CN1642536A - 用于治疗或预防眼部紊乱的角膜或基质内给药试剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗眼部紊乱和/或引起角膜蛋白聚糖溶解以及角膜基质有组织的愈合,角膜软化用于非手术屈光矫正视力,去除角膜簿翳(corneal haze)和浑浊,抑制成纤维细胞及预防角膜纤维化和斑痕形成,治疗pterigiums及治疗角膜新血管生成和虹膜新血管生成的方法和制剂。本发明还提供了将含有如下成分的制剂以有效治疗剂量施用于眼部:a)脲,b)脲衍生物(例如羟基脲、硫脲),c)抗代谢物,e)脲,脲衍生物,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物(例如,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidiniumchloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸),还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵,异丙醇,乙醇,聚乙二醇,聚丙三醇或其它能引起角膜蛋白聚糖非酶法溶解的化合物或f)这些试剂的任一可能组合。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年3月14日提交的美国临时申请60/363,979的优先权,所述申请在此引入作为参考。本申请也是同为待决的2002年8月9日提交的申请号为10/215,680,名为“用于治疗或预防眼部紊乱的玻璃体内给药试剂”的美国专利申请的部分继续,所述申请则是2000年3月2日提交的申请号为09/517,798、现已授权的美国专利6,462,071B1的美国专利申请的部分继续。
发明领域
本发明大体上涉及药物制剂和医学治疗方法,特别的是用于治疗或预防特定眼部紊乱的单独或相互(或与其他试剂)组合使用的试剂(即脲、脲衍生物、非甾类消炎药物及抗代谢药物)。
发明背景
脲在眼科学中的现有用途
美国专利5,629,344(Charlton)和5,470,881(Charlton)描述了脲制剂对眼睛的特定治疗应用。这些现有专利具体描述了用于眼睛部的脲非水软膏和其他非水制剂,指出脲水溶液对于眼部治疗是不切实际的。例如,这些现有专利有如下陈述:“脲尚未用于治疗眼部紊乱的一个原因是其在水溶性载体中会发生水解,从而产生副产物氨。氨对眼睛是有毒的,因而脲的水溶液用作眼部药剂是不切实际的。”因此,在本申请人的发明之前,一直认为脲或脲衍生物水溶液不稳定,并且对眼睛具有潜在的毒性。
角膜的解剖学和物理学特性
角膜是眼部视觉系统的第一也是最有力的屈光表面。视网膜受体上清晰影象的产生要求角膜必须透明并且具有合适的屈光力。年龄25岁以下人群正常角膜的平均角膜厚度是0.56mm,这个厚度会随年龄缓慢增长,对年龄超过65岁以上人群会增至0.57mm。角膜外周厚度往往大于中心厚度。睡眠后闭眼一段时间,角膜厚度会达到最大,而当眼睛睁开并且暴露于空气脱水效应后,该厚度会略微减少。
角膜由六层组成:a)上皮,b)基膜,c)Bowman氏膜,d)基质,e)后弹性膜(Descemet′s membrane),f)内皮。
a)上皮:上皮由5-6层细胞组成。最表层的细胞是扁平重叠鳞状细胞。随着往更深层接近,中间层由变得更象柱状的细胞组成。最内层(基底的)由相互排列很紧密的柱状细胞组成。所有的细胞通过一种粘合质紧密结合。同样,细胞表面形成与邻近细胞的对应凹入相吻合的细胞突起,并且在适当位置通过称为桥粒的连接体进行连接。基底细胞通过半桥粒连接至基膜。上皮占了角膜总湿重的10%。上皮中水占了湿重的70%。
虽然上皮由5-6层细胞组成,健康的上皮能通过桥粒相互紧密连接并通过半桥粒与基膜紧密连接。
b)基膜:柱状上皮细胞和Bowman氏膜之间是60-65nm厚的基膜。已通过组织化学法检测了基膜并发现所述基膜与其它基膜类似。
c)Bowman氏膜:通过光学显微镜可以看到Bowman氏层是约12μm厚的看不出结构的透明组织薄片。在电子显微镜下可以看出它是由可能为胶原材料的均一纤丝组成,平行延伸直至表面。Bowman氏层对任何病理过程几乎没有抵抗力,很容易被破坏,并且永无再生能力。
d)基质:基质构成整个角膜的约90%。基质由多个片层组成,每一层延至角膜的全长;虽然各束之间相互交错,但他们与表面几乎平行。称为角膜细胞的细胞体是展平的,因此他们不与表面平行,并且他们之间的细胞突起彼此交错。这种纤维排列使角膜具有视觉均一性。基质构成整个角膜的约90%。基质由含有以湿重计75%至80%水的分化结缔组织组成。剩余20%至25%的固体是胶原、其它蛋白质,并且糖胺聚糖或粘多糖构成主要部分。胶原纤丝组织均匀,并且呈现出彼此由基质隔离的64-66nm的周期性胶原纤丝。纤维结构的尺寸、规格和精确间距是角膜透明性的重要物理特性。
糖胺聚糖(GAG,粘多糖)占有角膜干重的4%-4.5%。GAG局限于纤丝间或间质区域,可能连接于角膜胶原纤丝或可溶性蛋白上。GAG通过于电解质和水的相互作用而在角膜水合作用中起作用。在角膜基质中发现有三个主要的GAG部分:硫酸角质素(50%),软骨素(25%),以及硫酸软骨素A(25%)。GAG的三个部分在维持角膜水合作用水平和透明度上起作用。
e)后弹性膜:由IV型胶原构成,不同于角膜基质的是在后弹性膜中没有显著量的硫酸化GAG。所述膜中的胶原除在强碱或强酸中外是不溶性的并且对胶原酶的抵抗力强于角膜基质胶原。Jakus2通过电子显微镜发现该膜具有规律性很强的类似于胶原的结构。后弹性膜具有很高的弹性并在深层角膜溃疡形成穿孔时起屏障作用。
