RU1829937C

RU1829937C - Способ снижени внутриглазного давлени

Info

Publication number: RU1829937C
Application number: SU904831722A
Authority: RU
Inventors: Глачовски Чарльз
Original assignee: Аллерган, Инк.
Priority date: 1989-10-31
Filing date: 1990-10-31
Publication date: 1993-07-23
Also published as: US5021416A; HU207946B; IL96083A0; JP2999240B2; ES2074138T3; CA2025189A1; ZA908731B; NZ235884A; ATE122233T1; KR910007530A; IE903896A1; TW218352B; AU6396690A; IE68413B1; IL96083A; EP0426390B1; DE69019297T2; EP0426390A2; FI905369A0; EP0426390A3

Abstract

Использование: офтальмологи . Цель: повышение эффективности. Сущность изобретени : в глаз млекопитающего ввод т определенные (2-имидазолин-2-иламино) хиноксалины в количестве 0, 0001-1% (мае./об.).

Description

Изобретение относитс к офтальмологии , а именно к способу снижени или стабилизации внутриглазного давлени , включающему введение эффективного количества (2-амидазолин-2-иламино)хинок- салина и/или его соли, например, в офтальмически приемлемом носителе.

Насто щий способ особенно применим дл лечени глаукомы - заболевани глаз, характеризующегос повышенным внутриглазным давлением. На основе ее этиологии глаукома классифицирована как первична или вторична . Например, первична глаукома взрослых может быть хронической с открытым углом или острой, или хронической , но с закрытым углом. Вторична глаукома возникает в результате предшествующих глазных болезней, таких как уве- ит, внутриглазна опухоль или увеличенный катаракт.

Лежащие в основе первичной клаукомы причины до конца не вы снены. Повышение внутриглазного давлени св зано с преп тстви ми дл истекани внутриглазной жидкости. При хронической глаукоме с открытым углом передн камера и ее анатомические параметры кажутс нормальными, однако дренаж внутриглазной жидкости затруднен . При острой и хронической глаукоме с закрытым углом передн камера неглубока, радужно-роговичный угол сужен и радужка может блокировать трабекул р- ную сетчатку на входе в канал Шлемма. Ди- латаци зрачка может сдвинуть корень радужки вперед по отношению к углу или может создать пупилл рный блок и в результате спровоцировать острую атаку. Глаза су- женными углами передней камеры предрасположены к заболеванию острой глаукомой с закрытым углом различной степени т жести.

Вторична глаукома вызвана нарушением течени внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю и затем в канал Шлемма. Воспалительный процесс переднего сегмента может прекратить истечение жидкости, вызвав полную заднюю синехию в радужной оболочке, а также может закупорить дренажный канал эксудатом . Другие обычные причины глаукомы

(Л

С

00

ю ю ю

CJ

1

CJ

включают: внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, окклюзию центральной вены сетчатки, глазные травмы, операционное вмешательство и внутриглазное кровотечение .

С учетом всех ее типов глаукомой страдает около 2% всего населени в возрасте старше 40 лет, и она может быть асимпто- матичной многие годы перед прогрессиро- ванием с быстрой потерей зрени . В тех случа х, когда хирургическое вмешательство не показано, дл лечени глаукомы традиционно примен лись местные бета- адренорецепторные антагонисты в качестве возможных лекарств.

Самые различные производные хинок- салина предложены в качестве лечебных средств. Известны соединени со свойствами регул торов сердечно сосудистой системы , отвечающие следующей формуле: Н

Y ZN

где 2-имидазолин-2-иламиногруппа может находитьс в любом из 5-, 6-, 7- или 8-поло- жений хиноксалинового дра; X, Y и Z могут находитьс в любом из незамещенных 5-, 6-, 7- или 8-положений и могут быть выбраны из: водорода, галоида, низшего алкила, низшей алкоксигруппы или трифторметила; R представл ет возможный заместитель во 2- или 3-положении хиноксалинового дра, которым может быть водород, низший алкил или низша алкоксигруппа.

Известна эффективность производного хиноксалина дл положени внутриглазного давлени у кроликов, кошек и обезь н. Никаких других производных хиноксалина не было предложено к применению с целью понижени внутриглазного давлени .

