JP3014357B2 - 角膜上皮層伸展促進剤 - Google Patents
角膜上皮層伸展促進剤Info
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- JP3014357B2 JP3014357B2 JP10012203A JP1220398A JP3014357B2 JP 3014357 B2 JP3014357 B2 JP 3014357B2 JP 10012203 A JP10012203 A JP 10012203A JP 1220398 A JP1220398 A JP 1220398A JP 3014357 B2 JP3014357 B2 JP 3014357B2
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- Japan
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- epithelial layer
- corneal epithelial
- corneal
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- hyaluronic acid
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- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒアルロン酸又は
その塩からなる角膜上皮層の伸展促進剤に関するもので
ある。
その塩からなる角膜上皮層の伸展促進剤に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】角膜
は、上皮細胞層、ボーマン膜、実質層、デスメ膜、内皮
細胞層の５層からなる。
は、上皮細胞層、ボーマン膜、実質層、デスメ膜、内皮
細胞層の５層からなる。
【０００３】角膜ヘルペス、外傷、アルカリ、酸等によ
って、前記上皮細胞層が障害を受け欠損することがある
が、これまでに角膜の感染や乾燥を防止して、自然治癒
を維持するほかに積極的な治療法はなく、かかる障害の
治癒を促進するような薬剤は知られていなかった。
って、前記上皮細胞層が障害を受け欠損することがある
が、これまでに角膜の感染や乾燥を防止して、自然治癒
を維持するほかに積極的な治療法はなく、かかる障害の
治癒を促進するような薬剤は知られていなかった。
【０００４】最近、患者自身の血漿から調製したフィブ
ロネクチンが上皮の再被覆に著効を示すことが報告され
（Nishida, T., et al: Ophthalmol., 92, 213 (1985);
Watanabe, K., et al: Invest. Ophthalmol. Vis. Sc
i., 28, 205 (1987))、一部の病院で使用されている
が、安定性や抗原性に難点があり汎用性に乏しい。
ロネクチンが上皮の再被覆に著効を示すことが報告され
（Nishida, T., et al: Ophthalmol., 92, 213 (1985);
Watanabe, K., et al: Invest. Ophthalmol. Vis. Sc
i., 28, 205 (1987))、一部の病院で使用されている
が、安定性や抗原性に難点があり汎用性に乏しい。
【０００５】一方、ヒアルロン酸は、水分の保持、潤滑
作用、高い粘弾性等の物理的性質を有するとともに種々
の生理活性を有することが知られている。眼科領域で
は、前記物理的性質に基く角膜保護作用及び角膜表面の
乾燥防止作用を利用して角膜乾燥症の治療に適用されて
いる（特開昭６０−８４２２５号公報）。
作用、高い粘弾性等の物理的性質を有するとともに種々
の生理活性を有することが知られている。眼科領域で
は、前記物理的性質に基く角膜保護作用及び角膜表面の
乾燥防止作用を利用して角膜乾燥症の治療に適用されて
いる（特開昭６０−８４２２５号公報）。
【０００６】しかしながら、ヒアルロン酸について角膜
上皮層の障害に対する積極的治療効果に関しては何ら報
告はなされていない。
上皮層の障害に対する積極的治療効果に関しては何ら報
告はなされていない。
【０００７】そこで、本発明者らは、ヒアルロン酸の角
膜上皮層に対する効果について鋭意研究を重ねた結果、
ヒアルロン酸が角膜上皮層の伸展促進作用を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。
膜上皮層に対する効果について鋭意研究を重ねた結果、
ヒアルロン酸が角膜上皮層の伸展促進作用を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、ヒアルロン酸
又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする
角膜上皮層の伸展促進剤に関するものである。
