JP2999240B2 - （２―イミダゾリン―２―イルアミノ）キノキサリンを用いて眼内圧を低下または維持する方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、眼内圧を低下または維持するための方法に
関する。とりわけ本発明は、例えば眼科学的に許容し得
る担体中の、有効量の（２−イミダゾリン−２−イルア
ミノ）キノキサリンおよび／またはその塩を投与するこ
とを含んで成る、眼内圧を低下または維持する方法に関
する。

本発明の方法は、眼内圧の上昇により特徴付けられる
眼の疾患である緑内障の治療のために特に有用である。
緑内障は、その病因により、原発性または続発性として
分類されている。例えば、成人の原発性緑内障は、慢性
開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の隅
角閉塞性緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜
炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾
患から生じる。

［従来の技術］ 原発性緑内障の原因は未だよくわかっていない。眼内
圧の上昇は、眼房水流出の閉塞に因る。慢性開放隅角緑
内障においては、前眼房およびその解剖学的構造は正常
に見えるが、眼房水の排出は妨げられる。急性および慢
性の隅角閉塞性緑内障においては、前眼房が浅く、透過
角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し
得る。瞳孔の拡張は、角に対して虹彩根を前方に押し
得、または瞳孔ブロックを起こし、症状を急発し得る。
前眼房角の狭い眼は、種々の重篤度の急性隅角閉鎖性緑
内障に患る素因を有する。

続発性緑内障は、後眼房から前眼房、次いでシュレン
ム管への眼房水の流れのいかなる妨害によっても起こ
る。前眼房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹
彩後癒着を起こすことにより眼房水排出を妨げ得、排液
路を滲出物で塞ぎ得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、
拡大した白内障、中心網膜静脈閉塞、眼の外傷、手術操
作および眼内出血である。

すべての種類を考慮すると、緑内障は、40歳を超える
すべての人の約２％に起こり、視力が急速に損なわれる
まで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない
場合においては、従来では、緑内障治療のために選択さ
れる薬剤は、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤であ
った。

種々のキノキサリン誘導体が、治療剤として提案され
ている。例えば、ダニエレヴィッツ（Danielewicz）ら
の米国特許第3890319号には、式： ［式中、２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノ
キサリン核の５−、６−、７−または８位のいずれに存
在してもよく;X、ＹおよびＺは、残りの５−、６−、７
−または８位のいずれに存在してもよく、水素、ハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロ
メチルから選択し得;Rは、キノキサリン核の２−または
３位に存在し得る基であり、水素、低級アルキルまたは
低級アルコキシであり得る。］ で示される化合物が、心臓血管系の調整剤として開示さ
れている。ダニエレヴィッツらのこの特許には、このよ
うな化合物が眼内圧の低下または維持に有用であること
は記載されていない。

ジェイ・エイ・バーク（J.A.Burke）らの「オキュラ
ー・イフェクツ・オブ・ア・レラティブリー・セレクテ
ィブ・アルファ２アゴニスト（UK−14、304−18）イン
・キャッツ、ラビッツ・アンド・モンキーズ（Ocular
effects of ａ relatively selective alpha ２
agonist（UK−14,304−18）in cats,rabbits and
monkeys）」、カレント・アイ・リサーチ（Current Ey
e Research）、第５巻、第９号、1986には、式： で示されるキノキサリン誘導体が、ウサギ、ネコおよび
サルの眼内圧を低下するのに有効であることが示されて
いる。その他のキノキサリン誘導体が眼内圧の低下に有
効であるとは記載されていない。

［発明の記載］ 哺乳動物の眼内圧を低下または維持するための新規方
法が見出された。この方法は、有効量の１種またはそれ
以上の（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサ
リン（本発明により定義されるもの）、その塩およびそ
の混合物を哺乳動物の眼に直接投与することを含んで成
る。この新規方法は、緑内障に罹患した哺乳動物、例え
ばヒトの眼の治療に特に有効である。

本発明において有用な（２−イミダゾリン−２−イル
アミノ）キノキサリンは、哺乳動物の眼に直接投与する
ことにより、哺乳動物の眼内圧を有効に低下または維
持、好ましくは低下するものである。本発明の範囲に
は、２種のタイプのキノキサリン誘導体が包含される。

