HU207946B

HU207946B - Process for producing eye-pressure-diminishing pharmaceutical compositions containing /2-imidazolin-2-yl-amino/-quinoxaline derivatives

Info

Publication number: HU207946B
Application number: HU906934A
Authority: HU
Inventors: Charles Gluchowski
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1989-10-31
Filing date: 1990-10-30
Publication date: 1993-07-28
Also published as: AU6396690A; NZ235884A; HU906934D0; US5021416A; RU1829937C; TW218352B; PH26978A; DE69019297D1; IL96083A; CA2025189A1; ATE122233T1; JPH03153626A; EP0426390A2; IL96083A0; EP0426390A3; EP0426390B1; HUT57045A; FI905369A0; KR910007530A; ES2074138T3

Description

A találmány tárgya eljárás a szem belső nyomásának a csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány tárgya közelebbről eljárás a szem belső nyomásának a csökkentésére vagy fenntartására alkalmas, (2-imidazolin-2-il-annno)-kinoxalin-származékok és/vagy sóik hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények különösen hasznosak a glaukóma és olyan szembetegségek kezelésére, amelyeket a megnövekedett szemnyomás vált ki. Etiológiai szempontból a glaukóma lehet primer vagy szekunder. A felnőtteknél kialakult primer glaukóma lehet például krónikus nyitottszögű vagy akut vagy krónikus zártszögű. A szekunder glaukóma különböző szembetegségek, így uveitis, szemben lévő daganat vagy kiterjedt hályog következtében alakul ki.

A primer glaukóma okai nem teljesen ismertek. A megnövekedett belső szemnyomást a csarnokvíz kiáramlásának az elzáródása okozza. A krónikus nyitottszögű glaukóma esetén az elülső kamra és ennek anatómiai szerkezete normális, de a csamokvízkivezetés akadályozott. Az akut és krónikus zártszögű glaukóma esetén az elülső kamra kis hajlású, a szűrési szög csökken, és az írisz elzárhatja a Schlemm-csatomába való belépésnél a trabekuláris hálózatot. A pupilla kitágulása révén az íriszgyökeret a szög felé nyomhatja, vagy pedig pupilláris blokkot hoz létre, és így akut görcsöt válthat ki. A szűk elülső kamraszögű szemek esetén könnyen alakul ki akut zárszögű glaukóma, amelynek súlyossága különböző lehet.

A szekunder glaukómát a hátsó kamrából az elülső kamrába, majd ezt követően a Schlemm-csatomába áramló csarnokvízzel való interferencia okozza. Az elülső részben fellépő gyulladásos megbetegedések megakadályozhatják a víznek az eltávozását, és ezáltal az írisz-bomba teljes hátulsó összenövését okozhatják és váladékkal dugíthatják el a kivezető csatornát. További általános kiváltó okok lehetnek a szemben lévő daganatok, a kiterjedt hályogok, a központi retinális vénák elzáródása, szemben bekövetkezett balesetek, műtéti eljárások és szemben történő bevérzés.

A glaukóma minden típusát figyelembe véve a 40 év feletti embereknek mintegy 2 százalékánál lép fel glaukóma, és ez évekig tünetmentes lehet, majd gyorsan vezethet a látás elvesztéséhez. Olyan esetekben, ahol műtéti beavatkozást nem javasolnak, topikusan béta-adrenoreceptor antagonistákat alkalmaznak a glaukóma kezelésére.

Gyógyszerekként különböző kinoxalin-származékokat javasolnak. így például Danielewicz és munkatársai a 3 890 319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a kardiovaszkuláris rendszer regulatoraként a (III) általános képletű vegyületeket javasolják. A (III) általános képletben a 2-imidazolin-2il-amino-csoport a kinoxalin-mag 5-, 6-, 7- vagy 8helyzetében lehet; X, Y és Z a fennmaradó 5-, 6-, 7vagy 8-helyzetben lehet, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport; R jelentése adott esetben jelenlévő szubsztituens a kinoxalin-mag 2vagy 3- helyzetében, és jelentése lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport. Danielewicz és munkatársai a szabadalomban nem tesznek arról említést, hogy a leírt számos vegyület között van olyan, amely alkalmas a szem belső nyomásának a csökkentésére vagy fenntartására, egyáltalán arra sem történik utalás, hogy a vegyületeket emlősök szemébe adagolják.