又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする
角膜上皮層の伸展促進剤に関するものである。
【０００９】本発明の治療剤は、ヒトを含む哺乳動物の
涙液分泌不全を伴わない角膜上皮層障害症、すなわち点
状表層角膜炎（ＳＰＫ）、角膜上皮びらん、角膜上皮欠
損、角膜潰瘍などの障害の角膜上皮層の伸展を促進する
治療剤として、疾患部位に局所的に投与される薬剤であ
る。
涙液分泌不全を伴わない角膜上皮層障害症、すなわち点
状表層角膜炎（ＳＰＫ）、角膜上皮びらん、角膜上皮欠
損、角膜潰瘍などの障害の角膜上皮層の伸展を促進する
治療剤として、疾患部位に局所的に投与される薬剤であ
る。
【００１０】ヒアルロン酸の塩としては、通常、ナトリ
ウム塩を用いるが、カリウム塩等を用いてもよい。
ウム塩を用いるが、カリウム塩等を用いてもよい。
【００１１】本発明に用いるヒアルロン酸又はその塩と
しては、その分子量が５０万〜３００万であるものが好
ましく、６０万〜１２０万であるものが更に好ましい。
分子量が５０万未満又は３００万を超えると角膜上皮層
の伸展促進作用が低下する。
しては、その分子量が５０万〜３００万であるものが好
ましく、６０万〜１２０万であるものが更に好ましい。
分子量が５０万未満又は３００万を超えると角膜上皮層
の伸展促進作用が低下する。
【００１２】分子量が６０万〜１２０万であるヒアルロ
ン酸は、鶏冠をプロテアーゼ消化、塩化メチルピリジニ
ウム沈殿、エタノール分画（日本国特許第１２８４０２
３号、特公昭６１−２１２４１号）することにより得る
ことができる。
ン酸は、鶏冠をプロテアーゼ消化、塩化メチルピリジニ
ウム沈殿、エタノール分画（日本国特許第１２８４０２
３号、特公昭６１−２１２４１号）することにより得る
ことができる。
【００１３】本発明の角膜上皮層の伸展促進剤は、本発
明の目的に適合する限り、眼科用の医薬品製剤として公
知の任意の製剤形態として用いることができるが、好ま
しくはヒアルロン酸又はその塩の水溶液、すなわち点眼
用液体製剤として用いる。そのときのヒアルロン酸の濃
度は、好ましくは２００〜５，０００μg/mlである。該
濃度が２００μg/ml未満又は５，０００μg/mlを超える
と角膜上皮層の伸展促進作用が低下する。点眼用液体製
剤の場合、５，０００μg/mlを超えると取扱い及び投与
（適用）が困難となる。
明の目的に適合する限り、眼科用の医薬品製剤として公
知の任意の製剤形態として用いることができるが、好ま
しくはヒアルロン酸又はその塩の水溶液、すなわち点眼
用液体製剤として用いる。そのときのヒアルロン酸の濃
度は、好ましくは２００〜５，０００μg/mlである。該
濃度が２００μg/ml未満又は５，０００μg/mlを超える
と角膜上皮層の伸展促進作用が低下する。点眼用液体製
剤の場合、５，０００μg/mlを超えると取扱い及び投与
（適用）が困難となる。
【００１４】本発明の角膜上皮層の伸展促進剤には、ヒ
アルロン酸以外に他の添加物、例えば、塩化ナトリウ
ム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素一カリウムな
どの塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザ
ルコニウムなどの保存剤、コンドロイチン硫酸やグリチ
ルリチンなどの抗炎症剤等を適宜添加してもよい。
アルロン酸以外に他の添加物、例えば、塩化ナトリウ
ム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素一カリウムな
どの塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザ
ルコニウムなどの保存剤、コンドロイチン硫酸やグリチ
ルリチンなどの抗炎症剤等を適宜添加してもよい。
【００１５】本発明の角膜上皮層の伸展促進剤を点眼用
液体製剤として臨床に適用するに際しては、リン酸塩緩
衝化生理食塩液に分子量５０万〜３００万、好ましくは
６０万〜１２０万のヒアルロン酸ナトリウムを２００〜
５，０００μg/mlの濃度で溶解したものを一日１〜１０
回、１回１〜３滴点眼する。なお、ヒアルロン酸の安全
性（毒性・非炎症性）については、既に数多くの実験が
なされており、その安全性が確認されている。例えば、
眼毒性については、ウサギを用いた実験により刺激性、
抗原性がないことが確認されている（上野則夫他：日本
眼科紀要 35, 584 (1984) 及び同 35, 803（1984))。
液体製剤として臨床に適用するに際しては、リン酸塩緩
衝化生理食塩液に分子量５０万〜３００万、好ましくは
６０万〜１２０万のヒアルロン酸ナトリウムを２００〜
５，０００μg/mlの濃度で溶解したものを一日１〜１０
回、１回１〜３滴点眼する。なお、ヒアルロン酸の安全
性（毒性・非炎症性）については、既に数多くの実験が