本発明において有用な第１のタイプのキノキサリン誘
導体は、式： で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加
塩並びにその混合物である。式（Ｉ）中、R₁はＨ、R₂は
C₁−C₄アルキル基およびC₁−C₄アルコキシ基から成る群
から選択される基を表わす。R₂は好ましくはメチル基で
ある。２−イミダゾリン−２−イルアミノ基は、キノキ
サリン核の５−、６−、７−または８位のいずれに存在
してもよく、好ましくは６位に位置する。R₃、R₄および
R₅はそれぞれ、キノキサリン核の残りの５−、６−、７
−または８位の一つに位置して、Cl、Br、ＨおよびC₁−
C₃アルキル基から成る群から選択される基を表わす。好
ましくは、R₃はキノキサリン核の５位に存在し、R₄およ
びR₅はいずれもＨである。特に有用な態様においては、
R₃はBrである。

本発明において有用なもう一つのタイプのキノキサリ
ン誘導体は、式： で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加
塩並びにその混合物である。式（II）中、R₁およびR₂は
それぞれ、Ｈ、C₁−C₄アルキル基およびC₁−C₄アルコキ
シ基から成る群から選択される基を表わす。好ましく
は、R₁およびR₂はいずれもＨである。R₃はＨおよびC₁−
C₃アルキル基から成る群から選択される基を表わし、好
ましくはＨまたはメチルである。２−イミダゾリン−２
−イルアミノ基は、キノキサリン核の６−、７−または
８位のいずれに存在してもよく、好ましくは６位に位置
する。R₄およびR₅はそれぞれ、キノキサリン核の残りの
６−、７−または８位の一つに位置して、Cl、Br、Ｈお
よびC₁−C₃アルキル基から成る群から選択される基を表
わす。好ましくは、R₄およびR₅はいずれもＨである。

本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物の
範囲に含まれるいずれの立体異性体、互変異性体および
それらの混合物も、本発明の範囲に包含される。

本発明の方法は、緑内障（原発性および続発性の緑内
障）の治療において特に有効である。この態様におい
て、本発明において有用な化合物の１種またはそれ以上
を、緑内障に罹患した哺乳動物の眼に直接投与して、眼
内圧を低下または維持（好ましくは調節）することが好
ましい。

本発明において有用な化合物は、眼科学的に許容し得
る担体との混合物の形態で眼に投与し得る。いずれの適
当な、例えば従来の眼科学的に許容し得る担体を用いて
もよい。そのような担体は、それが実質的に、投与を受
ける眼に対して長期間または永続的な有害作用を示さな
ければ、眼科学的に許容し得る。眼科学的に許容し得る
担体の例には、水、とりわけ蒸留水、生理食塩液などの
水性媒体がある。本発明において有用な化合物は、担体
との液体混合物として眼に投与することが好ましい。化
合物は、溶液の形態で眼に投与できるように、担体に可
溶であることがより好ましい。

眼科学的に許容し得る担体を使用する場合、混合物
は、本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物
を、約0.0001〜1w/v％、とりわけ約0.05〜0.5w/v％の量
で含有することが好ましい。

本発明において有用な１種またはそれ以上の化合物
を、治療する眼に適用するには、薬物を哺乳動物の眼に
直接投与するいずれの方法を用いてもよい。「直接投
与」には、化合物を全身に行き渡らせる常套の全身的な
薬物投与方法、例えば患者の血管内への直接の注射、経
口投与などは含まないものとする。本発明において有用
な化合物を哺乳動物の眼に投与することによる主な作用
は、眼内圧の低下であることが好ましい。より好ましく
は、化合物を眼に局所適用するか、または眼に直接注射
する。化合物を眼に局所適用した場合、特に好ましい結
果が得られる。

適用および用量のデリバリーが簡単で、心臓血管性低
血圧のような全身性の副作用が少ないことから、局所投
与用眼用製剤、例えば点眼剤、ゲルまたはクリームが好
ましい。局所投与用眼用処方の例を第１表に示す。略語
「q.s.」は、程度や量を達成するための適量を意味す
る。

第１表成分 量（w/v％） （２−イミダゾリン−２−イ ルアミノ）キノキサリン 約0.0001〜1.0 保存剤 ０〜0.10 賦形剤 ０〜40 浸透圧調整剤 １〜10 緩衝剤 0.01〜10 pH調整剤 q.s.（pH4.5〜7.5） 酸化防止剤 必要量 精製水 必要量（100％とする） 第１表に記載の眼用製剤中に種々の保存剤を使用し得
る。好ましい保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、
クロロブタノール、チメロザール、酢酸フェニル水銀お
よび硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。同様に、眼用製剤中に種々の好まし
い賦形剤を使用し得る。このような賦形剤には、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポロキサマー（poloxamer
s）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル
セルロースおよび精製水などがあるが、これらに限定さ
れるものではない。