f)内皮:内皮是作为后弹性膜衬里的单细胞层。它的内表面浸于玻璃体液中。在人体内,内皮细胞层具有有限的(若有的话)繁殖能力。衰老会引起细胞损失,剩余的细胞则增大并延伸从而维持后弹性膜被完全覆盖,6因而以单位面积细胞数表示的内皮细胞密度将随年龄增长而减少。类似地,由损伤、发炎或手术引起的细胞损失会通过增加的细胞尺寸和减少的细胞密度得以补偿。
角膜新陈代谢包含一系列化学过程,由此获得能量并利用能量以维持角膜的正常功能。在角膜内,需要能量维持其透明度和脱水作用。通过葡萄糖降解成乳酸并且降解成二氧化碳和水(即三羧酸循环)而产生ATP形式的能量。角膜主要从玻璃体液中得到葡萄糖。眼泪和角膜缘毛细管可能对角膜新陈代谢贡献了极微量的葡萄糖和氧。
角膜消耗的大部分氧通过上皮和内皮摄入。上皮和内皮的氧消耗量几乎是基质的26倍。角膜内皮从玻璃体液中得到其所需的大部分氧,而角膜上皮所得到的大部分氧则来自于角膜缘毛细管或前角膜薄膜中的溶解氧。
眼睛屈光矫正的方法
放射状角膜切开术(RK)是通过改变角膜曲率而改善近视的一个手术过程。这可通过以放射模式在角膜中切开几个深切口而实现。眼睛手术通常切开4、8或16个切口从而使中心角膜的曲率变平,以达到矫正患者视力的目的。RK的主要缺点包括:a)它只能用来矫正低度近视,b)这种手术操作不能矫正远视,c)RK操作严重削弱角膜,并产生角膜斑痕,d)这种角膜曲率的改变是暂时的,随时间会频繁继续改变。
屈光角膜切开术(PRK)是采用计算机控制的受激准分子激光器进行的手术操作。通过PRK操作,受激准分子激光器对角膜表面进行切除和塑型至所需形状,从而矫正患者视力。激光器和计算机控制相结合能可靠的治疗近视,远视,以及散光。由于PRK是一个手术操作,因而它可以导致并发症。感染是角膜上皮大面积切除所导致的最严重并发症。另外由于没有角膜上皮引起的角膜愈合延迟,角膜簿翳(cornealhaze),角膜斑痕,过度矫正或矫正不足,以及发展成散光是PRK的其它并发症。这些并发症必须通过药物或进一步的手术进行治疗。
激光原位角膜磨镶术(LASIK)是由PRK变化而来的手术操作,包含一个受激准分子激光器以及一个称为微型角膜刀的精确切割工具。微型角膜刀用来在角膜上制造150-175微米的环形瓣。环形瓣翻转过来如同在折叶上以露出角膜基质层。环形瓣折叠过来后,屈光眼科医生即切除基质,并用受激准分子激光器进行屈光矫正。环形角膜瓣复位于切除后的角膜上从而完成手术操作。随着对角膜瓣的精确激光治疗,以及正常的复置和愈合,可很快达到具有良好视力矫正的屈光效果。然而,LASIK过程也会伴有一系列显著的潜在并发症和风险:失败的微型角膜切割会在角膜瓣第一个切口留下折叶,手术操作后角膜瓣受损,角膜瓣的滑移和偏离中心的愈合,第一个切口太深或太浅,角膜上皮内长入基质,角膜感染,角膜扩张,由于斑痕导致的视敏度受损以及基质胶原结构的视觉变形。
激光上皮角膜磨镶术(LASEK)是由PRK变换而来的一种手术过程,包含一个受激准分子激光器,所述激光器结合了PRK和LASIK的优点,摒弃了PRK和LASIK的缺点。以瞳孔为中心在其上用Hoffer环锯标记一个7.0mm的上皮环形区域。通过采用钝刮刀移去角膜上皮,或暴露于使该角膜上皮剥离的20%异丙醇溶液中。医生采用受激准分子激光器对角膜表面进行切除并塑型至所需形状,以矫正患者视力。手术过程最后,将通过醇溶液剥离出来的角膜上皮复位于切除后的角膜上,并在矫正后的眼睛上施用一滴抗生素,一滴非甾类消炎剂和一种治疗用隐形镜片。刮除角膜上皮或应用醇溶液剥离上皮导致的上皮缺损几天后即可完全闭合。通过精确激光治疗以及角膜上皮的正常愈合,可很快达到具有良好视力矫正的屈光效果。然而,LASEK过程也会伴有一些潜在的并发症和风险:由上皮刮除所致上皮缺损引起的角膜感染,醇溶液的使用引起剥离角膜上皮的广泛受损,从而使再次使用的角膜上皮的用处降至最低。
热角膜成形术是另一种角膜重塑方法。在该过程中,将55℃-58℃的热施用于角膜胶原纤维,以诱导出无组织破坏的皱缩。胶原纤维的皱缩会引起角膜力学属性的改变并使角膜变平,从而达到屈光矫正效果。美国专利4,881,543描述了采用微波电磁能量使角膜胶原皱缩,美国专利5,779,696描述了采用光能使角膜重塑。所有这些热角膜成形术体系都有一个缺点,即治疗的角膜在治疗后具有不稳定性。
角膜塑型术是一种用以矫正屈光误差的非手术操作,其通过将角膜塑型至所需的角膜曲率从而达到正常视眼。这可通过采用一系列改变角膜曲率的硬质隐形镜片而实现,直至达到所需曲率。然而一旦产生所需曲率,必须配戴维持性硬质隐形镜片以稳定效果,否则可能会发生倒退。
酶角膜塑型术与传统角膜塑型术有关,因为主要定义为一种通过角膜重塑至正常视眼所需曲率以矫正眼睛屈光误差的隐形镜片操作。该体系通过酶作用软化角膜而得以增强,并可在更短时间内达到重塑,并且在摘除隐形镜片后无需配戴维持性镜片即可达到较好的视敏度,不会发生倒退问题。
化学角膜塑型术与传统角膜塑型术有关,因为主要定义为一种通过角膜重塑至正常视眼所需曲率以矫正眼睛屈光误差的接触镜片操作。该体系通过采用局部或基质内注射一种非酶类化学试剂软化角膜而得以增强,并可在更短时间内达到重塑,并且在摘除接触镜片后无需配戴维持性镜片即可达到较好的视敏度,并且不会发生倒退问题。
发明概述
