MXPA04008776A - Agentes para administracion cornea o intraestromal, para tratar o evitar desordenes del ojo. - Google Patents

Abstract

Metodos y preparaciones para tratar desordenes del ojo y/o provocar disolucion de proteoglicanos corneos iris y sanado organizado de estroma corneo, ablandamiento de la cornea para correccion refractiva no quirurgica de la vision, remocion de turbiedad cornea y opacidad, inhibicion de fibroblastos y evitar fibrosis cornea y formacion de cicatrices, tratar pterigios y tratar neovascularizacion cornea asi como neovascularizacion de iris. Se administran al ojo en cantidades terapeuticamente efectivas preparaciones que contienen (a) urea, (b) derivados de urea por ejemplo hidroxi urea, (c) antimetabolitos, (e) urea, derivados de urea, urea de proteina no-enzimatica, proteinas no enzimaticas, nucleosidos, nucleotidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina timitadina, uradina, uracilo, cisteina), acido tioctico reducido, acido urico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio, alcohol isopropilico, etanol, polietilen glicol, propilen glicol u otros compuestos capaces de provocar disolucion enzimatica de los proteoglicanos corneos o (f) cualquiera de sus combinaciones posibles.

Description

AGENTES PARA ADMINISTRACIÓN CÓRNEA O INTRAESTROMAL, PARA TRATAR O EVITAR DESÓRDENES DEL OJO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 60/363,979 presentada en marzo 14 del 2003, que se incorpora expresamente aquí por referencia. Esta solicitud también es una continuación-en-parte de la solicitud co-pendiente de patente de los E.U.A. No. de Serie 10/215,680 con título "Agents for Intravitreal Administration To Treat or Prevent Disorders of t e Eye" (Agentes para administración intravítrea para tratar o evitar desordenes del ojo) presentada en agosto 9, 2002, la cual es una continuación de la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 09/517,798 presentada en marzo 2, 2000, y ahora otorgada como patente de los E.U.A. No. 6,462,071 B1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a preparaciones farmacéuticas y a métodos de tratamiento médico y más particularmente se refiere a agentes (es decir urea, derivados de urea, drogas anti-inflamatorias no esteroidales y drogas antimetabolito) para tratar o evitar ciertos desordenes del ojo. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Usos Oftálmicos Previos de la Urea Las Patentes de los E.U.A Nos. 5,629,344 (Charlton) y 5,470,881 (Charlton) describen ciertas aplicaciones terapéuticas de preparaciones de urea al ojo. Estas patentes previas describen específicamente ungüentos no acuosos y otras preparaciones no acuosas de urea para utilizar en el ojo, señalando que las soluciones acuosas de urea se consideraban imprácticas para utilizar en el ojo. Por ejemplo, estas patentes previas establecen como sigue: "una de las razones por las que urea no se ha empleado para tratar desordenes de los ojos es que hidrolizará en vehículos acuosos, de esta manera produciendo amoníaco como sus productos. El amoníaco es tóxico para el ojo, y de esta manera la urea en una solución acuosa sería impráctica para utiliza como un medicamento oftálmico". De esta manera, previo a la invención de los solicitantes, las soluciones acuosas de urea o derivados de urea se consideraban inestables y potencialmente tóxicas para los ojos. Propiedades Anatómicas y Físicas de la Córnea La córnea es la primera y más poderosa superficie de refracción del sistema óptico del ojo. La producción de una imagen nítida en los receptores retínales, requiere que la córnea sea transparente y de la potencia refractiva apropiada. El espesor córneo promedio de una córnea normal es 0.56 en personas con menos de 25 años de edad; este espesor se incrementa lentamente con la edad para volverse 0.57 en personas con más de 65 años de edad. La córnea es algo más gruesa en la periferia que en el centro. El espesor de la córnea es mayor después de que los ojos se han cerrado por cierto tiempo, tal como después de dormir, este espesor disminuye ligeramente cuando los ojos se abren y se exponen a los efectos deshidratantes del aire. La córnea está compuesta por 6 capas: (a) epitelio; (b) membrana basal; (c) membrana de Bowman; (d) . estroma; (e) membrana Descemet, (f) endotelio. (a) Epitelio, el epitelio consiste de 5 a 6 capas de células. Las células más superficiales son celdas escamosas superpuestas planas. La capa media consiste de células que se vuelven más columnares conforme se aproximan las capas más profundas. La capa más interior (basal) está constituida por células columnares empacadas cercanamente entre sí. Todas las células se sostienen por una sustancia de cemento. También, las superficies celulares forman procesos que se ajustan en indentaciones correspondientes de células adyacentes y conectan en sitios por cuerpos de conexión denominados desmosomas. Las células básales se conectan a la membrana basal por hemidesmosomas. El epitelio representa 10% del peso húmedo total de la córnea. Agua en el epitelio representa 70% del peso húmedo. Aunque el epitelio consiste de 5 a 6 capas de células, el epitelio sano está muy fuertemente conectado entre si por desmosomas así como la membrana basal por hemidesmosomas. (b) Membrana basal: entre las células epiteliales columnares y la membrana de Bowman está una membrana basal con un espesor de 60-65 nm. La membrana basal se ha examinado histoquímicamente y se encuentra que es similar a otras membranas básales. (c) Membrana de Bowman: la capa de Bowman es una hoja de tejido transparente, con un espesor aproximado de 12 pm, sin estructura como se ve por microscopía de luz. Bajo microscopía de electrones, parece estar constituida por fibrilas uniformes, probablemente de material colagenoso, que recorren paralelas a la superficie. La capa de Bowman posee poca resistencia a cualquier proceso patológico, y se destruye fácilmente y nunca se regenera. (d) Estroma: el estroma comprende aproximadamente 90% de toda la córnea: El estroma está compuesto por capas de láminas, cada una de las cuales recorre por toda la longitud de la córnea; aunque los haces entrelazan entre sí, son casi paralelos a las superficies. Los cuerpos celulares, denominados queratocitos, están aplastados, de manera tal que también se encuentran paralelos a la superficie y sus procesos celulares entrelazan entre sí. Este arreglo de las fibras da uniformidad óptica a la córnea. El estroma comprende aproximadamente 90% de toda la córnea. El estroma está compuesto por tejido colectivo diferenciado que contiene 75% a 80% de agua en una base en peso húmedo. Los sólidos restantes 20% a 25% comprenden colágeno, otras proteínas, y glicosaminoglicanos o mucopolisacáridos que constituyen la parte principal. Las fibrilas de colágeno están limpiamente organizadas y presentan la periodicidad típica de 64 a 66 nm de fibrilas de colágeno separadas entre sí por la sustancia basal. El tamaño, regularidad y espaciamiento preciso de las estructuras fibrilares son las características físicas esenciales para la transparencia córnea. Los glucosaminoglicanos (GAG, mucopolisacáridos) representan 4% a 4.5% del peso seco de la córnea. GAG se localiza en el espacio interfibrilar o "intersticial, probablemente conectado a las fibrilas del colágeno o a las proteínas solubles de la córnea. GAG juega un papel en la hidratación córnea a través de interacción con electrólitos y agua. Tres fracciones GAG principales se encuentran en el estroma córneo: queratina sulfato (50%), condroitina (25%), y condroitina sulfato A (25%). GAG se ha implicado en el mantenimiento del nivel y transparencia de hidratación córnea. e) Membrana de Descemet: está constituida por colágenos tipo IV, a diferencia del estroma córneo, no hay cantidades significantes de GAG sulfatado en la membrana de Descemet. El colágeno en esta membrana es insoluble excepto por fuerte álcali o ácido y es más resistente a colagenasa que el colágeno de estroma córneo. Jakus2 ha observado con el microscopio electrónico, que esta membrana tiene una estructura tipo colágeno de gran regularidad. La membrana de Descemet es altamente elástica y representa una barrera a perforación en úlceras córneas profundas. f) Endotelio: El endotelio es una capa sencilla de células que cubren o forran la membrana de Descemet. Su superficie interior está bañada por el humor acuoso. En humanos, la capa de células de endotelio tiene capacidad reproductiva limitada, de haber. El envejecimiento provoca pérdida de células y las células restantes se agrandan y dispersan, de manera tal que la membrana de Descemet permanece completamente cubierta. 6 Por lo tato, la densidad celular endotelial, expresada como células por área unitaria disminuye con la edad. Similarmente, la pérdida de células por trauma, inflamación, o cirugía, se compensa por un tamaño de células incrementado y disminuida densidad celular. El metabolismo córneo abarca una serie de procesos químicos por los cuales se tiene energía y se utiliza para funciones normales de la córnea. En la córnea, se requiere energía para mantenimiento de su transparencia y deshidratación. La energía en la forma de ATP se genera por la ruptura de glucosa en ácido láctico y en dióxido de carbono y agua (es decir el ciclo de Krebs). La córnea obtiene glucosa primordialmente del humor acuoso. Las lágrimas y capilares limbales parece que contribuyen con cantidades mínimas de glucosa y oxígeno para metabolismo córneo. La mayoría del oxígeno consumido por la córnea es tomado por el epitelio y el endotelio. El consumo de oxígeno del epitelio y el endotelio puede ser aproximadamente 26 veces el del estroma. El endotelio córneo obtiene la mayoría de su oxígeno requerido del humor acuoso, mientras que el epitelio córneo obtiene gran parte de su oxígeno ya sea de los capilares en el limbo o del oxígeno disuelto en la película pre-córnea. Métodos para Corrección Refractiva del Ojo: La queratotomía radial (RK = Radial keratotomy) es un procedimiento quirúrgico para mejorar la miopía al cambiar la curvatura córnea. Esto se logra al hacer varias incisiones profundas en la córnea en un patrón radial. El cirujano del ojo, efectúa 4, 8, o 16 incisiones para aplastar la curvatura de la córnea central, de esta manera corrigiendo la visión del paciente. Las desventajas principales de RK incluyen, a) solo puede utilizarse para corregir bajos niveles de miopía, b) este procedimiento quirúrgico no puede corregir hiperopía, c) el procedimiento RK debilita seriamente la córnea y crea cicatrices córneas, d) los cambios de curvatura córnea son temporales y frecuentemente continúan cambiando con el tiempo. La queratectomía fotorrefractiva (PRK= photorefractive keratectomy) es un procedimiento quirúrgico que utiliza el láser excimer que se controla por una computadora. Con el procedimiento PRK, el láser excimer desgasta y esculpe la superficie córnea a la forma deseada para corregir la visión del paciente. Hay una combinación de láser con una combinación de controles de computadora, que pueden tratar confiablemente la miopía, hiperopía, y astigmatismo. Ya que PRK es un procedimiento quirúrgico, puede resultar en complicaciones. Infección es la complicación más seria que resulta por la erosión de una gran área del epitelio córneo: -Además, un sanado córneo retardado debido a la ausencia del epitelio córneo, turbiedad córnea, cicatrización córnea, sobre corrección o sub-corrección y desarrollo de astigmatismo son otras complicaciones de PRK. Estas complicaciones deben tratarse con medicamentos o mayor/adicional cirugía.

