ES2262157T3 - Metodo de uso (2-imidazolina-2-ylamino) de quinoxalinas para tratar lesion ocular neural. - Google Patents
Metodo de uso (2-imidazolina-2-ylamino) de quinoxalinas para tratar lesion ocular neural.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO SEGUN EL CUAL SE CONCEDE NEUROPROTECCION A CELULAS NERVIOSAS OCULARES MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UN FARMACO DE FORMULA (I) AL NERVIO OPTICO Y/O A LA RETINA DE UN MAMIFERO, DENTRO DE UN PERIODO DE TIEMPO ANTERIOR O POSTERIOR A UN ATAQUE A CELULAS NERVIOSAS OCULARES, PERO ANTES DE LA MUERTE CELULAR, EN EL CUAL EL GRUPO 2 IMIDAZOLIN - 2 - ILAMINO PUEDE ESTAR EN LA POSICION 5 O 6 DEL NUCLEO DE QUINOXALINA; X, Y E Z PUEDEN ESTAR EN CUALQUIERA DE LAS RESTANTES POSICIONES 5, 6, 7 U 8 Y SE SELECCIONAN ENTRE HIDROGENO, HALOGENO, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR O TRIFLUOROMETILO; Y R ES UN SUSTITUYENTE OPCIONAL EN LA POSICION 2 O 3 DEL NUCLEO DE QUINOXALINA Y PUEDE SER HIDROGENO, ALQUILO INFERIOR O ALCOXI INFERIOR.
Description
Método de uso
(2-imidazolina-2-ylamino)
de quinoxalinas para tratar lesión ocular neural.
La presente invención se refiere a métodos para
la protección del nervio óptico y la retina de ojos de mamíferos de
provocaciones nocivas incluyendo el flujo de sangre dañada a estos
nervios.
Glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada
por el aumento de la presión intraocular. En la base de su
etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario y
secundario. Además, el glaucoma primario en adultos puede ser bien
de ángulo abierto crónico o de cierre de ángulo crónico. El
glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares
pre-existentes como uveítis, tumor intraocular o
cataratas dilatadas.
Las causas subyacentes del glaucoma primario aún
no se conocen muy bien. El aumento de tensión intraocular es debido
a la obstrucción o al flujo de humor acuoso. En el glaucoma de
ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras
anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso se
obstaculiza. En el glaucoma agudo y de cierre de ángulo crónico, el
ángulo de filtración se estrecha y el iris puede obstruir el
meshwork trabecular a la entrada del canal de Schlemm. La
dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia el
ángulo o puede producir bloqueo pupilar y por lo tanto provocar un
ataque agudo de presión intraocular elevada. Ojos con cámara
anterior estrecha están predispuestos a agudos glaucomas de cierre
de ángulo de varios grados de
gravedad.
gravedad.
El glaucoma secundario es causado por una
interferencia con el flujo de humor acuoso de la cámara posterior a
la cámara anterior y, como consecuencia, al canal de Schlemm.
Enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el
escape acuoso causando una completa sinequia posterior en el
abombamiento del iris, y puede tapar el canal de drenaje con
exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas
dilatadas, oclusión de vena retiniana ventral, trauma en el ojo,
procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos, el glaucoma se da
en el 2% de las personas mayores de 40 años y puede ser sintomático
durante años antes de proceder a la pérdida rápida de vista. En
casos donde no se aconseja cirugía, antagonistas beta tópicos del
adrenoceptor has sido las drogas empleadas para su tratamiento. Sin
embargo, agonistas adrenérgicos alpha están a la espera de
aprobación para tratar la presión intraocular elevada y
probablemente se convertirán en pilares del tratamiento de esta
enfermedad una vez estén disponibles.
Varios derivados de quinoxalina conteniendo
actividad agonista alpha_{2}, han sido sugeridos como agentes
terapéuticos por, por ejemplo, Danielewicz, et al. en
Patente U.S N° 3,890,319 y 4,029, 792. En éstas se describen
compuestos como reguladores del sistema cardiovascular que tienen
la siguiente fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el grupo
2-imidazolina-2-ylamino
puede estar en cualquiera de las 5-, 6-, 7- u
8-posición del núcleo quinoxalina; X, Y y Z pueden
estar en cualquiera de las restantes 5-, 6-, 7- u
8-posiciones y pueden seleccionarse de hidrógeno,
halógeno, trifluorometilo; y R es un sustituyente opcional en
cualquiera de la 2- o 3-posición del núcleo de
quinoxalina y puede ser hidrógeno, o X es metilo y está colocada en
la 5-posición del aro de quinoxalina e Y y Z son
ambos H y están colocados en la 7- y 8-posición del
aro de quinoxalina.; y R es H. Los compuestos actualmente útiles
pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos explicados por
Danielewicz, et al. Los contenidos de ambas Patentes U.S N°
3,890,319 y 4,029, 792 son por lo tanto incorporadas por referencia
en su
totalidad.
totalidad.
