JP2005522464A - 眼の障害の治療または予防のために角膜または実質内に投与する薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、引用により本明細書に明確に組み込まれる2003年3月14日出願の米国仮出願第60/363,979号の優先権を主張する。また、本出願は、2000年3月2日に出願され現在は米国特許第6,462,071B1号として発行されている米国特許出願第09/517,798号の継続出願である、2002年8月9日出願の「眼の障害の治療または予防のために硝子体内に投与する薬剤(Agents for Intavitreal Administration To Treat of Prevent Disorders of the Eye)」という名称の同時係続の米国特許出願第10/215,680号の一部継続出願である。
特許文献1(チャールトン(Charlton))および特許文献2(チャールトン)は、尿素製剤の眼への特定の治療的適用について述べている。これら先行の特許文献は、具体的には、眼に使用する非水性尿素軟膏および他の非水性尿素製剤について述べ、尿素の水溶液は眼に使用するのには実用的ではないと考えられたことを指摘している。例えば、これら先行の特許文献は、次のように述べている。「尿素が眼の障害を治療するのに用いられてこなかった理由の一つは、尿素が水性の媒体中で加水分解するので、副生成物としてアンモニアを生じると思われることである。アンモニアは眼に対して有毒なので、水溶液中の尿素は、眼科用医薬品として使用するのに実用的ではないだろう。」このように、本願発明より以前は、尿素または尿素誘導体の水溶液は、不安定で、眼に対し有毒である可能性があると考えられていた。
角膜は、目の光学系の最初の最も強力な屈折面である。網膜受容器で鮮明な画像を生成させるには、角膜が透明で、適当な屈折力がなければならない。正常角膜の平均的な角膜の厚さは、25歳未満のヒトで0.56mmであるが、この厚さは年齢と共に徐々に増加し、65歳を超えるヒトで0.57mmになる。角膜は、中心よりも周縁部でいくらか厚い。角膜の厚さは、就寝後のように眼をしばらくの間閉じた後に最も厚くなり、この厚さは、眼を開いて空気の乾燥作用に曝露すると、僅かに減少する。
a)上皮:上皮は、5〜6層の細胞から構成される。最も外側にある細胞は、平らな重層扁平上皮細胞である。中間層は、層が深くなるほど円柱状に近づく細胞から構成される。最も内部の層(基底)は、緊密に密集した円柱状細胞から構成される。細胞は全て、セメント物質により共に支持されている。また、細胞表面は、隣接する細胞の対応する凹みの中にはめ込まれ、接着斑(デスモソーム)と呼ばれる接着体によりその場に結合される作用をなす。基底細胞は、半接着斑(ヘミデスモソーム)により基底膜に結合される。上皮は、角膜の全湿重量の10%に相当する。上皮中の水分は、湿重量の70%に相当する。
相互に、さらに半接着斑により基底膜に、非常に強力に接着されている。
b)基底膜:円柱状の上皮細胞とボーマン膜の間は、厚さが60〜65nmの基底膜である。この基底膜は組織化学的に検査され、他の基底膜と類似していることが認められた。
酸素消費量は、実質の消費量の約26倍になり得る。角膜内皮は、その必要な酸素の大部分を房水から得るが、角膜上皮は、その酸素の多くを輪部の毛細血管か、角膜前の薄膜に溶解した酸素のいずれかから得る。
放射状角膜切開術(RK)は、角膜の曲率を変えることにより近視を改善するための外科的手法である。この手法は、角膜に放射状に幾つかの深い切開を行なうことによりなされる。眼科の外科医は、角膜中央の曲率を平らにするために4、8、または16箇所の切開を入れ、こうして患者の視力を矯正する。RKの主要な欠点には、a)軽度の近視の矯正にしか使用できないこと、b)この外科的手法では遠視を矯正できないこと、c)RK手法により角膜が極めて弱体化し、角膜に瘢痕が生じること、d)角膜の曲率変化は一時的で、時間と共に変化し続けることが多いことである。
して生じる上皮の欠損による角膜の感染;アルコール溶液の使用により剥された角膜上皮に広範な損傷を生じ、角膜上皮を元に戻す利点が最小限に抑えられてしまうこと、である。