Az „Ocular effects of a relatively selective alpha 2 agonist (UK/14, 304-18) in cats, rabbits and monkeys”, J, A. Bürke et al., Current Eyc Research, vol. 5, No. 9, 1986 irodalmi helyen a (IV) képletű kinoxalinszármazekot ismertetik, és leírják ezeknek a szem belső nyomásának csökkentésére való alkalmazhatóságát nyulaknál, macskáknál és majmoknál. A szem belső nyomásának a csökkentésére alkalmas egyéb, így a találmány szerint alkalmazott kinoxalin-származékokról nem szólnak. Az irodalom nem ad útmutatást ama, hogy a találmány szerint alkalmazott vegyülethez hasonló vegyületek közül melyek hatásosak a szem belső nyomásának a csökkentésében.

A találmány tárgya eljárás emlősök szeme belső nyomásának a csökkentésére vagy fenntartására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A kezelést úgy végezzük, hogy az emlősök szemére egy vagy több (2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin-származéknak, ezek sóinak vagy elegyeinek a hatásos mennyiségét adagoljuk. Az új eljárással előállított gyógyszerkészítmények különösen hatásosak emlősöknél, például embereknél a glaukóma által megtámadott szemek kezelésére.

A találmány szerinti (2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin-származékok olyan vegyületek, amelyeket ha emlősök szemére közvetlenül adagolunk, hatásosak az emlősök szeme belső nyomásának a csökkentésére vagy fenntartására, különösen csökkentésére.

A találmány szerint alkalmazható kinoxalin-származékok a (II) általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói vagy elegyeik. A képletben R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A 2-imidazolin-2-il-amino-csoport a kinoxazolinmag 6-hclyzetében van. R₃ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy brómatom.

A találmány szerinti hatóanyagok magukban foglalják a vegyületek minden sztereoizomerjét, tautomerjét és ezek elegyeit.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények különösen hatásosak a primer vagy szekunder glaukóma kezelésére. A kezelés során az emlősöknek a glaukómával megtámadt szemére egy vagy több találmány szerinti készítményt adagolunk, és így a glaukómával megtámadott szem belső nyomását hatásosan csökkentjük vagy fenntartjuk, előnyösen szabályozzuk.

A találmány szerinti vegyületeket gyakran adagoljuk a szem szempontjából elfogadható hordozóanyagban képzett keverékeik formájában. Minden megfelelő szokásos, a szem szempontjából elfogadható hordozó1

HU 207 946 Β anyag alkalmazható. A hordozóanyag akkor elfogadható a szem szempontjából, ha az adagolás során nem fejt ki hosszú ideig vagy állandóan káros hatást a szemen. A szem szempontjából elfogadható hordozóanyagok például a víz, különösen a desztillált víz, a sóoldat és egyéb vizes közegek. A találmány szerinti vegyületeket a szemen hordozóanyaggal képzett folyékony elegyek formájában alkalmazzuk. A vegyületek különösen előnyösen oldódnak a hordozóanyagban, és így a vegyületet oldat formájában adagoljuk a szemre.

Ha a szem szempontjából elfogadható hordozóanyagot használunk, előnyösen a keverék egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaz 0,0001 és 1%, különösen előnyösen 0,05% és 0,5% (tömeg/térfogat%) mennyiségben.