本发明提供了治疗或预防人体或牲畜病患眼部紊乱的方法,所述方法通过将治疗用有效剂量的水溶液进行眼睛局部给药或注射入眼睛(例如玻璃体内,基质内或结膜下)进行,所述水溶液含有选自如下的试剂:脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白,核苷,核苷酸及其衍生物(例如,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidinium chloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸),还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其这些试剂的任一可能组合。采用本方法所包含的治疗目的有:去除角膜上皮,溶解角膜蛋白聚糖,屈光LASIK矫正中角膜基质的界面封闭和有组织的愈合,蛋白质和氨基酸的溶解以压缩胶原纤丝以得到更好的视敏度和更好的视觉质量,在使用隐形镜片或角膜重塑模板前或使用时软化角膜以用于近视、老花眼、远视、散光和圆锥形角膜的非手术屈光矫正,溶解新合成的蛋白聚糖从而减少或去除角膜簿翳(corneal haze)和/或角膜浑浊,溶解前房中的蛋白聚糖从而增加液体流出以降低某些绿内障患者的眼内压,引成纤维细胞的溶解作用,抑制成纤维细胞,抑制或预防角膜纤维化和斑痕形成,抑制眼部组织成纤维细胞的增生,通过抗血管生成作用抑制角膜和虹膜中的VEGF活性,从而消除角膜新血管和虹膜新血管的前行和退行。通过这些中的一种或多种治疗效果和/或其它仍有待阐明的作用机制,本发明方法可用于治疗各种眼部紊乱。本发明申请中使用的术语“治疗”并不局限于仅仅治疗现有的疾病或紊乱,也指预防、制止、停止、治疗或减缓这些紊乱的进展。可以通过本发明方法治疗的眼部紊乱包括但不局限于:屈光紊乱,视敏度减弱或视觉质量减弱,近视,老花眼,远视,散光,圆锥形角膜,角膜纤维化,斑痕形成,角膜浑浊,pterigiums,角膜新血管生成,虹膜新血管生成,绿内障。
此外根据本发明,可将该试剂与诸如下列的抗代谢化合物一起施用:丝裂霉素,氨甲蝶呤,硫脲,羟基脲,6-巯基嘌呤,硫代鸟嘌呤,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷和5-氮杂胞苷。
进一步的根据本发明,可将该试剂与诸如下列的抗肿瘤试剂结合施用:放线菌素D,道诺红菌素,阿霉素,去甲氧柔红霉素,博莱霉素或普卡霉素也可与这些抗代谢物结合使用。
更进一步地,对可阅读和理解如下本发明详述和此后陈述的具体实施例的本领域技术人员来说,本发明的目的和优点是显而易见的。
发明详述
下面的详细描述和其中提及的实施例目的仅在于描述用于本发明的特定实施方案或实施例,不应以任何方式解释为对本发明范围的限制。
角膜上皮的去除
本发明方法的一个应用实例是用于角膜上皮的去除。如上述所解释,角膜上皮细胞通过粘合质紧密结合。另外,细胞表面形成与相邻细胞的相应凹入吻合的突起,并通过称为桥粒的连接体相互连接。另外,上皮基底细胞通过半桥粒与基膜相连。当角膜上皮由于化学或物理手段而受损时,就会引起随后的基质肿胀。角膜磨损或任何引起上皮损伤的条件都可能产生局部面积的角膜肿胀和浑浊,并可导致微生物侵入和细菌感染。幸运的是,角膜上皮再生很快,如没有细菌感染过度水合和伤口封闭是细微并且瞬间的。
保持上皮完整并且不受损伤的完成机械学或化学去上皮(清创术)不是一件容易的工作。目前有一些使用的方法,但是所有这些方法和材料都引起对角膜上皮的严重损伤。
机械去上皮通常是在上皮用7.0mm Hoffer环锯在瞳孔中心上进行标记后用局部麻醉剂的局部麻醉条件下用钝刮刀进行的。所生成的角膜伤口通常需要几天以重新生成上皮。在此期间任何暴露的角膜切口或伤口都易受细菌污染和感染。
采用醇类的化学移除上皮通常也在用局部麻醉剂进行局部麻醉的条件下进行。上皮用7.0mm Hoffer环锯在瞳孔中心上进行标记,并通过环锯上的小凹槽切出一个环形切口。当环锯还在角膜上时,将5-10滴20%异丙醇滴入环锯并与上皮接触几分钟。用干海绵去除醇溶液,将环锯从角膜上移开。用钝刮刀将上皮完整切除。该过程是去除角膜上皮的简单方法,然而由于暴露于醇溶液中导致50%-70%的上皮细胞受损。而且20%醇溶液对眼睛具有刺激和致发炎作用。手术操作后,所形成的角膜伤口用原先由醇移除的单块上皮覆盖。所形成的伤口暂时性覆盖上角膜上皮,还需几天后才能重新形成上皮。在此伤口愈合期间,角膜较不易受细菌污染和感染。
根据本发明,还提供了一种利用选自如下的试剂化学去除角膜上皮的新方法:脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物(例如,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidinium chloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸),还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其这些试剂的任一可能组合。该方法可在用局部麻醉剂进行局部麻醉的条件下进行操作。首先,上皮用7.0mm Hoffer环锯在瞳孔中心上进行标记,并通过环锯上的小凹槽切出一个环形切口。当环锯还在角膜上时,将5-10滴药剂(例如,0.01%-20%水溶性脲溶液)滴入环锯并与上皮接触几分钟。用干海绵去除试剂(例如,水溶性脲溶液),将环锯从角膜上移除。用钝刮刀将上皮以整块完整切除。该过程是去除角膜上皮的简单方法,并对上皮细胞无损害。手术操作后,所形成的角膜伤口以脲移除的单块上皮覆盖。所形成的伤口暂时性的覆盖上角膜上皮,1-2天后即可有上皮的重新生成。在此伤口愈合期间,角膜较不易受细菌污染和感染。这种采用本发明试剂(例如脲溶液)进行的化学法去角膜上皮可用作眼部手术的辅助手段,以治疗疱疹上皮角膜炎,以及采用激光上皮角膜磨镶术(LESEK)进行视力屈光矫正。