En "Ocular Effects of a Relatively Selective
Alpha-2 Agonist (UK- 14,304-18) in
Cats, Rabbits and Monkeys" [J.A. Burke, et al.,
Current Eye Rsch., 5, (9), pp. 665-676
(1986)] el derivado de quinoxalina se mostró eficaz al reducir la
presión intraocular en gatos, conejos y monos. En este estudio se
administraron de modo tópico los compuestos para el estudio de los
ojos de los animales.
Se conoce desde hace tiempo que una de las
secuelas del glaucoma es el daño de la cabeza del nervio óptico.
Este daño, referido como "cupping", resulta en depresiones en
áreas de la fibra nerviosa del disco óptico. La pérdida de vista de
este cupping es progresiva y puede derivar en ceguera si la
enfermedad no se trata con eficacia.
Desafortunadamente, disminuir la presión
intraocular mediante la administración de drogas o mediante cirugía
para facilitar el flujo del humor acuoso no es siempre eficaz para
eludir daños en los nervios en condiciones glaucomatosas. Esta
aparente contradicción es tratada por Cioffi y Van Buskirk
[Surv.of Ophthalmol., 38, Suppl.p. S107-16,
discussion S116-17, May 1994] en el artículo,
"Microvasculature of the Anterior Optic Nerve". El extracto
dice:
- La definición tradicional de glaucoma como desorden del aumento de la presión intraocular (PIO) simplifica excesivamente la situación clínica. Algunos pacientes de glaucoma nunca tienen PIO más alta que lo normal y otros continúan desarrollando el daño del nervio óptico a pesar de descender al máximo la PIO. Otro posible factor en la etiología de glaucoma puede ser la regulación de la microvasculatura regional del nervio óptico anterior. Una razón para creer que los factores microvasculares son importantes es que muchas enfermedades microvasculares están asociadas con neuropatía óptica glaucomatosa.
Después de Cioffi, et al., Matusi publicó
un artículo en "Ophthalmologic aspects of Systemic Vasculitis"
[Nippon Rinsho, 52 (8), p.2158-63,
August 1994] y añadió más argumentos a la afirmación basada en que
mucha enfermedades microvasculares están asociadas con neuropatía
óptica glaucomatosa. El resumen dice:
- Se revisaron ensayos clínicos oculares de vasculitis sistémica, como poliarteritis nodosa, angitis de células gigantes y síndrome de aortitis. Lupus sistémico eritematoso (SLE) no es categorizado como vasculitis sistémica, pero sus conclusiones oculares son microangiopáticas. Por consiguiente, la revisión de los ensayos oculares se incluyó en este artículo. El ensayo de fondo más común en estas enfermedades es la neuropatía óptica isquémica u oclusiones vasculares retinianas. Por lo tanto, se debatieron varios puntos en el diagnóstico o patogénesis de neuropatía óptica y oclusión de los vasos retinianos y coroidales. La isquemia coroidal ha llegado a ser capaz de diagnosticarse clínicamente, debido a que se aplicó angiografía de fluoresceína a estas lesiones. Cuando las arterias coroidales están cerradas, el epitelio retiniano del pigmento (RPE) es dañado. Esto causa trastorno en la función de barrera del epitelio y permite que el fluido procedente de las vasculaturas coroidales pase a los espacios de retina subsensorial. Esto es una patogénesis del desprendimiento seroso de la retina. Dicha retina hipóxica desprendió factores de angiogénesis que estimulan las neo vascularizaciones de retina e iris y las neo vascularizaciones de iris pueden causar glaucoma neovascular.
B. Schwartz, en "Circulatory Defects of the
Optic Disk and Retina in Ocular Hipertensión and High Pressure
Open-Angle Glaucoma" [Surv.Ophthalmol.,
38, Suppl. pp. S23-24, May 1994] trata del
cálculo de defectos progresivos en el nervio óptico y la retina
asociados con la progresión de glaucoma. Él afirma:
- Los defectos de fluoresceína están muy relacionados con la pérdida de campo de visión y pérdida de capa de fibra nerviosa de retina. El segundo defecto circulatorio es un descenso de flujo de fluoresceína en los vasos retinianos, especialmente las venas retinianas, para que cuanto más elevada sea la edad, presión sanguínea diastólica, presión ocular y pérdida de campo de visión, menor será el flujo. Tanto el disco óptico como los defectos de circulación retiniana se dan en ojos con hipertensión ocular sin tratar. Estas observaciones indican que los defectos circulatorios en el disco óptico y retina se dan en hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto y aumentan con la progresión de la enfermedad.
EP 0426390 está relacionado con un método para
usar
(2-imidazolina-2-ylamino)
quinoxalinas para reducir o mantener la presión intraocular. El
documento describe la fabricación de un medicamento para reducir o
mantener la presión intraocular en ojos de mamíferos.
US 5215991 y US 5180721 están relacionados con
combinaciones de agonistas adrenérgicos alpha selectivos y
NA^{+}/H^{+} intercambian inhibidores útiles para disminuir la
presión intraocular. Los documentos describen la administración de
cantidades terapéuticamente eficaces de agonista alpha_{2} con
una cantidad potenciadora de Na+/H+ que intercambian inhibidores
para disminuir PIO y tratamiento de hipertensión intraocular.