Minden olyan adagolási módszert alkalmazhatunk, amellyel a vegyületet közvetlenül vihetjük fel az emlősök szemére. A „közvetlenül való felvitel” arra vonatkozik, hogy az olyan általános szisztémás hatóanyag adagolási módszereket, mint például a beteg véredényébe való közvetlen injektálást vagy orális adagolást kizárjuk, amelyekkel a vegyület vagy vegyületek szisztémásán lennének hozzáférhetőek. A találmány szerinti vegyületeknek illetve készítményeknek emlősöknél való alkalmazása során a primer hatás, hogy az emlősök szemének a belső nyomása csökken. Különösen előnyösen a találmány szerinti vegyületet vagy vegyületeket topikusan alkalmazzuk a szemen, vagy közvetlenül injektáljuk ezeket a szembe. Különösen jó eredményeket kapunk, ha a vegyületeket topikusan alkalmazzuk a szemen.

A topikus szemkészítmények, például a szemcseppek, a zselék vagy krémek és ezek a könnyű alkalmazhatóság, könnyű hozzáférhetőség és kevesebb szisztémás mellékhatás, így kardiovaszkuláris hipotenzió szempontjából előnyösek. Példaként az 1. táblázatban topikusan alkalmazható szemkészítményt mutatunk be.

7. táblázat

Komponens	Százalék (tömeg/térfogat%)
(2-imidazolin-2-il-amino)-ki- noxalin	0,0001-1,0
Konzerválószer	0-0,10
Hordozóanyag	0-40
Tónust beállító szer	1-10
Pufferanyag	0,01-10
pH-t beállító szer	q.s.pH 4,5-7,5
Antioxidáns	szükség szerint
Tisztított víz	szükség szerint 100%-ig

Az 1. táblázatban bemutatott szemkészítményben különböző konzerválószerek alkalmazhatók. Előnyös konzerválószerek a benzalkónium-klorid [(8-18 szénatomos alkil)-dimetil-benzil-ammónium-klorid], a kldr-butanol, a tlinerosal, a fenü-higany-acetát és a fenil-higany-nitrát. Kívánság szerint különböző hordozóanyagok is alkalmazhatók az ilyen szemkészítményekben. A hordozóanyag lehet például polivinil-alkohol, povidon, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poloxamerek (etilén-oxid és/vagy propilén-oxid kondenzálásából származó polimerek), karboxi-metil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz és tisztított víz.

A tónust beállító szereket kívánt esetben adagoljuk. Ilyenek például a sók, különösen a nátrium-klorid, a kálium-klorid, a mannit és a glicerin, vagy más egyéb, a szem szempontjából elfogadható tónust beállító szer.

A pH beállítására különböző pufferanyagok szolgálhatnak, amelyek szintén a szem szempontjából elfogadhaíóak,kell legyenek. A puffer lehet például acetátpuffer, citrát-puffer, foszfát-puffer vagy borát-puffer. Savakat vagy bázisokat is alkalmazhatunk a pH beállítására kívánt esetben.

A szem szempontjából elfogadható antioxidánsok például a nátrium-metabiszulfit, a nátrium-tioszulfát, az acetil-cisztein, a butilezett hidroxi-anizol és a butilezetthidroxi-toluol.

A I. táblázatban bemutatott szemkészítményekben további komponensek is jelen lehetnek, ilyenek például kívánt esetben a kelátképző szerek. Előnyös kelátképző szer az edetát-dinátrium (nátrium-EDTA), de ez más kelátképző szenei is helyettesíthető.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói nemtoxikus savaddíciós sókat szolgáltató savakkal képzett sók, amelyek gyógyászatilag elfogadható anionokat szolgáltatnak, ilyenek a hidrokloridok, a hidrobromidok, a hidrojodidok, a szulfátok, a hidrogén-szulfátok, a foszfátok, a savanyú foszfátok, az acetátok, a maleátok, a fumarátok, az oxalátok, a laktátok, a tartarátok, a cifrátok, a glükonátok, a szacharátok és a p-toluolszulfonátok.

A találmány szerinti vegyületeket például Danielewicz és munkatársainak a 3 890 319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett kinoxalin-származékok előállítására szolgáló eljárás, szerint állíthatjuk elő, de előállíthatjuk a vegyületeket más ismert eljárás szerint is. A leírásunkban használt „ismert módon előállított” kifejezés a technika állásából megismerhető eljárásokra vonatkozik.

