JPH0320219A - 眼内圧降下に有用な選択性α―アドレナリン作働剤および拮抗剤の組み合わせ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、眼内圧降下に有用な、α，アドレナリン作動
剤とα３アドレナリン受容体拮抗剤との組み合わせに関
する。

［従来の技術］ 緑内障は、眼内圧が高いことにより特徴付けられる眼の
疾患である。高い眼内圧は眼神経の萎縮および陥凹を起
こし、それによって緑内障に関連して視覚障害が生じる
。治療をしなければ、高い眼内圧により永久的な視覚障
害が起こり、失明することもある。眼内圧は、交感神経
系のアドレナリン受容体に作用する種々の剤の適用によ
り影響を受け得ることが知られている。そのような剤は
、アドレナリン受容体との相互作用によって活性を示す
。アドレナリン受容体に作用する剤は、その活性によっ
て、すなわち刺激剤（作働剤）であるか遮断剤（拮抗剤
）であるかによって、および特異的に作用するアドレナ
リン受容体の種類によって特徴付けることができる。

アドレナリン受容体には大きくは２つの種類、すなわち
αとβとがある。一連の作働剤および拮抗剤の受容体選
択性に基づいて、α受容体は、α１およびα，と、最近
ではα，とのサブタイプに分類される。

α，およびα，アドレナリン受容体は元来、それらの解
剖学的な位置によって分類された。α１およびα，アド
レナリン受容体は通例、それぞれ接合部後部および前部
に位置する。その後、研究が進んで、この分類は修正さ
れた。現在では、α，アドレナリン受容体はプラゾシン
感受性であり、α，アドレナリン受容体はラウオルシン
感受性であると言われている。

第３のアドレナリン受容体の存在は、多くの実験的証拠
により裏付けられている。α１およびα，の両方のアド
レナリン受容体に対する選択性作働剤および拮抗剤を用
いた実験により、旧来の接合部後α．アドレナリン受容
体に加えて、もう１つの接合部後アドレナリン受容体が
存在し、これは、多くの系で特徴付けられていた接合部
前α，アドレナリン受容体によく似ていることがわかっ
た。

プラゾシン抵抗性血管収縮を仲介する接合部後α，アド
レナリン受容体の概念は、ティンマーマンズ（Ｔ　ｉｍ
ｍｅｒｍａｎｓ）ら、ナウインーシュミーでベルクス・
アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Ｎａｕｙｎ−
Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　　Ａｒｃｈ．　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏ１、）、３１０，１８９（１９７９）および
ラフォロ（Ｒｕｆｆｏｌｏ）、ファーマコロジー．バイ
オケミストリ一〇アンド●ビヘイビ＋（ＰｈａｒＩＩ．
　Ｂｉｏｃｈｅｓ．ａｎｄ　　Ｂ　ｅｈａｖ．）、２２
、８２７（１９８５）に提案されている。現在では、プ
ラゾシン不感受性の接合郎後アドレナリン受容体は、接
合部前α，アドレナリン受容体とは薬理学的に区別され
ることがわかっている［ラフォロら、ナウインーシュミ
ーデベルクス・アーカイプズ・オブ・ファーマコロジ−
、３３６、４１５〜４１８（菫９８７）］。この接合部
後プラゾシン不感受性受容体は、α，アドレナリン受容
体と呼ばれる。

この接合部において、α作働剤およびα拮抗剤は、アド
レナリン受容体の１種のサブタイプを専ら刺激または遮
断するというよりも、むしろ各タイプのアドレナリン受
容体を異なる選択性の度合で刺激または遮断するらしい
ことに注意すべきである。例えば、クロニジンは、α！
≧α３》αＩの効力順位で受容体を刺激するので、α，
作働剤として特徴付けられる。更に例を挙げると、本発
明のα，拮抗剤である９−（３−メチル−２−ブテニル
オキシ）−６−クロロー３−メチル−２．３．４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−３−ペンズアゼビンは、α，≧α
．〉α，のように遮断するので、α３アドレナリン受容
体拮抗剤として特徴付けられる。