HNYNH вг.

Открыт новый способ понижени или стабилизации внутриглазного давлени в глазу млекопитающего. Такой способ заключаетс в непосредственном введении в глаз млекопитающего эффективного количества одного или нескольких определенных (2-ими- дазолин-2-иламино)хиноксалинов (определение следует), их солей или их смесей. Данный способ особенно эффективен дл лечени или профилактики глаз млекопитающего , например человека, пораженных глаукомой.

К (2-имидазолин-2-иламино)хиноксали- нам, применимым в насто щем изобретении , относ тс те хиноксалины, которые при непосредственном введении в глаз млекопитающего способны снижать или стабилизировать , предпочтительно снижать, внутриглазное давление в глазу млекопитающего .

В качестве производного хиноксалина используют соединение формулы I:

HN{)NH П

15

5

0

5

0

, R2- метил, Рз CI, Вгилиалкенил с 1-3 атомами углерода, R4 и RS - оба Н.

Все стереоизомеры, таутомеры и их смеси, соответствующие ограничени м, налагаемым на одно или несколько соединений насто щего изобретени , включены в объем насто щего изобретени .

Насто щий способ особенно пригоден в стратегии лечени или профилактики глаукомы , будь то первична или вторична глаукома . В таком воплощении одно или несколько применимых соединений рекомендуетс ввести непосредственно в глаз млекопитающего, пораженный глаукомой, с целью эффективного снижени или стабилизации , предпочтитель с регулированием внутриглазного давлени в пораженном глаукомой глазу.

Применимые дл насто щих целей соединени часто ввод т в глаз в виде смеси с офтальмически приемлемым носителем. Могут быть использованы любые приемлемые , например, обычные офтальмически приемлемые носители. Подобный носитель 5 вл етс офтальмически приемлемым при условии, что не оказывает долговременного или посто нного вредного воздействи на глаз, в который носитель ввод т. Примеры офтальмически приемлемых носителей включают: воду, в частности, дистиллированную воду, солевой раствор и аналогичные водные среды; Применимые дл насто щих целей соединени рекомендуют вводить в глаз в виде жидкой смеси с носи- 5 телем. Наиболее желательно, чтобы соединени были растворимы в носителе с возможностью введени соединений в. виде раствора.

В случае применени офтальмически приемлемого носител рекомендуетс , чтобы смесь содержала одно или несколько применимых дл насто щий целей соединений в количестве 0,001-1 %, более предпочтительно 0,005-0,5% мас./об.

Может быть использован любой способ введени лекарства непосредственно в глаз млекопитающего, обеспечивающий поступление в подвергаемый лечению глаз соединени или соединений, применимых дл насто щих целей. Под выражением непосредственное введение имеетс в виду, что при этом исключаютс общие методы систематического введени лекарства, такие как инъекции непосредственно в кровеносные сосуды больного, пероральное введение и т.п., привод щие к поступлению соединени или соединений в весь организм.

Первичное воздействие на млекопитающего в результате непосредственного введени соединени или соединений, применимых дл насто щих целей, в глаз млекопитающего предпочтительно заключаетс в снижении внутриглазного давлени . Наиболее желательно соединение или соединени , применимые дл насто щих целей, наносить местно на глаз или инъек- тировать непосредственно в глаз. Особенно хорошие результаты достигаютс при введении соединени или соединений в глаз местно.

Местные офтальмические препараты, например глазные капли, гели или кремы, предпочтительно вследствие легкости нанесени , легкости введени дозированной формы и почти отсутстви побочного действи на организм, такого как сердечно-сосудистой гипотензии, Пример офтальмического местного состава приведен в табл.1. Аббревиатура g.S. означает количество, достаточное дл достижени результата или дл доведени объема.

В офтальмических препаратах, приведенных в табл. 1 могут быть использованы различные консерванты. Рекомендуемые консерванты включают (но без ограничени только ими): бензалконийхлорид, хлорбутанол, тимерозаль, ацетат фенилр- тути, нитрат фенилртути. Аналогично в таких препаратах могут быть использованы различные предпочтительные носители. Такие носители включают (но без ограничени только ими): поливиниловый спирт, по- видон, гид роксипропил метил целлюлозу, полоксамеры, карбоксилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.

