、５−ブロモ−６−（２−イ
ミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン（Ｉ０４Ｊ
＋７．０　、３６　ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（２
１４ｍ９．１　、２　ｍｎｏり、（Ｐｈ、Ｐ）２ＰｄＣ
Ｉｔ（Ｉ　ＯＢ）および乾燥ジメチルホルムアミド（２
ｍ□を入れた。

反応混合物を、乾燥窒素ガスでパージした。チューブを
密閉し、１４５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温
に冷却し、溶媒を減圧除去した。暗褐色残渣をりＯ？ト
ゲラフ　イ（Ｓ　ｉｏｚ：ＮＨ３（ｇ）で飽和した５／
ＩのＣＨＣＬ／ＣＨ，ｏｌｌ）１．：付して、標記化合
物を明黄色固体（＝１６　、５　ｍｇ、収率５３％）と
して得た。ＣＩ−Ｉ　Ｃ＆、／　ＣＩ−１、ＯＩ（がら
再結晶して得た分析用試料の融点は、１８３〜＋８６’
Ｃテア＝た。’＋１および１３ＣＮＭＲＳ　ＩＲおよび
質を分析により、この化合物を同定した。

尺嵐鯉止 ２−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２
−イルアミノ）キノキサリンの製造水（Ｉ５０ｍ（り中
の４〜ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（アルドリ
ッチ、ｌｏｇ、６５．３ｍｍｏ　ｌ　）の溶液に、ピル
ブアルデヒト溶液（アルドリッチ、４０％水溶液、Ｉ　
Ｉ　、８ｇ１６５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合
物を８０°Ｃに４時間加熱した。

反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ｃＦｆＣＱｓ
で抽出した。有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発さ
せて、赤色塊状固体（Ｉ０，７ｇ、収率８７％）を得た
。種々の分針法により、この固体が２−メチル−６−ニ
トロキノキサリンであることを確認した。

２−メチル−６−アミノキノキサリン 厚肉のバー（Ｐａｒｒ）水素添加フラスコに、２メチル
−６−ニトロキノキサリン（Ｉ０，０ｇ、　５２　、９
　ｍｍｏｌ）およびＣＨ３０ｔｌ（２００ｎのを入れた
。

フラスコに窒素気流を通し、１ＯｉＲ量％パラノウム／
カーボン（５００＊ｙ）を加えた。フラスコを水素で５
０ｐｓｉに加圧し、この圧力を３時間保った。

反応混合物を濾過し、二酸化ケイ素で洗い、減圧下に濃
縮して、黄褐色固体をｉすた。この粗生成物をり〔コマ
トゲラフイー（Ｓｈｏｔ：Ｎ＋−（ａ（ｇ）で飽和した
９５１５のＣｔｌ　Ｃ（！３／　ＣＩ−１３０）（）に
付し、ベンゼンから再結晶して、黄褐色固体（７□１ｇ
、収率８８％）を得た。種々の分析法により、この固体
が２−メチル−６−アミノキノキサリンであることを確
認した。

実施例２における５−ブロモ−６−（２−イミダ゛）゛
リンー２−イルアミノ）キノキサリンを得るための反応
工程と同様の反応工程により、６−アミノキノキサリン
の代わりに２−メチル−６−アミノキノキサリンを用い
て、融点２６０８Ｃの標記化合物を得た。

実施例４ ３−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２
−イルアミノ）キノキサリンの製造ピルブアルデヒド（
アルドリッチ、８９２．＋ｙ、４．９５ｍｍｏｌ、４０
％水溶液）を、１０％Ｎａ、ＣＯ５水溶液（Ｉ５ａ＋０
中の１．２．−１−トリアミノベンゼンヒドロクロリド
（Ｉ，０ｇ、４．９５＋＋＋ｍｏｌ）の溶液に、攪拌し
ながら滴下した。混合物を１００℃で２時間加熱し、そ
の後室温に冷却した。混合物をＣＨＣＱｓで抽出した。