眼内圧降下に有効なα作働剤の局所投与は現在、緑内障
治療を含む抗高眼内圧治療の一部をなしている。しかし
、高眼内圧の治療にそのような化合物を使用することに
伴い、いくつかの望ましくない副作用が生じる。例えば
、α作働剤のあるものは、望ましくない顕著な心臓血管
性（全身性）低血圧および散瞳を起こすことが知られて
いる。これらの副作用はそれぞれ、中枢神経系α，アド
レナリン受容体および眼α１アドレナリン受容体を介し
て起こる。

しかし、いくつかのα，作働剤が高眼内圧の治療に有効
であることがわかっているので、眼環境中で局在してと
どまり、副作用のより少ない、より遺択的なα，作働剤
と、作働剤の副作用を軽減しつつ、その効果に協力する
方法および組成物との開発に向けて努力がなされている
。

より選択的なα，作働剤または協力組成物および方法を
開発するためには、α，作働剤の眼内圧降下効果を仲介
するいくつかの因子に注目することが重要である。α，
作働剤の眼内圧降下活性は次のような因子に依存する：
（ａ）α，アドレナリン受容体に対する特異性の度合、
（ｂ）α，作働剤の用量および（ｃ）剤のデリバリ一方
法。従来のα，作働剤は、望ましい抗高眼内圧作用を達
成するのに必要な用量では、心臓血管性低血圧および散
瞳のような種々の望ましくない副作用を起こし得る。患
者によっては、別の局部的または全身的な徴候、反応ま
たは毒性が生じ得る。

［発明が解決しようとする課題］ 従って、（ａ）α，作働剤の単位用量当たりの治療効果
を向上することができ、および／または（ｂ）α箕作働
剤をより少ない用量で使用することを可能にするような
組成物および／または方法が必要である。

［課題を解決するための手段］ α，作働剤にα，拮抗剤を組み合わせて直接に眼に投与
すると、α，作働剤の眼内圧降下作用が増強されること
が見出された。α３拮抗剤の組み合わせ投与により、α
，作動剤による従来の高眼内圧治療に伴う望ましくない
副作用が緩和、軽減または解消され、より少ない用量の
α，作働剤で治療することが可能となる。更に、α，作
働剤とα，拮抗剤との組み合わせ投与により、同等また
はそれ以上の用量でα，作働剤を単独で用いる場合と比
較して、同等またはそれ以上の高眼内圧治療効果が得ら
れる。

本発明に使用するα３拮抗剤は、デマリニス（Ｄ　ｅＭ
ａｒｉｎｉｓ）らの米国特許第４６８３２２９号に開示
されているように、心臓血管性高血圧の治療に有用であ
ることが知られている。しかし、α，拮抗剤を高眼内圧
の治療に使用することは知られていない。

本発明は、治療有効量のα，作働剤と、該α，作働剤の
眼圧降下作用に協力する量のα３拮抗剤とを含んで成る
眼科学的に許容し得る高眼内圧治療用処方に関する。

本発明において、「組み合わせ投与」とは、本発明に使
用する複数の化合物を連続的に、実質的に同時に、また
は同時に投与することをいう。組み合わせ投与には、本
発明に使用する複数の化合物を別々にではあるが実質的
に同時に投与すること、またはそれらの化合物を一つの
製剤として同時に投与することが包含される。連続的な
投与とは、１時間またはより短時間の間隔をおいて化合
物を順次投与することを包含する。

「眼科学的に許容し得る処方」とは、ＩＩまたはそれ以
上の眼科学的に適当な賦形剤から成る適当な担体中にα
，作働剤および／またはα，拮抗剤を含んで成る処方を
いう。

本発明における「α，作働剤」とは、α，アドレナリン
受容体を高選択的に刺激し、眼内圧降下作用を示す化合
物をいう。本発明の「α３拮抗剤」とは、α，アドレナ
リン受容体を高這択的に遮断する化合物をいう。