Тонизирующие регул торы могут быть добавлены по мере необходимости или обычным образом. В их число вход т (но без ограничени только ими) соли, в частности хлорид натри , хлорид кали , маннит и глицерин или любые другие офтальмически приемлемые тонизирующие регул торы.

Могут быть использованы разнообразные буферы и средства регулировани рН

при условии, что полученные препараты вл ютс офтальмически приемлемыми. Соответственно , буферы включают, но без ограничени только ими, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и бо0 ратные буферы. В случае необходимости дл установлени рН в таких составах могут примен тьс кислоты или основани .

Аналогичным образом офтальмически приемлемые антиокислители включают, но

5 без ограничени только ими, метабисульфит натри , тиосульфат натри , ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутили- рованный гидрокситолуол.

Другие возможные компоненты, кото0 рые могут быть включены в офтальмический препарат, приведенный в качестве примера в таблице, представлены хелатными средствами , добавл емыми по мере необходимости . В качестве хелатного средства

5 рекомендуетс динатрийэдетат, хот вместо него или в смеси с ним могут примен тьс и другие хелатные средства.

Фармацевтически приемлемые соли, примен емые дл насто щих целей соеди0 нений,-это соли, образованные кислотами, образующими не довитые соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, в том числе хлоргидрат, бромгидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фос5 . фат, йодгидрат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тертрат, цитрат, глюконат, сахарат или соли п-толуолсульфокислоты.

Применимые дл насто щих целей соединени могут быть получены в соответст0 вии с методиками, описанными в патенте США Ns 3890319 (на им Danielewic и др.), дл получени производных хиноксалина.

Вкратце применимые дл насто щих целей производные 2-имидазолин-2-илами5 нохиноксалина могут быть синтезированы: (1) реакцией соответствующего аминохинок- салина с тиофосгеном с образованием соответствующего изотиоцианата в (2) реакцией полученного изотиоцианата с избытком эти0 лендиамина и образованием соответствующего бета-аминоэтилтиоуреидохиноксалина, последующей циклизацией которого получают соответствующее производное. Или же эти производные могут быть получе5 ны: (1) реакцией соответствующего амино- хиноксалина с бензоилизотиоцианатом с образованием соответствующего N-бензо- илтиоуреидопроизводного и последующим его гидролизом в тиоуреидопроизводное или реакцией аминохиноксалина с тиоцианатом аммони с образованием непосредственно тиоуреидопроизводного; (2) метилированием с образованием S-ме- тилпроизводного тиоуреидопроизводного и (3) реакцией с этилендиамином с образованием целевого производного.

Дл производных, в которых Рз алкил, можно получить соответствующее бромпро- изводное, которое затем может быть подвергнуто реакции алкилировани с заменой брома целевым алкилом. Такую реакцию алкилировани обычно провод т с использованием алкилирующего средства, такого как алкилметаллпроизводное, например алкилстаннан, в присутствии содержащего металл ватиновой группы катализатора. Например, при желании заместить бром метилом бромпроизводное контактируют с тетраметилоловом в присутствии палладий- содержащего катализатора, например (Ph3P)2PdCl2, в услови х, позвол ющих проводить целевое алкилирование или замещение .

Нижеследующие неограничивающие примеры иллюстрируют определенные аспекты насто щего изобретени .

Пример 1. Получение 6-(2-имидазо- лин-2-иламино)хиноксалина.

Дихлоридрат 1,2,4-триаминобензола.

К суспензии 4-нитрофенилендиамина (Олдрич, 10 г, 65,3 ммоль) в абсолютном этаноле (240 мл) добавл ют в качестве катализатора 600 мг 10 мас.% паллади на угле. Содержащий суспензию сосуд эвакуируют, трижды заполн ют водородом и суспензию гидрируют при 18 pSi (1,3 кг/см2) до прекращени поглощени водорода. Реакци слегка экзотермична, и необходимо перезаполнение водорода. Полученный светло-желтый раствор, быстро темнеющий при контактировании с воздухом, отфильтровывают и концентрируют примерно до 150 мл. Добавл ют концентрированную сол ную кислоту (12 мл) и образовавшийс осадок отфильтровывают. После высушивани около суток в вакууме получают 12 г (выход 93%) пурпурного вещества с т.пл. 224-5°С. С помощью различных аналитических методов установлено, что данное вещество вл етс дихлоргидратом 1,2,4- триаминобензола.