Drugs & Ageing, 5, 156-170,
(1994) revela un estudio sobre inhibidores de anhidrasa carbónicos
tópicamente activos, agonistas
\alpha_{2}-adrenérgico selectivo, prostaglandina
y ácido ethacrinico en el tratamiento de glaucoma reduciendo
PIO.
Arch Ophtalmol, III, 1387-1390,
(1993) y Ophtalmology, 100, 1083-1088, (1993)
revelan los resultados de estudios para evaluar la eficacia de 0.5%
de tartrato de brimonidina, un agonista
\alpha_{2}-adrenérgico, para prevenir el aumento
de presión intraocular tras trabeculoplastia láser argón. Ambos
estudios concluyeron que una gota de 0.5% de tartrato de
brimonidina administrada antes o después de la operación quirúrgica
resultó eficaz y segura para prevenir aumentos
pos-trabeculoplastia de PIO.
Por lo tanto, resulta evidente que existe una
necesidad insatisfecha de agentes que tengan efectos
neuroprotectores en el ojo que puedan frenar o retrasar el daño
progresivo que sufren los nervios como resultado de aflicciones
oculares.
Se ha descubierto un nuevo método para proteger
el nervio óptico y la retina del ojo del mamífero frente a daños
por provocaciones nocivas. La invención consta de uno o más de
ciertos
aryl-imino-2-imdaxolidines
(como aquí se definen), sales de los mismos y mezclas de los mismos
para la fabricación de un medicamento para inyección sistémica o
intrabulbar. El medicamento es particularmente eficaz cuando se
administra como tratamiento profiláctico, es decir, antes de que el
nervio se dañe, o antes de que tenga lugar la progresión a largo
plazo de la enfermedad.
En primer lugar se describirán brevemente los
dibujos.
La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra
el porcentaje de células muertas por el tratamiento con glutamato
determinado por el número de días debido al tratamiento de
glutamato. Se ha incluido un control que no se llevó a cabo con
glutamato para determinar el número de células muertas que hubo sin
tal tratamiento. También se muestran las medidas tomadas después
del tratamiento tanto con AGN191103 con glutamato, como con
tratamiento con MK-801 y glutamato.
MK-801 es un agente neuroprotector bien conocido en
la técnica. Los números bajo las barras para glutamato; AGN191103 +
glutamato; y MK-801 glutamato muestran la
concentración de glutamato y droga usada en cada caso. En el día 8,
AGN 191103 y MK-801 muestran efectos comparables en
las células protectoras de neurotoxicidad provocada por glutamato.
Procedimientos experimentales que siguieron para generar la
información para esta figura están detallados en el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra trazados de potenciales de
acción compuesta (CAP) calculados para fibras del nervio óptico: en
el cuadro de la izquierda, calculado a las 2 semanas tras la lesión
(p. ej., tras el agolpamiento del nervio) para nervio óptico
tratado con AGN 191103 (línea superior) y para un nervio no tratado
empleado como patrón (línea inferior); y en el cuadro de la derecha
una comparación CAP de nervio óptico no dañado. Se dan las escalas
de los trazados para cada uno de los cuadros. La escala de la
abscisa es 25 X la escala del trazado no herido. (Unidades:
milivoltios y milisegundos). El valor del potencial de acción
compuesta se calcula como el integral del área debajo de cada
curva. La irregularidad de la curva es una característica de la
dispersión de la respuesta del compuesto; algunas células del nervio
se dirigen más rápido que otras y por lo tanto la amplitud del
voltaje calculado varía con el
tiempo.
tiempo.
La Figura 3 es un gráfico de barras que muestra
la amplitud máxima de CAP en microvoltios (\muV) para células
heridas por el agolpamiento del nervio óptico en ratas y tratadas
con: 1) el excipiente solo; 2) clonidina y 3) AGN 191103. Cada una
de las drogas fue testada en cuatro combinaciones diferentes
(administrado como un múltiplo del peso corporal para el sujeto
testado) y se representa por una barra en la tabla. Se eligió
clonidina como un parámetro compuesto agonista \alpha_{2} con
farmacología muy bien definida para comparar con el compuesto de
test AGN 191103. Mientras la clonidina mostró alguna actividad
neuroprotectora sobre el excipiente, mostró aproximadamente la
mitad de la respuesta máxima CAP de AGN 191103.
La Figura 4 es un gráfico con trazados de la
Respuesta Potencial Provocada Visual y muestra la actividad
potencial eléctrica provocada en la superficie de la corteza visual
(comparable a un electroencefalograma) como resultado del estímulo
visual (luz). El test se lleva a cabo en ratas vivas y es un
indicador de la integridad de todo el sistema visual de la retina a
través del nervio óptico al núcleo lateral geniculado y por último
a la corteza visual situada en la parte trasera del cerebro. El
cuadro de la izquierda muestra la respuesta sin lesión de
agolpamiento de nervio y el cuadro de la derecha muestra las
respuestas calculadas a las 2 semanas después de la lesión en ratas
tratadas con AGN 191103 arriba (indicado con positivo) y control de
ratas debajo (indicado con negativo) antes del agolpamiento del
nervio. La escala en \muV vs. milisegundos para ambos trazados se
muestra bajo el eje de ordenadas.
