CN1633308A - 使用脲和脲衍生物治疗眼病 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过对患者递送本发明的治疗有效量的选自脲、脲衍生物、硫脲、硫脲衍生物、胍、胍衍生物和通式I的化合物治疗人或其它动物眼病和/或神经疾病的方法。当用于眼部应用时，上述化合物可通过玻璃体内注射递送，以实现玻璃体液化，玻璃体后脱离和其它效果。

Description

使用脲和脲衍生物治疗眼病
相关申请的参考资料
本申请要求2002年2月13日提交的、申请号60/357,347的美国临时申请和2002年2月15日提交的、申请号60/357,574的美国临时申请的权益。本申请也是2002年8月9日提交的、申请号10/215,680的美国申请的部分继续申请，而该美国申请是2000年3月2日提交的、申请号09/517,798的美国申请，即美国专利6,462,071的继续申请。所有上述申请的内容在此全文引入作为参考。
发明领域
本申请总地涉及脲或脲衍生物的稳定水溶液在对人或其它哺乳动物的眼睛给药中的应用。脲和脲衍生物能使玻璃体液液化并诱发玻璃体后脱离从而使玻璃体皮质与视网膜内界层分开。玻璃体皮质与视网膜内界层的牢固联接在视网膜上形成了牵引，这会导致孔源性视网膜脱离，特发性黄斑裂孔以及黄斑囊样水肿。通过脲或脲衍生物使玻璃体皮质与视网膜内界层分开，消除了玻璃体视网膜牵引，从而允许进行视网膜撕裂的非外科手术复位，黄斑裂孔闭合和黄斑囊样水肿的消退。
发明背景
A.人眼的解剖学构造
对于人类，人眼的解剖学构造包括约占晶状体后眼球腔五分之四的“玻璃体”。玻璃体是由称为玻璃体液的凝胶状物质构成。正常人眼的玻璃体液含有约99％的水和1％的大分子，所述大分子包括胶原质，透明质酸，可溶性糖蛋白，糖和其它低分子量代谢产物。
视网膜实质上是在眼球内部后表面上形成的神经组织层。视网膜被称作脉络层的细胞层包绕。可将上述视网膜分为a)参与视力机制的视力部分，和b)不参与视力机制的非视力部分。视网膜的视力部分包含视网膜杆和视网膜锥，它们是有效的视力器官。许多动脉和静脉从其中央进入视网膜，并向外张开以提供视网膜的血液循环。
玻璃体的后部直接与视网膜接触。原纤维束网状结构从视网膜伸出并散布或插入到玻璃体内以使玻璃体附着于视网膜上。(Sebag，J.Graefe′s Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.225，89-93；1987)
B.孔源性视网膜脱离，黄斑裂孔和黄斑囊样水肿的病因，治疗和临床后遗症
糖尿病性视网膜病，外伤和其它眼科疾病有时会导致视网膜血管的破裂或泄漏，致使血流到眼睛的玻璃体液中(即，“玻璃体内出血”)。这种玻璃体内出血通常表现为玻璃体液的模糊或浑浊化。
人的玻璃体凝胶随年龄增长不断液化。40岁之后，与玻璃体凝胶体积减少相关的是观察到液化玻璃体稳定增加，结果到80岁时，超过一半的玻璃体已经液化(Micleod，D，et al.Trans.Ophthal.Soc.UK，1997；97：225-231)。对全部人玻璃体的光微观研究表明最初玻璃体液化发生在腔中，之后融合(Sebag.J，et al.Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1989；30：1867-1871)。上述过程最终导致孔源性玻璃体后脱离(PVD)。PVD通常为突发事件，此时玻璃体中央的液化玻璃体从玻璃体皮质后冲开一个孔，然后使其余的玻璃体凝胶与视网膜内界层分开(Larsson，L.et al.Graefe′s Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.1985；223：92-95)。然后上述剩余的玻璃体凝胶向前萎缩并占据玻璃体腔的前面位置。上述过程可诱发视网膜撕裂，当撕裂处存在剩余的玻璃体视网膜牵引时，这可导致孔源性视网膜脱离(McLeod，D.et al.Trans.Opthal.Soc.UK，1997；97：225-231)。玻璃体视网膜牵引也可导致黄斑裂孔形成，同时人们认为某些形式的黄斑囊样水肿也是由于不完全玻璃体后脱离期间的玻璃体视网膜牵引引起的(Sebag，J.et al.Survey Opthalmol.1984；28：493-498)。在孔源性玻璃体后脱离伴随视网膜撕裂或脱离的情况下，重要的是迅速诊断并手术修复上述视网膜撕裂或脱离。未能迅速诊断并修复视网膜撕裂或脱离可能导致撕裂或脱离区域中视网膜光感受器细胞死亡。这种视网膜光感受器细胞的死亡可导致视力丧失。此外，长时间不修复视网膜脱离可进一步导致玻璃体内出血和/或出血部位纤维组织的形成。上述纤维组织的形成可导致玻璃体与视网膜之间不需要的纤维性连接。
修复视网膜撕裂或脱离的典型外科手术过程要求外科医生能够透过玻璃体液看见视网膜的损伤区域(即，“透过玻璃体观察视网膜”)。当发生玻璃体内出血时，玻璃体内存在的出血可使玻璃体变浑浊，以至于妨碍外科医生透过玻璃体观察视网膜。这种玻璃体的出血性浑浊需～12个月或更长时间才能够充分澄清，以容许进行透过玻璃体观察视网膜。