なされており、その安全性が確認されている。例えば、
眼毒性については、ウサギを用いた実験により刺激性、
抗原性がないことが確認されている（上野則夫他：日本
眼科紀要 35, 584 (1984) 及び同 35, 803（1984))。
【００１６】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
【００１７】実施例１ １．動物 体重２．８〜３．０kgの日本白色在来種ウサギ（雄）６
０匹を使用した。
０匹を使用した。
【００１８】２．ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイ
チン硫酸ナトリウム、ヘパラン硫酸ナトリウム 試験に供する試料として以下のグリコサミノグリカン
（ＧＡＧ）を使用した。ヒアルロン酸ナトリウム（Ｎａ
−ＨＡ）は分子量４千、２万、１０万、５０万、６８
万、１０２万のものを使用した。コンドロイチン硫酸ナ
トリウム（Ｎａ−Ｃｈｓ）とヘパラン硫酸ナトリウム
（Ｎａ−ＨＳ）は分子量３万のものを使用した。Ｎａ−
ＨＡは鶏冠から、Ｎａ−Ｃｈｓはサメ軟骨から、Ｎａ−
ＨＳはウシ腎臓から精製されたもので、いずれも生化学
工業株式会社製造のものである。
チン硫酸ナトリウム、ヘパラン硫酸ナトリウム 試験に供する試料として以下のグリコサミノグリカン
（ＧＡＧ）を使用した。ヒアルロン酸ナトリウム（Ｎａ
−ＨＡ）は分子量４千、２万、１０万、５０万、６８
万、１０２万のものを使用した。コンドロイチン硫酸ナ
トリウム（Ｎａ−Ｃｈｓ）とヘパラン硫酸ナトリウム
（Ｎａ−ＨＳ）は分子量３万のものを使用した。Ｎａ−
ＨＡは鶏冠から、Ｎａ−Ｃｈｓはサメ軟骨から、Ｎａ−
ＨＳはウシ腎臓から精製されたもので、いずれも生化学
工業株式会社製造のものである。
【００１９】３．角膜片の培養 Watanabeらの方法 (Watanabe, T., et al : Invest.Oph
thalmol. Vis. Sci.,28, 205 (1987)）に準じて培養し
た。ウサギ摘出眼球から強角膜片を分離し、中央部で垂
直に２分割した。２分割した一方をデキストランＴ４０
を５％含む１９９培地で培養し、対照群とした。他方は
更に各種のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）を添加した
培地で培養した。ＧＡＧの濃度は４００μg/mlとした。
また、分子量６８万のＮａ−ＨＡについては、濃度５
０、１００、２００、４００、８００、２，５００μg/
mlについても検討した。各濃度、分子量のＧＡＧ群につ
いて９眼を使用し、それぞれに対照群を設け、独立して
実験を行った。培養時間は２０時間、温度は３７℃、Ｃ
Ｏ2 濃度は５％とした。
thalmol. Vis. Sci.,28, 205 (1987)）に準じて培養し
た。ウサギ摘出眼球から強角膜片を分離し、中央部で垂
直に２分割した。２分割した一方をデキストランＴ４０
を５％含む１９９培地で培養し、対照群とした。他方は
更に各種のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）を添加した
培地で培養した。ＧＡＧの濃度は４００μg/mlとした。
また、分子量６８万のＮａ−ＨＡについては、濃度５
０、１００、２００、４００、８００、２，５００μg/
mlについても検討した。各濃度、分子量のＧＡＧ群につ
いて９眼を使用し、それぞれに対照群を設け、独立して
実験を行った。培養時間は２０時間、温度は３７℃、Ｃ
Ｏ2 濃度は５％とした。
【００２０】４．病理標本の作製 培養終了後、角膜片をリン酸緩衝化生理食塩液（ＰＢ
Ｓ）で洗浄し、３％のグルタルアルデヒド、２．５％の
ホルムアルデヒドを含む１００mMのリン酸ナトリウム緩
衝液（pH７．２）で１５時間固定した。固定後、更に２
分割し、強膜を除いて更に２４時間以上固定した。次
に、常法どおりパラフィン包埋、薄切、ヘマトキシリン
−エオシン染色（Ｈ−Ｅ染色）、封入した。
Ｓ）で洗浄し、３％のグルタルアルデヒド、２．５％の
ホルムアルデヒドを含む１００mMのリン酸ナトリウム緩
衝液（pH７．２）で１５時間固定した。固定後、更に２
分割し、強膜を除いて更に２４時間以上固定した。次
に、常法どおりパラフィン包埋、薄切、ヘマトキシリン
−エオシン染色（Ｈ−Ｅ染色）、封入した。
【００２１】５．上皮層伸展距離の測定 角膜実質層切断面を１００倍で写真撮影し、８５×１２
０mmに引き伸ばしたプリント上から上皮層の伸展距離を
測定した。測定後、平均値と標準偏差を算出し、有意差
の検定を行った。検定には、対応のある２標本間のｔ−
検定を用いた。
０mmに引き伸ばしたプリント上から上皮層の伸展距離を
測定した。測定後、平均値と標準偏差を算出し、有意差
の検定を行った。検定には、対応のある２標本間のｔ−
検定を用いた。
【００２２】〔結果〕角膜上皮層の伸展に対する種々な
