KR20040094793A

KR20040094793A - 안질환의 치료 또는 예방을 위한 각막 또는 실질내 투여용약제

Info

Publication number: KR20040094793A
Application number: KR10-2004-7014329A
Authority: KR
Inventors: 빅켄 카라게오지안; 데이비드 카스틸레조스; 존 파크; 가브리엘 아투로 카피오 아라곤; 조세 루이스 구티에르레스 플로레스
Original assignee: 비트레오-레티날 테크놀로지스, 인크.
Priority date: 2002-03-14
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2004-11-10
Also published as: BR0308403A; CN1642536A; WO2003077898A1; MXPA04008776A; CA2478965A1; RU2004129761A; AU2003213858A1; JP2005522464A; EP1482922A4; RU2363459C2; EP1482922A1; AU2009201897A1; AU2009201897B2

Abstract

눈 질병의 치료 및(또는) 각막 프로테오글리칸 용해의 유도 및 각막 실질의 조직적인 치료, 시력의 비수술적 굴절 교정을 위한 각막의 연화, 각막 혼탁 및 불투명화의 제거, 섬유아세포의 억제 및 각막 섬유증 및 상흔 형성의 예방, 익상편의 치료 및 각막 신혈관 형성 및 홍체 신혈관 형성의 치료를 위한 방법 및 제제가 개시된다. a) 우레아, b) 우레아 유도체 (예, 히드록시우레아, 티오우레아), c) 대사길항물질, e) 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체 (예, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니디늄, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인), 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 이소프로필 알콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 용해를 일으킬 수 있는 다른 화합물 또는 f) 이들의 임의의 가능한 조합물을 포함하는 제제는 치료 유효량으로 눈에 투여된다.

Description

안질환의 치료 또는 예방을 위한 각막 또는 실질내 투여용 약제 {AGENTS FOR CORNEAL OR INTRASTROMAL ADMINISTRATION TO TREAT OR PREVENT DISORDERS OF THE EYE}

관련 출원에 대한 언급

본원은 본원에 참고로 포함된, 2003년 3월 14일 출원된 미국 특허 가출원 제60/363,979호를 기초로 한 우선권을 주장한다. 또한, 본원은 현재 미국 특허 제6,462,071B1호로서 등록된 미국 특허 출원 제09/517,798호(2000년 3월 2일 출원)의 계속 출원으로서 동시계류중인 미국 특허 출원 제10/215,680호 (2002년 8월 9일 출원, 발명의 명칭: Agents for Intavitreal Administration To Treat or Prevent Disorders of the Eye)의 일부 계속 출원이다.

선행기술의 우레아의 안과적 용도

미국 특허 제5,629,344호 (Chariton)와 제5,470,881호 (Charlton)에서는 눈에 대한 우레아 제제의 치료 용도를 기재하였다. 이들 선행 특허는 구체적으로 우레아 수용액이 눈에 사용하기에 비실용적인 것으로 생각된다고 지적하면서, 눈에 사용하기 위한 우레아의 비수성 연고 및 다른 비수성 제제를 기술하였다. 예를 들어, 상기 선행 특허에서는 "우레아가 안질환을 치료하는데 사용되지 않은 이유 중 하나는 수성 비히클에서 가수분해되어 부산물로서 암모니아를 생성시킨다는 것이다"라고 진술하였다. 암모니아는 눈에 유독하며, 따라서 우레아는 수용액으로 안약으로서 사용하기에 비실용적일 것이다. 따라서, 본원 이전에, 우레아 또는 우레아 유도체의 수용액은 불안정하고 잠재적으로 눈에 유독한 것으로 생각되었다.

각막의 해부적 및 물리적 특성

각막은 눈 광학계의 제1의 가장 강력한 굴절면이다. 망막 수용체에서 선명한 영상을 만들기 위해서는 각막이 투명하며 적절한 굴절력을 가질 것이 요구된다. 정상 각막의 평균 각막 두께는 25세 이하의 사람에서 0.56 mm이며, 상기 두께는 나이를 먹으면서 서서히 증가하여 65세를 넘은 사람에서 0.57로 증가한다. 각막은 중심보다 주변이 다소 더 두껍다. 각막의 두께는 수면 후와 같이 일정 시간 동안 눈을 감은 후 최대이며, 상기 두께는 눈을 떠서 공기의 탈수 효과에 노출될 때 약간 감소한다.

각막은 6층, 즉 a) 상피 (Epithelium), b) 기저막 (Basement membrane), c) 보우만 막 (Bowman's membrane), d) 실질 (Stroma), e) 데스메 막 (Descemet's membrane), f) 내피 (Endothelium)로 이루어진다.

a)상피: 상피는 5-6개의 세포층으로 이루어진다. 최외층 세포는 겹쳐있는평평한 비늘모양 세포이다. 중간층은 보다 심층으로 갈수록 보다 원주형으로 되는 세포로 이루어진다. 최내층 (기부)은 서로 밀집되어 있는 원주형 세포로 이루어진다. 모든 세포는 접합 (cement) 물질에 의해 함께 유지된다. 또한, 세포 표면은 인접 세포의 대응하는 만입부에 맞추어져 데스모좀 (desmosome)으로 불리는 접착체에 의해 적절하게 연결되는 돌기를 형성한다. 기부 세포는 헤미데스모좀 (hemidesmosome)에 의해 기저막에 연결된다. 상피는 각막의 총 습식 중량의 10%를 차지한다. 상피 내의 수분은 총 중량의 70%를 차지한다.