Hilton和Grizzard用术语充气式视网膜复位术(PneumaticRetinopexy)表示无切口视网膜脱离手术，该手术包括向玻璃体内注射可膨胀气体以及视网膜破裂的冷冻疗法和/或激光凝固法(Hilton，G.F.et al.Ophthalmology 1986；93：626-641)。患者采取特殊体位以控制气泡将视网膜破裂闭合，并自动进行视网膜下液体的重新吸收。其它作者已报道了视网膜下气体的并发症(McDonald，H.R.et al.Opthalmology，1987；94：319-326)，新的视网膜破裂的形成(Poliner，L.S.et al.Opthalmology，1987；94：315-318)，黄斑脱离(Yeo，J.H.et al.Arch.Opthalmol.1986；104：1161-1163)以及对无晶状体眼和假晶状体眼的可能较低的成功率(Chen，J.C.et al.Opthalmology，1988；95：601-608)。
充气式视网膜复位术是修复视网膜脱离的方法，该方法结合玻璃体内气体注射使用冷冻疗法或激光凝固法以实现视网膜破裂的内添塞。据报道，在充气式视网膜复位术后现有的视网膜脱离扩大，同时视网膜下液体流动到黄斑中(Yeo，J.H.et al.Arch.Opthalmol.1986；104：1161-1163)。现有文献记载了在充气式视网膜复位术充气式视网膜复位术后的2-4周内，20％的患者在先前不相关象限内发生与原视网膜脱离相关的新的视网膜撕裂(Poliner，L.S.et al.Opthalmology，1987；94：315-318)。在上述患者中，虽然原有的视网膜脱离彻底解决了，但在先前的不相关象限内与原有破裂和玻璃体浓缩及牵引的反方向形成新的视网膜撕裂和相关的脱离。
由于黄斑裂孔发生在预先没有眼部症状的眼睛上，所以多数黄斑裂孔是“突发性的”。钝伤之后能立即形成黄斑裂孔。除了创伤之外，黄斑裂孔的形成也与其它的眼科疾病有关，包括黄斑囊样水肿，视网膜前膜，玻璃体黄斑牵引综合症，孔源性视网膜脱离，高血压型视网膜病，和增生性糖尿病性视网膜病(Aaberg，T.M.Survey Opthalmol.1970；15：139-162)。
特发性黄斑裂孔形成的标志是无痛的急性或亚急性中央视力变形或模糊不清。中央视力的分辨能力开始仅是略微降低；然而，当黄斑裂孔发展数周至数月后，视力分辨能力通常会恶化，然后稳定在约20/200至20/800的水平，且黄斑裂孔直径为500μm。
声称会造成玻璃体液化和/或玻璃体后脱离，或视网膜剥离的物质的实例参见美国专利4,820,516(Sawyer)，5,292,509(Hageman)，和5,866,120(Karageozian et al.)。
现有技术需解释并开发新的物质和方法以加速玻璃体的液化并诱发玻璃体后脱离或玻璃体上的视网膜剥离。
C.现有脲和脲衍生物的治疗应用。
美国专利5,470,881(Charlton et al.)，5,629,344(Charlton et al.)描述了将脲和/或脲衍生物局部应用于眼睛的角膜或“表面”以治疗眼疾，例如干眼，非传染性角膜炎，角膜或结膜上皮的不规则，眼部瘢痕形成和“主观刺激”。需要着重指出的是上述专利中所述脲制剂均为本质上的无水制剂。上述制剂含有诸如白油，矿物油，和无水液体羊毛脂的疏水性无水系统。某些所述制剂本质上是水性的；然而其作者建议使用诸如脲基丙酸，或尿囊素的脲衍生物代替脲。
过去曾报道过某些水性脲制剂水解产生副产物氨。当局部应用时氨对于眼睛是有毒的，并且当用于内玻璃体时毒性更大。
脲是分子量为60.06的小分子。脲呈微碱性，其10％水溶液的pH值为7.2。脲易溶于水，乙醇，甲醇和丙三醇；然而基本不溶于氯仿或醚。脲是在干燥条件下室温储存稳定的无色至白色棱状晶体或白色结晶粉。新制备的脲水溶液是澄清，无色和无味的。然而，脲水溶液逐渐降解并形成氨的臭味。
脲是人体蛋白质新陈代谢的产物，人尿中平均每天排泄30gm。脲已被广泛用于药品中。注射用脲溶液已正式记录于美国药典/国家处方集(USP 24，2000，pp.1730)的Official Monograph中超过40年。美国食品和药品监督管理局已经批准注射(静脉)用脲产品超过20年。1961年Abbot Pharmaceutical Co.已经在美国注册上述脲产品并以商品名Ureaphil销售。在The Physicians′Desk Reference(PDR，Edition 1961，Medical Economics Publishing)中列举了1961年至1979年的注射用脲。该书表明注射用脲也已在许多国家作为减小颅骨内压和与青光眼有关的眼内压力的渗透性利尿剂登记并销售(Tartar，R.C.et al.American Journal of Ophthalmology：52：323-331；1961)。另外，也将脲用于静脉治疗棘手的镰状细胞贫血病(McCurdy，P.R.I.V.“Ureatreatment of the painful crisis of Sickle Cell Disease”New England Journalof Medicine.285：992-994；1971)。