α，作働剤および／またはα，拮抗剤を含んで成る眼科
学的ζこ許容し得る処方の組み合わせ投与の結果得られ
る「協力（増強）効果」とは、本発明の組み合わせによ
る眼内圧降下効果の発現までの時間が短縮されること、
α，作働剤により、ヒトにおいては起こらないが動物に
よっては起こる望ましくない初期の昇圧作用を軽減また
は除去すること、α，作動剤のみを用いた場合よりも降
圧効果が大きいこと、または高眼内圧の治療におけるα
，作働剤の比較的少ない用量での使用を可能にすること
によって、α，作働剤に関連した副作用を軽減すること
をいう。

本発明のα，作働剤は、眼内圧の降下において活性を示
す。このような活性を示すα，作動剤はいずれも本発明
に使用し得ると考えられる。本発明に好ましいα，作働
剤は、イミダゾリジン類およびその互変異性体並びにア
ゼピン類から誘導される。

本発明の好ましいイミダゾリジン系α，作働剤は互変式
： ■ ［式中、Ｒ，およびＲ４はそれぞれ水素、ＣＩ一〇．ア
ルキル、Ｆ％　Ｃ（Ｉｓ　Ｂｒまたはトリフルオロメチ
ルを表し、 Ｒ，およびＲ，はそれぞれ水素、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ
ｓＲ＊）、−ＣＯＯＲ？、一〇　Ｏ　Ｎ　（Ｒ　ｓ　Ｒ
　ｓ）または−ＮＲＩＣＯＲ．、 Ｒ，およびＲ．はそれぞれ水素またはＣＩ　　ＣＩアル
キル、 Ｒ７は水素、ＣＩＣＩアルキル、２−ヒドロキシエチル
、２−ヒドロキシプロビルまたは３−ヒドロキシプロビ
ルを表すか、または Ｒ１およびＲ，は芳香環または複素環を形成している。

］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩であ
る。アルキル基は、直鎖または分枝状である。好ましい
アルキル基は、メチルおよびエチルである。Ｒ，および
Ｒ，が形成する環は、例えばベンゼン、ビリジン、ピペ
ラジン、ビロール、フランおよびイミダゾールであるが
、これらの例は本発明を制限するものではない。

前記イミダゾリジン系化合物の多くのものの製法は、次
に引用する一つまたは複数の文献（それらの全体を本明
細書の一部とする）に開示されている：クロニジン・ア
ンド・リレイテツド・アナログズ、クオンティタティブ
・コリレイシゴンズ（Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ　　ａｎｄ　
　Ｒｅｌａｔｅｄ　　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，Ｑｕａｎｔ
ｉｔａｔｉｖｅ　　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ）、ラウ
オト（Ｂ．Ｒｏｕｏｔ）ら、ジャーナル・オブ・メディ
シナール・ケミストリ−（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｗ．
）、第１９巻、第８号．１０４９〜５　４（１　９　７
　６）：カベ口（　Ｃ　ａｖｅｒｏ）ら、米国特許第４
５１５８００号；およびダニエロビッツ（Ｄ　ａｎｉｅ
ｌｏｗｉｃｚ）ら、米国特許第３８９０３１９号。他の
前記イミダゾリジン系化合物は、当業者既知の方法およ
び技術を用いて製造し得る。

最も好ましいイミダゾリジン系α，作働剤は、クロニジ
ン、ｐ−アミノクロニジン、５−プロモ−６−（２−イ
ミダゾリジン−２−イルアミノ）キノキサリンおよび２
−（３．４−ジヒドロキシフェニルイミノ）イミダゾリ
ジンである。

本発明の好ましいアゼピン系α，作働剤は、式：［式中
、Ｒは水素、Ｃ　ｔ　−　Ｃ　＋。アルキル、ヒドロキ
シ置換Ｃｔ−ＣＩ。アルキル、フエニルまたは置換フェ
ニル、 ｎはｌまたは２、 ＸはＯまたはＳ を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩であ
る。