有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮
して、褐色固体を得た。粗生成物をクロマトグラフィー
（ＳｉＯｚＮ　Ｈ３（ｇ）で飽和した９５１５のＣＨＣ
Ｑ３／　ＣＨ２０■（）に付して、黄色結晶（６１６１
ｙ、収率７５％）を得た。ベンゼンから再結晶して、融
点１７０〜１７３℃の分析用試料を調製した。種々の分
析法により、この固体が３−メチル−６−アミノキノキ
サリンであることを確認した。

実施例２にお（する５−ブロモ−６−（２，−イミゾゾ
リンー２−イルアミ７〕）キノキサリンを得るための反
応工程と同様の反応工程により、６−アミ、Ｉキノキサ
リンの代わりに３−メチル−６８−アミツキ、ｌキサリ
ンを用いて、融点が２６０℃を越える標記化ａ物を（す
た。

実施例５ ２．３−ツメチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリ
ン−２−イルアミノ）キノキサリンの製造２３−ジメチ
ル−６−アミノキノキサリン１０％Ｎ　ａ　ｅ　ＣＯ３
水溶液（２００ｍ１）中の１．２゜４−トリアミノベン
ゼンヒドロクロリド（Ｉ６，５９，８１、７ｍｍｏｌ）
の溶液に、２．３−ブタンジオン（７，０３ｇ、　　８
１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分
間撹拌すると、その間に黄色沈澱が生成した。反応混合
物を更に３０分間撹拌後、固体を吸引濾取した。固体を
水洗し、減圧下に乾燥し、クロマトグラフィー（Ｓｈｏ
ｔ：酢酸エチル）に付して、融点１８５〜１８６℃の黄
褐色固体（Ｉ１，７ｇ、収率８６％）を得た。種々の分
析法により、この固体が２．３−ジメチル−６−アミノ
キノキサリンであることを確認した。

実施例２における５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン
−２−イルアミノ）キノキサリンを得るための反応工程
と同様の反応工程により、６−アミノキノキサリンの代
わりに２．３−ツメチル６−アミノキノキサリンを用い
て、融点２５２〜２５４°Ｃの標記化合物を得た。

実施例６〜ＩＯ 実施例１〜５に従って合成した５種のキノキサリン誘導
体の眼内圧に対する作用を試験した。

晶化合物を、Ｏ，ＩＷ／ｖ％のｅｉ変で蒸留水に溶解し
た。３化合物の溶液を、藁物未投与の非麻酔ニューシー
ラント白ウサギの一方の眼に、局所的および一側性に、
５０μ（！１ｆｊ１滴の肴で投与した。

対側眼には、化合物の投与後、眼内圧測定前に、等体積
の生理食塩液を投与した。眼内圧測定前に、６ウサギの
角膜に、０．５ｗ／ｖ％ブロパラカイン（局所麻酔剤）
約１Ｏ１ｌ／：ｌを適用した。対照試験として、他の６
匹の薬物未投与非麻酔ニューシーラント白ウサギを、眼
に投与する溶液中にキノキサリン誘導体を含めなかった
ことを除いては、前記と同様の試験に付した。

各ウサギの両眼について、溶液の投与前および投与後に
眼内圧を測定した。この眼内圧測定は、常資の装置を用
いて常套の方法によって行なった。

結果は次の通りであった。

これらの結果は、実施例６．７および９において使用し
たキノキサリン誘導体のいずれらが、ウサギの処置眼、
すなわち活性物質を直接投与した眼の眼内圧の低下に有
効であることを示している。