脲已被局部用作治疗牛皮癣，鱼鳞癣，过敏性皮炎以及去除干燥皮肤上过量角蛋白的皮肤病的活性成分(Remington.“The Science andPractice of Pharmacy”19 Edition，Chapter 62，pp.1041-1042，1995)。
发明概述
将本发明的脲、脲衍生物、硫脲、硫脲衍生物、胍、胍衍生物或通式I(下文)的化合物进行玻璃体内给药以液化玻璃体液并诱发玻璃体后脱离，从而有助于玻璃体皮质与视网膜的内界层分离。玻璃体皮质与视网膜内界层的牢固联接在视网膜上形成了牵引，结果导致孔源性视网膜脱离，特发性黄斑裂孔以及黄斑囊样水肿。通过脲或脲衍生物使玻璃体皮质与视网膜的内界层分离，消除了玻璃体视网膜牵引，从而使得可进行除了别的以外的视网膜脱离的非外科手术复位，黄斑裂孔的闭合以及黄斑囊样水肿的消退。另外，完全排除了充气式视网膜复位术患者的与视网膜脱离相关的新的视网膜撕裂的发生。除了脲、硫脲、胍及其衍生物之外，本发明方法也可使用如下通式I的其它化合物，及其药用盐：
Figure A0380386600151
其中：
R为氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基苯基或羟基保护基；
R1和R2各自为氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6烯基，-S(O)q(C1-C6烯基)或
Figure A0380386600152
其中，A为-CH2-，-O-，-S-，-S(O)-：W1和W2各自为氢，卤原子，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基；
R3为氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，或C1-C6烷基苯基；
X为O，S，或NR4；
R4为氢，C1-C6烷基，C1-C4烷基苯基，或C1-C6烷氧基；
R5为氢，C3-C8环烷基，或C1-C8烷基；
Y为
Figure A0380386600161
其中，Z1和Z2各自为氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，羟基，C2-C4烯基，C2-C6烷基，C1-C6烷硫基，卤原子，三氟甲基或-NR6N7；
R6和R7各自为氢，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，C1-C4烷基苯基；
n为1至6，含端值；
m和p各自为0至6，含端值；
q为0，1或2。
本发明进一步提供了通过给患者投用治疗有效量的脲、脲衍生物、硫脲、硫脲衍生物、胍、胍衍生物或通式I的化合物以治疗人或动物的各种眼科疾病的方法。上述化合物可直接注射进眼睛的玻璃体内(即，玻璃体内注射)或通过其它途径给药以将治疗有效量的上述化合物分布到玻璃体。上述化合物可用于治疗特定的眼科疾病或与眼内压增高和玻璃体液改变有关的疾病。在具体实施方案中，所述制剂诱发玻璃体后与视网膜脱离，从而使玻璃体皮质与视网膜的内界层分离。通过脲或脲衍生物使玻璃体皮质与视网膜内界层分离，消除了玻璃体视网膜牵引，从而能够进行视网膜脱离的非外科手术复位，黄斑裂孔的闭合以及黄斑囊样水肿的消退。另外，完全排除了充气式视网膜复位术患者的与视网膜脱离相关的新的视网膜撕裂的发生。
本发明更进一步提供了治疗虹膜红变和/或新生血管性青光眼的方法。术语虹膜红变是用来描述在眼睛前端通常缺乏明显血管的虹膜和各结构上血管生长异常。通常虹膜红变起因于糖尿病性视网膜病患者或静脉阻塞患者的视网膜贫血。由于视网膜缺乏正常的血流，作为补偿机制其身体就会产生上述异常血管以向眼睛供应氧气。不幸的是，上述异常血管的形成常常导致虹膜角和/或小梁网堵塞，而液流就是通过虹膜角和/或小梁网自眼睛前部流出。这就造成眼内压增大或“新生血管性青光眼”并导致周边视力丧失。本发明通过向染病眼睛的玻璃体投用足够量的a)脲、脲衍生物、硫脲、硫脲衍生物、胍、胍衍生物或通式I的化合物，b)非甾族抗炎药(例如，酮洛酸，双氯酚酸等)或c)i)脲、脲衍生物、硫脲、硫脲衍生物、胍、胍衍生物或通式I的化合物与ii)非甾族抗炎药(例如，酮洛酸，双氯酚酸等)的结合以减轻或预防眼睛前面虹膜和/或其它结构的新生血管从而提供了治疗虹膜红变的方法。
本发明进一步提供了通过投用或使损伤神经接触治疗量的脲、脲衍生物、硫脲、硫脲衍生物、胍、胍衍生物或通式I的化合物来保护神经免损伤伤或治疗损伤神经以再生和/或恢复通过所述神经的脉冲传导的方法。可用上述方法可治疗或预防损伤或减少神经中感觉脉冲和/或运动脉冲的传导，所述神经包括视神经，中枢神经(例如，大脑和脊髓)和周围神经。当用于此应用时，可通过任何合适的途径投用上述化合物，包括玻璃体内注射(治疗或预防对视神经的损伤)，注射或递送到损伤神经内，鞘内、颅骨内或心室内注射(以治疗或预防对大脑或脊髓的中枢神经的损伤)或在损伤神经的相邻处或附近注射或灌输。