Para una consulta o bibliografía relativa al
modelo de agolpamiento del nervio y su importancia en la evaluación
del daño del nervio y recuperación ver: "Functional Recovery and
Morphological Changes after Injury to the Optic Nerve", Sabel,
B.A y Aschoff, A., Neuropsycholobiology, 28, pp.
62-65 (1993).
Lesión en el nervio óptico de los mamíferos,
como en otras partes del sistema nervioso central de los mamíferos
(CNS), lleva a una degeneración axonal seguida de una pérdida de
cuerpos de células , con el deterioro de regeneración axonal de las
neuronas supervivientes. Inicialmente, la degeneración del nervio
lesionado es probablemente atribuida al daño directo neuronal. Sin
embargo, los hechos asociados fisiológicos y bioquímicos que se dan
en el nervio inmediatamente después de la lesión son probablemente
responsables de la posterior degeneración progresiva, no sólo de
los axones directamente lesionados sino también de aquellos que
escaparon del daño primario y en buena parte determinan el
resultado funcional a largo plazo.
La respuesta producida por la lesión inmediata
influencia en gran medida la posterior respuesta degenerativa. El
tratamiento que reduce o atenúa la respuesta inmediata tiene por lo
tanto posibilidades de conseguir prevención óptima o retraso de los
procesos degenerativos secundarios. Para controlar la respuesta
inmediata, es evidentemente preferible emplear una técnica no
invasiva. Una adaptación de dinucleótido de nicotinamida y adenina
(NADH) que controla la técnica para permitir un cálculo de los
primeros hechos pos-traumáticos ha probado ser un
valioso enfoque no invasivo. El empleo de la técnica permite el
efecto inmediato de la lesión para que se evalúe en tiempo real y
en línea antes y después una lesión de agolpamiento bien controlada
causada en el nervio óptico de la rata adulta in vivo. En
este paradigma experimental, el cálculo de la actividad metabólica
de los nervios ópticos lesionados representa la actividad de ambos
axones y sus células neuronales no asociadas, y por lo tanto
evalúan la habilidad potencial para hacer frente a tensiones
perjudiciales. El modelo es también útil para controlar la
actividad de varios agentes que pueden superar o mitigar el daño o
muerte de la célula del nervio de tales tensiones.
La respuesta producida por la lesión más
temprana es un descenso en el estado de energía del nervio, bajo
condiciones en las que se pueden descartar completamente hechos
isquémicos. El descenso del estado de energía puede estar
relacionado con: 1) aumento post-lesión de los
niveles de ácido graso libre, que puede interferir con la función
mitocondrial y resultar en el desacoplamiento del transporte de
electrones; y 2) un aumento marcado en Ca^{2+} intracelular libre.
Se conoce que la lesión axonal es generalmente seguida de un
aumento de iones de potasio extracelulares, que estimulan la
respuesta de Ca^{2+} a través de los canales sensibles de voltaje
(de tipo L, T o N) o canales Ca^{2+} de función receptora. Un
marcado aumento en Ca^{2+} intracelular libre puede acelerar los
procesos que son adversos para la supervivencia de células,
incluyendo aquellas que implican enzimas dependientes Ca^{2},
principalmente lipasas, proteasas y endonucleasas, y pueden causar
daño mitocondrial y matar finalmente las células. La célula, con el
fin de superar estos hechos, necesita más energía para restaurar
activamente homeostasis iónica. La combinación de las necesidades
de energía aumentada y la conservación de energía disminuida
resultante de la disfunción mitocondrial en el lugar de la lesión
puede ser el principal motivo del posterior daño irreversible y
degeneración del nervio tras la lesión. El cálculo temprano de la
actividad metabólica podría por lo tanto indicar el destino del
axón, sus células gliales asociadas y sus cuerpos de célula no
neuronales. Se concluye de lo citado que la restauración de la
actividad mitocondrial puede ser crítica en la prevención del
proceso degenerativo que se da en el nervio tras la lesión.
Debido a que la lesión ocasionada en el nervio
en el modelo del agolpamiento del nervio es una lesión bien
controlada, calibrada y reproducible, es posible correlacionar los
temprano déficits del metabolismo post-traumático y
la posible mitigación de estos con drogas u otros tratamientos con
efectos morfológicos y fisiológicos a largo plazo.
Tras las figuras y debates precedentes es obvio
que la neuroprotección se confiere en las células del nervio para
la toxicidad producida por glutamato y el daño físico en el modelo
de agolpamiento del nervio.
Ahora se ha descubierto que la neuroprotección
se confiere sobre las células del nervio ocular por medio de la
administración de una droga o fórmula I al nervio óptico y/o retina
de un mamífero en un período de tiempo anterior o posterior al daño
en las células del nervio óptico pero anterior a la muerte de las
células
fórmula
I
donde el grupo
2-imidazolina-2-ylamino
puede estar en la 5- o 6-posición del núcleo de
quinoxalina; X, Y y Z pueden estar en cualquiera de las restantes
5-, 6-, 7- u 8-posiciones y se seleccionan de
hidrógeno, halógeno, o trifluorometilo; y R es un substituyente
opcional en la 2- o 3-posición del núcleo de
quinoxalina y puede ser hidrógeno, o X es metilo situado en la
5-posición del aro de quinoxalina e Y y Z son ambos
H y están colocados en la 7- y 8-posición del aro de
quinoxalina y R es
H.