La queratomileusis in situ con láser11 (LASIK =Laser in situ keratomileusis) es un procedimiento quirúrgico que es una variación de PRK, que involucra un láser excimer y una herramienta de corte preciso denominada un microqueratomo. El microqueratomo se utiliza para realizar una aleta circular de 150 a 175 mieras de la córnea. La aleta circular se voltea hacia atrás como en una bisagra, para exponer la capa estromal de la córnea. Con la aleta doblada hacia atrás, el cirujano de ojo refractivo ahora desgasta el estroma y hace la corrección refractiva utilizando el láser excimer. La aleta córnea circular se reubica en la córnea desgastada para completar el procedimiento. Con un tratamiento de láser de precisión y reconexión y sanado normales de la aleta córnea, los resultados refractivos de corrección para buena visión son muy rápidos. Sin embargo hay una lista significante de complicaciones potenciales y riesgos asociado con procedimiento LASIK; falla de microqueratomo para dejar una bisagra en la aleta córnea con la primera incisión, pérdida de la aleta córnea después de la operación, deslizamiento de la aleta y sanado descentrado, la primera incisión es muy profunda o muy poco profunda, el epitelio córneo crece hacia adentro en el estroma, infección de la córnea, ectasia córnea, pérdida de precisión visual por cicatrices y distorsión óptica de la estructura de colágeno del estroma. La queratomileusis epitelial con láser (LASEK = Láser epithelial keratomileusis) es un procedimiento quirúrgico que es una variación en PRK, que involucra un láser excimer que combina las ventajas y elimina las desventajas de PRK y LASIK. Un área circular de 7.0 mm del epitelio se marca con una trefina Hoffer centrada sobre la pupila. El epitelio córneo se retira al utilizar una espátula roma o se expone a solución de alcohol isopropílico al 20%, que permite al epitelio córneo ser desprendido. Utilizando el láser excimer, el cirujano desgasta y esculpe la superficie córnea a la forma deseada para corregir la visión del paciente. Al final del procedimiento, la aleta epitelial córnea creada por la solución alcohólica se coloca de regreso en la córnea erosionada o desgastada, una gota de antibiótico, una gota de agente anti-inflamatorio no-esteroidal y un lente de contacto terapéutico se aplican al ojo corregido. El defecto epitelial creado por raspado del epitelio córneo, o por desprendimiento del epitelio después de la aplicación de la solución alcohólica se cierra completamente en unos cuantos días. Con un tratamiento láser de precisión y sanado normal del epitelio córneo, los resultados refractivos de corrección de buena visión son muy rápidos. Sin embargo, hay unas cuantas complicaciones potenciales y riesgos asociados con el procedimiento LASEK; infección de la córnea debido al defecto epitelial como resultado de raspado epitelial, uso de solución alcohólica provoca daño extenso al epitelio córneo desprendido, minimizando los beneficios del epitelio córneo reaplicado. La termoqueratoplastia es otro método de reconformado córneo. En este procedimiento, calor de 55EC a 58EC se aplica a las fibras de colágeno de la córnea, para inducir encogimiento sin la destrucción del tejido. El encogimiento de las fibras de colágeno resulta en el cambio de las propiedades mecánicas y aplastamiento de la córnea, de esta manera logrando corrección refractiva. La Patente de los E.U.A No. 4,881 ,543 describe el uso de energía electromagnética de microondas para encoger el colágeno de la córnea: La Patente de los E.U.A" No. 5,779,696 describe el uso de energía de luz para reconformar la córnea. Todos estos sistemas de termoqueratoplastia tienen una desventaja que es que las córneas tratadas son inestables después de tratamiento.