実施例６においては、キノキサリン誘導体は、処置眼に
対して眼内圧を上昇するという初期効果を何していた。

驚くべきことに、非常に近い構造を何する実施例８およ
び１０において用いた化合物は、眼内圧に対する作用が
有ひではなかった。

本発明を特定の実観測および聾様に関して説明したが、
本発明はそれらに限定されるものではなく、本発明の範
囲内で変更し得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、哺乳動物の眼内圧を低下もしくは維持する方法であ
   って、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１はＨ、Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   基およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基から成る群から選
   択される基を表わし、２−イミダゾリン−２−イルアミ
   ノ基は、キノキサリン核の５−、６−、７−または８位
   のいずれに存在してもよく、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿
   ５はそれぞれ、キノキサリン核の残りの５−、６−、７
   −または８位の一つに位置して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｈおよび
   Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル基から成る群から選択される基
   を表わす。］ で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加
   塩並びにその混合物の有効量を哺乳動物の眼に直接投与
   することを含んで成る方法。 ２、哺乳動物の眼内圧を低下するのに有効な量の化合物
   を哺乳動物の眼に直接投与する請求項１記載の方法。 ３、化合物を哺乳動物の眼に局所適用し、および／また
   は直接注射することによって投与する請求項１記載の方
   法。 ４、化合物を、眼科学的に許容し得る担体との混合物の
   形態で投与する請求項１記載の方法。 ５、混合物が投与時に液体である請求項４記載の方法。 ６、混合物中に化合物が約０．０００１〜１ｗ／ｖ％の
   量で存在する請求項４記載の方法。 ７、哺乳動物が緑内障に罹患している請求項１記載の方
   法。 ８、式（ I ）中、２−イミダゾリン−２−イルアミノ
   基がキノキサリン核の６位に存在し、Ｒ＿３はキノキサ
   リン核の５位に存在する、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ＿１−Ｃ
   ＿３アルキル基から成る群から選択される基であり、Ｒ
   ＿４およびＲ＿５はいずれもＨである請求項１記載の方
   法。 ９、式（ I ）中、Ｒ＿２がメチル基である請求項１記
   載の方法。 １０、式（ I ）中、Ｒ＿２がメチル基である請求項８
   記載の方法。 １１、式（ I ）中、Ｒ＿３がＢｒである請求項８記載
   の方法。 １２、式（ I ）中、Ｒ＿３がＢｒである請求項１０記
   載の方法。 １３、化合物（ I ）が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項１記載の方法。 １４、哺乳動物の眼内圧を低下もしくは維持する方法で
   あって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル基およびＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基か
   ら成る群から選択される基を表わし、Ｒ＿３はＨおよび
   Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル基から成る群から選択される基
   を表わし、２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キ
   ノキサリン核の６−、７−または８位のいずれに存在し
   てもよく、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ、キノキサリ
   ン核の残りの６−、７−または８位の一つに位置して、
   Ｃｌ、Ｂｒ、ＨおよびＣ＿１−Ｃ＿３アルキル基から成
   る群から選択される基を表わす。］で示される化合物お
   よび薬学的に許容し得るその酸付加塩並びにその混合物
   の有効量を哺乳動物の眼に直接投与することを含んで成
   る方法。 １５、哺乳動物の眼内圧を低下するのに有効な量の化合
   物を哺乳動物の眼に直接投与する請求項１４記載の方法
   。 １６、化合物を哺乳動物の眼に局所適用し、および／ま
   たは直接注射することによって投与する請求項１４記載
   の方法。 １７、化合物を、眼科学的に許容し得る担体との混合物
   の形態で投与する請求項１４記載の方法。 １８、混合物が投与時に液体である請求項１７記載の方
   法。 １９、混合物中に化合物が約０．０００１〜１ｗ／ｖ％
   の量で存在する請求項１７記載の方法。 ２０、哺乳動物が緑内障に罹患している請求項１４記載
   の方法。 ２１、式（II）中、２−イミダゾリン−２−イルアミノ
   基がキノキサリン核の６位に存在し、Ｒ＿４およびＲ＿
   ５はいずれもＨである請求項１４記載の方法。 ２２、式（２）中、Ｒ＿１およびＲ＿２がいずれもＨで
   ある請求項１４記載の方法。 ２３、式（II）中、Ｒ＿１およびＲ＿２がいずれもＨで
   ある請求項２１記載の方法。 ２４、式（II）中、Ｒ＿３がＨまたはメチル基である請
   求項１４記載の方法。 ２５、式（II）中、Ｒ＿３がＨまたはメチル基である請
   求項２１記載の方法。 ２６、式（II）中、Ｒ＿３がＨまたはメチル基である請
   求項２３記載の方法。 ２７、化合物（II）が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項１４記載の方法。 ２８、化合物（II）が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である請求項１４記載の方法。