상피는 5-6개의 세포층으로 이루어지지만, 건강한 상피는 데스모좀에 의해 서로 매우 강하게 부착될 뿐만 아니라 헤미데스모좀에 의해 기저막에 매우 강하게 부착된다.

b)기저막: 원주형 상피 세포와 보우만 막 사이에 60-65 nm 두께의 기저막이 있다. 기저막은 조직화학적으로 검사하여 다른 기저막과 유사한 것으로 밝혀졌다.

c)보우만 막: 보우만 층은 광학 현미경으로 볼 때 구조물이 없는 약 12 ㎛ 두께의 투명 조직 시트이다. 전자 현미경 하에서는 표면까지 평행한, 아마도 콜라겐 물질의 균일한 원섬유 (fibril)로 이루어지는 것으로 보인다. 보우만 층은 임의의 병리학적 과정에 취약하며, 쉽게 파괴되어 재생되지 않는다.

d)실질: 실질은 전체 각막의 약 90%를 차지한다. 실질은 각각 각막의 전체 길이에 뻗은 라멜라 (lamella)의 층들로 이루어지며, 그 다발은 서로 얽혀있지만 표면까지 거의 평행하다. 케라토사이트 (keratocyte)로 불리는 세포체는 평평하며, 따라서 표면까지 너무 평행하며 이들의 세포 돌기는 서로 얽혀있다. 상기 섬유의 정렬이 각막에 광학적 균일도를 제공한다. 실질은 전체 각막의 약 90%를 차지한다. 실질은 습식 중량 기준으로 75% 내지 80% 물을 함유하는 분화된 결합 조직으로 이루어진다. 나머지 고형물 20% 내지 25%는 콜라겐이며, 다른 단백질 및 글리코스아미노글리칸 또는 뮤코다당체가 주요 부분을 구성한다. 콜라겐 원섬유는 매우 조직화된 상태이며, 기초 (ground) 물질에 의해 서로 분리된 콜라겐 원섬유의 전형적인 64 내지 66 nm 주기성을 나타낸다. 원섬유형 구조체의 크기, 규칙성 및 정확한 간격이 각막 투명도에 필수적인 물리적 성질이다.

글루코스아미노글리칸 (GAG, 뮤코다당체)은 각막의 건조 중량의 4% 내지 4.5%를 차지한다. GAG는 아마도 콜라겐 원섬유에 또는 각막의 가용성 단백질에 부착된, 원섬유간 또는 실질간 공간 내에 집중된다. GAG는 전해질 및 물과의 상호작용을 통해 각막 수화에서 역할을 수행한다. 3개의 주요 GAG 분획이 각막 실질에서 발견되었다: 케라틴 술페이트 (50%), 콘드로이틴 (25%) 및 콘드로이틴 술페이트 A (25%). GAG는 각막 수화 수준 및 투명도의 유지에 관련된다.

e)데스메 막: 데스메 막은 타입 IV 콜라겐으로 이루어지며, 각막 실질과는 달리, 데스메 막 내에서 유의한 양의 술페이트화 GAG가 존재하지 않는다. 상기 막 내의 콜라겐은 강알칼리 또는 강산을 제외하면 불용성이며 콜라게나제에 대한 저항성이 각막 실질콜라겐보다 더 크다. 재커스 (Jakus) (2)는 전자 현미경으로 상기 막이 규칙성이 큰 콜라겐 유사 구조를 갖는 것을 관찰하였다. 데스메 막은 고도로 탄성이며, 심부 각막 궤양에서 천공에 대한 장벽을 나타낸다.

f)내피: 내피는 데스메 막 내에 붙은 단일 세포층이다. 그의 내부 표면은수성 체액으로 덮여있다. 사람에 있어서, 내피 세포층은 재생능이 있다 하더라도 제한된다. 노화는 세포 손실을 일으키고, 나머지 세포는 커지고 펼쳐져서, 데스메 막은 완전히 덮히게 된다 (6). 따라서, 단위 면적당 세포로서 표현되는 내피 세포 밀도는 나이가 들면서 감소한다. 유사하게, 외상, 염증 또는 수술로 인한 세포 손실은 세포 크기의 증가 및 세포 밀도의 감소에 의해 보상된다.

각막 대사는 일련의 화학적 과정을 포함하며, 이에 의해 에너지를 얻어 각막의 정상 기능을 위해 이용한다. 각막에서, 에너지는 그의 투명도 및 탈수를 유지하기 위해 필요하다. ATP 형태의 에너지는 포도당이 락트산으로 및 이산화탄소 및 물로 분해되면서 생성된다 (즉, 크렙스 회로 (Krebs Cycle)). 각막은 주로 수성 체액으로부터 포도당을 얻는다. 눈물 및 윤부 (limbal) 모세관은 각막 대사를 위한 최소량의 포도당 및 산소를 제공하는 것으로 보인다.

각막에 의해 소비되는 산소의 대부분은 상피 및 내피에 의해 소비된다. 상피 및 내피의 산소 소비는 실질의 약 26배일 수 있다. 각막 내피는 대부분의 필요 산소를 수성 체액에서 얻지만, 각막 상피는 많은 산소를 윤부에서 모세관으로부터 또는 각막전막 (pre-corneal film) 내에 용해된 산소로부터 얻는다.