浸透圧調整剤は、必要に応じて、または便宜的に添加
し得る。例としては、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩
化カリウム、マンニトールおよびグリセリンが挙げられ
るが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許
容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。

眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pH
の調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いても
よい。緩衝剤には、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ
酸の緩衝剤があるが、これらに限定されるものではな
い。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または
塩基を使用し得る。

同様に、眼科学的に許容し得る酸化防止剤には、メタ
重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシ
ステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル
化ヒドロキシトルエンがあるが、それらに限定されるも
のではない。

第１表に例示した眼用製剤中に含有し得る他の佐剤成
分はキレート化剤であり、これは必要に応じて添加し得
る。好ましいキレート化剤はエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み
合わせて他のキレート化剤も使用し得る。

本発明において有用な化合物の薬剤的に許容し得る酸
付加塩は、薬学的に許容し得るアニオンを有する無毒性
付加塩を形成する酸と共に形成される塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩または硫酸
水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩およびｐ−トルエン
スルホン酸塩である。

本発明において有用な化合物は、ダニエレヴィッツら
の米国特許第3890319号に記載のキノキサリン誘導体の
製法と同様の方法で調製し得る。該特許をここに引用し
て本明細書の一部とする。

本発明において有用な２−イミダゾリン−２−イルア
ミノキノキサリン誘導体は、（１）適当なアミノキノキ
サリンをチオホスゲンと反応させて対応するイソチオシ
アネートを形成し、（２）このイソチオシアネートを過
剰のエチレンジアミンと反応させて、対応するβ−アミ
ノエチル−チオウレイドキノキサリンを形成し、次いで
これを閉環することによって調製し得る。また、そのよ
うな誘導体は、（１）対応するアミノキノキサリンをベ
ンゾイルイソチオシアネートと反応させて、対応するＮ
−ベンゾイルチオウレイド化合物を得、これを加水分解
してチオウレイド化合物とするか、またはアミノキノキ
サリンをアンモニウムチオシアネートと反応させて、直
接にチオウレイド化合物を形成し、（２）メチル化によ
り、チオウレイド化合物のＳ−メチル化物を形成し、
（３）エチレンジアミンと反応させることによっても得
られる。

R₃がアルキルである誘導体については、対応するブロ
モ誘導体を得、次いでこれをアルキル化反応に付して、
ブロモ基を所望のアルキル基に置換する。このアルキル
化反応は、プラチナ属金属含有触媒の存在下に、アルキ
ル金属化合物（例えばアルキルスタナン）のようなアル
キル化剤を用いて常套の方法で行う。例えば、ブロモ基
をメチル基に置換したい場合は、所望のアルキル化また
は置換反応を行う条件下で、パラジウム含有触媒［例え
ば（Ph₃P）₂PdCl₂］の存在下に、ブロモ誘導体とテトラ
メチルスズと接触させる。

本発明の好ましい態様を次に示す。

1.請求項１記載の方法。

2.哺乳動物の眼内圧を低下するのに有効な量の化合物を
哺乳動物の眼に直接投与する上記第１項記載の方法。

3.化合物を哺乳動物の眼に局所適用し、および／または
直接注射することによって投与する上記第１項記載の方
法。

4.化合物を、眼科学的に許容し得る担体との混合物の形
態で投与する上記第１項記載の方法。

5.混合物が投与時に液体である上記第４項記載の方法。

6.混合物中に化合物が約0.0001〜1w/v％の量で存在する
上記第４項記載の方法。

7.哺乳動物が緑内障に罹患している上記第１項記載の方
法。

8.式（Ｉ）中、２−イミダゾリン−２−イルアミノ基が
キノキサリン核の６位に存在し、R₃はキノキサリン核の
５位に存在する、Cl、BrおよびC₁−C₃アルキル基から成
る群から選択される基であり、R₄およびR₅はいずれもＨ
である上記第１項記載の方法。