La ortoqueratología es un procedimiento no-quirúrgico diseñado para corregir errores refractivos al reconformar la córnea a la curvatura córnea requerida para lograr emetropía. Esto se logra al aplicar una serie de lentes de contacto duros que cambian la curvatura córnea hasta que se logre la curvatura deseada. Sin embargo, una vez que se ha producido la curvatura deseada, lentes de contacto duros retenedores deben usarse para estabilizar los resultados que de otra forma ocurrirá regresión. La ortoqueratología de enzimas se relaciona a la ortoqueratología tradicional en que se define primordialmente como un procedimiento de lentes de contacto para corregir errores refractivos del ojo al reconformar la córnea a la curvatura requerida para emetropía. El sistema se mejora al ablandar enzimatícamente la córnea y el reconformado se obtiene en un corto período de tiempo, y pueden no ser requeridos lentes retenedores para buena precisión visual después de remoción del lente de contacto del ojo y no será un problema la regresión. La ortoqueratología química se relaciona a la ortoqueratología tradicional en que se define primordialmente como un procedimiento del lente de contacto para corregir errores refractivos del ojo al reconformar la córnea a la curvatura requerida para emetropía. El sistema se mejora al aplicar tópicamente o por inyección intraestromal de un producto químico que no es una enzima y suavizar la córnea, y se obtiene reconformado en un corto periodo de tiempo, y los lentes retenedores pueden no ser requeridos para buena precisión visual después de remoción del lente de contacto del ojo y la regresión no será un problema. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para tratar o evitar desordenes del ojo en un paciente humano o veterinario, al administrar prácticamente el ojo o por inyección en el ojo (por ejemplo inyección intravítrea, intraestromal, o sub-conjuntiva) de una cantidad terapéuticamente efectiva de una solución acuosa que contiene un agente seleccionado de: urea, un derivado de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), reducido ácido tióctico, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio u otros compuestos capaces de provocar disolución enzimática de los proteoglicanos o cualquier combinación posible de los mismos. Se incluyen entre los propósitos terapéuticos para los cuales puede emplearse este método la remoción del epitelio córneo, disolución de proteoglicanos córneos, cierre de interfase y sanado organizado de estroma córneo en corrección LASIK refractiva, disolución de proteínas y amino ácidos, para comprimir las fibrilas de colágeno para mejor precisión visual y mejor calidad de visión, ablandamiento de la córnea antes de o durante aplicación de un lente de contacto o plantilla para reconformado córneo para la corrección refractiva no quirúrgica de miopía, presbiopía, hiperopía, astigmatismo y queratocono, la disolución de nuevos proteoglicanos sintetizados de esta manera reduce o elimina la turbiedad córnea y/o opacidad córnea, disolución de proteoglicanos en la cámara anterior de ésta manera incrementa el flujo de salida de fluidos que puede reducir la presión intra-ocular en algunos pacientes de glaucoma, provocando una acción solvente en fibroblastos, inhibiendo fibroblastos, inhibiendo o evitando fibrosis córnea y formación de cicatrices, inhibiendo la proliferación de fibroblastos en tejido ocular, inhibiendo la actividad de VEGF en la córnea y el iris mediante efecto anti-angiogénico, de esta manera eliminando tanto la progresión como la regresión de nuevos vasos córneos y nuevos vasos de iris. Por uno o más de estos efectos terapéuticos y/u otros mecanismos de acción que están todavía por dilucidarse, el método de la presente invención puede ser utilizable para tratar diversos desordenes del ojo. Como se emplea en esta solicitud de patente, el término "tratar" no habrá de limitarse solo al tratamiento de enfermedades o desordenes persistentes sino también habrá de significar evitar, impedir, detener, curar o frenar el avance de estos desordenes. Los desordenes del ojo que pueden tratarse por el método de la presente invención incluyen pero no están limitados a: desordenes refractivos, precisión visual deteriorada o disminuida calidad de visión, miopía, presbiopía, hiperopía, astigmatismo, queratocono, fibrosis córnea, formación de cicatriz, opacidades córneas, pterigios, neovascularización córnea, neovascularización de iris, glaucoma. Además de acuerdo con la invención, el agente puede administrarse en combinación con un compuesto anti-metabolito tal como: mitomicina, metotrexato, tiourea, hidroxiurea, 6-mercaptopurina, tioguanina, 5-fluorouracilo, citosina arabinósido y 5-azacitidina. Aún más de acuerdo con la invención, el agente puede administrarse en combinación con un agente antineoplástico tal como Actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, bleomicinas, o plícamicina, también puede utilizarse en combinación con estos anti-metabólitos.

Aspectos, objetivos y ventajas aún adicionales de la invención serán aparentes para aquellos con destreza en la especialidad que lean y comprendan la siguiente descripción detallada de la invención y los ejemplos específicos aquí establecidos. DESCRIPCIÓN DETALLADA La siguiente descripción detallada y los ejemplos aquí referidos se proporcionan con el propósito de describir ciertas modalidades o ejemplos de la invención solamente y no habrán de considerarse como limitantes del alcance de la invención en forma alguna. Remoción de Epitelio Córneo Un ejemplo de una aplicación del método de la presente invención es para remoción del epitelio córneo. Como se explicó anteriormente, las células de epitelio córneo se sostienen unidas por una sustancia de cemento. Además, las sustancias de las células forman procesos que se adaptan en las indentaciones correspondientes de las células adyacentes y conectan por cuerpos denominados desmosomas. Además, las células básales del epitelio se conectan a la membrana basal por hemidesmosomas. Cuando el epitelio córneo se daña por medios químicos o físicos, sigue el hinchado del estroma. Abrasión de la córnea o cualquier condición que lleve a la pérdida del epitelio es probable que produzca áreas localizadas de hinchado córneo y turbiedad y permite acceso microbiano e infecciones bacterianas. • Afortunadamente, el - epitelio- córneo se regenera rápidamente, y la excesiva hidratación y cierre de heridas en la ausencia de infecciones bacterianas son ligeros y transitorios.