このようなアゼピン系化合物の製法は、次に引用する一
つまたは複数の文献（それらの全体を本明細書の一郎と
する）に開示されている：オキサゾ口・アンド・チオゾ
ロ・デリバティブズ・フォー・グローコーマ・トリート
メント（Ｏκａｚｏｌｏａｎｄ　　Ｔｈｉｏｚｏｌｏ　
　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　　ｆｏｒ　　Ｇｌａｕｃｏ
ｍａＴ　ｒｅａｔｓｅｎｔ）、力−・トーマス社（Ｋ，
　Ｔｈｏｍａｓ，ＧｓｂＨ）、特開昭５８−４６０９２
号、１９８３年３月１７日；および西独公開特許第２１
２７２６７号、１９７２年１２月１４日。他の前記アゼ
ピン系化合物は、当業者既知の方法および技術を用いて
製造し得る。

本発明の最も好ましいアゼビン系α，作動剤は、２−ア
ミノー６−アルキルー４，５，７．８−テトラヒド口−
６Ｈ−ヂアゾロー（５．４−ｄ）アゼピンおよび２−ア
ミノー６−エチル−４．５，７．８−テトラヒド口−６
Ｈ−オキサゾロー（５．４−ｄ）アゼビンであり、これ
らはいずれもアゼピン系化合物を表す前記式で示される
化合物群に属する。

フェニルエチルアミンから誘導されるような他のα，作
働剤、とりわけエピネフリン、ノルエピネフリンおよび
ジビバリルエピネフリンも、本発明の範囲から外れるこ
となく使用し得る。エピネフリン、ノルエピネフリンお
よびジピバリルエピネフリンの製法は当業者既知であり
、市販品の人手も容易である［エピネフリンおよびノル
エピネフリンはシグマ・ケミカル社（Ｓ　ｉｇｍａ　　
ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）から、ジビバリルエピネフリ
ンは参天（Ｓａｎ−Ｔ　ｅｎ）またはアラーガン社（Ａ
　ｌｌｅｒｇａｎ，　　Ｉ　ｎｃ．）から入手できる］
。

本発明において、いずれのα３拮抗剤も使用し得ると考
えられる。好ましいα，拮抗剤はペンズアゼピンから誘
導される。より好ましいのは、式： Ｘ ［式中、ＲはＣ　ｒ　−　Ｃ　ｓアルキル、ＸはＢｒ，
　ＣＩ２またはＦ１ Ｙは一〇　Ｈ　＊　　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　（　Ｃ　Ｈ　３
　）ｔ、−ＣＨ＝ＣＨＣ　Ｈ　ｓ、　Ｃ　Ｈ　ｔ　一（
　Ｃ　Ｈ　ｓ　）　Ｃ　＝　Ｃ　Ｈ　＊、−ＣＨ＝Ｃ（
ＣＨｓ）＊、　Ｃ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ　　Ｃ　Ｈ　＊　　
Ｃ　Ｈ　ｓまたはＣ　Ｈ　＝　Ｃ　Ｈ　−　Ｃ　Ｈ　（
　Ｃ　Ｈ　ｓ　）　ｔを表す。］ で示される６（９）一置換ペンズアゼピン誘導体または
薬学的に許容し得るその塩もしくは水和物である。

最も好ましいα３拮抗ペンズアゼビン系化合物は、９−
（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−６−クロロー３
−メチル−２．３，４．５−テトラヒドローＩＨ−３−
ペンズアゼピンおよび９−（１−プロペニルオキシ）−
６−クロロー３−メチル−２．３，４．５−テトラヒド
ロー！Ｈ−３−ペンズアゼビンである。これらの化合物
は、前記式により示される。本発明のこのようなペンズ
アゼピン系α，拮抗剤の製法は、デマリニスらの米国特
許第４６８３２２９号（この全体を本明細書の一郎とす
る）に開示されている。