通过阅读并理解下文的详细描述和实施例，本领域技术人员能够清楚地理解本发明的其它方面和原理。
详细描述
投用本文公开的制剂和/或组合物的优选途径是玻璃体内注射，由此将上述脲，硫脲，胍，脲、硫脲或胍的衍生物或通式I的化合物的水溶液直接注射到眼睛后腔内的玻璃体内。然而，也可通过任何其它适合的给药途径(例如，局部给药等)投用玻璃体液化和PVD诱发量的上述化合物，结果使适量的上述化合物充分地分布到玻璃体内以产生所需的玻璃体液化和玻璃体后脱离效果。
优选稳定脲的可注射水溶液含有某些使溶液基本上低渗，等渗，或高渗且pH值为4.5-9.0的非活性成分，所述非活性成分在注射到眼睛中时是无毒的。可将上述注射用稳定脲的溶液在室温或冷藏温度下置于玻璃瓶或预充式注射器中备用。另外，最初可将上述稳定脲的溶液冻干并在使用前将其再生。
可从多个精细化学品生产商购得纯度99.0-100.5％的本发明方法所用的脲。
本发明提供了脲的稳定水溶液，其包括a)脲(或脲衍生物)，b)氯化钠，c)柠檬酸和d)水。下表1列出了上述稳定溶液的一具体实施例：
表1  稳定的脲制剂
组分                   量
脲                     0.01％-30.0重量％
柠檬酸                 0.00001％-1.0重量％
氯化钠                 0.05％-3.6重量％
注射用无菌水USP        适量100重量％
在本发明的脲的稳定水溶液中，脲的浓度通常为每50μl约0.003mg至约15mg。在一个实施方案中，制剂或组合物中脲的量为每50μl0.005mg至7.5mg。柠檬酸通常为约0.00001％至1.0％，且在一个实施方案中，柠檬酸的量介于0.00007％至0.007％。制剂或组合物中氯化钠的量通常为0.05％至3.6％，且在一个实施方案中，氯化钠的量介于0.9％至1.8％。在优选实施方案中，组合物含有每50μl约0.005mg至7.5mg的脲，0.00007％至0.007％的柠檬酸，和0.9％至约1.8％的氯化钠。本文公开的上述制剂的pH为约4.0至约9.0，且在优选实施方案中，其pH小于7.0，例如为4.0至6.5。上述制剂也可含有一种或多种诸如磷酸盐，醋酸盐，和/或甘氨酸的缓冲剂。
通常首先将上述制剂组分溶解在无菌水中，无菌过滤，然后将溶液分装入玻璃或塑料瓶中或者玻璃或塑料注射器内。另外，可将上述溶液冻干为干燥组合物。由此，药物制剂可为液体制剂，冻干制剂，和/或无菌粉末。可将上述制剂在密闭条件下于室温、冷藏温度，和冰冻温度下贮藏于预充式注射器，玻璃容器中，其经较长时间也几乎不降解，例如超过1年，且在某些实施方案中超过3年。
下表II-IV是前表I中所列通用制剂范围内的稳定脲制剂的具体
实施例。
表II
组分                        量
脲USP/NF                    1.50％
柠檬酸USP/NF                0007％
氯化钠USP/NF                0.9％
注射用无菌水USP             适量100％
表III
组分                   量
脲USP/NF               1.50％
氯化钠USP/NF           0.9％
注射用无菌水USP        适量100％
表IV
组分                   量
脲USP/NF               1.50％
注射用无菌水USP        适量100％
如下面实施例所述，将表I，II，III和IV中所列脲的稳定水溶液制剂以剂量水平直接注射到眼睛的玻璃体中会产生理想的治疗效果，其非限制性地包括本发明的玻璃体液化和PVD诱发效果，同时不会对眼睛或相关解剖学组织产生显著的毒性。例如，其中制剂中脲以一定的量存在以增强由一种或多种治疗剂介导的治疗效果。然而不受任何特定理论和作用机理的束缚，与含脲制剂共同施药的治疗剂似乎更有效地分布于眼中从而得到理想的治疗效果。换句话说，与脲共同施药似乎有利于提高其它治疗剂的生物利用率，于是其它治疗剂就能够提供一种或多种治疗效果。本文所用的“共同施药”并不意味着脲和治疗剂必须在准确的同一时间给药。相反，本文公开的共同施药指的是在脲已提供理想的治疗效果时投用一种或多种除脲之外的治疗剂。因此，可将一种或多种其它治疗剂在含脲的同一制剂中给药，或者在含脲制剂施药前或施药后不久投用其它治疗剂。
另外，也发明了通过投用含有效量脲的制剂或组合物以增强神经元活性，例如一种或多种神经元的神经传导，从而治疗神经疾病的方法。对视神经功能减退的患者投用含脲制剂会提高其视神经功能。
实施例I
视网膜撕裂的治疗
平均年龄47岁的7位男患者和5位女患者患有一处或多处视网膜撕裂，另外其中9位患有黄斑脱离。所有患者在接受玻璃体内注射表II中所列配方制备的50μl含1.5mg脲的水溶液三天后接受充气式视网膜复位术治疗。对全部患者的眼睛进行的检眼镜和活体组织显微镜检查表明玻璃体内注射脲溶液没有副作用。脲注射3-7天后，11位患者形成了PVD，只有1位没有形成PVD。脲注射90天后该患者也形成了PVD。