6-Аминохиноксалин,

К раствору дихлоргидрата 1,2,4-триами- нобензола(9,8г, 50ммоль)в200мл 10мас.% водного карбоната натри добавл ют небольшими порци ми аддукт бисульфита с натрийглиоксалем (Олдрич, 14,3 г, 50 ммоль). Реакционную смесь нагревают 2 ч при 100°С и затем охлаждают до 0°С, Образовавшиес кристаллы отфильтровывают и

после высушивани в вакууме получают 7,06 г (выход 97%) сырого продукта в виде коричневых кристаллов.

Перекристаллизацией из бензола получают 6,32 г (выход 87%) желтых кристаллов с т.пл. 157-8°С. С помощью различных аналитических методов установлено, что эти желтые кристаллы вл ютс 6-аминохинок- салином.

0 6-(2-Имидозин-2-иламино)хиноксалин.

В 15 мл воды суспендируют 6-аминохи- ноксалин (1 г, 7,5 ммоль) и при интенсивного перемешивании небольшими порци ми добавл ют тиофосген (0,64 мл, 8,4 ммоль). Ис5 ходные продукты раствор ютс , и спуст J ч исчезает красна окраска раствора. Обра зевавшеес твердое вещество удал ют вакуумным фильтрованием и промывают водой. Полученный в результате сырой изоти0 оцианат примен ют без дальнейшей очистки. Раствор изотиоцианата в бензоле (70 мл) контактируют 30 мин при 25°С с этилендиамином (Олдрич, 2,71 г, 45 ммоль) в 10 мл бензола и после перемешивани еще 30 мин

5 жидкую часть отдел ют. Полученную в результате тиомочеви ну три раза промывают 10 мл сухого эфира и используют непосредственно на следующей стадии. Сырой продукт раствор ют в 30 мл сухого метанола и темно0 зеленый раствор кип т т 15 ч до момент прекращени газообразного сероводорода. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученное темно-зеленое вещество хроматографиру5 ют (SI02, 90/10 CHCIs/СНзОН) с насыщением NHs (г) с получением темно-зеленого веществ, перекристаллизацией которого из СНзОН получают 1,11 г заглавного соедине ни в виде светло-зеленых кристаллов с

0 т.пл. 232-234°С. Выход 70%. Соединение охарактеризовано с помощью 1Н и С ЯРМ ИК- и масс-спектрального анализа.

Пример 2. Получение 5-метил-6-(2- имидазолин-2-иламино) -хиноксалина,

5Бромгидрат 6-амино-5-бромхиноксалин .

В 11,5 мл лед ной уксусной кислоты раствор ют 6-аминохиноксалин (2,08 г, 14,4 ммоль), раствор охлаждают водой с

0 медленным добавлением в течение 15 мин раствора брома (0,74 мл, 2,3 г, 14,4 ммоль) в 1,5 мл лед ной уксусной кислоты . После дополнительного перемешивани еще 30 мин образовавшийс

5 оранжево-красный продукт отфильтровывали и тщательно промывают сухим эфиром. После высушивани в вакууме получают 4,44 г сырого продукта (выход 100%). Полученный бромгидрат 6-амино-5-бромхи- ноксалина не имеет определенной

температуры плавлени . Фазовый переход (от мелкого порошка к оранжевым кристаллам ) отмечен примерно при 220°С. Разложение наблюдаетс при температуре около 245°С. Продукт использован непосредственно на следующей стадии.

6-Амино-5-бромхиноксалин.