A találmány szerinti 2-imidazolin-2-il-amino-kinoxalin-származékokat előállíthatjuk például a megfelelő amino-kinoxalin-származéknak tio-foszgénnel való reagáltatásával, majd a kapott megfelelő izotiocianátszármazéknak feleslegben etilén-diaminnal való reagáltatásával, aminek során a megfelelő β-amino-etiltioureido-kinoxalin-származékot kapjuk, és ezt a megfelelő származékká eiklizáljuk. Előállíthatók a vegyületek úgy is, hogy a megfelelő amino-kinoxalin-származékot benzoil-izotiocianáttal reagáltatjuk, aminek során a megfelelő N-benzoil-tioureido-származékot kapjuk, és ezt a tioureido-származékká hidrolizáljuk, vagy az amino-kinoxalin-származékot ammónium tiocianáttal reagáltatjuk, és közvetlenül állítjuk elő a tioureido-vegyületet; majd a kapott tioureido-vegyületet metilezzük, és így az S-metil-származékot állítjuk elő; és ezt a kívánt vegyület előállítására etilén-diaminnal reagáltatjuk.

Az olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R₃ jelentése metilcsoport, a megfelelő bróm3

HU 207 946 Β vegyületet állítjuk elő, és ezt ezután metilezzük, azaz a brómatomot metilcsoportra cseréljük ki. A metilezési reakciót ismert módon metilezőszerrel, így fém-metilvegyülettel, például metil-sztannáttal folytatjuk le platinacsoportbeli fémet tartalmazó katalizátor jelenlétében. így például a brómszármazékot tetrametil-ónnal reagáltatjuk palládium-tartalmú katalizátor, például (Ph₃ P)₂ PdCl₂ jelenlétében, a metilezéshcz, illetve a helyettesítéshez szükséges körülmények között.

A következő példák találmányunkat szemléltetik.

1. példa

6-(2-Imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin előállítása 1,2,4-Triamino-benzol-dihidroklorid előállítása

4-Nitro-fenilén-diaminnak (Aldrich, 10 g,

65,3 mmól) abszolút etanolban (240 ml) készített szuszpenziójához hozzáadunk 600 mg 10 tömeg%-os, csontszcnre felvitt palládium-katalizátort. A szuszpenziót tartalmazó edényt vákuum alá helyezzük, és háromszor hidrogéngázzal töltjük meg, majd a szuszpenziót l,03xl0⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük, amíg a hidrogén-fejlődés befejeződik. A reakció enyhén exoterm, hidrogénnel való egyszeri utántöltés elég. A kapott halványságra oldatot, amely levegővel való érintkezés után gyorsan megbámul, szűrjük, és mintegy 150 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz tömény sósav-oldatot (12 ml) adunk, és a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük. A kapott terméket egy éjszakán át vákuumban szárítjuk, így 12 g (93%) bíborszínű szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 224-225 °C. Analitikai vizsgálat alapján a kapott szilárd anyag

1.2.4- triamino-benzol-dihidroklorid.

6-Amino-kinoxalin előállítása Glioxál-nátrium-hidrogén-szulfit adduktumot (Aldrich, 14,3 g, 50 mmól) kis részletekben hozzáadunk

1.2.4- triamino-benzol-dihidrokloridnak (9,8 g, mmól) 200 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldatban készített oldatához. A reakcióelegyet 100 ’C hőmérsékleten melegítjük 2 órán át, majd lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kiváló kristályos anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk, így 7,06 g (97%) barna kristályos nyersterméket kapunk. A kapott terméket benzolból átkristályosítjuk, így 6,32 g (87%) sárga kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 157-158 ”C. Analitikai vizsgálatok alapján a kapott sárga kristályos anyag 6-amino-kinoxalin.