在屈光LASIK矫正中增强的角膜界面封闭和有组织的角膜基质愈合本发明同样提供了LASEK手术后增强角膜愈合的方法。在该方法中,LASIK操作后在角膜上施用一种选自如下的试剂:脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物(例如,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidiniumchloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸),还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其这些试剂的任一可能组合。例如,在将角膜上皮切瓣复位于激光切除后的角膜上之前,可将几滴试剂(例如0.01%-20%水溶性脲溶液)滴于受激准分子激光器切除后的基质表面上。置于角膜上皮和基质界面上的脲溶液可以导致基质蛋白聚糖的局部增溶作用,并且能压缩胶原纤丝填充物以形成更好的视觉效果,而仍保持正常透明度。
激光原位角膜磨镶术(LASIK)屈光矫正的成功完成带来角膜精密切割,受激准分子激光器对基质的切除和环形瓣在切除后的角膜上的复位。角膜瓣的正常复置和愈合对良好的视力矫正和快速愈合是非常重要的参数。微型角膜刀切除的环形瓣置于受激准分子激光器切除后的基质表面可导致基质内基质上部和下部之间出现一个界面缺口。这种界面缺口会干扰最优视力矫正,另外界面缺口永不会完全合并成单个基质,意味着角膜伤口不能完全愈合。
在本发明增强的角膜界面封闭和LASIK屈光矫正角膜的有组织的愈合中,将角膜上皮切瓣复位于激光切除后的角膜上之前,可将几滴本发明试剂(例如0.01%-20%水溶性脲溶液)置于受激准分子激光器切除后的基质表面上。置于两个角膜瓣之间界面上的脲溶液可导致基质蛋白聚糖的局部增溶,并消除界面缺口,这样可形成最优的视力矫正。另外,基质蛋白聚糖的局部增溶可导致胶原纤丝填充物的压缩,从而形成更好的视觉效果,而仍保持正常透明度。
通过局部或基质内施用使角膜基质软化,用于非手术屈光矫正近视,老花眼,远视,散光和圆锥形角膜本发明还提供了通过对角膜施用选自如下的试剂软化角膜的方法:脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物(例如,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidinium chloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸),还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其这些试剂的任一可能组合,施用量有效引起角膜暂时软化,从而可从第一构型重塑至所希望的屈光正常的第二构型。角膜软化可在患者配戴具有使得眼睛屈光正常所需第二构型的凹面形状的刚性隐形镜片时进行。其后角膜即可在镜片影响下塑型至所需第二构型。由于角膜软化是蛋白聚糖局部增溶作用的结果,而非蛋白聚糖分子的化学损坏,因而在存在或没有成形刚性镜片情况下,试剂的角膜软化效果可能会消散的更快。
角膜形状基于基质胶原纤丝,胶原纤丝平行处于相互之间距离几乎确定的适当位置,这些胶原纤丝之间是粘多糖粘合层。脲和脲衍生物具有增溶粘多糖和各种蛋白质的能力。由此基质被软化并且变得更加柔顺,易于塑型至更渴望的形状。
在优选实施方案中,角膜软化剂含有脲或脲衍生物以及可作药用载体和添加剂。该制剂可以液体或冻干剂型提供。根据本发明的角膜软化剂可以多种方式施用于角膜。典型地,该试剂可以滴眼液的形式施用,或者通过使用可包括含脂质体的角膜软化剂输送载体,持续释放凝胶和可植入固体剂型以及隐形镜片和生物可降解角膜胶原屏蔽物的形式施用。
非手术治疗和角膜簿翳(corneal haze)及角膜浑浊的去除视敏度减少和失明可由角膜创伤,角膜斑痕或任何其它引起角膜浑浊的原因所导致的角膜澄明度缺乏而形成。由于角膜浑浊而引起的视敏度减少的患者预计有300万。当前治疗角膜浑浊的方法是角膜移植,采用人体角膜捐献组织进行的一种称为穿透板角膜成形术的手术进行。该手术方法认为是安全和有效的,然而其中风险之一包括移植排斥和通过捐献的角膜组织传播的病毒与细菌感染。可进行的移植手术操作总数受到用于移植的捐献角膜可行性的限制。
本发明提供了改善角膜澄明度或治疗角膜斑痕、角膜浑浊和包含角膜簿翳(corneal haze)的视觉偏差的方法,所述方法通过对眼部施用选自如下的试剂进行:脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物(例如,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidinium chloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸),还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其这些试剂的任一可能组合,施用量为有效加速角膜蛋白聚糖、粘聚糖和各种其它蛋白质的增溶作用,以及导致角膜胶原的重新组织。所导致的重新组织可清除角膜斑痕,角膜浑浊和角膜簿翳(cornealhaze)。例如,该试剂(例如脲或其衍生物的水溶液)可以进行局部施用或注射能减少角膜胶原结构破坏的量,通过化学修饰或角膜基质糖蛋白和蛋白聚糖溶解进行。