ら選択した薬剤を含む治療上有効な量の水溶液を、眼に局所投与することにより、または眼に注入することにより(例えば、硝子体内、実質内または結膜下注入)、ヒト患者または患畜の眼の障害を治療または予防する方法を提供する。本方法を使用し得る治療目的の中には、角膜上皮の除去、角膜プロテオグリカンの分解、LASIK屈折矯正法において角膜実質の界面を閉鎖し治癒を促すこと、コラーゲン原繊維を圧縮して視力を上げ視覚を向上させるためにタンパク質とアミノ酸を分解すること、近視、老眼、遠視、乱視および円錐角膜を非外科的に屈折矯正するため、コンタクトレンズまたは角膜の形状を変えるテンプレートの適用前もしくは適用中に角膜を軟化させること、新たに合成されたプロテオグリカンを分解することにより角膜の曇りおよび/または角膜混濁を減らすかまたは除去すること、前房中のプロテオグリカンを分解することにより流体の流出量を増加させること(一部の緑内障患者の眼内圧を低くする可能性がある)、繊維芽細胞に溶解作用を与えること、繊維芽細胞を阻害すること、角膜繊維症および瘢痕形成を阻害または防止すること、眼組織中の繊維芽細胞の増殖を阻害すること、抗血管形成作用を介して角膜および虹彩におけるVEGF活性を阻害することにより、角膜の新血管と虹彩の新血管の進行と退縮の両方を排除することが含まれる。一つ以上のこれらの治療効果および/またはまだ解明されていない他の作用機構により、本発明の方法は、様々な種類の眼の障害の治療に有用となり得る。この特許出願において使用されるように、用語「治療する」は、既存の疾患もしくは障害の治療だけに制限されるべきではなく、このような障害を予防すること、阻止すること、抑止すること、治癒させること、または進行を遅延させることも意味すべきである。本発明の方法により治療され得る眼の障害には、屈折障害、視力障害または視覚低下、近視、老眼、遠視、乱視、円錐角膜、角膜繊維症、瘢痕形成、角膜混濁、翼状片、角膜新血管形成、虹彩新血管形成、緑内障が含まれるが、これらに限定はされない。
本発明の方法を適用する1実施例は、角膜上皮の除去を対象とする。上記で説明したように、角膜上皮細胞はセメント物質により共に支持されている。さらに、該細胞の表面は、隣接する細胞の対応する凹みの中にはめ込まれ、接着斑(デスモソーム)と呼ばれる接着体によりその場に結合される作用をなす。さらに、上皮の基底細胞は、半接着斑により基底膜に結合する。角膜上皮が化学的または物理学的手段により損傷を受けると、実質が膨張する。角膜の表皮剥離または上皮の損失をもたらすいかなる状態によっても、角膜が膨張し混濁する局所領域が生じるようであり、微生物が接近しやすくなり、細菌に感染しやすくなる。幸い、角膜上皮は迅速に再生し、過剰な水分補給および細菌感染がない状態での傷の閉鎖は僅かで、一過性である。
本発明は、LASEK手術後の角膜の治癒を強化する方法も提供する。この方法では、尿素、尿素誘導体、非酵素性タンパク質尿素、非酵素性タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチドとそれらの誘導体(例えば、アデニン、アデノシン、シトシン、シタジン、グアニン、グアニタジン、グアニジン、塩化グアニジニウム、グアニジニウム、チミジン、チミタジン、ウラジン、ウラシル、システイン)、還元型チオクト酸、尿酸、アセチルサリチル酸カルシウム、硫酸アンモニウムもしくはプロテオグリカンを非酵素的に分解させ得る他の化合物、またはこれらの任意の可能な組み合わせから選択した薬剤を、LASIK
法の後、角膜に局所的に適用する。例えば、数滴の薬剤(例えば、0.01%〜20.0%の尿素水溶液)を、角膜上皮の切断フラップをエキシマ・レーザーで切除された角膜上に再び配置する前に、レーザーで切除された実質の表面に配置してもよい。角膜上皮と実質の界面に配された尿素溶液により、実質のプロテオグリカンの局所的可溶化が起こり、透過性は正常でありながらコラーゲン原繊維の充填物が圧縮されて視覚的性能が向上することになる。
本発明は、尿素、尿素誘導体、非酵素性タンパク質尿素、非酵素性タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチドとそれらの誘導体(例えば、アデニン、アデノシン、シトシン、シタジン、グアニン、グアニタジン、グアニジン、塩化グアニジニウム、グアニジニウム塩、チミジン、チミタジン、ウラジン、ウラシル、システイン)、還元型チオクト酸、尿酸、アセチルサリチル酸カルシウム、硫酸アンモニウムもしくはプロテオグリカンを非酵素的に分解させ得る他の化合物、またはこれらの任意の可能な組み合わせから選択した薬剤を、角膜を一時的に軟化させて角膜の形状を第一の形状から望ましい第二の正常視の形状へと変えることができるようにするのに有効な量で角膜に投与することにより、角膜を軟化させる方法も提供する。角膜の軟化は、患者が、眼を正常視にする望ましい第二の形状の凹面形態を有する硬質コンタクトレンズを装着している間に起こるだろう。角膜は、その後、レンズの影響下で望ましい第二の形状に形成される。角膜の軟化は、プロテオグリカンが局所的に可溶化した結果であってプロテオグリカン分子が化学的に分解した結果ではないので、薬剤の角膜軟化作用は、成形用硬質レンズの存在下または非存在下で非常に速く失われるという可能性がある。