눈의 굴절 보정 방법:

방사상 각막절개술 (Radial keratotomy; RK)은 각막 곡률 (curvature)을 변화시켜 근시를 개선시키기 위한 수술이다. 각막에 방사상 패턴으로 수개의 깊은 절개를 가함으로써 달성한다. 안과의는 4, 8 또는 16개의 절개를 가하여 중심 각막의 곡률의 평탄화시켜, 환자의 시력을 교정한다. RK의 주요 단점은 다음과 같다. a) 경도의 근시를 교정하기 위해서만 사용될 수 있다. b) 원시를 교정할 수 없다. c) RK 수술은 각막을 과도하게 약화시키고 각막 상흔을 생성시킨다. d) 각막 곡률 변화는 일시적이며 종종 시간이 지남에 따라 계속 변한다.

굴절교정 각막절제술 (Photorefractive keratectomy; PRK)은 컴퓨터에 의해 제어되는 엑시머 레이저를 사용하는 수술이다. PRK 수술에서, 엑시머 레이저는 환자의 시력을 교정하기 위해 각막 표면을 목적하는 형상으로 절제하여 깍아낸다. 근시, 원시 및 난시를 신뢰성있게 치료할 수 있는 컴퓨터 제어의 조합과 레이저의 조합이 존재한다. PRK는 수술이기 때문에 합병증을 일으킬 수 있다. 감염이 넓은 면적의 각막 상피의 절제로 인한 가장 심각한 합병증이다. 각막 상피의 결핍 때문에 각막 치유가 지연되는 것에 추가로, 각막 혼탁, 각막 상흔, 과도교정 또는 과소교정 및 난시의 발생이 PRK의 다른 합병증이다. 이들 합병증은 약물치료나 추가의 수술로 치료해야 한다.

LASIK (Laser in-situ keratomileusis) (11)은 엑시머 레이저 및 미세각막성형용 칼 (microkeratome)로 불리는 정밀 절삭 도구를 포함하는, PRK를 변형시킨 수술이다. 미세각막성형용 칼은 각막의 150-175 미크론 원형 플랩을 만들기 위해 사용된다. 원형 플랩은 힌지 (hinge) 상에서처럼 뒤로 넘겨져서 각막의 실질층을 노출시킨다. 플랩을 뒤로 접어놓은채로, 굴절 안과의는 이제 실질을 절제하고 엑시머 레이저를 이용하여 굴절 교정을 수행한다. 원형 각막 플랩을 절제된 각막 상에 재배치하여 수술을 완료한다. 정밀한 레이저 처리와 각막 플랩의 정상적인 재부착 및 치유와 함께, 우수한 시력 교정의 굴절 결과는 매우 신속하다. 그러나, LASIK수술과 관련하여 미세각막성형용 칼이 1회 절개에서 각막 플랩 상에 힌지를 남기지 못함, 수술후 각막 플랩의 손실, 플랩이 미끄러져 중심을 벗어나 치유됨, 1회 절개가 너무 깊거나 너무 얕음, 각막 상피가 실질 내로 증식함, 각막의 감염, 원추각막증, 상흔에 따른 시력의 손실 및 실질의 콜라겐 구조체의 광학적 왜곡과 같은 많은 잠재적인 합병증 및 위험의 심각한 목록이 존재한다 ;

LASEK (Laser epithelial keratomileusis)은 PRK 및 LASIK의 장점을 결합시키고 단점을 제거한, 엑시머 레이저를 포함하는 PRK를 변형시킨 수술이다. 7.0 mm 원형 영역의 상피를 동공 위의 중앙에 호퍼 트레핀 (Hoffer trephine)으로 표지한다. 각막 상피를 끝이 블런트 스파출라(blunt spatula)을 사용하여 제거하거나, 20% 이소프로필 알콜 용액에 노출시켜 각막 상피가 벗겨지도록 한다. 엑시머 레이저를 사용하여 안과의는 환자의 시력을 교정하기 위해 각막 표면을 절제하여 목적하는 형상으로 깍는다. 수술 말기에, 알콜 용액에 의해 형성된 각막 상피 플랩을 절제된 각막 상에 다시 놓고, 1방울의 항생제, 1방울의 비스테로이드계 항염제 및 치료용 콘택트렌즈를 교정된 눈에 적용한다. 각막 상피를 긁거나 알콜 용액의 적용후 상피를 벗겨서 생성된 상피 결함은 수일 내에 완전히 닫힌다. 정밀한 레이저 처리와 각막 상피의 정상적인 치유와 함께, 우수한 시력 교정의 굴절 결과는 매우 신속하다. 그러나, LASEK 수술과 관련하여 상피 긁음, 알콜 용액의 사용의 결과로서의 상피 결함 때문에 각막 감염은 벗겨진 각막 상피를 광범하게 손상시켜, 재적용된 각막 상피의 이점을 최소화시키는 바와 같은 몇가지 잠재적인 합병증과 위험이 있다.