9.式（Ｉ）中、R₂がメチル基である上記第１項記載の方
法。

10.式（Ｉ）中、R₂がメチル基である上記第８項記載の
方法。

11.式（Ｉ）中、R₃がBrである上記第８項の方法。

12.式（Ｉ）中、R₃がBrである上記第10項記載の方法。

13.化合物（Ｉ）が、式： で示される化合物である上記第１項記載の方法。

14.請求項２記載の方法。

15.哺乳動物の眼内圧を低下するのに有効な量の化合物
を哺乳動物の眼に直接投与する上記第14項記載の方法。

16.化合物を哺乳動物の眼に局所適用し、および／また
は直接注射することによって投与する上記第14項記載の
方法。

17.化合物を、眼科学的に許容し得る担体との混合物の
形態で投与する上記第14項記載の方法。

18.混合物が投与時に液体である上記第17項記載の方
法。

19.混合物中に化合物が約0.0001〜1w/v％の量で存在す
る上記第17項記載の方法。

20.哺乳動物が緑内障に罹患している上記第14項記載の
方法。

21.式（II）中、２−イミダゾリン−２−イルアミノ基
がキノキサリン核の６位に存在し、R₄およびR₅はいずれ
もＨである上記第14項記載の方法。

22.式（II）中、R₁およびR₂がいずれもＨである上記第1
4項記載の方法。

23.式（II）中、R₁およびR₂がいずれもＨである上記第2
1項記載の方法。

24.式（II）中、R₃がＨまたはメチル基である上記第14
項記載の方法。

25.式（II）中、R₃がＨまたはメチル基である上記第21
項記載の方法。

26.式（II）中、R₃がＨまたはメチル基である上記第23
項記載の方法。

27.化合物（II）が、式： で示される化合物である上記第14項記載の方法。

28.化合物（II）が、式： で示される化合物である上記第14項記載の方法。

以下実施例により、本発明を更に詳細に説明する。

実施例３、５、８および10は参考例である。

［実施例］ 実施例１ ６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリ
ンの製造 1,2,4−トリアミノベンゼンジヒドロクロリド 無水エタノール（240ml）中の４−ニトロフェニレン
ジアミン［アルドリッチ（Aldrich）、10g、65.3mmol］
の懸濁液に、10重量％パラジウム／カーボン触媒（600m
g）を加えた。この懸濁液を入れた容器を排気し、水素
を３回導入し、水素の消費が止むまで18psiで還元し
た。反応はやや発熱反応であり、水素を一回補充する必
要があった。得られた明黄色の溶液（空気と接触すると
急速に暗色化した）を濾過し、約150mlまで濃縮した。
濃塩酸（12ml）を加え、生成した固体を濾取した。一晩
減圧乾燥後、融点224〜５℃の紫色固体（12g、収率93
％）が得られた。種々の分析法により、この固体が1,2,
4−トリアミノベンゼンジヒドロクロリドであることを
確認した。

６−アミノキノキサリン 10重量％炭酸ナトリウム水溶液（200ml）中の1,2,4−
トリアミノベンゼンジヒドロクロリド（9.8g、50mmol）
の溶液に、グリオキサール亜硫酸水素ナトリウム付加物
（アルドリッチ、14.3g、50mmol）を少しずつ加えた。
反応混合物を100℃に２時間加熱し、次いで０℃に冷却
した。生成した固体を濾取し、減圧乾燥して、褐色結晶
として粗生成物（7.06g、収率97％）を得た。ベンゼン
から再結晶して、融点157〜８℃の黄色結晶（6.32g、収
率87％）を得た。種々の分析法により、この黄色結晶が
６−アミノキノキサリンであることを確認した。

６−（イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン ６−アミノキノキサリン（1.00g、7.5mmol）を、水
（15ml）に懸濁し、激しく攪拌しながらチオホスゲン
（0.64ml、8.4mmol）を少しずつ加えた。出発物質が溶
解し、２時間後、溶液の赤色が消えた。生成した固体を
吸引濾取し、水で洗った。このようにして得られたイソ
チオシアネートを、更に精製することなく使用した。ベ
ンゼン（70ml）中のこのイソチオシアネートの溶液を、
ベンゼン（10ml）中のエチレンジアミン（アルドリッ
チ、2.71g、45mmol）と、25℃で30分間接触させた。更
に30分間攪拌後、上清を除去した。このようにして得ら
れた粗チオ尿素を乾燥エーテル（10ml）で３回洗い、次
の工程に直接使用した。この粗生成物を乾燥メタノール
（30ml）に溶解し、その暗緑色溶液を、硫化水素ガスが
発生しなくなるまで15時間加熱還流した。混合物を室温
に冷却し、減圧濃縮した。得られた暗緑色固体をクロマ
トグラフィー（SiO₂;NH₃（ｇ）で飽和した90/10のCHCl₃
/CH₃OH）に付して暗緑色固体を得、これをCH₃OHから再
結晶して、標記化合物を、融点232〜234℃の明緑色固体
（1.11g、収率70％）として得た。¹Hおよび¹³C−NMR、I
Rおよび質量分析により、この化合物を同定した。