な担体および添加剤と共に含む。製剤は、液体または凍結乾燥された形態で供給されうる。本発明による角膜軟化剤は多くの方法で角膜に投与される。一般的に、本薬剤は、点眼剤の形態で直接投与されるか、または角膜軟化剤送達用手段の使用により投与されるが、該送達用手段には、リポソーム、徐放性ゲルおよび埋め込み可能な固体剤型、並びにコンタクトレンズおよび生物分解性角膜コラーゲンシールドなどの特殊な薬物送達系が含まれ得る。
視力低下および盲目は、角膜の外傷、角膜瘢痕、または任意の他の角膜混濁の原因に起因する角膜の透明度の欠如から生じ得る。角膜混濁が原因で視力が低下した患者は、300万人と推定される。角膜混濁の現行の治療法は、ヒト角膜ドナーの組織を使用する全層角膜移植(PKP)と呼ばれる外科的方法を用いる角膜移植である。この外科的技術は安全で効果的であると考えられているが、リスクの一つには、移植片拒絶ならびにドナーの角膜組織を通して伝染するウイルス感染および細菌感染が含まれる。実施可能な移植外科処置の総数は、利用可能な移植用ドナー角膜により制限される。
situレーザー角膜屈折矯正術のいずれによっても、波面の全収差が有意に増大し、その値は、12ヶ月間の追跡調査期間中、術前値に復帰しなかった。
することになる。このようなコラーゲンが形成する際に、手術により影響を受けない角膜領域に位置するコラーゲンよりも多少無秩序な構成で配列されると考えられる。この物質の再組織化により、このような手術から生じる光学収差の減少がもたらされる。
本発明は、尿素、尿素誘導体、非酵素性タンパク質尿素、非酵素性タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその誘導体(例えば、アデニン、アデノシン、シトシン、シタジン、グアニン、グアニタジン、グアニジン、塩化グアニジニウム、グアニジニウム塩、チミジン、チミタジン、ウラジン、ウラシル、システイン)、還元型チオクト酸、尿酸、アセチルサリチル酸カルシウム、硫酸アンモニウムもしくはプロテオグリカンを非酵素的に分解させることが可能な他の化合物か、またはこれらの任意の可能な組み合わせから選択した薬剤を、繊維芽細胞によるMMP‐1 とMMP‐3の発現を阻害するのに有効な量で角膜に投与することにより、角膜翼状片を治療する新しい方法を提供する。例えば、角膜内の繊維芽細胞によるMMP‐1とMMP‐3の発現を停止または遅延させるために、尿素または尿素誘導体の治療上有効な量の水溶液を角膜翼状片に投与してもよい。尿素および尿素誘導体は、発現MMPの酵素活性を脱活性化する能力を有する。また、尿素および尿素誘導体類が、タンパク質を可溶化するその能力によりタンパク質の二次構造および三次構造を変化させ、これらのタンパク質を不活化することも認められ、実証されている。尿素および尿素誘導体に起因するタンパク質の可溶化により、角膜翼状片が取り除かれ、ボーマン層の分解が停止し、角膜の角膜新血管新生が停止および退縮することになる。
a)UV‐B放射線が翼状片および輪部腫瘍の病因であると思われる。
b)翼状片は、結膜上皮ではなく輪部上皮から成長し始める。
c)輪部上皮の断片が求心的に角膜を侵し、次に結膜上皮が角膜を侵す。
d)異なるタイプの角膜細胞が翼状片組織の前縁で発生する。
e)翼状片の前縁下でボーマン層が溶解される。
f)翼状片に隣接する結膜に血管新生が起きる。
g)翼状片は再発率が高い。
の成分を分解し、それによって浸潤を促進する。翼状片細胞は、ボーマン層の完全溶解に寄与するMMP‐1、MMP‐2およびMMP‐9を大量に生成しつつボーマン層を越えて浸潤する。局所の繊維芽細胞は、TGF‐βおよびbFGFサイトカイン経路により活性化され、MMP‐1によるボーマン層の分解を助けて完結させる。
本発明は、尿素、尿素誘導体、非酵素性タンパク質尿素、非酵素性タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチドとその誘導体(例えば、アデニン、アデノシン、シトシン、シタジン、グアニン、グアニタジン、グアニジン、塩化グアニジニウム、グアニジニウム塩、チミジン、チミタジン、ウラジン、ウラシル、システイン)、還元型チオクト酸、尿酸、アセチルサリチル酸カルシウム、硫酸アンモニウムもしくはプロテオグリカンを非酵素的に分解させることが可能な他の化合物、またはこれらの任意の可能な組み合わせから選択した薬剤を、角膜および/または虹彩の新血管新生を阻害するのに有効な量で角膜に投与することにより、角膜翼状片を治療する新たな方法を提供する。