Сырой 6-амино-5-бромхиноксалин с предшествующей стадии раствор ют в воде и к нему добавл ют насыщенный раствор бисульфита натри до момента, пока полученный раствор не даст отрицательной реакции на йод-крахмальную бумагу. Затем растзор подщелачивают 2 н. гидро- ксидом натри и тщательно экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом магни и после концентрировани при пониженном давлении получают свободное основание. Перекристаллизацией сырого продукта из кип щего бензола получают желтые кристаллы ст.пл. 155-6°С, С помощью разнообразных аналитических методов установлено, что желтые кристаллы вл ютс 6-амино-5-бромхиноксалином. Выход 82%.

5-Бром-б-изотиоцианатохиноксалин.

Ранее описанный сырой бромгидрат (4,27 г, 14 ммоль) раствор ют в 60 мл воды и к раствору небольшими порци ми при интенсивном перемешивании добавл ют тио- фосген (Олдрич, 1,28 мл, 16,8 ммоль). Спуст 2 ч красна окраска раствора исчезает. Образовавшеес твердое вещество отфильтровывают и тщательно промывают водой. После высушивани в вакууме при 25°С получают 3,38 г (выход 90%) кирпично-красных кристаллов с т.пл. 157-158°С. Часть полученного материала очищают дополнитель- но колоночной хроматографией с получением белых кристаллов, т.пл. 157- 8°С. С помощью различных аналитических методов установлена принадлежность этих кристаллов к 5-бром-6-изотиоцианатохи- ноксалину.

5-Бром-6-(М-(2-аминоэтил)трисуреидо) хиноксалин.

К раствору этилендиамина (Олдрич, 5,43 г, 90 ммоль) в 18 мл бензола при 25°С в течение 2 ч прибавл ют раствор изотиоциа- ната (3,25 г, 12,2 ммоль) в 145 мл бензола.

После перемешивани еще 30 мин жидкую часть отдел ют. Оставшеес масло промывают перемешиванием с сухим эфиром (три раза) и используют непосредственно на следующей стадии.

Часть полученного продукта очищают дополнительно колоночной хроматографией (Si02, ) с целью его характеристики. Выделено белое вещество , разлагающеес при 175°С с выделением газа (растрескивание). Установлено, что полученное белое вещество вл етс 5- бром-6-{М-(2-аминоэтил)-тиоууреидо)хинок салином .

5-Бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хи ноксалин.

Сырой продукт с предшествующей стадии раствор ют в 100 мл сухого метанола и

0 коричневый раствор кип т т 19ч до прекращени выделени газообразного сероводорода . Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют примерно до 50 мл. Желтое вещество отфильтровывают и

5 высушивают в вакууме, получено 2,52 г продукта (выход 70%), т.пл. 242-4°С.

Поскольку сырой продукт нерастворим в большинстве обычных растворителей, начальна его очистка достигаетс кислотно0 основной экстракцией. Сырой продукт (23 г) раствор ют в 100 мл 0,5 н. сол ной кислоты. Мутный желтый раствор фильтруют и получают прозрачный оранжево-желтый раствор , который дважды экстрагируют

5 этилацетатом (2x10 мл). Водную фазу охлаждают до 0°С и подщелачивают 6 н. гидрокси- лом натри , поддержива все врем температуру раствора ниже 15°С. Выпавший желтый осадок отфильтровывают и

0 тщательно промывают водой до нейтральной реакции промывных вод на индикаторную бумагу. Сушкой твердого продукта около суток в вакууме получают 1,97 г желтого вещества с т.пл. 249-50°С, выход около

5 88%.

Дальнейша очистка достигаетс перекристаллизацией по нижеприведенной методике . Вышеописанный частично очищенный продукт раствор ют в N.N-ди0 метилформамиде (около 17 мл/г) при 100°С и интенсивном перемешивании. Раствор фильтруют в гор чем состо нии и оставл ют охлаждатьс на ночь. Ярко-желтые кристаллы отдел ют фильтрованием т.пл. 252-3°С

5 Выход около 65-77%. С помощью различных аналитических методов установлено, что рко-желтое вещество вл етс 5-бром- 6-(2-имидазолин -2-иламино)хиноксалином. 5-Метил-6-(2-имидазолин-2-иламино)х

0 иноксалин,

В запаиваемую реакционную пробирку загружают 5-бром-6-(2-имидазолин-2- иламино)хиноксалин (104 мг, 0,36 ммоль), тетраметилолово (214 мг, 1,2 ммоль) и

5 (Ph3P)2PdCl2 (10 мг). Реакционную смесь продувают сухим газообразным азотом, после чего пробирку запаивают и нагревают 6 ч при 145°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удал ют в вакууме.