각막열성형술 (Thermokeratoplasty)은 다른 각막 성형 방법이다. 상기 수술에서, 55℃ 내지 58℃의 열을 각막의 콜라겐 섬유에 적용하여 조직의 파괴 없이 수축을 유발시킨다. 콜라겐 섬유의 수축은 각막의 기계적 성질과 평탄도를 변화시켜, 굴절 교정을 달성한다. 미국 특허 제4,881,543호에서는 각막의 콜라겐을 수축시키기 위한 마이크로파 전자기 에너지의 사용을 기술하였다. 미국 특허 제5,779,696호에서는 각막을 성형하기 위한 광 에너지의 사용을 기술하였다. 이들 모든 각막열성형술의 시스템은 치료된 각막이 치료후 불안정하다는 단점이 있다.

각막굴절교정술 (Orthokeratology)은 각막을 정시안을 달성하기 위해 요구되는 각막 곡률로 성형하여 굴절 오차를 교정하기 위해 고안된 비-수술법이다. 이는 목적하는 곡률이 달성될 때까지 각막 곡률을 변화시키는 일련의 하드 (hard) 콘택트렌즈를 적용함으로써 달성된다. 그러나, 일단 목적하는 곡률이 생성되면, 결과를 안정시키기 위해 리테이너 (retainer) 하드 콘택트렌즈를 착용하여야 하며, 그렇지 않으면 퇴행이 발생할 것이다.

효소 각막굴절교정술은 각막을 정시안에 요구되는 곡률로 성형하여 눈의 굴절 오차를 교정하는 콘택트렌즈 절차로서 1차적으로 규정된다는 점에서 전통적인 각막굴절교정술과 관련된다. 상기 시스템은 각막을 효소에 의해 연화시킴으로써 강화되며, 보다 짧은 시간 내에 성형이 완성되며, 눈에서 콘택트렌즈를 제거한 후 우수한 시력을 위해 리테이너 렌즈가 요구되지 않을 수 있으며, 퇴행이 문제가 되지 않을 것이다.

화학적 각막굴절교정술은 각막을 정시안에 요구되는 곡률로 성형하여 눈의굴절 오차를 교정하는 콘택트렌즈 절차로서 규정된다는 점에서 전통적인 각막굴절교정술과 관련된다. 상기 시스템은 국소적으로 또는 실질내 주사에 의해 효소가 아닌 화학물을 적용하여 각막을 연화시킴으로써 강화되며, 보다 짧은 시간 내에 성형이 완성되며, 눈에서 콘택트렌즈를 제거한 후 우수한 시력을 위해 리테이너 렌즈가 요구되지 않을 수 있으며, 퇴행이 문제가 되지 않을 것이다.

<발명의 개요>

본 발명은 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체 (예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인), 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 또는 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 용해를 일으킬 수 있는 다른 화합물 또는 이들의 임의의 가능한 조합물 중에서 선택된 약제를 함유하는 치료 유효량의 수용액을 눈 위에 국소적으로 투여함으로써 또는 눈 내에 주사(예를 들어, 유리체내, 실질내 또는 결막하 주사)함으로써 인간 또는 수의과 환자의 눈의 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법을 사용할 수 있는 치료 목적 중에는 각막 상피의 제거, 각막 프로테오글리칸의 용해, 굴절 LASIK 교정에서 각막 실질의 경계면 폐쇄 (interface closure) 및 조직적인 치유, 보다 양호한 시력 및 보다 양호한 시력의 질을 위해 콜라겐 원섬유를 압박시키기 위한 단백질 및 아미노산의 용해, 근시, 노안, 원시, 난시 및 원추각막의 비수술적 굴절 교정을 위한 콘택트렌즈 또는 각막-성형판 (reshaping template)의 적용에 앞서 또는 적용하는 동안 각막의 연화, 각막 혼탁 및(또는) 각막 불투명화를 줄이거나 제거하기 위한 새로 합성된 프로테오글리칸의 용해, 일부 녹내장 환자에서 안내압을 낮출 수 있는 유체의 유출을 증가시키기 위한 전실 (anterior chamber) 내 프로테오글리칸의 용해, 섬유아세포에 대한 용매 작용을 유발함, 섬유아세포를 억제함, 각막 섬유증 및 상흔 형성을 억제 또는 예방함, 눈 조직에서 섬유아세포의 증식을 억제함, 항혈관형성 효과를 통해 각막 및 홍체에서 VEGF 활성을 억제하여 각막과 홍체의 새로운 혈관의 진행 및 퇴행을 모두 제거하는 것을 포함한다. 아직 밝혀져야 하는 이들 치료 효과 및(또는) 다른 작용 기전의 하나 이상에 의해, 본 발명의 방법은 눈의 각종 질병을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 존재하는 질환 또는 질병의 치료만으로 제한되어서는 안되며, 또한 상기 질병을 예방하거나, 지연시키거나, 중지시키거나, 치유하거나 또는 상기 질병의 진행을 늦추는 것을 의미할 것이다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 눈의 질병은 굴절 장애, 손상된 시력 또는 시력의 질 감쇄, 근시, 노안, 원시, 난시, 원추각막, 각막 섬유증, 상흔 형성, 각막 불투명화, 익상편 (pterigium), 각막 신혈관 형성, 홍체 신혈관 형성, 녹내장을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또한, 본 발명에 따르면, 약제는 미토마이신, 메토트렉세이트, 티오우레아, 히드록시우레아, 6-머캅토퓨린, 티오구아닌, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 5-아자시티딘과 같은 대사길항 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.