6-(2-Imidazolin-2-il-atnino)-kinoxalin előállítása 6-Amino-kinoxalint (1,00 g, 7,5 mmól) 15 ml vízben szuszpendálunk és kis részletekben erélyes keverés közben hozzáadunk tiofoszgént (0,64 ml, 8,4 mmól). A kiindulási vegyület feloldódik, és 2 óra elteltével a reakcióelegy vörös színe eltűnik. A keletkező szilárd anyagot vákuumszűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. A kapott nyers izotiocianátot további tisztítás nélkül használjuk fel. Az izotiocianátnak benzolban (70 ml) készített oldatát 10 ml benzolban oldott etiléndiaminnal (Aldrich, 2,71 g, 45 mmól) kezeljük 25 ’C hőmérsékleten 30 percig. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, a felülúszót leöntjük. A kapott nyers tiokarbamidot 3x10 ml száraz dietil-éterrel mossuk, és közvetlenül használjuk fel a következő lépésben. A nyersterméket feloldjuk 30 ml száraz metanolban, és a kapott sötétzöld oldatot visszafolyatás közben forraljuk 15 órán át, míg hidrogén-szulfidgáz már nem fejlődik. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre cs vákuumban bepároljuk. A kapott sötétzöld szilárd anyagot kromatografáljuk (SiO₂, 90/10 CHC1₃/CH₃OH ammóniával telítve), így sötétzöld szilárd anyagot kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk, így 1,11 g cím szerinti vegyületet kapunk világoszöld kristályos szilárd anyagként, olvadáspont: 232-234 ’C.

Kitermelés: 70%.

A vegyületet az ‘H- és ¹³C-NMR spektrummal, IR spektrummal és tömegspektrummal azonosítottuk.

2. példa

5- Metil-6-(2-imidazoUn-2-il-ainino)-kinoxalin előállítása

6- Amino-5-bróm-kinoxalin-hidrobromid előállítása 6-Amino-kinoxalint (2,08 g, 14,4 mmól) feloldunk

11,5 ml jégecetben. Az oldatot vízben lehűtjük, és 15 perc alatt lassan hozzáadjuk brómnak (0,74 ml, 2,3 g 14,4 mmól) 1,5 ml jégecetben készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, a kapott narancsvörös szilárd anyagot kiszűrjük, és alaposan mossuk száraz dietil-éterrel. Az így kapott szilárd anyagot egy éjszakán át vákuumban szárítjuk, így 4,44 g nyersterméket (100%) kapunk. A kapott vegyületnek, a 6-amino-5bróm-kinoxalin-hidrobromidnak nincs határozott olvadáspontja. Fázisváltozás (finom porból vörös kristályos anyaggá való átalakulás) figyelhető meg mintegy 220 ’C hőmérsékleten. A vegyület mintegy 245 ’C hőmérsékleten bomlik. A terméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.

6-Amino-5-bróm-kinoxalin előállítása

Az előző lépésben kapott nyers 6-amino-5-brómkinoxalin-hidrobromidot feloldjuk vízben, és hozzáadunk telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot, míg a kapott reakcióelegy keményítójód papíron negatív eredményt ad. A kapott reakcióelegyet meglúgosítjuk 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, és etil-acetáttal alaposan extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk. A kapott nyersterméket forró benzolból átkristályosítjuk, így sárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 155-156 ’C. Analitikai vizsgálatok alapján a sárga kristályos anyag 6-amino5-bróm-kinoxalin. A kitermelés: 82%.

5-Bróm-6-lzotiocianáto-kinoxalin előállítása Az eló'ző lépésben kapott nyers hidrobromidot (4,27 g, 14,0 mmól) feloldjuk 60 ml vízben, és kis részletekben erélyes keverés közben tiofoszgént (Aldrich, 1,28 ml, 16,8 mmól) adunk hozzá. 2 óra elteltével a reakcióelegy vörös színe eltűnik. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és alaposan mossuk vízzel. Vákuumban 25 ’C hőmérsékleten való szárítás után 3,38 g (90%) téglavörös színű kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont: 157-158 ’C. A kapott anyag egy részét oszIopkromatográfiásan tovább tisztítjuk, így fehér kris4

HU 207 946 Β tályos anyagot kapunk, olvadáspont: 157-158 °C. Analitikai módszerekkel vizsgálva a kapott kristályos anyag 5-bróm-6-izotiocianáto-kinoxalin.