α，作動剤およびα，拮抗剤を高眼内圧眼に対して組み
合わせ投与することによるα，作動剤の眼内圧降下作用
の増強は、患者の高眼内圧の治療および／または処置の
必要性または目標に応じて、高眼内圧治療の一つまたは
それ以上の面に焦点を合わせ得る。協力効果は、降圧効
果発現までの時間を短縮すること、いかなる昇圧効果も
軽減すること、用量応答の点でも時間の点でもα，作動
剤の降圧効果を高めること、α，作働剤およびα，拮抗
剤による治療により、より低い用量で同等の治療効果が
得られるようにすることにより、α，作働剤の使用に伴
って起こり得る副作用を軽減することを包含するが、こ
れらに限定されるものではない。

本発明の眼用製剤中のα，作働却■の用量分は、眼科学
的および薬学的に許容し得る液体、ゲル、クリームまた
は水性もしくは非水性の懸濁液もしくは溶液中に、有効
であって無毒の量のα，作動剤を含んで成る。α，作働
剤のホ乳類における好ましい治療有効量は、約０．００
０　１〜１．Ｏｗ／ｖ％である。この好ましい範囲にか
かわりなく、当業者によく知られている用量応答曲線を
作成することにより、特定のα，作働剤について最も有
効な用量を決めることができる。

本発明の眼用製剤中のα，拮抗剤の用量分は、組み合わ
せ投与した場合にα，作動剤の眼内圧降下効果に協力す
るのに有効であって無毒の量のα，拮抗剤を含んで成る
。

α，作働剤およびα，拮抗剤の治療有効用量は、どのよ
うな治療効果を所望するかということ、または個々の患
者の固有の必要性および性向によって異なる。従って、
α，作動剤／α，拮抗剤用量比は広範であり得る。好ま
しくは、α，作動剤／α，拮抗剤用量比は、約０．０　
０　０　０　５／１−１　０　０／ｌである。最も好ま
しいαｔ作動剤／α，拮抗剤用量比は、約０．０２５／
１〜２５／ｌである。

当業者によく知られた用量応答曲線を作成することによ
り、治療用量比を正確に決定し得る。

α，作働剤と組み合わせて投与した場合、ホ乳類におい
て降圧協力効果を有するα３拮抗剤の好ましい用量範囲
は、溶液に対してα，拮抗剤約０．０１〜２．０％であ
る。

α，作働剤またはα，拮抗剤のみを好ましい用量範囲で
含有する眼用製剤を調製し得る。しかし、α，作働剤お
よびα３拮抗剤の両方を含有する眼用製剤の方が、患者
の便宜上好ましい。

適用および用量のデリバリーが簡単で、心臓血管性低血
圧のような全身性の副作用が少ないことから、局所投与
用眼用製剤、例えば点眼剤、ゲルまたはクリームが好ま
しい。局所投与用眼用処方の例を第１表に示す。略語ｒ
ｑ．ｓ．Ｊは、程度や量を達成するための適量を意味す
る。

第１表 央窪　　　　　　　量（ｗ／　ｖ％） α，作働剤１　　　　　約０．０　０　０　１−１．０
α，拮抗剤１　　　　　約０．０　１〜２．０保存剤１
　　　　　　０〜０．ＩＯ 賦形剤　　　　　　　Ｏ〜４０ 浸透圧調整剤　　　　１−１０ 緩衝剤　　　　　　　０．０１〜１０ ｐＨ調整剤　　　　　ｑ．ｓ．（ｐＨ４．５　〜７．５
）酸化防止剤　　　　　必要量 精製水　　　　　　　必要量（１００％とする）上記第
１表中、添字ｌは、α，拮抗剤またはα，作働剤のそれ
ぞれを含まずに、α，作働剤またはα３拮抗剤の別々の
製剤を閥製し得ることを意味する。添字２は、保存しな
い単位用量製剤は保存剤を含有しないことを意味する。

第１表に記載の眼用製剤中に種々の保存剤を使用し得る
。好ましい保存剤としては、塩化ペンザルコニウム、ク
ロロブタノール、チメロザール、酢酸フェニル水銀およ
び硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の
好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤には、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシブロビルメチルセルロース、ボロキサマ−（ｐｏｌ
ｏｘａｍｅｒｓ）、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロースおよび精製水などがあるが、こ
れらに限定されるものではない。