本発明は、尿素、尿素誘導体、非酵素性タンパク質尿素、非酵素性タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよびその誘導体(例えば、アデニン、アデノシン、シトシン、シタジン、グアニン、グアニタジン、グアニジン、塩化グアニジニウム、グアニジニウム塩、チミジン、チミタジン、ウラジン、ウラシル、システイン)、還元型チオクト酸、尿酸、アセチルサリチル酸カルシウム、硫酸アンモニウムもしくはプロテオグリカンを非酵素的に分解させることが可能な他の化合物、またはこれらの任意の可能な組み合わせから選択した薬剤を含む治療上有効な量の水溶液を、眼に局所的に投与することにより、または眼内注入(例えば、硝子体内、実質内または結膜下注入)で投与することにより、緑内障を治療する方法を提供する。
マイシンC、メトトレキセート、6‐メルカプトプリン、チオグアニン、5‐フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよび5‐アザシチジン)をさらに含むものもある。
以下は、本発明に従って使用可能な尿素含有溶液の実施例である。
実施例1
米国薬局方尿素 0.001〜4.0%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.1%〜0.9%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例2
米国薬局方尿素 0.001〜4.0%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.1%〜0.9%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例3
米国薬局方尿素 0.001〜4.0%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例4
米国薬局方尿素 0.01〜20.0%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.1%〜0.9%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例5
米国薬局方尿素 0.01〜20.0%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.1%〜0.9%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例6
米国薬局方尿素 4.0%
米国薬局方第二リン酸カリウム 5.0mM
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例7
米国薬局方尿素 4.0%
米国薬局方第二リン酸カリウム 50.0mM
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例8(凍結乾燥粉末)
米国薬局方尿素 0.01%〜20.0%
米国薬局方ソルビトール 0.10%〜0.50%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例9
米国薬局方尿素 4.0%
米国薬局方ソルビトール 0.10%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
上記に列記した実施例1〜7の処方剤において、クエン酸、リン酸またはその他の緩衝液を代替として使用してもよい。また、これらの処方剤において塩化ナトリウム、デキストロースまたはその他の代替の充填剤も使用し得る。
実施例10
米国薬局方尿素 0.01%〜20.0%
イソプロピルアルコール(90%) 0.5%〜20%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.1%〜0.9%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例11
米国薬局方尿素 0.01%〜20.0%
イソプロピルアルコール(90%) 0.5%〜20%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例12
米国薬局方尿素 0.01%〜20.0%
イソプロピルアルコール(90%) 0.5%〜20%
プロピレングリコール 0.10%〜50.0%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例13
米国薬局方尿素 0.01%〜20.0%
プロピレングリコール 0.10%〜50.0%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例14
米国薬局方尿素 0.01%〜20.0%
ポリエチレングリコール 0.10%〜50.0%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.10%〜0.90%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)。