5-Bróm-6-[N-(2-amino-etil)-tioureido]-kmoxalin előállítása

Az izotiocianátnak (3,25 g, 12,2 mmól) 145 ml benzolban készített oldatát hozzáadjuk etilén-diaminnak (Aldrich, 5,43 g, 90,0 mmól) 18 ml benzolban készített oldatához 25 °C hőmérsékleten 2 óra alatt. A reakcióelegyet 30 percig kevegük, majd a felülúszót elöntjük. A visszamaradó olajos anyagot keverés közben száraz dietil-éterrel mossuk háromszor, és közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.

A kapott termék egy részét oszlopkromatográfiásan (SiO₂, CHC1₃) tisztítjuk a jellemzők meghatározásának céljából. Fehér szilárd anyagot kapunk, amely 175 °C hőmérsékleten gázfejlődés (felpuffadás) közben bomlik. A kapott fehér szilárd anyag az 5-bróm-6-[N-(2amino-etil)-tioureido]-kinoxalin.

5-Bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxaUn előállítása

Az előző lépésből kapott nyersterméket feloldjuk 100 ml száraz metanolban, és a kapott barna oldatot 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk, míg hidrogénszulfid-gáz fejlődés már nem tapasztalható. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és mintegy 50 ml térfogatra pároljuk be. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 2,52 g (70%) terméket kapunk. Olvadáspont: 242-244 ’C.

Mivel a kapott nyerstermék a legtöbb általánosan használt szerves oldószerben oldhatatlan, először savasbázisos extrakciós eljárással tisztítjuk a terméket. 23 g nyersterméket feloldunk 100 ml 0,5 n sósav-oldatban. A zavaros sárga oldatot szűrjük, így tiszta narancssárga színű oldatot kapunk, amelyet kétszer etil-acetáttal (2x10 ml) extrahálunk. A vizes fázist lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre, és 6 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, eközben az oldat hőmérsékletét 15 ’C alatt tartjuk. A kapott sárga szilárd anyagot kiszűrjük és alaposan mossuk vízzel, míg a mosófolyadék pH-értéke semleges lesz. Az így kapott szilárd anyagot egy' éjszakán át vákuumban szárítjuk, így 1,97 g sárga szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 249-250 ’C. A kitermelés 88%.

További tisztítást végezzünk átkristályosítással a következők szerint. A részlegesen tisztított előzőek szerint kapott terméket feloldjuk N,N-dimetil-formamidban (mintegy 17 ml/g) 100 °C hőmérsékleten erélyes keverés közben. A reakcióelegyet forrón szűrjük, és egy éjszakán át hagyjuk lehűlni. A fényes sárga kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, olvadáspont: 252-253 ’C. A kitermelés 65-77%. Analitikai vizsgálatok alapján a kapott fényes sárga szilárd anyag az5-bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin.

5-Metil-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin előállítása

Lezárható reakciócsőbe beviszünk 5-bróm-6-(2imidazolin-2-il-amino)-kinoxalint (104 mg, 0,36 mmól), tetrametil-ónt (214 mg, 1,2 mmól) és (Ph₃P)₂PdCl₂-t (10 mg), és száraz dimetil-formamidot (2 ml). A reakcióelegyet száraz nitrogéngázzal öblítjük át. A csövet lezárjuk és 6 órán át 145 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott barna visszamaradó anyagot kromatografáljuk (SiO₂; 5/1 CHC1₃/CH₃OH ammóniával telítve, így 43,5 mg (53%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagként. Analitikai mintát készítünk CHC1₃/CH₃OH elegyéből való átkristályosítással. A kapott termék olvadáspontja 183-186 ’C. A kapott vegyületet az 'H-NMR és ¹³C-NMR spektrumokkal, IRspektrummal és tömegspektrummal jellemeztük.