治疗3天后，9位患者的视网膜回贴和黄斑复位完全，7天后，所有12位患者的视网膜回贴和黄斑复位完全。所有患者在随后的90天内没有发生与视网膜脱离相关的新的视网膜撕裂。
据报道，之前未经脲治疗的患者在充气式视网膜复位术治疗后1个月只有3％的患者的视敏度提高超过2行(11字母)且在充气式视网膜复位术治疗后6个月只有7％的患者的视敏度提高超过2行(11字母)(Tornambe，P.E.et al.Opthalmology，1989；96：772-783)。而在该实施例中，在充气式视网膜复位术治疗前3天接受玻璃体内脲注射的患者中，64％的患者的视敏度提高超过2行(11字母)且在充气式视网膜复位术治疗后6个月64％的患者的视敏度提高超过2行(11字母)。而且，充气式视网膜复位术治疗后1个月，经过脲治疗的患者在视力表上(20字母)的视敏度平均提高3.9行，充气式视网膜复位术治疗后6个月，经过脲治疗的患者的视敏度平均提高4.2行(21字母)。因此得到如下结论：a)在投用含脲制剂后，所述脲治疗有助于患者视网膜撕裂和脱离黄斑的回贴，b)作为PVD诱发的结果，不会发生与视网膜脱落相关的新的视网膜撕裂，和c)64％的接受脲治疗的充气式视网膜复位术患者的视力得到提高，而没有接受脲治疗的充气式视网膜复位术的患者只有3％-7％的视力得到提高。
实施例II
特发性黄斑裂孔的治疗
58岁女性患者具有6个月的450μm特发性黄斑裂孔。脲治疗前患者黄斑缺陷为3级黄斑裂孔，且患者的视敏度在基线时间点为20/400。对患者玻璃体内注射根据上表III的配方制备的50μl含1.5mg脲的水溶液制剂，7天后，患者具有完全的玻璃体后分离(PVD)。对患者眼睛进行的检眼镜和活体组织显微镜检查表明玻璃体内注射脲溶液没有副作用。玻璃体内注射脲溶液后7天，对患者玻璃体内注射0.3ml可膨胀气体(C3F8)。
注射气体后1周，黄斑裂孔尺寸从450μm缩小为200μm，患者视力从基线视敏度20/400提高到20/80。治疗后2周，黄斑裂孔尺寸从450μm缩小为90μm，患者视力从基线视敏度20/400提高到20/70。治疗后4周，黄斑裂孔尺寸从450μm缩小为60μm，患者视力从基线视敏度20/400提高到20/60。
没有给患者投用本文所公开制剂的患者的3级黄斑裂孔不会自行闭合，治疗黄斑裂孔的常规方法是进行玻璃体外科手术。黄斑裂孔的手术围绕以下三个步骤进行：a)使玻璃体后与眼睛的黄斑和后孔分离；b)去掉孔外周组织；以及c)使用长效气体并采取俯卧体位。玻璃体手术和通过抽吸进行玻璃体后膜的机械剥离会损伤视神经或视网膜本身，从而导致视网膜出血，损伤神经纤维层，甚至可能的视网膜破裂导致弱视。
通过投用本发明的PVD诱发量的化合物，完全消除了玻璃体手术的必要。如此便避免了可能与玻璃体手术相关的并发症以及弱视。如本文所述，本发明的化合物使玻璃体液液化并诱发玻璃体后脱离从而将玻璃体皮质与视网膜的内界层分离而无需机械破坏玻璃体。玻璃体皮质与视网膜内界层的分离消除了玻璃体视网膜牵引，从而能够进行视网膜撕裂的非外科手术回贴以及黄斑裂孔的闭合。
实施例III
作为充气式视网膜复位术的辅剂方法的玻璃体内脲注射
本发明提供了一种通过给患者投用表II所列含脲制剂的充气式视网膜复位术治疗以减少患有原发性regmatogen视网膜脱离(PRRD)患者的玻璃体视网膜牵引和诱发完全玻璃体后脱离(t-PVD)的方法。
将患有PRRD且适合用充气式视网膜复位术治疗的男女患者经告知同意后顺序登记。首先向其玻璃体内注射0.3ml的表II所列的脲制剂(VRT-1001，Vitreoretinal Technologies Inc.，Irvine，CA，US)，第二天使用0.4ml的100％的C3F8进行充气式视网膜复位术治疗。尽可能快地使用氩激光以闭合视网膜撕裂。在上述步骤之前，以及1，7，15，30及90天后用活体组织显微镜，后杆成像法以及视网膜荧光血管造影术(FAG)，超声波(USG)，和视网膜电子成像法(ERG)对患者进行监测。记录视力容量(VC)，眼内压(IOP)，视网膜病灶位置，玻璃体状态，视网膜修复，并发症，或副作用。之后三个月完全和稳定的视网膜使用便可认为手术成功。
评价患有PRRD的12位患者的12只眼睛。患者的年龄为27至60岁(平均为45.8±9.7岁)，用USG监测发现58.3％的患者没有PVD，41.7％的患者具有部分较好的PVD。经VRT-1001注射后，所有眼睛均存在t-PVD(75％萎陷和25％没有萎陷)。随后所有眼睛经充气式视网膜复位术治疗后得到稳定和完全的视网膜复原。50％的眼睛(p＜0.01)的最终VC为20/40或更高。8.3％保持它们最初的VC。8.3％提高了1行，83.4％提高2行。没有观察到眼内压力(IOP)的改变(平均13.4±3mmHg)。如视网膜脱离后所期待的，最终的研究表明ERG基本正常且无视网膜毒性。没有观察到FAG的任何改变。发生了较小的并发症但它们可在几天内消退。没有副作用的任何报道。
本文公开的方法表明，在充气式视网膜复位术中起到辅助作用的含脲制剂提高了视网膜修复的成功率。
实施例IV
玻璃体出血的治疗