角膜糖蛋白和蛋白聚糖在确立和维持角膜透明度中的作用仍不十分明了。已有假设认为角膜蛋白聚糖在调节胶原纤丝间隙上起作用。虽然蛋白聚糖的确切作用仍不清楚,然而普遍认为它们可影响角膜的水合作用、厚度和澄明度。角膜中的透明质,除发育过程和某些角膜异常之外,其功能意义仍然未知。
在一些不透明的人体角膜斑痕中,已发现斑痕含有直径反常的大胶原纤丝和不规则纤丝间空隙。然而,在大鼠角膜伤口愈合过程中,早期不透明的斑痕含有不规则分隔于组织中的普遍正常直径的胶原纤丝。愈合一年之后胶原纤丝直径并没有明显改变,但是纤丝间空隙回复正常,并且伴随有斑痕不透明性的减少。
1983年Hassell等为作者的一篇论文表明,含有较大纤丝间空隙的不透明斑痕也含有带有正常尺寸糖胺聚糖侧链的异乎寻常大的硫酸软骨素蛋白聚糖。这些不透明斑痕也缺乏硫酸角质素蛋白聚糖,但是含有透明质酸。对大鼠角膜伤口中的角膜斑痕内的蛋白聚糖进行生物化学分析,并与斑痕附近的正常角膜进行比较表明该部位蛋白聚糖的合成彼此具有可测定程度上的不同。
Hassell等对手术过程中从带有斑状角膜萎缩患者身上获得的角膜标本进行了分析。Hassell等发现正常角膜上的细胞合成了类似于猴子和牛角膜中的硫酸软骨素蛋白聚糖和硫酸角质素蛋白聚糖。斑状角膜萎缩区域的细胞合成了正常的硫酸软骨素蛋白聚糖,但既没合成硫酸角质素也没合成成熟的硫酸角质素蛋白聚糖。作为替代,该区域细胞合成了带有异乎寻常大寡糖侧链的糖蛋白。
角膜透明度可以以比上述角膜创伤中更微妙的方式发生改变。在某些条件下,视觉表象、单色象差可减少受试者眼睛的视敏度(VA)。在视网膜镶嵌结构的基础上,人眼睛的视敏度可以到20/10或更好,然而这么好的视敏度是很少达到的。用于解释视敏度达不到最优水平的两个视觉条件是:由于瞳孔尺寸而致的衍射及单色象差。由衍射引起的视敏度限制可随着瞳孔直径增加而减少,并且只在瞳孔小于2mm时起重要作用。然而,人眼睛的高阶视觉误差(象差),则具有相反行为并随瞳孔直径增大而增长。
人体角膜和镜片的形状通常设计成使得这种象差最小化的形式。据我们所知,目前人眼睛的单色象差还没有进行大量个体的系统研究。因而,还没有得到用于标准人群的平均数值。然而,伴随着屈光矫正手术的出现,通过视觉色差而致的视敏度受损有可能具有临床相关性。
用于近视和散光的屈光手术,例如放射状角膜切开术(RK),屈光性角膜切除术(PRK),以及激光原位角膜磨镶术(LASIK)诱导了一个非生理学的角膜形状,即带有一个平面中心区域并且沿外周力量增大。这种形状诱导了视觉象差的增长,以及可在低照明条件下通过低对比度视敏度测试检测出的视觉受损。这些角膜屈光手术副作用是仍然未知的讨论中的潜在公众健康问题。
PRK和LASIK后角膜波前象差的对比通过22名双眼近视患者的预期随机研究进行比较,这些患者一只眼接受PRK手术,另一只眼接受LASIK手术。手术前,通过3mm-7mm的模拟乳头扩张引起总象差增长5-6倍。手术后,通过相同的扩张术使PRK组中的总象差增长25-32倍,LASIK组中的总象差增长28-46倍。屈光性角膜切除术和激光原位角膜磨镶术均可增加总波前象差,并且在12个月的跟踪阶段该数值没有退回至手术前水平。
大鼠LASIK手术后的1、2和9个月进行了LASIK后角膜伤口愈合研究,以用于评估角膜伤口愈合过程。对大鼠角膜的定期病理组织学评估表明,甚至在LASIK手术后9个月沿角膜瓣界面仍显示有无组织的胶原纤维。该结果表明由LASIK手术诱导的角膜象差和伤口愈合过程在LASIK手术后9个月仍有继续。本发明在此公开的方法和组合物提供了克服当前屈光手术法引起的视觉象差的副作用。
不受限于任何特定的作用机理,已经得出理论表明由RK、PRK、LASIK、LASEK和其它手术操作所致的各种角膜象差都是由愈合过程出现的胶原纤丝组织破坏所引起。例如,LASIK操作后,将角膜瓣置于覆盖手术操作部位后,角膜胶原将会生成并封闭切口。随着这种胶原的形成,其将以某种构象进行排列,即较之位于不受手术影响的角膜区域的胶原而言,其组织程度较低。这种材料的重组会导致由这些手术引起的最优象差的降低。
因此,本发明提供了一种新的化学方法用于去除由意外角膜外伤或近视、远视和散光的屈光手术,诸如放射性角膜切开术(RK),屈光性角膜切除术(PRK),和激光原位角膜磨镶术(LASIK),激光上皮角膜磨镶术(LASEK)所引起的角膜象差和角膜胶原纤丝组织破坏,以改善视敏度和视力质量。
Pterigium的非手术治疗
本发明提供了一种通过对角膜施用一种选自如下的试剂用于治疗角膜pterigia的新方法:脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物(例如,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidinium chloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸),还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其这些试剂的任一可能组合,施用剂量为可有效抑制成纤维细胞MMP-1和MMP-3的表达。例如,可以对角膜pterigium施用治疗有效量的脲或其衍生物水溶液,以阻止或延缓角膜中成纤维细胞MMP-1和MMP-3的表达。脲及其衍生物具有使表达的MMP’s酶失活的能力。并且已确认和证明脲及其衍生物通过其对蛋白质的增溶能力可以改变蛋白质的二级和三级结构,从而使这些蛋白质失活。由脲及其衍生物所致的蛋白质增溶作用可以清除角膜pteriga,阻止Bowman氏层溶解并且产生角膜新生血管的消退。