3. példa

2-Metil-5-bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin előállítása

2-Metil-6-nitro-kinoxalin előállítása

Piruvinsav-aldehidnek (Aldrich, 40%-os vizes oldat, 11,8 g, 65,3 mmól) az oldatát hozzácsepegtetjük 4-nitro-l,2-fenilén-diaminnak (Aldrich, 10 g, 65,3 mmól) 150 ml vízben készített oldatához. A reakcióelegyet 80 ’C hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 10,7 g (87%) téglavörös szilárd anyagot kapunk. Analitikai módszerekkel vizsgálva a kapott szilárd anyag a 2-metil-6-nitro-kinoxalin.

2-Metil-6-amino-kinoxalin előállítása

Vastagfalú Parr hidrogénező edénybe beviszünk 2metil-6-nitro-kinoxalint (10,0 g, 52,9 mmól) és metanolt (200 ml). Az edényt nitrogéngázzal öblítjük át, és hozzáadunk az elegyhez 10 tömeg%-os, csontszénre felvitt palládiumot (500 mg). Az edényt nyomás alá helyezzük 3.4X10⁵ Pa hidrogéngáz nyomás alkalmazásával, és ezt a nyomást 3 órán át fenntartjuk. Ezután a reakcióelegyet szilícium-dioxidon keresztül szűrjük, mossuk és vákuumban bepároljuk, így kátrányszerű szilárd anyagot kapunk. A kapott nyersterméket kromatografáljuk (SiO₂; 95/5 CHC1₃/CH₃OH ammóniával telítve) és benzolból átkristályosítjuk, így 7,4 g (88%) kátrányszerű szilárd anyagot kapunk. Analitikai vizsgálatok alapján ez a kátrányos termék a 2-metil-6-amino-kinoxalin.

2- Metil-5 bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin előállítása

A 2. példában az 5-bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin előállítására ismertetett lépéseket követve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (olvadáspont: 260 ’C) 2-metil-6-amino-kinoxalinból 6-amino-kinoxalin helyett.

4. példa

3- Metil-5-bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin előállítása

3-Metil-6-amino-kinoxalin előállítása

Piruvinsav-aldehidet (Aldrich, 892 mg, 4,95 mmól, 40%-os vizes oldat) hozzácsepegtetünk keverés közben 1,2,4-triamino-benzol-hidrokloridnak (1,0 g, 4,95 mmól) 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldatban

HU 207 946 Β (15 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 100 ’C hőmérsékleten melegítjük 2 órán át, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így barna szilárd anyagot kapunk. A kapott nyersterméket kromatografáljuk (SiO₂, 95% CHC1₃/CH₃OH ammóniával telítve), így 616 mg (75%) sárga kristályos szilárd anyagot kapunk. Analitikai mintát készítünk benzolból való átkristályosítással, ennek olvadáspontja 170-173 ’C. Analitikai vizsgálatok alapján a kapott szilárd anyag a 3-metil-6-aminokinoxalin.

3-Metil-5-bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kino xalin előállítása

A 2. példában az 5-bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin előállításánál ismertetett reakciólépésekkel analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (olvadáspont: >260 ’C) 6-amino-kinoxalin helyett 3metil-6-amino-kinoxaIint használva.

5. példa

2.3- Dimetil-5-bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)kinoxalin előállítása

2.3- Dimetil-6-amino-kinoxalin előállítása

2.3- bután diont (7,03 g, 81,7 mmól) hozzáadunk

1,2,4-triamino-benzol-hidrokloridnak (16,5 g, 81,7 mmól) 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatban (200 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 percig, ennek során sárga csapadék válik ki. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumszűréssel összegyűjtjük. A kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és kromatografáljuk (SiO₂, etilacetát), így 11,7 g (86%) kátrányos szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 185-186 ’C. Analitikai vizsgálatok alapján a kapott szilárd anyag a 2,3-dimetil-6-amino-kinoxalin.

2.3- Ditnetil-5-bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-k inoxalin előállítása

A 2. példában az 5-bróm-6-(2-imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin előállítására ismertetett reakciólépésekct követve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (olvadáspont: 252-254 ’C), 6-amino-kinoxalin helyett 2,3-dimetil-6-amino-kinoxalint használva.