또한 본 발명에 따라, 약제는 액티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신,이다루비신, 블레오마이신 또는 플리카마이신과 같은 항암제와 조합하여 투여될 수 있다 (항암제는 또한 상기 대사길항제와 조합하여 사용될 수 있다).

본 발명의 추가의 측면, 목적 및 이점은 아래에 설명된 바와 같은 본 발명의 상세한 설명과 구체적인 실시예를 읽고 이해하는 당업계의 숙련인에게 명백할 것이다.

본 발명은 일반적으로 제약 제제 및 의료 방법, 보다 구체적으로는 특정 안질환을 치료 또는 예방하기 위해 단독으로 또는 서로 (또는 다른 약제와) 조합하여 사용되는 약제 (즉, 우레아, 우레아 유도체, 비스테로이드계 항염 약물 및 대사길항 약물)에 관한 것이다.

아래의 상세한 설명과 여기에 언급된 예는 본 발명의 실시태양 또는 실시예를 설명하기 위한 목적으로만 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

각막 상피의 제거

본 발명의 방법을 적용하는 한 예는 각막 상피의 제거를 위한 것이다. 상기한 바와 같이, 각막 상피 세포는 접합 물질에 의해 함께 유지된다. 또한, 세포의 표면은 인접 세포의 대응하는 만입부에 맞추어져 데스모좀으로 불리는 접착체에 의해 연결되는 돌기를 형성한다. 추가로, 상피의 기저 세포는 헤미데스모좀에 의해 기저막에 연결된다. 각막 상피가 화학적 또는 물리적 수단에 의해 손상되면, 실질의 팽창 (swelling)이 발생한다. 각막의 마멸 또는 상피의 손실을 일으키는 어떠한 조건도 국소화된 면적의 각막 팽창 및 혼탁을 생성시키는 경향이 있으며 미생물 접근과 박테리아 감염을 허용한다. 다행히, 각막 상피는 신속하게 재생하고, 박테리아 감염이 없는 경우 과도한 수화 및 상처 폐쇄 (wound closure)는 경미하며 일시적이다.

손상없이 상피를 완전하게 유지시키면서 기계적 또는 화학적 탈상피화 (괴사조직제거 (debridement))를 수행하는 것은 쉬운 작업이 아니다. 현재 이용되는 몇가지 방법이 있지만, 이들 방법 및 물질은 모두 각막 상피에 심한 손상을 일으킨다.

기계적 탈상피화는 대개 상피를 동공 위의 중앙에 7.0 mm 호퍼 트레핀으로 표지한 후 블런트 스파출라(blunt spatula)를 사용하여 국소 마취제를 사용하는 국소 마취 하에 수행된다. 생성된 각막 상처는 보통 재상피화되기 위해 수일이 소요된다. 이 기간 동안 임의의 노출된 각막 절개 또는 상처는 박테리아 오염 및 감염에 취약하다.

알콜을 이용하는 화학적 탈상피화도 또한 대개 국소 마취제를 사용하는 국소 마취 하에 수행된다. 상피를 표지하고, 트레핀 상에 가볍게 눌러 동공 위의 중앙에 7.0 mm 호퍼 트레핀을 사용하여 원형 절단부를 만든다. 트레핀이 제자리에 있는 동안, 5 내지 10 방울의 20% 이소프로필 알콜을 트레핀 내로 분배시키고 수분 동안 상피와 접촉시켜 유지한다. 마른 스폰지로 알콜 용액을 제거하고 각막으로부터 트레핀을 제거한다. 블런트 스파출라를 사용하여, 상피를 한 조각으로 무손상 상태로 제거한다. 상기 절차는 각막을 탈상피화하는 간단한 방법이지만, 50%-70%의 상피 세포가 알콜 용액에 대한 노출 때문에 손상된다. 더욱이, 20% 알콜 용액은 눈에 매우 자극적이고 염증을 일으킨다. 수술후, 생성된 각막 상처를 알콜 제거된 상피의 단일 조각으로 덮는다. 생성된 상처는 각막 상피로 일시적으로 덮히며, 재상피화하기 위해 수일이 소요될 것이다. 상처 치유 시기 동안, 각막은 박테리아 오염 및 감염에 덜 취약하다.

본 발명에 따라, 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체 (예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인), 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 또는 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 용해를 일으킬 수 있는 다른 화합물 또는 이들의 임의의 가능한 조합물 중에서 선택된 약제를 사용하는 각막 상피의 신규한 화학적 제거 방법을 제공한다. 본 방법은 국소 마취제를 사용하는 국소 마취 하에 수행할 수 있다. 먼저, 상피를 표지하고, 트레핀 상에 가볍게 눌러 동공 위의 중앙에 7.0 mm 호퍼 트레핀을 사용하여 원형 절단부를 만든다. 트레핀이 제자리에 있는 동안, 5 내지 10방울의 약제 (예를 들어, 0.01%-20%의 우레아 수용액)를 트레핀 내로 분배시키고 수분 동안 상피와 접촉시켜 유지한다. 마른 스폰지로 약제 (예를 들어, 우레아 수용액)를 제거하고 각막으로부터 트레핀을 제거한다. 블런트 스파출라를 사용하여, 상피를 한 조각으로 무손상 상태로 제거한다. 본 절차는 상피 세포에 손상을 일으키지 않는, 각막을 탈상피화하는 간단한 방법이다. 수술후, 생성된 각막 상처를 우레아 제거된 상피의 단일 조각으로 덮는다. 생성된 상처는 각막 상피로 일시적으로 덮히며, 1-2일 내에 재상피화될 것이다. 상처 치유 시기 동안, 각막은 박테리아 오염 및 감염에 덜 취약하다. 본 발명의 약제 (예를 들어, 우레아 용액)를 사용하는 상기 각막의 화학적 탈상피화는 헤르페스성 상피 각막염의 치료를 위한 안과 수술 뿐만 아니라LESEK (Laser epithelial keratomileusis)를 사용하는 시력의 굴절 교정에 보조술로서 유용할 수 있다.