El efectuar la des-epitelialización mecánica o química mientras que mantener el epitelio intacto sin daño no es una tarea fácil. Hay varios métodos que se utilizan actualmente, pero todos estos métodos y materiales provocan daño severo al epitelio córneo. Des-epitelialización mecánica se realice típicamente bajo anestesia tópica con un anestésico local, con una espátula roma después de que el epitelio se marca con una trefina Hoffer de 7.0 mm centrada sobre la pupila. La herida córnea resultante usualmente tarda varios días para re-epitelializar. Durante este tiempo cualquier incisión o herida córnea expuesta es susceptible a contaminación e infección bacteriana. La des-epitelialización química utilizando alcohol también se realiza típicamente bajo anestesia tópica con un anestésico local. El epitelio está marcado por una depresión ligera en la trefina, un corte circular se practica con una trefina Hoffer de 7.0 mm centrada sobre la pupila. Mientras que la trefina está en sitio, se surten 5 o 10 gotas de alcohol isopropílico al 20% en la trefina y se mantiene en contacto con el epitelio por varios minutos. La solución alcohólica se retira con una · esponja seca, y la trefina se retira de la córnea. Utilizando una espátula roma, el epitelio se retira intacto de una pieza. Este procedimiento es una forma simple para des-epitelializar la córnea, sin embargo 50% a 70% de las células epiteliales se dañan debido a la exposición a la solución alcohólica. Además, la solución alcohólica al 20%-es muy irritante e inflamatoria al ojo. Después del procedimiento quirúrgico, la herida córnea resultante se cubre con un solo trozo del epitelio retirado con alcohol. La herida resultante se cubre temporalmente con un epitelio córneo, que tardará varios días en re-epitelializar. Durante este tiempo de sanado de herida, la córnea es menos susceptible a contaminación e infección bacteriana. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un nuevo método para remoción química del epitelio córneo utilizando un agente seleccionado de: urea, un derivado de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio u otros compuestos capaces de provocar disolución enzimática de los proteoglicanos o cualquier combinación posible de los mismos. Este método puede realizarse bajo anestesia tópica con un anestésico local. Primero, se marca el epitelio y por una depresión ligera en la trefina, se realiza un corte circular con una trefina Hoffer de 7.0 mm centrada sobre la pupila. Mientras que la trefina está en sitio se surten de 5 a 10 gotas de agente (por ejemplo, 0.01 %-20% de solución de urea acuosa) en la trefina y se mantiene en contacto con el epitelio por varios minutos. El agente (por ejemplo, solución de urea acuosa) se retira con una esponja seca, y la trefina se retira de la córnea. Utilizando una espátula roma, el epitelio se retira intacto de una pieza. Este procedimiento es una forma simple para des-epitelializar la córnea resultando sin daño a las células epiteliales. Después de procedimiento quirúrgico, la herida córnea resultante se cubre con un solo trozo -de epitelio retirado con urea. La herida resultante se cubre temporalmente con el epitelio córneo que re-epitelializará en uno a dos días. Durante este tiempo de sanado de herida, la córnea es menos susceptible a contaminación e infección bacteriana. Esta des- epitelialización química de la córnea utilizando un agente de la presente invención (por ejemplo, solución de urea), puede ser útil como un auxiliar para cirugía oftálmica para el tratamiento de queratitis epitelial herpética, así como para corrección refractiva de visión utilizando queratomileusís epitelial láser (LESEK = Láser epithelial keratomileusis). Cierre de interfase córnea mejorado y sanado organizado del estroma córneo en corrección LASIK refractiva. La presente invención también proporciona métodos para mejorar el sanado de la córnea después de cirugía LASEK. En este método, un agente seleccionado de: urea, un derivado de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosína, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio u otros compuestos capaces de provocar disolución no enzimática de los proteoglicanos o cualquier combinación posible de los mismos, se aplica tópicamente a la córnea después de un procedimiento LASIK. Por ejemplo, unas cuantas gotas del agente (por ejemplo solución de urea acuosa a 0.01 %-20.0%) pueden colocarse en la superficie del estroma desgastado con la trefina antes de que la aleta de corte del epitelio córneo se reubique en la córnea desgastada con láser. La solución de urea colocada en-la interfase del epitelio córneo y estroma, resultará en la solubilización localizada de los proteoglicanos estromales y comprimirá el empaque de fibrilas de colágeno, para mejor desempeño visual aunque transparencia normal.

Una terminación exitosa de corrección refractiva de queratomileusis láser in situ (LASIK), resulta en el corte de precisión de la córnea, ablación con láser excimer del estroma y la reubicación de la aleta circular en la córnea desgastada. Una reconexión normal y sanado de la aleta córnea son parámetros muy importantes para buena corrección de visión y rápido sanado. La colocación superficial de la aleta circular de corte con microqueratomo de la córnea en el estroma desgastado con láser excimer, resulta en un espacio de interfase en el estroma entre las partes superiores e inferiores del estroma. Este espacio de interfase interfiere con corrección óptima de visión, además de que el espacio de interfase nunca se reúne por completo como un solo estoma, indicando la carencia de sanado de herida completo de la córnea. En la presente invención de cierre de interfase de córnea mejorado y sanado organizado de la córnea corregida refractiva con LASIK, unas cuantas gotas de un agente de la presente invención (por ejemplo solución de urea acuosa 0.01 %-20.0%) se coloca en la superficie del estroma desgastado con láser excimer antes de que la aleta de corte con microqueratomo de la córnea se reubique en la córnea desgastada con láser. La solución de urea colocada en la interfase de las dos aletas córneas, resultará en la solubilización localizada de los proteoglicanos estromales y elimina el espacio de interfase, de esta manera produciendo una óptima corrección de visión. Además, la solubilización localizada de los proteoglicanos del estroma resultará en la compresión del empaque de fibrilas de colágeno para mejor desempeño visual pero transparencia normal.