6-10. példa

Az 1-5. példa szerinti 5-kinoxalin-származékokat vizsgáljuk a szem belső nyomására kifejtett hatása szempontjából.

A vegyületeket feloldjuk desztillált vízben, 0,1 tömeg/térfogat% koncentrációban. Az oldatokat gyógyszerkezelésben még nem részesült nem altatott új-zélandi fehér nyulaknak adagoljuk topikusan az egyik szembe unilaterálisan 50 μΐ-nyi egyszeri csepp formájában. A kontralaterális szembe azonos térfogatú NaCloldatot adagolunk a szem belső nyomásának a meghatározását megelőzően az oldatok adagolása után. A nyulak szaruhártyáján mintegy 10 μΐ-nyi 0,5 tömeg/térfogat%-os proparakaint (topikus érzéstelenítőszer) alkalmazunk a szem belső nyomásának meghatározását megelőzően. Kontrollként 6 szinten gyógyszerkezelésben még nem részesült, nem altatott új-zélandi fehér nyulat kezelünk és vizsgálunk az előzőekben leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a szemen alkalmazott oldatok nem tartalmaznak kinoxalin-származékot.

A szem belső nyomását a nyulak mindkét szemén meghatározzuk az oldatok adagolása előtt és után is. A szem belső nyomását a szokásos módon szokásos berendezésekkel határozzuk meg.

Az eredmények a következők:

A példa száma	A hatóanyag képlctszáma	A szem belső nyomásában tapasztalt eltérés (%)
Eredeti hatás a kezelt szemen	Maximális hatás a kezelt szemen	Maximális hatás a nem kezelt szemen
6.	(1)	11,8±1,8	-18,6±3,2	-9,6+1,4
⁷·	(2)	A hatás statisztikusan jelentéktelen	-21,9±3,6	-5,4±2,0
8.	(3)	A hatás statisztikusan jelentéktelen	A hatás statisztikusan jelentéktelen	A hatás statisztikusan jelentéktelen
9.	(4)	A hatás statisztikusan jelentéktelen	-22,5±1,8	A hatás statisztikusan jelentéktelen
10	(5)	A hatás statisztikusan jelentéktelen	A hatás statisztikusan jelentéktelen	A hatás statisztikusan jelentéktelen
Kontroll		A hatás statisztikusan jelentéktelen	A hatás statisztikusan jelentéktelen	A hatás statisztikusan jelentéktelen

Az eredmények azt mutatják, hogy a 6., 7. és 9. példa szerinti kinoxalin-származékok hatásosak a kezelt nyulak szemének belső szemnyomása csökkentésében, azaz annak a szemnek a belső nyomását csökkentik, amelyekre közvetlenül hatóanyagot adagoltunk. A 6. példa szerinti kinoxalin-származéknak kiindulási hatása a kezelt szemben a szem belső nyomásának a növelésében jelentkezik. Ezek az eredmények rendkívül meglepőek, figyelembevéve a 8. és 10. példa szerinti vegyületek jelentéktelen hatását a szem belső nyomására, mivel ezek a vegyületek szerkezetileg rendkívül közelállóak a többi vizsgált vegyülethez.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként (H) általános képletű vegyületek-ahol

R₃ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy bróm- 5 atom

R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és a 2-imidazolin-2-il-amino-csoport a kinoxalingyűrű 6-os helyzetéhez kapcsolódik kivéve a (IV) képletű vegyület - '10 és/vagy gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásos hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve belső 15 szemnyomás csökkentésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy topikusan alkalmazható és/vagy injekciós készítményt állítunk elő. 20
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy folyékony készítményt állítunk elő.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,0001% és 1% (tömeg/térfogat%) közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó készítményt állítunk elő.
5. A 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (Π) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R₂ jelentése metilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (Π) általános képletű vegyülete( alkalmazunk, ahol R₃ jelentése brómatom.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (4) képletű vegyületet alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (1) képletű vegyületet alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (2) képletű vegyületet alkalmazzuk.