已确认了原发和复发ptegria的几个重要临床和病理学特性。包括如下几点:
a)紫外线-B辐射似为pterigia和结膜缘瘤的病因。
b)pterigia从结膜缘上皮处,而非结膜上皮开始生长。
c)结膜缘上皮及后续的结膜上皮片段向中心侵入角膜。
d)不同类型的角膜细胞在pterigia组织的前沿进行发育。
e)Bowman氏层在pterigia的前沿处溶解。
f)临近pterigia的结膜出现血管生成。
g)Pterigia具有很高的复发率。
最通常地,休止组织,结膜-结膜缘-角膜上皮组织表达的MMP’s量非常少,用免疫组织化学法几乎无法检测。然而,最近已证明,类似于其它侵入性肿瘤,改变的pterigia缘基底上皮(limbal basalepithelial)细胞可表达6种不同类型的MMP’s。推测这些MMP’s可能是该肿瘤的角膜入侵的促进剂,并有助于Bowman氏层的溶解。已知MMP-2和MMP-9表达的提高可溶解诸如半桥粒的基膜组分,导致肿瘤细胞的迁移和入侵。另外,在pterigia中已鉴定出四组不同的成纤维细胞。这些成纤维细胞主要表达MMP-1和一些MMP-3。
Pterigia是改变的缘基底细胞(limbal basal cells)肿瘤,可分泌TGF-β并产生与其它入性侵肿瘤类似的各种类型的MMP’s。该肿瘤细胞蛋白酶可降解其基膜组分,从而有利于入侵。越过Bowman氏层的Pterigium入侵细胞可产生表达量提高的MMP-1,MMP-2和MMP-9,这些物质有助于Bowman氏层的完全溶解。局部成纤维细胞被TGF-β和bFGF细胞因子途径活化,从而有助于Bowman氏层由MMP-1完全溶解。
角膜和虹膜新血管生成的治疗
本发明提供一种通过对角膜施用一种选自如下的试剂治疗角膜pterigia的新方法:脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物(例如,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidinium chloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸),还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其这些试剂的任一可能组合,所用剂量为可有效抑制角膜和/或虹膜的新血管生成。
在代谢或损伤相关压力的条件下,角膜可被白细胞和纤维细胞侵入,使营养物供给和代谢储备不充分,其结果是使新血管从膜缘丛萌芽并内长入基质,从而导致角膜血管生成。刺激血管内长的性质与损伤及其导致的角膜水肿相关的组织松弛有关。然而角膜新血管生成的初始因素与具有药理学活性的血管生成素类化合物例如VEGF和FGF的集结和释放有关,所述化合物引起了新血管的生成,从而提供角膜所需物质。角膜中新血管的存在使角膜充满了血管并干扰了患者的视敏度。类似地,眼睛靠后部位的损伤和视网膜与视神经中氧气供给量的减少使得VEGF血管生成素因子在玻璃体中释放。其结果是虹膜中新血管生成,引起出血和失明。
绿内障的治疗
本发明提供了通过对眼睛局部施用或注射入眼睛(例如,玻璃体内,基质内或结膜下注射)治疗用有效量的含有一种如下试剂的水溶液治疗绿内障的方法:脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物(例如,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidinium chloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸),还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其这些试剂的任一可能组合。
除作为绿内障存在和进展中的一种重要标志物外,视神经乳头的结构还在绿内障的发病机理上起作用。有两个主要理论用于解释绿内障中的视神经损伤机理。首先,机械IOP相关原理认为,压头直接作用于lamina cribosa。在视神经乳头盘的lamina cribosa上部和下部得不到很好支撑,并且此时开始出现损伤出现特有的弓形缺陷。视神经乳头盘支撑的神经节细胞的变异可以解释带有类似IOP’s个体间的IOP敏感性差异。第二种是血管机制理论,其假设认为视神经乳头盘毛细管微循环的改变引起了绿内障变化,至于这对IOP是初级血管还是次级则没有阐明。
本发明提供了可局部施用或注射入眼睛的含脲溶液(例如含脲、脲衍生物(如羟基脲)和/或其混合物的溶液)。另外,本发明的一些局部施用或注射用的含脲溶液可进一步的含有抗代谢物(如丝裂霉素C、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和5-氮杂胞苷。
调至pH约4.0-8.0的脲或羟基脲溶液,当其局部施用或通过玻璃体内、基质内或结膜注射1次、2次或更多次每次使用施用体积15-200微升,剂量为含脲0.001%-4.0%及0.001%-20.0%时基本上无毒且具有良好的耐受性。
稳定的脲制剂水溶液实施例
以下是本发明可使用的含脲溶液的实施例:
实施例1.
脲USP/NF 0.001-4.0%
氯化钠USP/NF 0.1%-0.9%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调pH)
实施例2
脲USP/NF 0.001-4.0%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