Ablandamiento del Estroma Córneo por aplicación tópica o intraestromal, para la corrección refractiva no quirúrgica de Miopía, Presbiopía, Hiperopía, Astigmatismo y Queratocono La presente invención también proporciona métodos para ablandar la córnea al administrar a la córnea un agente seleccionado de: urea, un derivado de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio u otros compuestos capaces de provocar disolución enzimática de los proteoglicanos o cualquier combinación posible de los mismos, en una cantidad que es efectiva para provocar ablandamiento temporal de la córnea, de manera tal que pueda reconfigurarse de una primer configuración a una segunda configuración deseada de emetropía. El ablandamiento de la córnea puede llevarse a cabo mientras que el paciente usa lentes de contacto rígidos que tengan una forma cóncava de la segunda configuración deseada haciendo al ojo emetrópico. Posteriormente se deja que la córnea se conforme a la segunda configuración deseada bajo la influencia del lente. Ya que el ablandamiento córneo es un resultado de la solubilización localizada de los proteoglicanos y no de la descomposición química de las moléculas de proteoglicano, es posible que el efecto de ablandamiento córneo del agente se disipe mucho más rápido en la presencia o ausencia del lente rígido de moldeo. La forma de la córnea se basa en las fibrilas de colágeno de estroma que se sostienen en sitio en una distancia muy específica entre sí en paralelo junto con capas de cemento de mucopolisacáridos entre estas fibrilas de colágeno. La urea y derivados de urea tienen la capacidad de solubilizar los mucopolisacáridos al igual que diversas proteínas. El estroma por lo tanto se ablanda y se vuelve más plegable o elástico y fácil de moldear a una forma más conveniente. En la modalidad preferida, el agente de ablandamiento de córnea comprende urea o un derivado de urea junto con portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables. La preparación puede suministrarse en una forma liquida o liofilizada. El agente de ablandamiento de córnea de acuerdo con la presente invención se administra a la córnea en una cantidad de formas. Típicamente, el agente se administra ya sea directamente en la forma de gotas para ojos, o por el uso de un vehículo para suministro de agente de ablandamiento de córnea, que puede incluir sistemas de suministro de droga especiales incluyendo liposomas, geles de liberación sostenida y formas de dosificación sólidas implantables, así como lentes de contacto y protector de colágeno córneo biodegradable. Tratamiento no quirúrgico y eliminación de turbiedad córnea y opacidad córnea Una reducción de la precisión visual y ceguera pueden resultar de carencia de claridad córnea provocada por traumas córneos, cicatrices córneas o cualquier otra causa de opacidad córnea. Se estiman que son tres millones de pacientes que tienen una reducción de precisión visual como resultado de opacidad córnea. El tratamiento actual para opacidad córnea es el transplante córneo utilizando un procedimiento quirúrgico denominado queratoplastía laminar de penetración (PKP), utilizando tejido de donador de córnea humana. Esta técnica quirúrgica se considera segura y efectiva, sin embargo uno de los riesgos incluye rechazo de injerto así como infecciones virales y bacterianas transmitidas a través del tejido córneo del donador. El número total de procedimientos quirúrgicos de transplante que puede realizarse es ilimitado por la disponibilidad de córneas de donador para transplante. La presente invención proporciona métodos para mejorar la claridad córnea o tratar cicatrices córneas, opacidad córnea y aberraciones ópticas incluyendo turbiedad córnea al administrar al ojo un agente seleccionado de: urea, un derivado de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio u otros compuestos capaces de provocar disolución no enzimática de los proteoglicanos o cualquier combinación posible de los mismos, en una cantidad efectiva para acelerar la solubilización de proteoglicanos córneos, mucopolisacáridos y diversas otras proteínas y lleva a la reorganización del colágeno córneo. La reorganización resultante liberará cicatrices córneas, opacidades córneas y turbiedad córnea. Por ejemplo el agente (por ejemplo una solución acuosa de urea o un derivado de urea) puede administrarse tópicamente o por inyección, en una cantidad que reduce la desorganización de colágeno córnea por modificación o— disolución química de glicoproteínas y proteoglicanos estromales córneos. El papel de las glicoproteínas y proteoglicanos cómeos en el establecimiento y mantenimiento de transparencia córnea no se comprende bien.

Se tiene la hipótesis que los proteoglicanos estromales juegan un papel en la regulación del espaciamiento de fibras de colágeno. Aunque el papel preciso de proteoglicanos todavía no es claro, se considera que influencia la hidratación, espesor y claridad de la córnea. La significancia funcional de hialuronano en la córnea, excepto durante desarrollo y en algunas anormalidades córneas, todavía se desconoce. En algunas cicatrices córneas humanas opacas, se ha encontrado que las cicatrices contienen fibrilas de colágeno con diámetro anormalmente grande y espaciamiento interfibrilar irregular. Sin embargo, durante sanado de herida de córneas de conejo, las cicatrices opacas tempranas contienen fibrilas de colágeno con diámetro generalmente normal, están espaciadas irregularmente dentro del tejido. El diámetro de fibrilas de colágeno no cambia marcadamente después de un año de sanado, pero el espaciamiento entre las fibrilas regresa a normal y hay decremento concomitante en la opacidad de la cicatriz. En un documento de 1983 de autor Hassell y colaboradores, se mostró que cicatrices opacas que contienen los espacios interfibrilares grandes, también contienen sulfato condroitina proteoglicanos inusualmente grandes, con cadenas laterales glicosaminoglicano de tamaño normal. Estas cicatrices opacas también carecen del queratan sulfato proteoglicano pero contienen ácido híalurónico. El análisis bioquímico de proteoglicanos en cicatrices córneas en heridas de córnea de conejos en comparación con córneas normales adyacentes a las cicatriz, demuestra que las áreas sintetizan proteoglicanos en forma medible diferente entre si.