濃度のＮａ−ＨＡ（分子量６８万）の作用を図１に示
す。結果は対照群に対する百分率で表示してある。濃度
２００、４００、８００μg/mlで有意な上皮層伸展促進
効果が認められ、４００μg/mlの濃度で最も伸展距離が
長かった（ｐ＜０．００５）。そこで、以下の実験で
は、濃度を４００μg/mlに固定して検討した。角膜上皮
層の伸展に対する種々な分子量のＮａ−ＨＡ（濃度４０
０μg/ml）の作用を図２に示す。いずれの分子量のＮａ
−ＨＡも伸展を促進する作用を示し、分子量５０万、６
８万、１０２万では有意であった。角膜上皮層の伸展に
対する他のＧＡＧの作用を図３に示す。分子量３万、濃
度４００μg/mlのＮａ−Ｃｈｓ、及びＮａ−ＨＳは僅か
に伸展を促進したが、有意差は認められなかった。
濃度のＮａ−ＨＡ（分子量６８万）の作用を図１に示
す。結果は対照群に対する百分率で表示してある。濃度
２００、４００、８００μg/mlで有意な上皮層伸展促進
効果が認められ、４００μg/mlの濃度で最も伸展距離が
長かった（ｐ＜０．００５）。そこで、以下の実験で
は、濃度を４００μg/mlに固定して検討した。角膜上皮
層の伸展に対する種々な分子量のＮａ−ＨＡ（濃度４０
０μg/ml）の作用を図２に示す。いずれの分子量のＮａ
−ＨＡも伸展を促進する作用を示し、分子量５０万、６
８万、１０２万では有意であった。角膜上皮層の伸展に
対する他のＧＡＧの作用を図３に示す。分子量３万、濃
度４００μg/mlのＮａ−Ｃｈｓ、及びＮａ−ＨＳは僅か
に伸展を促進したが、有意差は認められなかった。
【００２３】実施例２ １．動物 体重２．６〜３．５kgの日本白色在来種ウサギ（雄）６
匹を使用した。
匹を使用した。
【００２４】２．ヒアルロン酸ナトリウム 分子量７２万のＮａ−ＨＡを生理食塩液に０．５％の濃
度で溶解したものを使用した。
度で溶解したものを使用した。
【００２５】３．角膜上皮層の剥離 一定面積の上皮層を剥離するために、内径１０mm、 長さ
約５０mmのリム付き試験管にヨードを２０ｇ入れ、先端
にガラスウールを詰めたものを使用した（Parkison,
G., et al: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 18, 103
(1979)) 。ウサギをペントバルビタールで全身麻酔し、
塩酸オキシブプロカインを点眼して局所麻酔した後、前
述のヨードを充槇した試験管の開口部をウサギ角膜中央
部に３．５分間軽く圧着して、上皮層をヨードガスで障
害した。障害後２〜３時間で上皮層は剥離した。ヨ−ド
ガスによる障害は午前９：００に行い、午後１：００及
び５：００、翌日の午前９：００、午後１：００、５：
００に点眼した。右眼には０．５％のＮａ−ＨＡ、左眼
には生理食塩液を点眼した。
約５０mmのリム付き試験管にヨードを２０ｇ入れ、先端
にガラスウールを詰めたものを使用した（Parkison,
G., et al: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 18, 103
(1979)) 。ウサギをペントバルビタールで全身麻酔し、
塩酸オキシブプロカインを点眼して局所麻酔した後、前
述のヨードを充槇した試験管の開口部をウサギ角膜中央
部に３．５分間軽く圧着して、上皮層をヨードガスで障
害した。障害後２〜３時間で上皮層は剥離した。ヨ−ド
ガスによる障害は午前９：００に行い、午後１：００及
び５：００、翌日の午前９：００、午後１：００、５：
００に点眼した。右眼には０．５％のＮａ−ＨＡ、左眼
には生理食塩液を点眼した。
【００２６】４．剥離部位の染色と写真撮影 ヨードガスによる障害後４８時間に、フルオレッセイン
の２％生理食塩液溶液を点眼して上皮層の剥離部位を染
色し、３５６nmの紫外線下で写真撮影した。剥離部位の
直径は写真プリント上から測定し、平均値と標準偏差を
算出した。有意差の検定には対応のある２標本間のｔ−
検定を用いた。
の２％生理食塩液溶液を点眼して上皮層の剥離部位を染
色し、３５６nmの紫外線下で写真撮影した。剥離部位の
直径は写真プリント上から測定し、平均値と標準偏差を
算出した。有意差の検定には対応のある２標本間のｔ−
検定を用いた。
【００２７】〔結果〕ヨードガスによる障害後４８時間
に、フルオレッセインで染色した角膜を肉眼的に観察し
た結果、生理食塩液を点眼した角膜に比べて、０．５％
Ｎａ−ＨＡを点眼した角膜の上皮層剥離部が小さくなっ
ているのが観察された。図４に上皮層剥離部の直径の測
定値を示す。Ｎａ−ＨＡ点眼群では生理食塩液群に比べ
て、有意（Ｐ＜０．０５）に直径が小さくなっていた。
以上のように、０．５％のＮａ−ＨＡを点眼したin viv
o の系においても、上皮層の再被覆を促進する作用が認
められたことは、Ｎａ−ＨＡが遷延化した角膜上皮層障
害症に対して有効な治療薬になり得ることを示唆するも
のである。
に、フルオレッセインで染色した角膜を肉眼的に観察し