El compuesto identificado como AGN 191103 tiene
la siguiente estructura química
También se conoce por la nomenclatura química
6-metilo-(2-imidazolina-2-ylamino)
quinoxalina.
El agente neuroprotector identificado como
MK-801 también es conocido por el nombre
dizocilpina y tiene la siguiente estructura química:
Además, se identifica y describe en la undécima
edición del Índice Merck en el número monográfico 3392.
Los usos de la invención son útiles para la
preparación de un medicamento para tratar cualquier mamífero,
incluidos los humanos.
De acuerdo con esta invención, se emplea un
compuesto para la fabricación de un agente neuroprotector que pueda
usarse como tratamiento durante un período de tiempo y en un momento
en el que las provocaciones nocivas en el nervio óptico y retina no
maten o dañen permanentemente las células del nervio. Los agentes
neuroprotectores se pueden administrar oralmente o a través de
otros medios adecuados descritos a continuación o conocidos en
la
técnica.
técnica.
Cantidades farmacéuticamente eficaces de un
agente protector solo se pueden administrar para tratar la lesión
del nervio o para prevenir la muerte de la célula del nervio. Como
alternativa, se puede administrar un agente protector
consecutivamente o simultáneamente con una droga antiglaucoma, p.
ej., un bloqueador beta, un agonista alpha_{2}, un agente
muscarina como policarpina, un inhibidor de anhidrasa carbónica
(CAI), u otra droga útil para mantener la presión intraocular (PIO)
a niveles normales o para descender la PIO elevada. El modo más
eficaz de administración y régimen de dosis del agente protector
dependerá del tipo de enfermedad que se está tratando, la severidad
y el curso de esa enfermedad, terapia previa, el estado de salud
del paciente, la reacción a la droga y el juicio del médico que
trate el caso. Generalmente, el agente neuroprotector debería
administrarse en una dosis para conseguir una concentración de
suero o intravitreal de 0.01 nM a 50 nM. Preferiblemente, el agente
neuroprotector se administra antes de la lesión del nervio, pero se
puede administrar cuando la lesión ha ocurrido con menor
efecto.
Se pueden emplear modos convencionales de
administración y regímenes de dosis estándar de agentes
protectores, p. ej., MK-801.
Dosis óptimas para la coadministración de, p.
ej., una droga para descender la PIO, con un agente neuroprotector
puede determinarse mediante el uso de métodos conocidos en la
técnica.
Las dosis de agentes neuroprotectores se pueden
ajustar al paciente individual basándose en la dosis de la droga
con la cual el agente se coadministra y la respuesta del paciente
al régimen del tratamiento. El agente protector puede administrarse
al paciente una vez o durante una serie de tratamientos.
Un agente que no puede pasar la barrera de
sangre/cerebro, por ejemplo MK-801, puede
administrarse localmente, por ejemplo por inyección intravitreal,
intrabulbar, o intratecal. Agentes que son capaces de cruzar la
barrera de sangre/cerebro, por ejemplo AGN 191103 se pueden
administrar sistemáticamente, por ejemplo, oralmente o
intravenosamente o por inyección.
La composición empleada en estas terapias
también puede tener variedad de formas. Éstas incluyen, por
ejemplo, formas sólidas, semi-sólidas, dosis
líquidas, como pastillas, píldoras, polvos, solución o suspensión
líquida, liposomas, supositorios, soluciones inyectables o
infusibles. Las composiciones también incluyen preferiblemente
portadores farmacéuticamente aceptables que son conocidos por
aquellos expertos en la técnica.
Los siguientes ejemplos describen ensayos y
cálculos llevados a cabo 1) para determinar la protección de las
células del nervio de toxicidad inducida por glutamato y 2) en
métodos para determinar la protección neural conferida por agentes
neuroprotectores en un modelo de agolpamiento de nervio de lesión
mecánica.
Ejemplo
1
Se prepararon cultivos neuronales hipocampales
de rata de baja densidad para el procedimiento de Goslin y Banker.