本文公开的制剂和治疗方法对于治疗玻璃体出血也是有效的。在本实施例中，对七位患者进行与糖尿病有关的非澄清玻璃体出血的治疗。向每位患者的玻璃体内注射100μl含脲制剂。本实施例所用制剂含有6％脲，0.9％氯化钠，和注射用无菌水(适量100％)。
所有七位患者证明在注射后2至4周内用激光凝固法治疗视网膜足以清除其玻璃体出血。与临床实践所看到的正常出血清除速率相比，从玻璃体清除的出血性血液的速率显著加快。
实施例V
辅助玻璃体切割术的治疗
可将本文公开的治疗液进行玻璃体内注射以单独产生药理学上的玻璃体分离或作为玻璃体切割术的辅剂。
在本实施例中，向因多种适应症需进行部分平面玻璃体切割术的五位患者于玻璃体切割术之前一周进行玻璃体内注射脲的水溶液100μl。所述制剂含有6％脲，0.9％氯化钠，和注射用无菌水(适量为100％)。所有患者在脲注射后8至10天进行常规的玻璃体切割术。脲注射与玻璃体切割术之间的最短等待时间为约1天至3天。
接受玻璃体内注射脲的患者在注射后一周(即，在玻璃体切割过程时)玻璃体完全液化并萎缩。与玻璃体切割术前未注射脲的患者不同，本实施例的经过脲治疗患者的玻璃体液化，从而减轻了所有或基本所有视网膜上的玻璃体牵引，因此使得外科医生可使用注射器系统抽掉全部玻璃体而未使用任何玻璃体切割刀具。而且在本实施例中，与未接受脲治疗的患者相比，含脲制剂的投用导致外科手术时间减少70％。
实施例VI
糖尿病性视网膜病的治疗
已详细记载了糖尿病患者(Tagawa，H.et al.Opthalmology，1986；93：596-601以及Tagawa，H.et al.Opthalmology，1986；93：1188-1192)和主静脉闭塞患者(Hikichi，T.et al.RETINA，1995；15：29-33)以及支静脉闭塞患者(Kado，M.et al.Am J.of Opthalmology，1988；105：20-24)中在玻璃体液化和完全PVD(自发的或由手术诱发的)的进行性视网膜病的低发病率与仅具有部分PVD患者中的新血管进行性增生的主要危险之间的联系。组织病理学观察表明玻璃体皮质在糖尿病性视网膜病和其它视网膜血管增生疾病中为视网膜新血管形成提供了支架。
因此，预防玻璃体液化，使支架萎缩和诱发PVD的能力为防止糖尿病患者在前增生阶段发生进一步的视网膜或视盘新生血管提供了一种重要策略。
向玻璃体内注射脲会在数日内导致玻璃体中透明质酸分解和玻璃体液化。此外，经脲治疗后用裂隙灯活体组织检查镜和专门的组织学技术分别观察到患者和兔子的玻璃体后视网膜松解。
治疗和/或预防糖尿病性视网膜病的方法包括向患者投用含脲的制剂或组合物。
分别向六十九位患有非增生性糖尿病性视网膜病的患者玻璃体内注射50μl的含3％脲，0.9％氯化钠，及注射用无菌水的脲制剂。
所有69位患者在给药2-4周内玻璃体完全液化并萎缩。非增生性糖尿病性视网膜病患者的玻璃体液化和玻璃体萎缩将抑制血管的生长和增生，由此抑制了糖尿病性视网膜病的发展。所有69位患者在随后的6个月进行了上述手术。
实施例VII
色素性视网膜炎的治疗
本发明的脲、硫脲、胍和通式I的其它化合物可提供神经保护/神经再生效果。本实施采用色素性视网膜炎患者来证明其神经保护效果。
对32位色素性视网膜炎患者进行双盲空白对照、随机和剂量增加的研究。对所有患者进行一次玻璃体内注射50μl含脲制剂。三组患者接受不同浓度的脲。其中一组接受含1.5％脲、0.9％氯化钠和注射用无菌水的制剂。第二组接受除含3.0％脲之外相同的制剂。第三组接受除含6.0％脲之外相同的制剂。对照组注射50μl的0.9％氯化钠溶液。
用ETDRS表测量，47％的患者最大矫正视敏度提高至少3行，而只有14％的对照患者最大矫正视力提高至少3行。
上述提高表明经过脲治疗的患者的视野提高平均10度。在之一双盲空白对照研究中，通过以下几点证明了含脲制剂的神经保护/神经再生效果：a)经过治疗的患者的视敏度提高47％；b)上述患者的视野相应扩大或提高。而空白对照患者的视野没有明显提高。
实施例VIII
神经疾病的治疗
本发明的脲、硫脲、胍和通式I的其它化合物可有效治疗神经疾病(例如，神经病变或神经损伤)。在本实施例中，向33位因外伤和/或青光眼造成视神经损伤而无视力的患者投用本发明的含脲制剂，上述患者有或没有感光视力。该研究是对33位视神经损伤患者进行的双盲空白对照随机的剂量增加试验。将患者随机分为5组，组1为5位患者，组2为4位患者，组3为8位患者，组4为8位患者，组5为8位患者。对每位患者进行一次玻璃体内注射50μl的如下含脲制剂：
    组1     0.9％氯化钠(对照)
    组2     0.2重量％脲
    组3     1.5重量％脲
    组4     3.0重量％脲
    组5     6.0重量％脲
用ETDRS表测量，43％的患者的最大矫正视敏度得到提高。6位患者的视力由没有光感提高到有光感，2位患者的视力由有光感提高到在12英寸可识别字母，2位患者的视力由没有光感分别提高到20/400和20/800，2位患者的视力由有光感分别提高到20/600和20/800。而对照组患者的最大矫正视敏度没有任何提高。