Темно-коричневый остаток хроматографи- руют (SiOa, 5/1 . СНзОН) с насыщением NN3 (г) и получают 46,5 мг (53%) заглавного соединени в виде светло-желтого твердого вещества. Аналитический образец получен перекристаллизацией из СНС1з/СНзОН и имеет температуру плавлени 183-186°С. Соединение охарактеризовано 1Н и 13С ЯМР, ИК-и масс-спектральными аналитическими методами.

Примерз. Получение 2-метил-5-бром- 6-(2-имидазолин-2- иламино)хиноксалина.

2-Метил-6-нитрохиноксалин.

К раствору 4-нитро-1,2-фенилендиами- на (Олдри , 10 г, 65,3 ммоль) в 150 мл воды по капл м прибавл ют раствор пирови- ноградного альдегида (Олдрич, 40%-ный раствор в воде, 11,6 г, 65,3 ммоль) и реакционную смесь нагревают 4 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавл ют водой и экстрагируют . Органические экстракты сушат над MgS04 и после испарени получают 10,7 г (выход 87%) кирпично-красного твердого вещества. С помощью различных аналитических методов установлено, что этим веществом вл етс 2-метил-6-нитрохиноксалин.

2-Метил-6-аминохиноксалин.

В толстостенную колбу дл гидрировани Парра загружают 2-метил-6-нитрохи- ноксалин (10 г, 52,9 ммоль) и СНзОН (200 мл). Колбу продувают током азота, после чего внос т 10 мас.% паллади на угле (500 мг). В колбе создают давление водорода в 50 pSi (3,5 кг/см2) и выдерживают при этом давлении Зч. Реакционную смесь отфильтровывают , пропускают через двуокись кремни и после концентрировани в вакууме получают светло-коричневое вещество. Сырой продукт хроматографируют (SI02, 95/5 СНС з/СНзОН с насыщением МНз(г))и после перекристаллизации из бензола получают 7,4 г (выход 88%) светло-коричневого твердого вещества. С помощью различных аналитических методов установлено соответствие этого вещества 2-метил-6-амино- хиноксалину.

2-Метил-5-бром-6-(2-имидазолин-2-ила мино)хиноксалин.

В последовательности реакционных стадий, аналогичных реакционным стади м, приведенным в примере 2 дл получени 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хинокс алина, получено заглавное соединение (т.пл. 260°С) на основе 2-метил-6-аминохи- ноксалина вместо 6-аминохиноксалина.

П р и м е р 4. Получение З-метил-5-бром- 6-(2-имидазолин-2 -иламино)хиноксалин. 2-Метил-6-аминохиноксалин.

К перемешиваемому раствору хлорги- дата 1,2,4-триаминобензола (1 г, 4,95 ммоль), растворенного в 10%-ном водном Ма2СОз(15 мл), по капл м прибавл ют пировиноградный альдегид (Олдрич, 892 мг, 4,95 ммоль, 40%-ный раствор в воде) и смесь нагревают 2 ч при 100°С перед охлаждением до комнатной температуры. Затем смесь экстрагируют . Объединенные органические экстракты сушат над MgS04 и после концентрировани в вакууме получают коричневое вещество. Сырой продукт хроматографируют (Si02, 95/5 СНС з/СНзОН, с насыщением К|Нз (г)) и получают 616мг (выход 75%) желтого кристаллического вещества . Аналитический образец получен перекристаллизацией из бензола, т.пл. 170- 173°С. С помощью различных аналитических методов установлено, что данное

вещество вл етс З-метил-6-аминохинок- салином.

3-М етил-5-б ром-6-(2-и м идазол и н-2-ил а мино)хиноксалин.