以下は、本発明に従って使用可能なヒドロキシ尿素を含む処方剤の実施例である。
実施例15
米国薬局方ヒドロキシ尿素 4.0%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.10%〜0.90%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例16
米国薬局方ヒドロキシ尿素 4.0%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.10%〜0.90%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例17
米国薬局方ヒドロキシ尿素 0.01%〜15.0%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.10%〜0.90%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例18
米国薬局方ヒドロキシ尿素 4.0%
米国薬局方第二リン酸カリウム 5.0〜50.0mM
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例19
米国薬局方ヒドロキシ尿素 4.0%
米国薬局方ソルビトール 0.10%〜0.50%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)。
以下は、本発明に従って使用可能な代謝拮抗薬溶液の処方剤の実施例である。代謝拮抗薬と尿素または本発明の別の薬剤とを組み合わせて患者の眼を治療するために、これらの代謝拮抗薬溶液を尿素または他の薬剤の水溶液と組み合わせてもよいし、あるいは代謝拮
抗薬溶液を尿素または他の薬剤の水溶液とは別に局所投与または注入してもよい。
実施例20
米国薬局方ヒドロキシ尿素 0.01%〜15.0%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.10%〜0.90%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例21
マイトマイシンC 100μg〜200mg
米国薬局方塩化ナトリウム 0.10%〜0.90%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例22
チオ尿素 0.010%〜10.0%
米国薬局方塩化ナトリウム 0.10%〜0.90%
米国薬局方クエン酸 0.00007%〜0.02%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
実施例23
チオ尿素 0.010%〜10.0%
米国薬局方注射用滅菌水 必要量 100%
溶液のpH 4.0〜8.0
(0.1NのHClまたは0.1NのNaOHを用いてpHを調整する)
Claims (18)
- ヒト患者または患畜の眼の障害を治療する方法であって、ステップA、すなわち
尿素、尿素誘導体、非酵素性タンパク質尿素、非酵素性タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチドとその誘導体、アデニン、アデノシン、シトシン、シタジン、グアニン、グアニタジン、グアニジン、塩化グアニジニウム、グアニジニウム塩、チミジン、チミタジン、ウラジン、ウラシル、システイン、還元型チオクト酸、尿酸、アセチルサリチル酸カルシウム、硫酸アンモニウムおよびプロテオグリカンを非酵素的に分解させることが可能な化合物からなる群から選択した治療上有効な量の薬剤を含む水溶液を、眼に局所適用または実質内、結膜下注入することにより送達するステップ
を含む方法。 - 前記薬剤を局所適用により角膜へ送達する請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤を実質内注入、前房内への注入および結膜下注入により角膜へ送達する請求項1に記載の方法。
- ステップAで送達される薬剤が、ヒドロキシ尿素、チオ尿素、およびその可能な組み合わせからなる群から選択された尿素誘導体を含む請求項1に記載の方法。