実施例２ ５−メチル−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミ
ノ）キノキサリンの製造 ６−アミノ−５−ブロモキノキサリンヒドロブロミド ６−アミノキノキサリン（2.08g、14.4mmol）を氷酢
酸（11.5ml）に溶解した。溶液を水中で冷却しながら、
氷酢酸（1.5ml）中の臭素（0.74ml、2.3g、14.4mmol）
の溶液を15分間にわたってゆっくりと加えた。更に30分
間攪拌後、生成した橙赤色固体を濾取し、乾燥エーテル
で十分洗った。この固体を一晩減圧乾燥して、粗生成物
（4.44g、収率100％）を得た。この化合物、６−アミノ
−５−ブロモキノキサリンヒドロブロミドには、明確な
融点は無かった。相変化（微粉末から赤色結晶への変
化）は、約220℃で見られた。分解は、約245℃で起こっ
た。これを、次の工程に直接使用した。

６−アミノ−５−ブロモキノキサリン 前記のようにして得られた粗６−アミノ−５−ブロモ
キノキサリンを水に溶解し、溶液がヨウ素デンプン紙反
応陰性になるまで飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え
た。次いで、溶液を2N水酸化ナトリウムで塩基性化し、
酢酸エチルで充分抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮して遊離塩基を得た。この
粗生成物を沸騰ベンゼンから再結晶して、融点155〜６
℃の黄色結晶を得た。種々の分析法により、この黄色結
晶が６−アミノ−５−ブロモキノキサリンであることを
確認した。収率は82％であった。

５−ブロモ−６−イソチオシアナトキノキサリン 前記粗ヒドロブロミド生成物（4.27g、14.0mmol）
を、水（60ml）に溶解し、激しく攪拌しながらチオホス
ゲン（アルドリッチ、1.28ml、16.8mmol）を少しずつ加
えた。２時間後、溶液の赤色が消えた。生成した固体を
濾取し、水で充分洗った。25℃で減圧乾燥後、融点157
〜８℃の赤煉瓦色結晶（3.38g、収率90％）を得た。こ
の物質の一部をカラムクロマトグラフィーにより更に精
製して、融点157〜８℃の白色結晶を得た。種々の分析
法により、これらの結晶が５−ブロモ−６−イソチオシ
アナトキノキサリンであることを確認した。

５−ブロモ−６−（Ｎ−（２−アミノエチル）チオウレ
イド）キノキサリン ベンゼン（145ml）中のイソチオシアネート（3.25g、
12.2mmol）の溶液を、ベンゼン（18ml）中のエチレンジ
アミン（アルドリッチ、5.43g、90.0mmol）の溶液に、2
5℃で２時間にわたって加えた。更に30分間攪拌後、上
清を除去した。残った油状物を乾燥エーテルと共に振盪
することによって３回洗い、次の工程に直接使用した。

この生成物の一部を、定性分析のために更にカラムク
ロマトグラフィー（SiO₂、CHCl₃）により精製した。回
収した白色固体は、175℃で気体を発生しながら分解し
た［パッフィング（puffing）］。この白色固体は５−
ブロモ−６−（Ｎ−２−（アミノエチル）チオウレイ
ド）キノキサリンであることが確認された。

５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミ
ノ）キノキサリン 前記粗生成物を乾燥メタノール（100ml）に溶解し、
その褐色溶液を、硫化水素ガスが発生しなくなるまで19
時間還流した。混合物を室温に冷却し、約50mlに濃縮し
た。黄色固体を濾取し、減圧乾燥した（2.52g、収率70
％、融点242〜４℃）。

この粗生成物は、通常用いられる有機溶媒に不溶であ
ったので、最初の精製は、酸−塩基抽出法により行なっ
た。粗生成物（23g）を、0.5N塩化酸（100ml）に溶解し
た。濁った黄色の溶液を濾過して、透明な橙黄色溶液と
し、これを酢酸エチルで２回抽出した（２×10ml）。水
相を０℃に冷却し、溶液の温度を常に15℃以下に保ちな
がら、6N水酸化ナトリウムで塩基性化した。沈澱した黄
色固体を濾取し、洗浄液がpH試験紙中性となるまで、水
で充分に洗った。固体を一晩減圧乾燥して、融点249〜5
0℃の黄色固体（1.97g）を得た。回収率は約88％であっ
た。