Se limpiaron los cubreobjetos y se esterilizaron en soportes de
porcelana de tal modo que no se pegaran entre sí (soportes
decolorantes cubreobjeto Cohen, Thomas Scientific). Los
cubreobjetos (13 mm) se colocaron en soportes decolorantes, se
lavaron en agua destilada (cuatro enjuagues, 1 min. cada uno) para
retirar el polvo y se trasladaron a HNO3 concentrado durante 36
horas. Los cubreobjetos se lavaron en agua destilada (cuatro
cambios durante 3 horas) y se esterilizaron con calor seco (durante
la noche a 225°C). Los cubreobjetos se trasladaron a cápsulas con
24 pozos, un cubreobjeto por pozo. Para mantener los cubreobjetos
sobre el glia durante el cocultivo, se colocaron gotas de parafina
en las cápsulas, y se aplicó radiación UV (30 min.) antes de que se
introdujeran los cubreobjetos. Se disolvió un mg/mL de
poli-L-lisina hidrobromida (PLL)
(Sigma) (MW 30,000-70,000) en buffer de borato (0.1
M, pH 8.5), se filtró, esterilizó y empleó para cubrir cada
cubreobjeto durante la noche. El PLL se retiró, los cubreobjetos se
lavaron en agua destilada (dos baños, 2 horas cada uno), se añadió
un medio de baño [MEM de Eagle con sales de Eagle que contienen
glucosa extra (600 mg/L) y 10% de suero de caballo] y las cápsulas
se almacenaron en una incubadora. Se prepararon cultivos
astrogliales a partir de cerebros de ratas neonatales empleando un
método similar al descrito por Levinson y McCarthy, excepto que
fueron recubiertos a menor densidad para que contuvieran
predominantemente astroglia tipo 1. Se recubrieron 10^{5} células
en cada pozo. Se alimentaron los cultivos gliales con un medio de
baño dos veces a la semana y se utilizaron después de alcanzar
confluencia, aproximadamente 2 semanas después del baño. El día
previo al uso, se retiró el medio de baño, se añadió el medio de
mantenimiento neuronal (MEM conteniendo suplementos N2) y la
incubación continuó. 3 X 104 de nervios hipocampales de rata
viables (E18 embriones) fueron recubiertos sobre cubreobjetos
tratados con PLL que permanecían en el medio de baño. Después de
3-4 horas, cuando la mayor parte de las neuronas
estaban unidas, los cubreobjetos se trasladaron a las cápsulas que
contenían la células glial en el medio de mantenimiento de tal modo
que el lado neurona) estuviera en frente al glia, lo que apoyó la
supervivencia y el desarrollo neuronal. Para reducir la
proliferación gliar, se añadió citosina-arabinosida
(1-b-D-arabinofuranosilcitosina)
(Calbiochem) (concentración final 5 X 10 M) a los cultivos 2 días
después del baño. El sexto día del cultivo, las células se trataron
con 1 mM glutamato o con glutamato junto con AGN 191103 - 0.1 Nm
(MW = 200) o con MK-801 - 10 nM (se emplearon
2-3 cubreobjetos para cada tratamiento).
Después de 24 horas de incubación, las células
se tiñeron con azul tripán. Se contabilizaron las neuronas vivas y
muertas de campos de cultivo seleccionados al azar (5 campos de cada
cubreobjeto). Se calculó el porcentaje de células muertas.
Ejemplo
2
Parte
A
La utilización de animales estuvo de acuerdo a
la Resolución ARVO en el uso de animales en investigación. Se
anestesiaron ratas macho Sprague-Dawley (SPD) de
peso 300-400 g con pentobarbitón sódico
(intraperitonealmente, 35 mg/kg). Se introdujo una cánula en la
traquea para ventilación artificial cuando fue necesario. Con la
cabeza del animal colocada en el lugar por un
apoya-cabezas, se llevó a cabo una cantotomía
lateral bajo un microscopio binocular y se practicó una incisión en
la conjuntiva lateral a la córnea. Después de la separación de los
músculos retractor bulbi, el nervio óptico fue identificado y una
longitud de 3 0 3.5 mm fue expuesta junto al globo ocular por
disección obtusa. La dura permaneció intacta y se tuvo cuidado de
no dañar el nervio. Se insertó la primera parte de un soporte de
guía (ver a continuación) bajo el nervio óptico y el nervio fue
cuidadosamente relajado en el canal de guía luz. La segunda parte
fue después fijada en su sitio de tal manera que la guía luz
estuviera situada en la superficie del nervio óptico 1 mm del punto
donde la lesión se llevó a cabo.
El control del estado redox de NADH
intramitocondrial se basó en la fluorescencia de NADH a 366 nm,
teniendo como resultado la emisión de luz azul con un pico de
intensidad de 450 nm, que es diferente a su forma oxidada, NAD+,
que no tiene esta fluorescencia. La fuente de excitación de
366-nm es una lámpara de mercurio de aire frío a
100-W equipada con un fuerte filtro de 366 nm
(Corning 5860 (7-37) plus 9782
(4-96)). Se emplea un mazo de fibras ópticas (guía
luz) flexible y en forma de Y para transmitir la luz al y del
nervio óptico, haciendo así cálculos in vivo técnicamente
factibles. La luz de excitación es transmitida a través del mazo de
fibras de excitación al nervio. La luz emitida por el nervio,
después de que ha sido transmitida a través de un segundo mazo de
fibras, es dividida en una ración de 90:10 para la medición de la
luz fluorescente (90%) a 450 nm y la luz reflejada (10%) a 366 nm
por dos fotomultiplicadores conectados a un
fluorómetro-reflectómetro de corriente directa de
un canal. Para minimizar las variaciones entre animales, se
aplicaron procesos de calibración de señal estándar al comienzo de
los registros. Cambios en las señales de fluorescencia y
reflectancia durante el experimento se calculan en relación con las
señales calibradas. Este tipo de calibraciones, aunque no
absolutas, han sido capaces de dar resultados fiables y
reproducibles de varios animales y entres laboratorios
diferentes.