氯化钠USP/NF 0.1%-0.9%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调pH)
实施例3
脲USP/NF 0.001-4.0%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调pH)
实施例4
脲USP/NF 0.01-20.0%
氯化钠USP/NF 0.1%-0.9%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调pH)
实施例5
脲USP/NF 0.01-20.0%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
氯化钠USP/NF 0.1%-0.9%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
实施例6
脲USP/NF 4.0%
磷酸氢二钾USP/NF 5.0毫摩尔
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调
pH)
实施例7
脲USP/NF 4.0%
磷酸氢二钾USP/NF 50.0毫摩尔
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调
pH)
实施例8(冻干粉末)
脲USP/NF 0.01%-20.0%
山梨醇USP/NF 0.10%-0.50%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
实施例9
脲USP/NF 4.0%
山梨醇USP/NF 0.10%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
柠檬酸盐、磷酸盐或其它缓冲液可选择性用于上述实施例1-7中所列制剂中。同样氯化钠、葡萄糖或其它供选择的填充剂可用于这些制剂中。
含有醇类和嵌段聚合多元醇的脲水溶液的实施例
实施例10
脲USP/NF 0.01%-20.0%
异丙醇(90%) 0.5%-20%
氯化钠USP/NF 0.1%-0.9%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
实施例11
脲USP/NF 0.01%-20.0%
异丙醇(90%) 0.5%-20%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调
pH)
实施例12
脲USP/NF 0.01%-20.0%
异丙醇(90%) 0.5%-20%
丙二醇 0.10-50.0%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
实施例13
脲USP/NF 0.01%-20.0%
丙二醇 0.10-50.0%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调
pH)
实施例14
脲USP/NF 0.01%-20.0%
聚乙二醇 0.10%-50.0%
氯化钠USP/NF 0.1%-0.9%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调
pH)
羟基脲的水溶液的实施例
以下是本发明可使用的含羟基脲制剂的实施例:
实施例15
羟基脲USP/NF 4.0%
氯化钠USP/NF 0.10%-0.90%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调
pH)
实施例16
羟基脲USP/NF 4.0%
氯化钠USP/NF 0.10%-0.90%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调
pH)
实施例17
羟基脲USP/NF 0.01%-15.0%
氯化钠USP/NF 0.10%-0.90%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调
pH)
实施例18
羟基脲USP/NF 4.0%
磷酸氢二钾USP/NF 5.0-50.0毫摩尔
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH调
pH)
实施例19
羟基脲USP/NF 4.0%
山梨醇USP/NF 0.10%-0.50%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
含抗代谢制剂水溶液制剂的实施例
以下是根据本发明可使用的抗代谢物溶液制剂实施例。为了用抗代谢物与脲或本发明其它试剂结合使用治疗患者眼睛,这些抗代谢物溶液可与脲或其它试剂水溶液相结合,或者抗代谢物溶液与脲或其它试剂水溶液分开局部施用或注射施用。
实施例20
羟基脲USP/NF 0.01%-15.0%
氯化钠USP/NF 0.10%-0.90%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
实施例21
丝裂霉素C 100μg-200mg
氯化钠USP/NF 0.10%-0.90%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
实施例22
硫脲USP/NF 0.010%-10.0%
氯化钠USP/NF 0.10%-0.90%