再結晶化により、更に精製を行なった。前記のように
精製した生成物を、激しく攪拌しながら100℃でN,N−ジ
メチルホルムアミドに溶解した（約17mg/g）。この溶液
を熱濾過し、一晩静置して冷却した。融点252〜３℃の
明黄色結晶を濾取した。回収率は65〜77％であった。種
々の分析法により、この明黄色固体が５−ブロモ−６−
（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンで
あることを確認した。

５−メチル−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミ
ノ）キノキサリン 密閉可能な反応チューブに、５−ブロモ−６−（２−
イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン（104m
g、0.36mmol）、テトラメチルスズ（214mg、1.2mmo
l）、（Ph₃P）₂PdCl₂（10mg）および乾燥ジメチルホル
ムアミド（2ml）を入れた。反応混合物を、乾燥窒素ガ
スでパージした。チューブを密閉し、145℃で６時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去し
た。暗褐色残渣をクロマトグラフィー（SiO₂;NH₃（ｇ）
で飽和した5/1のCHCl₃/CH₃OH）に付して、標記化合物を
明黄色固体（46.5mg、収率53％）として得た。CHCl₃/CH
₃OHから再結晶して得た分析用試料の融点は、183〜186
℃であった。¹Hおよび¹³C−NMR、IRおよび質量分析によ
り、この化合物を同定した。

実施例３ ２−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２
−イルアミノ）キノキサリンの製造 ２−メチル−６−ニトロキノキサリン 水（150ml）中の４−ニトロ−1,2−フェニレンジアミ
ン（アルドリッチ、10g、65.3mmol）の溶液に、ピルブ
アルデヒド溶液（アルドリッチ、40％水溶液、11.8g、6
5.3mmol）を滴下した。反応混合物を80℃に４時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、CHCl₃
で抽出した。有機抽出物をMgSO₄で乾燥し、蒸発させ
て、赤煉瓦色固体（10.7g、収率87％）を得た。種々の
分析法により、この固体が２−メチル−６−ニトロキノ
キサリンであることを確認した。

２−メチル−６−アミノキノキサリン 厚肉のパー（Parr）水素添加フラスコに、２−メチル
−６−ニトロキノキサリン（10.0g、52.9mmol）およびC
H₃OH（200ml）を入れた。フラスコに窒素気流を通し、1
0重量％パラジウム／カーボン（500mg）を加えた。フラ
スコを水素で50psiに加圧し、この圧力を３時間保っ
た。反応混合物を濾過し、二酸化ケイ素で洗い、減圧下
に濃縮して、黄褐色固体を得た。この粗生成物をクロマ
トグラフィー（SiO₂;NH₃（ｇ）で飽和した95/5のCHCl₃/
CH₃OH）に付し、ベンゼンから再結晶して、黄褐色固体
（7.4g、収率88％）を得た。種々の分析法により、この
固体が２−メチル−６−アミノキノキサリンであること
を確認した。

２−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２
−イルアミノ）キノキサリン 実施例２における５−ブロモ−６−（２−イミダゾリ
ン−２−イルアミノ）キノキサリンを得るための反応工
程と同様の反応工程により、６−アミノキノキサリンの
代わりに２−メチル−６−アミノキノキサリンを用い
て、融点260℃の標記化合物を得た。

実施例４ ３−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２
−イルアミノ）キノキサリンの製造 ３−メチル−６−アミノキノキサリン ピルブアルデヒド（アルドリッチ、892mg、4.95mmo
l、40％水溶液）を、10％Na₂CO₃水溶液（15ml）中の1,
2,4−トリアミノベンゼンヒドロクロリド（1.0g、4.95m
mol）の溶液に、攪拌しながら滴下した。混合物を100℃
で２時間加熱し、その後室温に冷却した。混合物をCHCl
₃で抽出した。有機抽出物を合し、MgSO₄で乾燥し、減圧
下に濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物をクロマトグ
ラフィー（SiO₂;NH₃（ｇ）で飽和した95/5のCHCl₃/CH₃O
H）に付して、黄色結晶（616mg、収率75％）を得た。ベ
ンゼンから再結晶して、融点170〜173℃の分析用試料を
調製した。種々の分析法により、この固体が３−メチル
−６−アミノキノキサリンであることを確認した。