증진된 각막 경계면 폐쇄 및 굴절 LASIK 교정에서 각막 실질의 조직적인 치유

본 발명은 또한 LASEK 수술후 각막의 치유를 증진시키기 위한 방법을 제공한다. 본 방법에서, 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드,뉴클레오티드 및 이들의 유도체 (예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인), 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 또는 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 용해를 일으킬 수 있는 다른 화합물 또는 이들의 임의의 가능한 조합물 중에서 선택된 약제를 LASIK 절차 후 각막에 국소적으로 적용한다. 예를 들어, 몇방울의 약제 (예를 들어, 0.01%-20.0% 우레아 수용액)을 엑시머 레이저로 절제된 실질의 표면 상에 놓은 후, 각막 상피의 절단 플랩을 레이저로 절제된 각막 상에 재배치시킬 수 있다. 각막 상피와 실질의 경계면에 놓인 우레아 용액은 실질 프로테오글리칸을 국소적으로 가용화시킬 것이며, 보다 양호한 시각 성능, 그러나 정상 투명도를 위해 콜라겐 원섬유 패킹을 압박할 것이다.

LASIK (Laser in-situ keratomileusis) 굴절 교정의 성공적인 완료는 각막의 정밀한 절단, 실질의 엑시머 레이저 절제 및 원형 플랩의 절제된 각막 상으로의 재배치를 달성한다. 각막 플랩의 정상적인 재부착과 치유는 우수한 시력 교정 및 신속한 치유를 위한 매우 중요한 변수이다. 각막의 미세각막성형용 칼로 절단된 원형 플랩을 엑시머 레이저로 절제된 실질 상으로 표면 (superficial) 배치하면 실질의 상부와 하부 사이의 실질 내에 경계면 간격을 생성한다. 상기 경계면 간격은 최적의 시력 교정을 저해한다. 추가로, 경계면 간격은 단일 구멍으로서 완전히 함께 존재하지는 않으며, 이는 각막의 완전한 상처 치유의 결핍을 의미한다.

증진된 각막 계면 폐쇄 및 LASIK 굴절 교정된 각막의 조직적인 치유의 본 발명에서, 몇방울의 본 발명의 약제 (예를 들어, 0.01%-20.0% 우레아 수용액)가 엑시머 레이저로 절제된 실질의 표면 상에 놓인 후, 각막의 미세각막성형용 칼로 절단된 플랩이 레이저로 절제된 각막 상에 재배치된다. 2개의 각막 플랩의 경계면에 놓인 우레아 용액은 실질 프로테오글리칸을 국소적으로 가용화시키고 경계면 간격을 제거하여 최적 시력 교정 효과를 얻게 될 것이다. 추가로, 실질의 프로테오글리칸의 국소적 가용화는 보다 양호한 시각 성능, 그러나 정상 투명도를 위해 콜라겐 원섬유 패킹을 압박할 것이다.

근시, 노안, 원시, 난시 및 원추각막의 비수술적 굴절 교정을 위한, 국소 또는 실질내 투여에 의한 각막 실질의 연화

본 발명은 또한 각막에 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체 (예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인), 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 또는 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 용해를 일으킬 수 있는 다른 화합물 또는 이들의 임의의 가능한 조합물 중에서 선택된 약제를, 각막이 제1 형상으로부터 정시안의 목적하는 제2 형상으로 성형될 수 있도록 각막의 일시적인 연화를 일으키는 데 효과적인 양으로 투여함으로써 각막을 연화시키는 방법을 제공한다. 각막의 연화는 환자가 눈을 정시안으로 만드는 목적하는 제2 형상의 오목 형상을 갖는 경질 콘택트렌즈를 착용하는 동안 일어날 수 있다. 그 후, 각막은 렌즈의 영향 하에 목적하는 제2 형상을 취하도록 허용된다. 각막 연화는 프로테오글리칸 분자의 화학적 붕괴가 아니라 프로테오글리칸의 국소화된 가용화의 결과이므로, 약제의 각막 연화 효과는 성형 경질 렌즈의 존재 또는 부재 하에 보다 신속하게 없어질 수 있다.

각막의 형상은 콜라겐 원섬유들 사이의 뮤코다당체 접합층과 함께, 서로로부터 매우 명시된 거리로 평행하게 제자리에 유지되는 실질의 콜라겐 원섬유에 기초한다. 우레아 및 우레아 유도체는 뮤코다당체 뿐만 아니라 각종 단백질을 가용화시키는 능력을 갖는다. 따라서 실질은 연화되고 보다 유연하게 되어 보다 바람직한 형상으로 성형하기 쉽다.