浸透圧調整剤は、必要に応じて、または便宜的に添加し
得る。例としては、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、マンニトールおよびグリセリンが挙げられるが、
これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得
る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。

眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、ｐＨ
の調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いても
よい。緩衝剤には、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ
酸の緩衝剤があるが、これらに限定されるものではない
。本発明の製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて
酸または塩基を使用し得る。

同様に、本発明に使用する眼科学的に許容し得る酸化防
止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウ
ム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソー
ルおよびブチル化ヒドロキシトルエンがあるが、それら
に限定されるものではない。

第ｌ表に例示した眼用製剤中に含有し得る他の佐剤成分
はキレート化剤であり、これは必要に応じて添加し得る
。好ましいキレート化剤はエチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合
わせて他のキレート化剤も使用し得る。

本発明の眼用製剤の有用な処方の例を第２表に示す： ？２表 旌■ α，作働剤１ α，拮抗剤１ 塩化ペンザルコニウム ボリビニルアルコール （グレード２０〜９０） 量（ｗ／ｖ％） 約ｏ，ｏｏｏｉ〜１．０ 約０，Ｏｌ〜２．０ ０〜０．１０ ０〜４０ 塩化ナトリウム　　　　　　　　　１〜１０クエン酸ナ
トリウム・二水和物　０．０１−１０クエン酸・一水和
物　　　　　　０，Ｏｌ〜２α，作働剤およびα３拮抗
剤の組み合わせ投与による眼内圧低下作用を、２種の動
物モデル、すなわちニュージーランドホワイトウサギ（
ＮｅｗＺ　ｅａｌａｎｄ　　Ｗｈｉｔｅ　　ｒａｂｂｉ
ｔ）およびカブチンザル（Ｃａｐｕｃｈｉｎ　　ｍｏｎ
ｋｅｙ）において試験した。いずれの実験モデルにおい
ても、α，作働剤およびα，拮抗剤の組み合わせ投与に
より、α，作働剤の眼圧降下作用が有意に増強されるこ
とが示された。

［実施例］ 裏巣鯉上 α，作働剤およびα３拮抗剤の組み合わせ投与による効
果を、眼内圧が正常な体重３〜４ｋｇのニュージーラン
ドホワイトウサギにおいて試験した。

眼麻酔薬の０．０５％プロパラカイン・ＨＣＩ２約５μ
ｅを各眼の結膜嚢下方に点眼することによって、局所麻
酔を施した。

作働剤または拮抗剤を蒸留水に溶解して、第３表に示す
濃度となるように種々のα，作働剤およびα，拮抗剤の
溶液を個別に調製した。最終的な溶液のｐＨは、個々の
剤の性質によって示されるように、約４〜７．５であっ
た。

第３表 α，作動剤 クロニジン ｐ−アミノクロニジン α，拮抗剤 濃度（ｗ／ｖ％） ０．０３ ０．１ 各動物の両眼の初期眼内圧および初期瞳孔直径を測定し
た。眼内圧は、ディジラブ（ＤＩＧＩＬＡＢ；商標）呼
吸運動描写器を用いて測定し、瞳孔直径は、オプティス
ティック（ＯＰＴＩＳＴＩＣＫ；商標）眼定規を用いて
０．５ｍｍ近似で測定した。各動物の基準値を読み取っ
た直後に、動物の試験眼の結眼嚢下方にα，拮抗剤溶液
５０μｅを点眼した。対側眼には、対照として生理食塩
液５０μｇを結膜嚢下方に点眼した。α，拮抗剤適用の
３０分後に、各眼について眼内圧および瞳孔直径を再度
測定した。この測定の直後に、第３表に示したα，作動
剤溶液のいずれかを約５０μＱの量で、前記と同様の方
法で試験眼に投与した。そして、α，作働剤投与の３０
分後から１時間毎に６時間にわたって、各動物の各暇の
眼内圧および瞳孔直径の測定を行った。