- ステップAで送達される薬剤が、角膜の脱上皮;角膜の軟化;コラーゲン原繊維の充填物の圧縮;翼状片の治療、角膜新血管新生の治療、虹彩新血管新生の治療および緑内障の治療のうち少なくとも一つをもたらすことのできる薬剤であり、前記薬剤が、尿素;尿素誘導体;ヒドロキシ尿素;チオ尿素;ヌクレオシド;ヌクレオチド;アデニン;アデノシン;シトシン;シタジン;グアニン;グアニジン;塩化グアニジニウム;グアニジニウム塩;グアニタジン;チミジン;チミタジン;ウラジン;ウラシル;システイン;還元型チオクト酸;尿酸;アセチルサリチル酸カルシウム;硫酸アンモニウム;イソプロピルアルコール;エチルアルコール;ポリエチレングリコール;ポリプロピレングリコールおよびポロキサマーブロックポリマーからなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- ステップAで送達される薬剤が溶液50μl〜100μlあたり30μg〜7500μgの尿素を含む請求項1に記載の方法。
- ステップAで送達される溶液が、溶液50μlあたり約300μgの尿素を含む請求項1に記載の方法。
- ステップAで0.01%〜15.0%用量の尿素が眼の角膜へ送達される請求項1に記載の方法。
- ステップAで送達される溶液が、尿素;ヒドロキシ尿素;チオ尿素;マイトマイシンC;ポリエチレングリコール;ポリプロピレングリコール;およびポロキサマーからなる群から選択された少なくとも一種類の薬剤を含有する溶液を含む請求項1に記載の方法。
- ステップAが、
i)尿素および尿素誘導体のうち少なくともいずれか、またはそれらの混合物、ならびに
ii)少なくとも一種類の代謝拮抗薬
を含んでなる治療上有効な量の溶液を眼の前方部分に送達することを含む請求項1に記載の方法。 - ステップAが、
i)尿素および尿素誘導体のうち少なくともいずれか、またはそれらの混合物、ならびに
ii)少なくとも一種類のポリグリコール剤
を含んでなる治療上有効な量の溶液を眼の前方部分に送達することを含む請求項1に記載の方法。 - 薬剤が、マイトマイシンC;メトトレキセート;6‐メルカプトプリン;チオグアニン;5‐フルオロウラシル;シトシンアラビノシド;5‐アザシチジン;ヒドロキシ尿素;チオ尿素;およびこれらの可能な組み合わせからなる群から選択した代謝拮抗薬である請求項1に記載の方法。
- ステップAで送達される薬剤が、溶液50μlあたり、2000μgの尿素と2000μgの代謝拮抗薬ヒドロキシ尿素、または5.0μgのマイトマイシンCを含んでなる請求項1に記載の方法。
- ステップAで送達される薬剤が、溶液50μlあたり、約300μgの尿素と約2000μgのヒドロキシ尿素、または10μgのマイトマイシンCを含んでなる請求項1に記載の方法。
- ステップAを複数回反復し、各回ステップAの実施時に用量2000μgの尿素と用量5.0μgの代謝拮抗薬マイトマイシンCもしくは代謝拮抗薬を送達する請求項1に記載の方法。
- 本方法が、
LASEK屈折矯正法のために毒性を伴わず角膜上皮を機械的/化学的に脱上皮させること、
LASIK屈折矯正において毒性を伴わずに角膜プロテオグリカンを分解し、角膜実質の界面閉鎖と組織化された治癒をもたらすこと、
より優れた視力と視覚の質を得るためにコラーゲン原繊維を圧縮するべく、他のタンパク質およびアミノ酸を、毒性を伴わずに分解させること、
近視、老眼、遠視、乱視および円錐角膜を非外科的に屈折矯正するために角膜を軟化させ、軟化させた角膜にコンタクトレンズを適用すること、
角膜の曇りと角膜混濁の原因である新たに合成されたプロテオグリカンの分解をもたらすこと、
前房内のプロテオグリカンを分解させて流出の増大により眼内圧を低下させ、緑内障を治療すること、
繊維芽細胞に溶媒を作用させること、
繊維芽細胞を阻害すること、
角膜繊維症と瘢痕形成を阻害または防止すること、
眼組織における繊維芽細胞の増殖を阻害すること、および
抗血管形成作用によって角膜および虹彩中のVEGF活性を阻害し、それによって角膜新血管と虹彩新血管の進行と退縮の両方を排除すること
からなる群から選択した目的のために実施される請求項1に記載の方法。 - 最初に、眼の前方部分に治療上有効な量の前記薬剤を配量するのに十分な形態および用量で該前方部分に薬剤を投与することにより、薬剤を局所適用により、実質内注入により、および結膜下注入により目の前方部分内に送達する請求項1に記載の方法。
- 眼の障害を治療するために、眼への局所適用により、または眼の中への実質内もしくは
結膜下注入により送達される水溶液の調製において、尿素、尿素誘導体、非酵素性タンパク質尿素、非酵素性タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチドとその誘導体、アデニン、アデノシン、シトシン、シタジン、グアニン、グアニタジン、グアニジン、塩化グアニジニウム、グアニジニウム塩類、チミジン、チミタジン、ウラジン、ウラシル、システイン、還元型チオクト酸、尿酸、アセチルサリチル酸カルシウム、硫酸アンモニウムおよびプロテオグリカンを非酵素的に分解させることが可能な化合物からなる群から選択した化合物を使用すること。
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