３−メチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２
−イルアミノ）キノキサリン 実施例２における５−ブロモ−６−（２−イミダゾリ
ン−２−イルアミノ）キノキサリンを得るための反応工
程と同様の反応工程により、６−アミノキノキサリンの
代わりに３−メチル−６−アミノキノキサリンを用い
て、融点が260℃を越える標記化合物を得た。

実施例５ 2,3−ジメチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン
−２−イルアミノ）キノキサリンの製造 2,3−ジメチル−６−アミノキノキサリン 10％Na₂CO₃水溶液（200ml）中の1,2,4−トリアミノベ
ンゼンヒドロクロリド（16.5g、81.7mmol）の溶液に、
2,3−ブタンジオン（7.03g、81.7mmol）を加えた。反応
混合物を室温で15分間撹拌すると、その間に黄色沈澱が
生成した。反応混合物を更に30分間撹拌後、固体を吸引
濾取した。固体を水洗し、減圧下に乾燥し、クロマトグ
ラフィー（SiO₂;酢酸エチル）に付して、融点185〜186
℃の黄褐色固体（11.7g、収率86％）を得た。種々の分
析法により、この固体が2,3−ジメチル−６−アミノキ
ノキサリンであることを確認した。

2,3−ジメチル−５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン
−２−イルアミノ）キノキサリン 実施例２における５−ブロモ−６−（２−イミダゾリ
ン−２−イルアミノ）キノキサリンを得るための反応工
程と同様の反応工程により、６−アミノキノキサリンの
代わりに2,3−ジメチル−６−アミノキノキサリンを用
いて、融点252〜254℃の標記化合物を得た。

実施例６〜10 実施例１〜５に従って合成した５種のキノキサリン誘
導体の眼内圧に対する作用を試験した。

各化合物を、0.1w/v％の濃度で蒸留水に溶解した。各
化合物の溶液を、薬物未投与の非麻酔ニュージーランド
白ウサギの一方の眼に、局所的および一側性に、50μ
滴１滴の量で投与した。対側眼には、化合物の投与後、
眼内圧測定前に、等体積の生理食塩液を投与した。眼内
圧測定前に、各ウサギの角膜に、0.5w/v％プロパラカイ
ン（局所麻酔剤）約10μを適用した。対照試験とし
て、他の６匹の薬物未投与非麻酔ニュージーランド白ウ
サギを、眼に投与する溶液中にキノキサリン誘導体を含
めなかったことを除いては、前記と同様の試験に付し
た。

各ウサギの両眼について、溶液の投与前および投与後
に眼内圧を測定した。この眼内圧測定は、常套の装置を
用いて常套の方法によって行なった。

結果は次の通りであった。

これらの結果は、実施例６、７および９において使用
したキノキサリン誘導体のいずれもが、ウサギの処置
眼、すなわち活性物質を直接投与した眼の眼内圧の低下
に有効であることを示している。実施例６においては、
キノキサリン誘導体は、処置眼に対して眼内圧を上昇す
るという初期効果を有していた。驚くべきことに、非常
に近い構造を有する実施例８および10において用いた化
合物は、眼内圧に対する作用が有意ではなかった。

本発明を特定の実施例および態様に関して説明した
が、本発明はそれらに限定されるものではなく、本発明
の範囲内で変更し得る。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−2912（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−25176（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−275119（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．108，要約番号198371 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 403/12 A61K 31/50 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】哺乳動物の眼に直接投与することによって
   眼内圧を低下もしくは維持するための医薬組成物であっ
   て、式： ［式中、R₂はC₁−C₄アルキル基およびC₁−C₄アルコキシ
   基から成る群から選択される基を表わし、R₃はClまたは
   Brを表す。］ で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加
   塩並びにその混合物から成る群から選択する化合物を、
   眼科学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。
2. 【請求項２】哺乳動物の眼に直接投与することによって
   眼内圧を低下もしくは維持するための医薬組成物であっ
   て、式： ［式中、R₃はＨおよびC₁−C₃アルキル基から成る群から
   選択される基を表わす。］ で示される化合物および薬学的に許容し得るその酸付加
   塩並びにその混合物から成る群から選択する化合物を、
   眼科学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。