在另一项研究中，向3位长期(至少6个月)患有与视神经肿瘤有关的视神经损伤的患者一次玻璃体内注射100μl的6％的含脲制剂。治疗后，所有3位患者的视敏度明显提高。患者视敏度从12英寸识别字母提高到20/200。
实施例IX
虹膜红变的治疗
单独使用本发明的脲、硫脲、胍和通式I的其它化合物和/或与非甾族抗炎药(例如，酮洛酸，双氯酚酸，氟比洛芬，布洛芬等)结合使用可有效治疗虹膜红变。在本实施例中，向患有虹膜红变的患者玻璃体内注射100μl含6.0重量％的脲，0.9重量％的氯化钠，和0.2重量％的酮洛酸以及注射用无菌水(适量100％)的水溶液。然后对该患者监测10周。
通过脲/酮洛酸注射前和注射后的虹膜氟荧光血管造影术证明患者虹膜的新生血管明显减少。
实施例X
糖尿病性黄斑水肿的治疗
单独投用本发明的脲、硫脲、胍和通式I的其它化合物和/或与非甾族抗炎药(例如，酮洛酸，双氯酚酸，氟比洛芬，布洛芬等)结合使用可治疗黄斑水肿。在本实施例中，对患有与糖尿病性视网膜病有关的黄斑水肿的患者一次玻璃体内注射100μl含6.0重量％的脲，0.9重量％的氯化钠，和0.07重量％的酮洛酸以及注射用无菌水(适量100％)的水溶液。在8周的监测周期内通过ETDRS测量，发现患者的最大矫正视敏度显著提高，提高了至少3行。
本领域技术人员应该理解，本发明并不限于上述的具体实施例和实施方案。相反，可使用疾病状况、制剂和其它参数的等效变化来实践本发明而不影响本发明或本文中任何实施例的范围。
而且，本专利申请所引用的全部出版物在被全文引入作为参考。

Claims (29)

1.一种治疗眼科疾病的方法，所述方法包括以下步骤：
A.使患者眼睛的玻璃体接触治疗量的选自下组的化合物及其药用盐：
脲；
脲衍生物；
硫脲；
硫脲衍生物；
胍；
胍衍生物；
具有如下通式的化合物：
其中：
R为氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基苯基或羟基保护基团；
R1和R2各自独立地为氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6烯基，-S(O)q(C1-C6烯基)，或
Figure A038038660002C2
其中，A为-CH2-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-：W1和W2各自独立地为氢，卤原子，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基；
R3为氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，或C1-C6烷基苯基；
X为O，S，或NR4；
R4为氢，C1-C6烷基，C1-C4烷基苯基，或C1-C6烷氧基；
R5为氢，C3-C8环烷基，或C1-C8烷基；
Y为
其中，Z1和Z2各自独立地为氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，羟基，C2-C4烯基，C2-C6烷基，C1-C6烷硫基，卤原子，三氟甲基或-NR6N7；
R6和R7各自独立地为氢，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，C1-C4烷基苯基；
n为1至6，含端值；
m和p各自独立地为0至6，含端值；
q为0，1或2。
2.根据权利要求1的方法，其中所述化合物进行玻璃体内注射。
3.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法治疗视网膜撕裂。
4.根据权利要求3的方法，其进一步包括如下步骤：
B.在投用步骤A的化合物之后进行视网膜复位术。
5.根据权利要求4的方法，其中步骤B约在步骤A后3天进行。
6.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法以引起玻璃体液化和萎缩。
7.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法以引起玻璃体后-视网膜脱离和萎缩。
8.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法治疗黄斑裂孔。
9.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法治疗玻璃体出血。
10.根据权利要求9的方法，其中实施所述方法以促进从玻璃体液中清除出血性血液。
11.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法作为玻璃体切割术的辅助方法。
12.根据权利要求11的方法，其进一步包括如下步骤：
B.在步骤A之后进行玻璃体切割术。
13.根据权利要求12的方法，其中步骤B在步骤A后至少1天实施。
14.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法治疗黄斑水肿。
15.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法治疗视神经损伤。