対照実験においては、α，拮抗剤の９−（３−メチル−
２−ブテニルオキシ）−６−クロロー３−メチル−２．
３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ペンズアゼピン
をいずれの動物にも投与しなかったことを除いては、前
記のように処置し、試験した。

α，作動剤投与の３０分後および２時間後の試験結果を
第４表および第５表にそれぞれ示す。データは、基準値
からの変化の平均値として表す。

ウサギにおいては、イミダゾリジン系α，作働剤の投与
後１時間までは眼内圧が上昇し、その後２ 時間後に最も眼内圧が降下した。

第４表によると、イミダゾリジン系α，作働剤の昇圧作
用は、α，拮抗剤で３０分間前処理することにより、有
意に逆転した。また、アゼピン系α，作動剤の降圧効果
は小さいが、これもα，拮抗剤により増強された。第５
表によると、作動剤投与２時間後に、降圧作用の増強が
いくらか見られた。α，拮抗剤自体は、有意の降圧作用
を示さなかった。

これらのデータは、α３拮抗剤およびα，作動剤を３０
分間置いて連続して組み合わせ投与すると、α，作動剤
のみで処置するよりも、実質的および有意に眼内圧が降
下することを示している。更に、α３拮抗剤で前処理す
ると、ある種のα，作動剤の一時的な昇圧作用を逆転す
ることができた。

実施例２ α，作働剤およびα，拮抗剤の組み合わせ投与の効果を
、次のようにしてカブチンザルにおいて試験した。眼内
圧が正常なカブチンザルの腿郎にケタミン約１ｍｇ／ｋ
ｇを筋肉注射することによって鎮静した。各眼の角膜に
０．０５％プロパラカイン・ＨＣ５１滴を適用した。眼
内圧および瞳孔直径の測定のためにサルの眼を開けてお
くために、各暇に開眼器を取り付けた。作働剤または拮
抗剤を蒸留水に溶解して、第６表に示す濃度となるよう
に、α！作働剤とα３拮抗剤の両方、またはα，作動剤
のみもしくはα３拮抗剤のみを含有する溶液を調製した
。最終的な溶液のｐＨは、処方に応じて約４．５〜７．
５であった。

第６表 簾東ム　　　　　　　　　　濃度（ｗ／ｖ％）α，作働
剤Ｉ　　　　　　　　　　Ｏ。ｌ隻東旦 α，拮抗剤１Ｉ 臭孜立 α，作動剤１　　　　　　　　　　　０．１α３拮抗剤
２　　　　　　　　　　０・３溶液Ｄ α，作働剤’　　　　　　　　　　　ｏ．ｔα３拮抗剤
”　　　　　　　　　　１ ■：５−プロモー６−（２−イミダゾリジンー２−イル
アミノ）キノキサリン ２：９−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−６−ク
ロロー３−メチル−２．３，４．５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ペンズアゼピン 実施例ｌと同様に、各動物の両眼の初期眼内圧および初
期瞳孔直径を測定した。各動物の基準値を読み取った直
後に、動物の試験眼に溶液ＡＳＢ，ＣまたはＤを約５０
μｇ投与した。対側眼には、同量の生理食塩液を投与し
た。その３０分後、１時間後と、その後１時間毎に５時
間まで、眼内圧および瞳孔直径の測定を行った。結果を
第１図に示す。データは、基準値からの変化の平均とし
て表した。

第１図によると、α，拮抗剤を単独で使用した場合の降
圧効果は無視できる。しかし、α，作働剤とα，拮抗剤
とを同じ溶液で組み合わせ投与すると、α，作動剤の降
圧効果は有意に増強された。