Hasseli y colaboradores analizó especímenes córneos obtenidos durante cirugía de pacientes con distrofia córnea macular. Hasseli y colaboradores encontró que las células de córneas normales sintetizan tanto un sulfato condroitina proteoglicano como un queratan sulfato proteoglicano similar a aquellos presentes en córneas de monos y de bovinos. Células en distrofia córnea macular sintetizan un sulfato condroitina proteoglicano normal, pero no sintetizan ya sea queratan sulfato o un queratan sulfato maduro. En su lugar, las células sintetizan una glicoproteína con una cadena lateral oligosacárido inusualmente grande. La transparencia de la córnea puede ser alterada en una forma más sutil que la vista en traumas córneos descritos anteriormente. En ciertas situaciones, la apariencia de aberraciones monocromáticas ópticas puede disminuir la precisión visual (VA = visual acuity) del ojo de un sujeto. En base a las estructuras mosaico de la retina, la precisión visual del ojo humano puede ser 20/10 o mejor; sin embargo esta buena precisión se obtiene raramente. Dos condiciones ópticas representan el nivel sub-óptimo de presión visual son: difracción debida a tamaño de pupila y aberraciones monocromáticas. Las limitaciones de precisión visual provocadas por difracción disminuyen al incrementar el diámetro de la pupila y pueden jugar un papel importante solo para pupilas más pequeñas a 2 mm. Los errores ópticos de orden superior (aberraciones) del ojo humano, sin embargo demuestran un comportamiento opuesto y pueden incrementar con un diámetro de - pupila mayor. La forma de la córnea humana y el lente se diseñan naturalmente en una forma que se minimizan estas aberraciones. A nuestro conocimiento, las aberraciones monocromáticas del ojo humano hasta la fecha no han sido estudiadas sistemáticamente en una gran serie de individuos. Por lo tanto, valores promedio para una población estándar, no están disponibles. Sin embargo, pérdida de precisión visual a través de la introducción de aberraciones ópticas puede volverse clínicamente relevante con el surgimiento de cirugía correctiva refractiva. La cirugía refractiva para miopía y astigmatismo, tal como queratotomía o ceratotomía radial (RK), queratectomía fotorrefractiva (PRK), y queratomileusis in situ láser (LASIK), inducen una forma córnea no fisiológica con un área central plana y una potencia creciente hacia la periferia. Esta forma induce un incremento en aberraciones ópticas y puede llevar a pérdidas visuales que se detectan en condiciones de luz baja, y por prueba de presión visual de bajo contraste. Estos efectos secundarios de cirugía refractiva córnea tienen el potencial para problemas de salud pública de una discusión aún desconocida. La comparación de aberraciones de frente de onda córneo después de PRK y LASIK se ha hecho en un estudio aleatorizado prospecto de 22 pacientes con miopía bilateral que recibieron PRK en un ojo y LASIK en el otro ojo. Antes de cirugía, dilatación papilar simulada de 3 mm a 7 mm, provocó un incremento de 5 a 6 veces las aberraciones totales. Después de cirugía, la misma dilatación resultó en un incremento de 25 a 32 veces en las aberraciones totales en el grupo PRK y un incremento de 28 a 46 veces en aberraciones totales en LASIK. Tanto queratectomía fotorrefractiva como queratomileusis in situ de láser, incrementaron significativamente las aberraciones de frente de onda total y los valores no regresan al nivel preopérativo a través del periodo de seguimiento de 12 meses. Estudios de sanado de heridas córneas en conejos después de LASIK para evaluar el proceso de sanado de heridas córneas, fue seguido por 1 , 2 y 9 meses después de la cirugía LASIK. Evaluación hispatológica periódica de las córneas de conejo mostró fibras de colágeno desorganizadas sobre la interfase de la aleta córnea cada 9 meses después de la cirugía LASIK. Estos resultados muestran que las aberraciones córneas y el proceso de sanado de heridas por la cirugía LASIK continúa 9 meses después de LASIK. Los métodos y composiciones de la invención aquí descritos proporcionan los medios con los cuales se supera el efecto secundario de aberración óptica de las técnicas de cirugía refractiva moderna. Sin estar restringidos por ningún mecanismo de acción particular, se ha teorizado que diversas aberraciones córneas que resultan de RK, PRK, LASIK, LASEK u otros procedimientos quirúrgicos resultan de desorganización de colágeno en córnea que ocurre durante el proceso de sanado. Por ejemplo después del procedimiento LASIK, después de que la aleta se coloca para cubrir el sitio del procedimiento quirúrgico, se formará colágeno de córnea para sellar la incisión., Conforme este colágeno se forma, se considera que se arregla en una conformación que, en un grado u otro, menos organizada que el colágeno ubicado en áreas de la córnea no afectadas por la cirugía. La reorganización de este material llevará a una reducción en aberraciones óptimas que resultan de estas cirugías. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un nuevo método químico para la eliminación de aberraciones córneas y desorganización de fibras de colágeno córneo resultantes de lesión traumática accidental a la córnea o de cirugía refractiva para miopía, hiperopía y astigmatismo, tal como la queratotomía radial (RK), queratectomía fotorrefractiva (PRK), y queratomileusis láser ¡n situ (LASIK), queratomileusis epitelial láser (LASEK) para mejorar la precisión visual y calidad de visión. Tratamiento no quirúrgico de Pterigio La presente invención proporciona un nuevo método para tratamiento de pterigios córneos para administrar a la córnea un agente seleccionado de: urea, un derivado de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio u otros compuestos capaces de provocar disolución no enzimática de los proteoglicanos o cualquier combinación posible de los mismos, en una cantidad que es efectiva para inhibir la expresión de MMP-1 y MMP-3 por fibroblastos. Por ejemplo, se puede administrar a un pterigio córneo una cantidad terapéuticamente efectiva de una solución acuosa de urea o un derivado de urea para detener o frenar la expresión de MMP-1 y MMP-3 por fibroblastos dentro de la córnea. La urea y derivados de urea tiene la capacidad de desactivar la actividad enzimática de los MMP expresados. También se reconocerá y documenta que la urea y derivados de urea por su capacidad para solubilizar proteínas cambiará la estructura secundaria y terciaria de proteínas, de esta manera inactivando estas proteínas. La solubilización resultante de proteínas por urea y derivados -de -urea liberará pterigio córneo; detendrá la disolución de la capa de Bowman y detendrá y producirá la regresión de neovascularización córnea de la córnea.