柠檬酸USP/NF 0.00007%-0.02%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
实施例23
硫脲USP/NF 0.010%-10.0%
注射用无菌水USP 足量100%
溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH
调pH)
Claims (18)
1.一种治疗人或牲畜病患眼部紊乱的方法,所述方法包含如下步骤:
A.通过眼部局部施用或通过眼部基质内、结膜下注射而递送含有治疗有效量的选自下列试剂的水溶液: 脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidinium chloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸,还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵和其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物。
2.根据权利要求1的方法,其中所述试剂通过局部施用递送到角膜。
3.根据权利要求1的方法,其中所述试剂通过基质内注射、注射入前房和结膜下注射而递送到角膜。
4.根据权利要求1的方法,其中步骤A中递送的试剂含有选自如下的脲衍生物:
羟基脲;
硫脲;以及
其可能的组合。
5.根据权利要求1的方法,其中步骤A中递送的试剂是能至少引起如下现象之一的试剂:使角膜去上皮;软化角膜;压缩胶原纤丝排列;治疗pterigiums,治疗角膜新血管生成,治疗虹膜新血管生成以及治疗绿内障,所述试剂选自:
脲;
脲衍生物;
羟基脲;
硫脲;
核苷;
核苷酸;;
腺嘌呤;
腺苷;
胞嘧啶;
cytadine;
鸟嘌呤;
胍;
guanidinium chloride;
guanidinium盐;
guanitadine;
胸苷;
Thymitadine;
Uradine;
尿嘧啶;
半胱氨酸;
还原硫辛酸;
尿酸;
乙酰基水杨酸钙;
硫酸铵;
异丙醇;
乙醇;
聚乙二醇;
聚丙二醇;以及
泊洛沙姆嵌段聚合物。
6.根据权利要求1的方法,其中步骤A递送的试剂每50微升到100μL溶液含有30微克-7500微克的脲。
7.根据权利要求1的方法,其中步骤A递送的溶液每50微升溶液含有约300微克的脲。
8.根据权利要求1的方法,其中步骤A将剂量为0.01%-15.0%的脲递送到眼部角膜上。
9.根据权利要求1的方法,其中步骤A递送的溶液包括含有至少一种选自如下试剂的溶液:
脲;
羟基脲;
硫脲;
丝裂霉素C;
聚乙二醇;
聚丙二醇;以及
泊洛沙姆。
10.根据权利要求1的方法,其中步骤A包括将治疗有效量的溶液递送到眼部前段,所述溶液包含i)脲和/或脲衍生物或其混合物以及ii)至少一种抗代谢试剂。
11.根据权利要求1的方法,其中步骤A包含将治疗有效量的溶液递送到眼部前段,所述溶液包含i)脲和/或脲衍生物或其混合物以及ii)至少一种聚乙二醇试剂。
12.根据权利要求1的方法,其中的试剂是选自如下的抗代谢物:
丝裂霉素C;
氨甲蝶呤;
6-巯基嘌呤;
硫代鸟嘌呤;
5-氟尿嘧啶;
阿糖胞苷;
5-氮杂胞苷;
羟基脲;
硫脲;以及
其可能的组合。
13.根据权利要求1的方法,其中步骤A中递送的试剂每50微升溶液含有2000微克脲和2000微克抗代谢物羟基脲,或者0.5微克丝裂霉素C。
14.根据权利要求1的方法,其中步骤A中递送的试剂每50微升溶液含有约300微克脲和约2000微克羟基脲,或者10微克丝裂霉素C。
15.根据权利要求1的方法,其中步骤A重复多次,步骤A的每次操作递送2000微克剂量的脲和5.0微克剂量的抗代谢物丝裂霉素C或抗代谢物。
16.根据权利要求1的方法,其中实施所述方法的目的选自:
引起角膜上皮非毒性的机械/化学去上皮,以用于屈光LASEK矫正;
在屈光LASIK矫正中,引起角膜蛋白聚糖的非毒性溶解和角膜基质的界面闭合及有组织的愈合;
引起其它蛋白和氨基酸的非毒性溶解以压缩胶原纤丝,以得到更好的视敏度和更好的视力质量;
引起角膜软化,以用于近视、老花眼、远视、散光和圆锥形角膜的非手术屈光矫正,并对软化角膜施用隐形镜片;
引起负责角膜簿翳和角膜浑浊的新合成蛋白聚糖的溶解;
引起前房中蛋白聚糖的溶解并治疗绿内障,所述蛋白聚糖通过增加外流而引起眼球内压的降低;
引起成纤维细胞的溶解作用;
抑制成纤维细胞;
抑制或预防角膜纤维化和斑痕形成;
抑制成纤维细胞在眼部组织的增生;以及
通过其抗血管生成作用的效力抑制角膜和虹膜中VEGF的活性,从而消除角膜新血管和虹膜新血管的发展和消退。
17.根据权利要求1的方法,其中首先给药所述试剂于眼部前段,以足以使治疗有效量的试剂分布于前段的剂型和剂量通过局部施用,基质内注射及角膜下注射而递送试剂到眼部前段。
18.一种选自如下的化合物在制备通过局部施用于眼部或通过基质内或结膜下注射到眼睛而递送的用于治疗眼部紊乱的水溶液中的应用:脲,脲衍生物,非酶类蛋白脲,非酶类蛋白质,核苷,核苷酸及其衍生物,腺嘌呤,腺苷,胞嘧啶,cytadine,鸟嘌呤,guanitadine,胍,guanidinium chloride,guanidinium盐类,胸苷,thymitadine,uradine,尿嘧啶,半胱氨酸,还原硫辛酸,尿酸,乙酰基水杨酸钙,硫酸铵和其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物。
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