바람직한 실시태양에서, 각막 연화제는 우레아 또는 우레아 유도체를 제약학적으로 허용되는 담체 및 첨가제와 함께 포함한다. 제제는 액체 또는 동결건조형으로 공급될 수 있다. 본 발명에 따른 각막 연화제는 많은 방식으로 각막에 투여된다. 일반적으로, 약제는 점안제 형태로 직접, 또는 리포좀, 지연 방출 겔 및 이식가능한 (implantable) 고체 투여형 뿐만 아니라 콘택트렌즈 및 생분해성 각막 콜라겐 쉴드 (shield)를 포함하는 특수 약물 전달계를 포함할 수 있는 각막 연화제 전달 비히클을 이용하여 투여된다.

각막 혼탁 및 각막 불투명화의 비수술적 치료 및 제거

시력 감소 및 시각 상실은 각막 외상, 각막 상흔 또는 임의의 다른 각막 불투명화 원인에 의해 유발되는 각막 투명도의 결여 때문에 일어날 수 있다. 각막 불투명의 결과로서 시력이 감소된 환자는 3백만명으로 추산된다. 각막 불투명에 대한 현재의 치료법은 인간 각막 공여 (donor) 조직을 사용하는, PKP (penetrating lamella keratoplasty)로 불리는 수술을 이용하는 각막 이식이다. 상기 수술 기법은 안전하고 효과적인 것으로 간주되지만, 이식 거부 뿐만 아니라 공여 각막 조직을 통해 전달되는 바이러스 및 박테리아 감염의 위험이 있다. 수행할 수 있는 이식 수술의 총수는 이식을 위한 공여 각막의 입수가능성 때문에 제한된다.

본 발명은 눈에 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체 (예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인), 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 또는 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 용해를 일으킬 수 있는 다른 화합물 또는 이들의 임의의 가능한 조합물 중에서 선택된 약제를, 각막 프로테오글리칸, 뮤코다당체 및 각종 다른 단백질의 가용화를 촉진시키고 각막 콜라겐의 재조직화(reorganization)를 유도하기 위해 효과적인 양으로 투여함으로써 각막 투명도를 개선시키거나 각막 상흔, 각막 불투명화 및 각막 혼탁을 포함한 광학 이상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 생성된 재조직화는 각막 상흔, 각막 불투명 및 각막 혼탁을 제거할 것이다. 예를 들어, 약제 (예를들어, 우레아 또는 우레아 유도체의 수용액)은 각막 실질 당당백질 및 프로테오글리칸의 화학적 변경 또는 용해에 의한 각막 콜라겐의 탈조직화 (disorganization)을 감소시키는 양으로 국소 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.

각막 투명도의 확립과 유지에 있어서 각막 당단백질 및 프로테오글리칸의 역할은 잘 규명되지 않았다. 실질 프로테오글리칸은 콜라겐 섬유 간격의 조절에서 역할을 수행하는 것으로 가정되었다. 프로테오글리칸의 정확한 역할은 아직 밝혀지지 않았지만 각막의 수화, 두께 및 투명도에 영향을 끼치는 것으로 생각된다. 발생 동안 및 일부 각막 이상에서를 제외한, 각막에서의 히알루로난 (hyaluronan) 기능의 중요성은 여전히 알려지지 않았다.

일부 불투명 인간 각막 상흔에서, 상흔은 비정상적으로 큰 직경과 불규칙한 원섬유간 간격을 갖는 콜라겐 원섬유를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 토끼 각막의 상처 치유 동안, 초기의 불투명한 상흔은 조직 내에 불규칙하게 이격되어 있는 일반적으로 정상 직경의 콜라겐 원섬유를 함유한다. 콜라겐 원섬유 직경은 치유 1년 후에 현저하게 변화하지 않지만, 원섬유간 간격은 정상으로 회복되고 상흔의 불투명도가 동시에 감소된다.

하셀 (Hassell) 등의 1983년도 논문에서는 원섬유간 공간이 큰 불투명 상흔이 또한 정상 크기의 글리코스아미노글리칸 측쇄를 갖는 비정상적으로 큰 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸을 함유한 것으로 보여주었다. 또한, 이들 불투명 상흔은 케라탄 술페이트 프로테오글리칸이 결핍되어 있지만, 히알루론산을 함유하였다. 상흔에 인접한 정상 각막에 비해, 각막 상처에서 토끼 각막 상흔의 프로테오글리칸을 생화학적으로 분석하면 프로테오글리칸을 합성하는 영역들이 서로 측정가능하게 상이함을 나타낸다.

하셀 등은 반점 각막 이영양증(macular corneal dystrophy)의 환자로부터 수술을 통해 얻은 각막 시료를 분석하였다. 하셀 등은 정상 각막의 세포가 원숭이 및 소 각막 내에 존재하는 것과 유사하게 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 및 케라틴 술페이트 프로테오글리칸을 모두 합성한 것을 발견하였다. 반점 각막 이영양증에서의 세포는 정상 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸을 합성하였지만, 케라탄 술페이트 또는 성숙 (mature) 케라탄 술페이트 프로테오글리칸을 모두 합성하지 않았다. 그 대신, 세포는 비정상적으로 큰 올리고당 측쇄를 갖는 당단백질을 합성하였다.