Varias características químicas y patológicas importantes de pterigios primarios y recurrentes se han identificado. Estas incluyen las siguientes: a) Radiación UV-B que parece ser un agente etiológico para pterigios y tumores timbales. b) Pterigio empieza a crecer del epitelio limbal y no epitelio conjuntivo. c) Un segmento del epitelio limbal invade las córneas centrípetamente seguido por epitelio conjuntivo. d) Un tipo distinto de células córneas se desarrolla en el borde delantero del tejido de pterigio. e) La capa de Bowman se disuelve bajo el borde delantero del pterigio. f) Ocurre vascularización en la conjuntiva adyacente a pterigio. g) Pterigio tiene una alta proporción de recurrencia. Como en la mayoría de los tejidos en reposo normales, el tejido epitelial conjuntivo-limbal-córneo expresa muy pequeñas cantidades de MMP es casi indetectable por técnicas inmunohistoquímicas. Sin embargo, se ha demostrado últimamente que las células epiteliales básales de animales alteradas de pterigio expresan 6 MMP de diversos tipos similares a otros tumores invasivos. Se especula que estos MMP son probablemente promotores de la invasión córnea de este tumor y contribuyen a la disolución de la capa de Bowman. - Expresión-elevada tanto de MMP-2 como MMP-9, se conoce que disuelven componentes de membrana basal, tales como hemidesmosomas, que lleva la migración e invasión de células de tumor. Además, cuatro grupos diferentes de fibroblastos se identificaron en pterigios. Estos fibroblastos expresaron primordialmente MMP-1 y algo de MMP-3. Pterigios son tumores de células básales limbales alteradas que secretan TGF-3 y producen diversos tipos de MMP similares a otros tumores invasivos. Las proteasas de células de tumor degradan componentes de sus membranas básales, lo que facilita la invasión. Las células de pterigios invaden la capa de Bowman, produciendo elevados MMP-1 , MMP-2 y MMP-9 que contribuyen a la disolución completa de la capa de Bowman. Fibroblastos locales se activan por las rutas de TGF-3 y bFGF citocina para ayudar en completar la disolución de la capa de Bowman por MMP-1. Tratamiento de Neovascularización de Córnea e Iris La presente invención proporciona un nuevo método para tratar pterigio córneo al administrar a la córnea un agente seleccionado de: urea, un derivado de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio u otros compuestos capaces de provocar disolución no enzimática de los proteoglicanos o cualquier combinación posible de los mismos, en una cantidad que es efectiva para inhibir la neovascularización de la córnea y/o iris. - .. . . Bajo condiciones de tensión relaccionada a lesión y metabólica, la córnea puede ser invadida por leucocitos y fibrocitos, el suministro nutritivo y reserves metabólicas pueden volverse inadecuados, con el resultado de que nuevos vasos brotan rápidamente del plexo timbal y crecen en el estroma, de esta manera resultando en vascularización córnea. La naturaleza del estímulo al crecimiento hacia adentro o interior de vasos, se ha asociado con el aflojamiento del tejido asociado con la lesión y el resultado de edema córneo. Sin embargo, el factor primario de la nueva vascularización córnea se asocia con la acumulación y liberación de compuestos angiogénicos farmacológicamente activos como VEGF y FGF, que son responsables por la formación de nuevos vasos para suministrar las necesidades de la córnea. La presencia de nuevos vasos sanguíneos en la córnea llena a la córnea de vasos e interfiere con la precisión visual del paciente. En una forma similar, lesiones en la parte posterior del ojo y reducción de suministro de oxígeno a la retina y el nervio óptico, liberan la acumulación de factores angiogénicos VEGF en el vitreo. El resultado es nueva formación de vasos en el iris provocando sangrado y ceguera. Tratamiento de Glaucoma La: presente invención proporciona métodos para tartar glaucoma al administrar tópicamente en el ojo o por inyección en el ojo (por ejemplo inyección intravítrea, intraestromal o sub-conjutiva) una cantidad terapéuticamente efectiva de una solución acuosa que contiene un agente seleccionado de: urea, un derivado de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio u otros compuestos capaces de provocar disolución no enzimática de los proteoglicanos o cualquier combinación posible de los mismos. Al igual que es un marcador importante de la presencia y avance de glaucoma, la estructura de la cabeza del nervio óptico puede jugar un papel en la patogénesis del glaucoma. Existen dos teorías principales para el mecanismo de daño al nervio óptico en glaucoma. Primero, la teoría relacionada a IOP mecánico, sugiere que la cabeza de presión actúa directamente en la lámina cribosa. La lámina cribosa no está soportada bien en forma superior e inferior en un disco y es aquí que ocurre el daño inicial para producir los defectos arqueados característicos. Variaciones de soporte de células ganglionares en el disco pueden explicar las variaciones entre susceptibilidades IOP de individuos con IOP similares. En segundo lugar está la teoría del mecanismo vascular, que hace que cambios dentro de la micro circulación de los capilares del disco son responsables por los cambios glaucomatosos, que esta sea primordialmente vascular o secundaria a IOP, no se ha elucidado. La presente invención proporciona soluciones que contienen urea (por ejemplo soluciones que contienen urea, un derivado de urea) (por ejemplo hidroxiurea) y/o mezclas de las mismas) que pueden ser aplicadas tópicamente o se inyectan en el ojo. Adicionalmente, algo de las soluciones inyectables o tópicas que contienen urea de la presente invención además pueden contener anti metabolito(s) (por ejemplo mitomicina _. C, tioguanina,- 5-fluorouracilo, citosina arabinósido y 5-azacitidina). Solucionés de urea o hidroxiurea, que se han ajustado a un pH aproximado de 4.0 a 8.0, son sustancialmente no tóxicas y bien toleradas cuando se administran tópicamente, o por inyección intravítrea, intraestromal y en conjuntiva, una (1 ), dos (2) o más veces, en un volumen de 15 a 200 microlitros por aplicación, a dosis de 0.001% a 4.0% y también dosis de 0.001 % a 20.0% de urea. Ejemplos de Formulaciones de Urea Acuosa Estables Los siguientes son ejemplos de soluciones que contienen urea, que se utilizan de acuerdo con esta invención. Ejemplo 1 Urea USP/NF 0.001 - 4.0% Cloruro de Sodio USP/NF 0.1% - 0.9% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 2 Urea USP/NF 0.001 - 4.0% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Cloruro de Sodio USP/NF 0.1 % - 0.9% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 3 Urea USP/NF . . . . 0.001 - 4.0% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 4 Urea USP/NF 0.01 - 20.0% Cloruro de Sodio USP/NF 0.1 % - 0.9% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 ) Ejemplo 5 Urea USP/NF 0.01 - 20.0% Ácido Cítrico /NF 0.00007% - 0.

Cloruro de Sodio USP/NF 0.1 % - 0.9% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 6 Urea USP/NF 4.0% Fosfato de potasio dibásico USP/NF 5.0 milimolar Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 7 Urea USP/NF _ .. 4.0% Fosfato de potasio dibásico USP/NF 50.0 milimolar Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 8 (Polvo Liofilizado) Urea USP/NF 0.01 % - 20.0% Sorbitol USP/NF 0.10% - 0.50% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 9 Urea USP/NF 4.0% Sorbitol USP/NF 0.10% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% " pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1N) Citrato, fosfato u otros amortiguadores pueden utilizarse en forma alterna en las formulaciones anteriormente indicadas de los Ejemplos 1 a 7. También cloruro de sodio, dextrosa u otros agentes de carga alternos pueden utilizarse en estas formulaciones. Ejemplos de soluciones de urea acuosa que contienen Alcoholes y polioles poliméricos de bloque Ejemplo 10 . . . . .. Urea USP/NF 0.01 % - 20.0% Alcohol isopropílico (90%) 0.5% - 20% Cloruro de sodio USP/NF 0.1 % - 0.9% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 11 Urea USP/NF 0.01 % - 20.0% Alcohol isopropílico (90%) 0.5% - 20% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1N) Ejemplo 12 Urea USP/NF 0.01 % - 20.0% Alcohol isopropílico (90%) 0.5% - 20% Propilen Glicol 0.10% - 50.0% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1N) Ejemplo 13 Urea USP/NF 0.01 % - 20.0% Propilen Glicol ... 0.10% - 50.0% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 14 Urea USP/NF 0.01 % - 20.0% Polietilen Glicol 0.10% - 50.0% Cloruro de Sodio USP/NF 0.10% - 0.90% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 ) Ejemplos de Soluciones de Hidroxiurea Acuosas Los siguientes son ejemplos de formulaciones que contienen hidroxiurea útiles de acuerdo con la presente invención. Ejemplo 15 Hidroxiurea USP/NF 4.0% Cloruro de Sodio USP/NF 0.10% - 0.90% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 16 Hidroxiurea USP/NF 4.0% Cloruro de Sodio USP/NF . . . .. . .. . 0.10% - 0.90% . Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1N) Ejemplo 17 Hidroxiurea USP/NF 0.01 % - 15.0% Cloruro de Sodio USP/NF 0.10% - 0.90% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 18 Hidroxiurea USP/NF 4.0% Fosfato de potasio dibásico USP/NF 5.0-50.0 milimolar Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 19 Hidroxiurea USP/NF 4.0% Sorbitol USP/NF 0.10% - 0.50% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplos de Formulaciones Antimetabolito Acuosas A. continuación se dan ejemplos de formulaciones para soluciones de antimetabolitos que son utilizables de acuerdo con la presente invención. Para tratar el ojo de un paciente con una combinación de antimetabolito y urea u otro agente de la presente invención, estas soluciones de antimetabolitos pueden combinarse con la solución acuosa de urea u otro agente o la solución de antimetabolito puede administrarse tópicamente o inyectarse por separado de la solución acuosa de urea u otro agente Ejemplo 20 Hidroxiurea USP/NF 0.01 % - 15.0% Cloruro de Sodio USP/NF 0.10% - 0.90% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 21 Mitomicina C 100Og - 200 mg Cloruro de Sodio USP/NF 0.10% - 0.90% Ácido Cítrico USP/NF 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1N) Ejemplo 22 Tiourea 0.010% - 10.0% Cloruro de Sodio USP/NF 0.10% - 0.90% Ácido Cítrico USP/NF . . 0.00007% - 0.02% Agua Estéril para Inyección USP - C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N) Ejemplo 23 Tiourea 0.010% - 10.( Agua Estéril para Inyección USP C.S. 100% pH de la solución 4.0 - 8.0 (Ajuste de pH utilizando HCI 0.1 N o NaOH 0.1 N)