16.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法治疗视神经疾病。
17.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法治疗虹膜红变。
18.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法治疗新生血管性青光眼。
19.根据权利要求1的方法，其中实施所述方法治疗糖尿病性视网膜病。
20.根据权利要求1的方法，其进一步包括如下步骤：
B.使玻璃体液与治疗量的非甾族抗炎药接触。
21.根据权利要求20的方法，其中通过投用含有权利要求1的化合物和非甾族抗炎药的溶液而同时实施步骤A和B。
22.一种预防或治疗神经疾病的方法，所述方法包括以下步骤：
A.使神经接触治疗有效量的选自下组的化合物及其药用盐：
脲；
脲衍生物；
硫脲；
硫脲衍生物；
胍；
胍衍生物；和
具有如下通式的化合物：
其中：
R为氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基苯基或羟基保护基团；
R1和R2各自独立地为氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6烯基，-S(O)q(C1-C6烯基)，或
Figure A038038660006C1
其中，A为-CH2-，-O-，-S-，-S(0)-或-S(O)2-：W1和W2各自独立地为氢，卤原子，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基；
R3为氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，或C1-C6烷基苯基；
X为O，S，或NR4；
R4为氢，C1-C6烷基，C1-C4烷基苯基，或C1-C6烷氧基；
R5为氢，C3-C8环烷基，或C1-C8烷基；
Y为
Figure A038038660006C2
其中，Z1和Z2各自独立地为氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，羟基，C2-C4烯基，C2-C6烷基，C1-C6烷硫基，卤原子，三氟甲基或-NR6N7；
R6和R7各自独立地为氢，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，C1-C4烷基苯基；
n为1至6，含端值；
m和p各自独立地为0至6，含端值；
q为0，1或2。
23.根据权利要求22的方法，其中实施所述方法治疗视神经疾病。
24.根据权利要求23的方法，其中步骤A中所述化合物通过玻璃体内注射递送。
25.根据权利要求22的方法，其中实施所述方法治疗脊髓或脑疾病。
26.根据权利要求25的方法，其中步骤A中所述化合物通过玻璃体内注射递送。
27.根据权利要求22的方法，其中实施所述方法治疗周围神经疾病。
28.根据权利要求27的方法，其中步骤A中所述化合物通过向周围神经内或其附近注射递送。
29.选自下组的化合物及其药用盐在制造用于a)向眼玻璃体液内注射或引入以治疗眼病的或b)对神经用药以治疗或预防神经疾病或经由神经的脉冲传导减少的药物中的应用：
脲；
脲衍生物；
硫脲；
硫脲衍生物；
胍；
胍衍生物；
具有如下通式的化合物：
其中：
R为氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基苯基或羟基保护基团；
R1和R2各自独立地为氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，C2-C6烯基，-S(O)q(C1-C6烯基)，或
Figure A038038660008C2
其中，A为-CH2-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-：W1和W2各自独立地为氢，卤原子，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基；
R3为氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，或C1-C6烷基苯基；
X为O，S，或NR4；
R4为氢，C1-C6烷基，C1-C4烷基苯基，或C1-C6烷氧基；
R5为氢，C3-C8环烷基，或C1-C8烷基；
Y为
其中，Z1和Z2各自独立为氢，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，羟基，C2-C4烯基，C2-C6烷基，C1-C6烷硫基，卤原子，三氟甲基或-NR6N7；
R6和R7各自独立地为氢，C3-C8环烷基，C1-C6烷基，C1-C4烷基苯基；
n为1至6，含端值；
m和p各自独立地为0至6，含端值；
q为0，1或2。
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