В последовательности реакционных

стадий, аналогичных стади м, описанным в примере 2 дл получени 5-бром-6-(2-ими- дазолин -2-иламино)хиноксалина, получено заглавное соединение (т.пл. 260°С) на основе З-метил-6-аминохиноксалина вместо 6аминохиноксалина .

Пример 5. Получение 2,3-диметил-5- бром-6- (2-имидазолин-2-иламино)хинокса- лина.

2,3-Диметил-б-аминохиноксалин.

К раствору хлоргидрата 1,2,4-триаминобензола (1,5 г, 81,7 ммоль) в 10%-ном водном NaaCOs (200 мл) прибавл ют 2,3-бутандион и реакционную смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре с

образованием в течение этого времени желтого осадка. Реакционную смесь перемешивают 30 мин перед фильтрованием в вакууме. Отфильтрованный осадок промывают водой , сушат в вакууме и хроматографируют

(SiOa, этилацетат) с получением 11,7 г (86% светло-коричневого вещества с т.пл. 185- 186°С. С помощью различных аналитических методов установлено, что полученным веществом вл етс 2,3-диметил-6-аминохиноксалин .

2,3-Диметил-5-бром-6-(2-имидазолин-2 -иламино)хиноксалин.

В последовательности реакционных стадий, аналогичных стади м, приведенным в примере 2 дл получени 5-бром-6-(2-ими- дазолин -2-иламино)хиноксалина, синтезировано заглавное соединение (т.пл. 252-254°С) на основе 2,3-диметил-б-амино- хиноксалина вместо 6-аминохиноксалина.

Примеры 6-10. П ть производных хиноксалина, синтезированных в соответствии с примерами 1-5, испытаны с целью вы вить то воздействие (при наличии такового ), которое эти соединени оказывают на внутриглазное давление.

Каждое соединение раствор ют в дистиллированной воде в концентрации 0,1% (мае./об.). Каждый из полученных растворов нанос т местно и односторонне на один глаз восприимчивого к лекарству неанестезированного белого кролика Ново- Зеландской породы одной каплей в 50 мкл. Во второй глаз этого же кролика закапывают равный объем солевого раствора перед определением внутриглазного давлени в результате введени смеси. Кроме того, в роговицу каждого кролика перед определением внутриглазного давлени ввод т примерно 10 мкл 0,5% (мас./об.) пропаркаина (местный анестетик). В качестве контрол шесть других восприимчивых к лекарству неанестезированных белых кролика Ново-Зеландской породы обработаны и подвергнуты испытани м по вышеприведенной методике, за исключением того, что в растворы, вводимые в глаза, не включались производные хиноксалина.

Внутриглазное давление определ лось в обоих глазах каждого кролика перед введением и после введени растворов. Определение внутриглазного давлени проводилось обычными методами с помощью обычного оборудовани (см.табл.2).

Получены следующие результаты определени внутриглазного давлени .

Приведенные результаты показывают, что производные хиноксалина, использованные в примерах 6, 7 и 9, эффективны с точки зрени понижени внутриглазного

давлени в обработанном глазу кролика, т.е. в глазу, в который непосредственно введено активное соединение. Начальное действие использванного в примере 6 производного хиноксалина заключаетс в повышении

внутриглазного давлени . Эти результаты особенно неожиданны с позиций того незначительного воздействи на внутриглазное давление соединений, использованных в примерах 8 и 10, которые по своему строению близки к другим испытанным соединени м .

Claims

Формула изобретени Способ снижени внутриглазного давлени путем введени в глаз производного

хиноксалина, отличающийс тем, что, с целью повышени его эффективности, в качестве производного хиноксалина используют соединение общей формулы

25

HblONH R3 Т

где RI - водород; R2 - метил;

Рз-хлор, бром или Ci-Сз-алкил. R4 и RS - водород, в количестве 0,0001-1 мас./об.

Компонент

(2-Имидазолин-2-иламино)хиноксалин

Консервант

Носитель

Тонизирующий регул тор

Буфер

Регул тор рН

Антиокислитель

Очищенна вода

Таблица 1

Количество (% мас./об,)

0,0001-1

0-0,1

0-40

1-10

0,01-10

до рН 4,5-7,5

Q.S. сколько необходимо

g.s. сколько необходимо

Таблица 2