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un desorden del ojo de un paciente humano o veterinario, el método se caracteriza porque comprende la etapa de: A) suministrar por aplicación tópica o por inyección intraestromal, subconjuntiva del ojo, de una solución acuosa que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente seleccionado del grupo que consiste: urea, un derivado de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados (por ejemplo adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio u otros compuestos capaces de provocar proteoglicanos de disolución no enzimática.
2. 2. Método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente se suministra a la córnea por aplicación tópica.
3. 3. Método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente se suministra a la córnea por inyección intraestromal como inyección a la cámara anterior e inyección subconjuntiva.
4. 4. Método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente suministrado en la etapa A que contiene un derivado de un ácido seleccionado del grupo que consiste de hidroxi urea, tiourea; y sus posibles combinaciones.
5. 5. Método dé conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente suministrado en la etapa A es un agente capaz de provocar al menos uno de: desepitelialización de la córnea; ablandamiento de la córnea; compresión del empaque de fibrilas de colágeno; tratamiento de pterigios, tratamiento de neovascularización córnea, tratamiento de neovascularización de iris y tratamiento de glaucoma, el agente se elige del grupo que consiste de: urea, derivado de urea, hidroxi urea, nucleósidos, nucleótidos, adenina, adenosina, citosina, citadina, guanina, guanidina, cloruro de guanidinio, sales de guanidinio, guanitadina, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína), ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio, alcohol isopropílico, alcohol etílico, polietilen glicol; polipropilen glicol; y polímeros de bloque poloxámero.
6. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente suministrado en la etapa A comprende 30 microgramos a 7500 microgramos de urea por 50 microlitros a 100 UL de solución.
7. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la solución suministrada en la etapa A comprende aproximadamente 300 microgramos de urea por 50 microlitros de solución.
8. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa A suministra una dosis de 0.01 % a 15.0% de urea en la córnea del ojo.
9. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la solución suministrada en la etapa A comprende una solución que contiene cuando menos un agente seleccionado del grupo que consiste: urea, hidroxi urea, tiourea, mitomícina C, polietilen glicol, propilen glicol y poloxámeros.
10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa A comprende suministrar en el segmento anterior del ojo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una solución que comprende i) urea y/o derivados de urea o mezclas de los mismos y i¡) cuando menos un agente antimetabolito.
11. 1 1 . Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa A comprende suministrar en el segmento anterior del ojo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una solución que comprende i) urea y/o derivados de urea o mezclas de los mismos y ¡i) cuando menos un agente poliglicol.
12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado porque el agente es un antimetabolito seleccionado del grupo que consiste de mitomicina C; metotrexato; 6-mercaptopurina; tioguanina; 5-fluorouracilo; citosina arabinósido; 5-azacitidina; hidroxiurea; tiourea; y sus posibles combinaciones.
13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente suministrado en la etapa A comprende 2000 microgramos de urea y 2000 microgramos de antimetabolito de hidroxiurea, o 5.0 microgramos de Mitomicina C por 50 microlitros de solución.
14. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente suministrado en la etapa A comprende aproximadamente 300 microgramos de urea y aproximadamente 2000 microgramos de hidroxiurea, o 10 microgramos de mitomicina C por 50 microlitros de solución.
15. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa A se repite una pluralidad de veces y cada desempeño de la etapa A suministra una dosis de 2000 microgramos de urea y una dosis de 5.0 microgramos de un antimetabolito de mitomicina C o un antimetabolito.
16. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el método se realiza para un propósito seleccionado del grupo que consiste de: provocar una desepitelialización mecánica/química no tóxica del epitelio córneo para corrección LASIK refractiva; provocar una disolución no tóxica de los proteoglicanos córneos y cierre de interfase y sanado organizado del estroma córneo en corrección LASIK refractiva; provocar una disolución no tóxica de otras proteínas y amino ácidos para comprimir las fibrilas de colágeno, para mejor precisión visual y mejor calidad de visión; provocar el ablandamiento de la córnea para corrección refractiva no quirúrgica de miopía, presbiopía, hiperopía, astigmatismo y queratocono y aplicar un lente de contacto al área fabricada o ablandada; provocar disolución de los proteoglicanos recientemente sintetizados que son responsables por turbiedad córnea y opacidad córnea; provocar disolución de proteoglicanos en la cámara anterior que son responsables por disminuida presión intraocular al incrementar el flujo de salida y tratamiento de glaucoma, provocar una acción solvente en fibroblastos; inhibir fibroblastos; inhibir o evitar fibrosis córnea y formación de cicatrices; inhibir proliferación de fibroblastos en tejido ocular; e inhibir agilidad de VEGF en la córnea iris, en virtud de su efecto anti-angiónico, de esta manera eliminando tanto el avance como la regresión de nuevos vasos córneos y nuevos vasos del iris.
17. 17. Método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente se suministra en el segmento anterior del ojo por aplicación tópica, por inyección intraestromal y por inyección sub-conjuntiva al administrar inicialmente el agente al segmento anterior del ojo en la forma y dosis que sean suficientes para provocar que una cantidad terapéutica del agente se distribuye en el segmento anterior. . . . . _ „ . .
18. 18. El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: urea, derivados de urea, urea de proteína no-enzimática, proteínas no enzimáticas, nucleósidos, nucleótidos y sus derivados adenina, adenosina, citosína, citadina, guanina, guanitadina, guanidina, cloruro de guanidínio, sales de guanidinio, timidina, timitadina, uradina, uracilo, cisteína, ácido tióctico reducido, ácido úrico, acetil salicilato de calcio, sulfato de amonio y compuestos capaces de provocar proteoglicanos de disolución enzimática en la preparación de una solución acuosa para suministrar por aplicación tópica al ojo o por inyección intraestromal o sub-conjuntiva al ojo, para tratamiento de un desorden del ojo.