Los cambios en luz reflejada se correlacionaron
con cambios en la absorción de tejido causada por efectos
hemodinámicos y movimientos del nervio óptico de menor importancia
que la alteración en la presión sanguínea arterial y volumen del
nervio. Las mediciones de fluorescencia están adecuadamente
corregidas para cálculos de estado redox NADH por sustracción de la
luz reflejada (366 nm) de la luz fluorescente (1:1 radio) para
obtener la señal de fluorescencia corregida.
Se permitió que se recuperaran animales que
todavía estaban anestesiados durante 30 minutos de los procesos
quirúrgicos descritos anteriormente y después se les expuso a
condiciones anóxicas e hiperóxicas.
Se consiguió un estado anóxico manteniendo la
respiración de la rata en una atmósfera de nitrógeno 100% durante 2
minutos después de los cuales fue devuelto al aire. Cuando los
animales no volvían espontáneamente a la respiración normal, fueron
ventilados soplando dos veces en la tráquea. Se consiguió un estado
hiperóxico manteniendo al animal respirando oxígeno 100% durante
6-10 minutos. Para evaluar la actividad metabólica
del nervio óptico, los cambios relativos en intensidades de luz
reflectada y fluorescente en respuesta a anoxia e hiperoxia fueron
medidas antes y después de la lesión de agolpamiento.
Utilizando fórceps de cruz calibrados, se causó
una lesión de agolpamiento moderado bien calibrado en el nervio
entre el ojo y el soporte de guía luz a una presión correspondiente
a 120 g. durante 30 segundos.
Parte
B
Preparación experimental para el potencial de
acción compuesta de registro (CAP): Antes de retirar los nervios
ópticos para el cálculo electrofisiológico, las ratas fueron
profundamente anestesiadas con 70 mg/kg de pentobarbitón. Se retiró
la piel del cráneo y los nervios ópticos se separaron de los globos
oculares. Se llevó a cabo una decapitación subtotal y el cráneo se
abrió con un roedor. El cerebro fue desplazado lateralmente,
exponiendo la parte intracraneal del nervio óptico. La disección
del nivel de quiasma permitió la extracción de todo el nervio, que
fue trasladado a ampollas que contenían solución Krebs fría y
fresca que consiste en: NaCl (125 mM), KCl (5 mM), KH2PO4 (1.2 mM),
NaHCO3 (26 mM), MgSO4 (0.6 mM), CaCl2 (24 mM),
D-glucosa (11 mM), gasificado con 95% O2 y 5% CO2.
Los nervios se guardaron en esta solución, en la cual la actividad
eléctrica se mantuvo estable durante al menos 3-4
horas. Después de 1 hora de recuperación, los nervios se
introdujeron en la solución Krebs a 37°C. Se obtuvieron registros
electrofisiológicos del nervio distal a la lesión de agolpamiento,
ya que los nervios eran demasiado pequeños para permitir el cálculo
en ambos lados del agolpamiento. Los extremos de los nervios se
conectaron después a dos electrodos de succión
Ag-AgCI inmersos en la solución de baño. Se aplicó
el pulso de estimulación a través del electrodo en el extremo
próximo y el potencial de acción fue registrado por el electrodo
distal. Se empleó un estimulador Grass SD9 para estimulación
eléctrica (2 V, 5\mus). La señal se transmitió a un
preamplificador Medelec PA63 y de ahí a un electromiógrafo Medelec
Ms7 y amplificador AA7T. La solución, estimulador y amplificador
tenían un fin común. La amplitud máxima de los ocho CAPs de
promedio fue grabada y fotografiada con una cámara Polaroid. Los
nervios de la izquierda (ilesos)
\hbox{se emplearon para
calcular los valores referenciales de nervios normales y para
calibrar los fórceps de agolpamiento.}
Ratas lesionadas tratadas con drogas fueron
examinadas durante 2 semanas después de la lesión para evaluar su
recuperación funcional. En este grupo de experimentos, el modelo de
potenciales presentados en respuesta a la estimulación de luz se
registró desde la corteza visual primaria. El potencial producido
por la luz se origina en la retina y se propaga a lo largo de los
axones supervivientes para alcanzar el objetivo final, la corteza
visual. Solamente los axones que sobrevivieron a los procesos
degenerativos primarios y secundarios son capaces de llevar a cabo
una acción potencial. Un análisis comparativo del modelo de
potenciales presentados en animales tratados y no tratados revelará
el efecto del tratamiento en supervivencia axonal.
Ratas anestesiadas (Rumpon, Ketalar) se
colocaron en un instrumento estereotáxico. Después de la exposición
del cráneo, se taladraron dos agujeros con una broca cilíndrica,
manteniendo la dura intacta para minimizar el daño cortical. Una
agujero, taladrado sobre el hueso nasal, fue usado como punto de
referencia. El segundo agujero estaba en la zona OC1 con las
coordenadas Bregma \alm{1} 8 mm, lateral \alm{1} 3 mm. Una
clavija de contacto dorada conectada a un tornillo se usó como
electrodo que fue atornillado en los agujeros y pegado con cemento
acrílico al cráneo. El potencial se provocó por estimulación de
estroboscopio, con una media de 90 barridos por minuto. El
potencial producido por flash se analizó empleando la adquisición
de información Lab View y el sistema de administración. Los
potenciales de campo fueron digitalizados y almacenados para
análisis fuera de línea.