た結果、生理食塩液を点眼した角膜に比べて、０．５％
Ｎａ−ＨＡを点眼した角膜の上皮層剥離部が小さくなっ
ているのが観察された。図４に上皮層剥離部の直径の測
定値を示す。Ｎａ−ＨＡ点眼群では生理食塩液群に比べ
て、有意（Ｐ＜０．０５）に直径が小さくなっていた。
以上のように、０．５％のＮａ−ＨＡを点眼したin viv
o の系においても、上皮層の再被覆を促進する作用が認
められたことは、Ｎａ−ＨＡが遷延化した角膜上皮層障
害症に対して有効な治療薬になり得ることを示唆するも
のである。
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、角膜上皮層の伸展促進
薬及び角膜移植後の上皮層治癒促進薬を提供することが
できる。
薬及び角膜移植後の上皮層治癒促進薬を提供することが
できる。
【図１】角膜上皮層伸展に対する種々の濃度のＮａ−Ｈ
Ａの作用を示す図である。
Ａの作用を示す図である。
【図２】角膜上皮層伸展に対する種々の分子量のＮａ−
ＨＡの作用を示す図である。
ＨＡの作用を示す図である。
【図３】角膜上皮層伸展に対する種々のＧＡＧの作用を
示す図である。
示す図である。
【図４】ヨードガスで障害後４８時間の角膜上皮層剥離
部位直径を示す図である。
部位直径を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08B 37/08 A61K 31/715
Claims (2)
- 【請求項１】 分子量が５０〜１２０万のヒアルロン酸
又はその塩のみを有効成分として含有し、該有効成分の
濃度が２００〜５，０００μg/mlである、角膜上皮層の
伸展促進剤（涙液分泌不全を伴わない角膜上皮層障害症
治療剤としてのものを除く）。 - 【請求項２】 分子量が５０〜１２０万のヒアルロン酸
又はその塩が溶液中に２００〜５，０００μg/ml含まれ
るように添加することを特徴とする、角膜上皮層伸展促
進剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10012203A JP3014357B2 (ja) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 角膜上皮層伸展促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10012203A JP3014357B2 (ja) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 角膜上皮層伸展促進剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63062028A Division JPH0723317B2 (ja) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | 角膜上皮層障害症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10226704A JPH10226704A (ja) | 1998-08-25 |
| JP3014357B2 true JP3014357B2 (ja) | 2000-02-28 |
Family
ID=11798852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10012203A Expired - Lifetime JP3014357B2 (ja) | 1998-01-26 | 1998-01-26 | 角膜上皮層伸展促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3014357B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103120701B (zh) * | 2005-10-12 | 2014-11-05 | 生化学工业株式会社 | 包含疏水基团结合型糖胺聚糖在制备预防或治疗角膜上皮层病症的药物中的用途 |
| US20100056631A1 (en) | 2006-10-30 | 2010-03-04 | Ophtecs Corporation | Antiallergenic composition |
| JP2024030200A (ja) * | 2022-08-23 | 2024-03-07 | 株式会社エムズサイエンス | 角膜障害治療剤 |
-
1998
- 1998-01-26 JP JP10012203A patent/JP3014357B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10226704A (ja) | 1998-08-25 |
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