α，作動剤の降圧効果は、α，作動剤／α，拮抗剤比を
Ｉ／３から１／１０とすると更に増強されたので、この
増強は用量に関連していた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例２の試験結果として、α，作働剤およ
び／またはα３拮抗剤の投与によるカブチンザルの眼内
圧変化を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、治療有効量のα＿２作働剤と、該α＿２作働剤の眼
   圧降下作用に協力する量のα＿３拮抗剤とを薬学的に許
   容し得る賦形剤と共に含んで成る眼科学的に許容し得る
   眼内圧降下処方。 ２、α＿２作働剤とα＿３拮抗剤との比が約０．０００
   ０５／１〜１００／１である請求項１記載の処方。 ３、α＿２作働剤とα＿３拮抗剤との比が０．０２５／
   １〜２５／１である請求項２記載の処方。 ４、α＿２作働剤がエピネフリン、ノルエピネフリンま
   たはジピバリルエピネフリンであり、α＿３拮抗剤が式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、 ＸはＢｒ、ＣｌまたはＦ、 Ｙは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＝
   ＣＨ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿３）Ｃ＝ＣＨ＿
   ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿３または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ＿３）
   ＿２ を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩もし
   くは水和物である請求項１記載の処方。 ５、α＿３拮抗剤が９−（１−プロペニルオキシ）−６
   −クロロ−３−メチル−２、３、４、５−テトラヒドロ
   −ＩＨ−３−ベンズアゼピンまたは９−（３−メチル−
   ２−ブテニルオキシ）−６−クロロ−３−メチル−２、
   ３、４、５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
   である請求項４記載の処方。 ６、α＿２作働剤が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿４はそれぞれ水素、Ｃ＿１−
   Ｃ＿６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはトリフルオロメ
   チルを表し、 Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素、ヒドロキシ、−Ｎ
   （Ｒ＿３Ｒ＿６）、−ＣＯＯＲ＿７、−ＣＯＮ（Ｒ＿５
   Ｒ＿６）または−ＮＲ＿５ＣＯＲ＿６、 Ｒ＿５およびＲ＿６はそれぞれ水素またはＣ＿１−Ｃ＿
   ６アルキル、 Ｒ＿７は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、２−ヒドロキ
   シエチル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキ
   シプロピルを表すか、または Ｒ＿２およびＲ＿３は芳香環または複素環を形成してい
   る。］ で示される互変性化合物または薬学的に許容し得るその
   塩であり、α＿３拮抗剤が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、 ＸはＢｒ、ＣｌまたはＦ、 Ｙは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿３）Ｃ＝ＣＨ＿２
   、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２
   −ＣＨ＿３または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２ を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩もし
   くは水和物である請求項１記載の処方。 ７、α＿２作働剤がクロニジン、ｐ−アミノクロニジン
   、２−（３，４−ジヒドロキシフェニルイミノ）−イミ
   ダゾリジンまたは５−ブロモ−６−（２−イミダゾリジ
   ン−２−イルアミノ）キノキサリンであり、α＿３拮抗
   剤が９−（１−プロペニルオキシ）−６−クロロ−３−
   メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベン
   ズアゼピンまたは９−（３−メチル−２−ブテニルオキ
   シ）−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テト
   ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである請求項６記
   載の処方。 ８、α＿２作働剤が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル、ヒド
   ロキシ置換Ｃ＿１−Ｃ＿２＿０アルキル、フェニルまた
   は置換フェニル、 ｎは１または２、 ＸはＯまたはＳ を表す。］ で示される化合物であり、α＿３拮抗剤が式：▲数式、
   化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、 ＸはＢｒ、ＣｌまたはＦ、 Ｙは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＝
   ＣＨ−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿３）Ｃ＝ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＿３または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿
   ２ を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩もし
   くは水和物である請求項１記載の処方。 ９、α＿２作働剤が２−アミノ−６−エチル−４、５，
   ７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−チアゾロ−（５，４−ｄ
   ）アゼピンおよび２−アミノ−６−エチル−４，５，７
   ，８−テトラヒドロ−６Ｈ−オキサゾロ−（５，４−ｄ
   ）アゼピンであり、α＿３拮抗剤が９−（１−プロペニ
   ルオキシ）−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５
   −テトラヒドロ−１Ｈ−３ベンズアゼピンまたは９−（
   ３−メチル−２−ブテニルオキシ）−６−クロロ−３−
   メチル−２，３，４，５−テトラヒドロー１Ｈ−３ベン
   ズアゼピンである請求項８記載の処方。