Parte
C
El primer conjunto de experimentos implicó
cálculos metabólicos. Se inyectó cada droga intraperitonealmente en
diferentes y varias concentraciones. Cada droga fue testada en un
grupo de 8 animales, junto con 8 controles (animales lesionados
tratados con el excipiente buffer). En cada caso, los cálculos
metabólicos se obtuvieron en línea antes de la lesión, 0.5 h
después de la lesión y cada hora durante 4-6 horas
después de la misma. Los datos obtenidos se analizaron con
ANOVA.
Inmediatamente después de la lesión, la droga a
ser testada se inyectó en 10 animales, y 10 animales de control
fueron inyectados con excipiente. Dos semanas más tarde, los CAPs
de cada nervio se registraron in vitro, empleando electrodos
de succión. El lado contralateral se empleó como un control
interno. Los resultados indicaron si la droga examinada tenía algún
efecto potencial en el rescate de axones separados y/o ralentizaba
la degeneración. Los resultados positivos condujeron a esfuerzos
por determinar la dosis óptima para cada droga prometedora.
Se implantaron electrodos en la corteza de ratas
SPD en dos grupos unidos por edad y sexo. Inmediatamente después de
la implantación, la respuesta VEP fue registrada desde el lado
izquierdo mientras una luz se enfocó en el ojo derecho, con el ojo
izquierdo cubierto. Después, se provocó una lesión de agolpamiento
bien controlado en el nervio óptico y la droga fue inmediatamente
administrada en la dosis óptima previamente determinada. El mismo
proceso se llevó a cabo con los animales de control excepto que se
les administró excipiente en vez de droga. La respuesta VEP de cada
animal se registró un día, una semana, dos semanas y cuatro semanas
después de la operación.
Claims (14)
1. El uso de un compuesto para la fabricación de
un medicamento para inhibir o prevenir lesión o muerte de célula
nerviosa o proteger las células de nervios retinianos u ópticos en
un mamífero que sufre una acción nociva seleccionada de:
retinopatía diabética; isquemia no-glaucomatosa; o
una acción nociva que sea microangiopática en naturaleza y que sea
un síntoma de la enfermedad elegida del grupo consistente en
poliarteritis nodosa, angitis de células gigantes, síndrome de
aortitis y Lupus sistémico eritematoso; el compuesto siendo un
compuesto con la fórmula
(I):
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el grupo
2-imidazolina-2-ylamino
puede estar en cualquiera de las 5- o 6-posición
del núcleo quinoxalina; X, Y y Z pueden estar en cualquiera de las
restantes 5-, 6-, 7- u 8-posiciones y pueden
seleccionarse de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo; o X es metilo
y está colocado en la 5-posición del aro de
quinoxalina e Y y Z son ambos hidrógeno y están colocados en la 7-
y 8-posición del aro de quinoxalina.; y R es
hidrógeno, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y
mezclas.
2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde
la administración oral se emplea para suministrar el compuesto al
mamífero sistemáticamente.
3. El uso de acuerdo a la reivindicación 2 donde
la cantidad del compuesto administrado varía entre 5 y 15
mg/kg.
4. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde
la inyección intrabulbar en el ojo se emplea para suministrar el
compuesto al mamífero.
5. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde
la administración parenteral se emplea para suministrar el
compuesto al mamífero sistemáticamente.
6. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde
la inyección intramuscular se emplea para suministrar el compuesto
al mamífero sistemáticamente.
7. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde
el compuesto de fórmula I tiene el grupo
2-imidazolina-2-ylamino
en la 6-posición del aro de quinoxalina; Y y Z
ambos hidrógeno están situados en las 7- y
8-posiciones y X está en la
5-posición del aro de quinoxalina.
8. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde
el compuesto de fórmula 1 es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
9. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde
el compuesto de fórmula 1 es
10. El uso de acuerdo a la reivindicación 1
donde el compuesto de fórmula I es
donde X es como se ha definido en
la reivindicación 1 y la acción nociva se eleva a presión
intraocular.
11. El uso de acuerdo a la reivindicación 1
donde el compuesto de fórmula I es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es como se ha definido en
la reivindicación 1 y la acción nociva es isquemia asociada con
glaucoma.
12. El uso de acuerdo a la reivindicación 1
donde el compuesto de fórmula I es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es como se ha definido en
la reivindicación 1 y la acción nociva es retinopatía
diabética.
13. El uso de acuerdo a la reivindicación 1
donde el compuesto de fórmula I es
donde X es como se ha definido en
la reivindicación 1 y la acción nociva es isquemia
no-glaucomatosa.
14.El uso de acuerdo a la reivindicación 1 donde
el compuesto de fórmula I es
donde X es como se ha definido en
la reivindicación 1 y la acción nociva es microangiopatía en
naturaleza y se elige del grupo consistente en poliarteritis
nodosa, angitis de células gigantes, síndrome de aortitis y Lupus
sistémico
eritematoso.
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