각막의 투명도는 상기한 각막 외상에서 보이는 것보다 더 미세한 방식으로 변경될 수 있다. 몇몇 경우에, 광학적, 단색 수차 (monochromatic aberration)의 출현이 환자의 눈의 시력 (VA)을 감소시킬 수 있다. 망막의 모자이크 (mosaic) 구조에 기초하면, 인각 눈의 시력은 20/10 또는 이보다 양호할 수 있지만, 이러한 양호한 시력은 거의 얻어지지 않는다. 최적 미만 수준의 시력의 원인이 되는 2가지 광학 조건은 동공 크기로 인한 회절 및 단색 수차이다. 회절에 의해 유발된 시력의 제한은 동공 직경이 증가함에 따라 감소하며, 2 mm보다 작은 동공에 대해서만 중요한 역할을 할 수 있다. 그러나, 인간 눈의 보다 고차원의 광학적 오차 (수차)는 반대의 거동을 보이며, 동공 직경이 커짐에 따라 증가할 수 있다.

인간 각막 및 수정체의 형상은 자연적으로 이들 수차가 최소화되는 방식으로디자인되었다. 본 발명자들이 알기로는, 인간의 눈의 단색 수차는 지금까지 개인들의 많은 집단에서 체계적으로 연구되지 않았다. 따라서, 표준 집단에 대한 평균값은 이용가능하지 않다. 그러나, 광학적 수차의 도입을 통한 시력의 손실은 굴절 교정 수술의 출현과 임상학적으로 관련되어질 수 있다.

방사상 각막절개술 (RK), 굴절교정 각막절제술 (PRK) 및 LASIK과 같은 근시 및 난시를 위한 굴절 수술은 중심 영역이 평평하고 주변을 향해 배율이 증가하는 비생리학적인 각막 형상을 유도한다. 상기 형상은 광학적 수차를 증가시키며 낮은 조명 조건 하에, 저콘트라스트 시력 시험에 의해 검출되는 시각 손실을 일으킬 수 있다. 각막 굴절 수술의 이들 부작용은 아직 알려지지 않은 공중 보건 문제의 가능성이 있다.

PRK 및 LASIK 후의 각막 파면 (wavefront) 수차를 한쪽 눈에 PRK를, 다른 쪽 눈에 LASIK을 받은 22명의 양측 근시 환자의 예상 랜덤화 연구로 비교하였다. 수술 전, 3 mm에서 7 mm로의 모의시험된 유두부 (papillary) 확장은 전체 수차를 5 내지 6배 증가시켰다. 수술 후, 동일한 확장은 PRK군에서 전체 수차를 25 내지 32배, LASIK에서 전체 수차를 28 내지 46배 증가시켰다. 굴절교정 각막절제술 및 LASIK는 모두 전체 파면 수차를 유의하게 증가시켰고 그 값은 12개월 추적 조사 기간 내내 수술전 수준으로 회보되지 않았다.

각막 상처 치유 과정을 평가하기 위한 LASIK 이후 토끼에서 각막 상처 치유 연구를 LASIK 수술 이후 1, 2 및 9개월 동안 수행하였다. 토끼 각막을 주기적으로 조직병리학적으로 평가하면 LASIK 수술 9개월 후에도 각막 플랩의 경계면을 따라탈조직화된 콜라겐 섬유를 보여주었다. 이들 결과는 LASIK 수술에 의해 유도된 각막 수차 및 상처 치유 과정이 LASIK 시행 9개월 후에도 지속됨을 보여준다. 본원에 기재된 본 발명의 방법 및 조성물은 현대 굴절 수술 기술의 광학적 수차 부작용을 극복하는 수단을 제공한다.

임의의 특정한 작용 기전에 제한되지는 않지만, RK, PRK, LASIK, LASEK 및 다른 수술로 인한 각종 각막 수차는 치유 과정 동안 일어나는 각막 콜라겐 탈조직화 때문인 것으로 이론화되었다. 예를 들어, LASIK 수술 후에 플랩이 수술 부위를 덮도록 배치된 후, 각막 콜라겐이 형성되어 절개부를 밀봉할 것이다. 상기 콜라겐은 형성되는 동안 얼마간은 수술의 영향을 받지 않는 각막 영역에 놓인 콜라겐보다 덜 조직화되는 형태로 정렬되는 것으로 생각된다. 상기 물질의 재조직화는 상기 수술로 인한 최적 수차의 감소로 이어질 것이다.

따라서, 본 발명은 각막에 대한 사고에 의한 외상적 손상으로 인한, 또는 시력 및 시력의 질을 개선시키기 위한 근시, 원시 및 난시를 위한 굴절 수술, 예를 들어 방사상 각막절개술 (RK), 굴절교정 각막절제술 (PRK) 및 LASIK, LASEK으로 인한 각막 수차 및 각막 콜라겐 섬유 탈조직화를 제거하기 위한 신규한 화학적 방법을 제공한다.

익상편의 비수술적 치료

본 발명은 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체 (예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염,티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인), 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 또는 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 분해를 야기할 수 있는 다른 화합물 또는 이들의 임의의 가능한 조합물 중에서 선택된 약제를 섬유아세포에 의한 MMP-1 및 MMP-3 발현 억제에 효과적인 양으로 각막에 투여함으로써 각막 익상편을 치료하는 새로운 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 각막 내의 섬유아세포에 의한 MMP-1 및 MMP-3의 발현을 중지시키거나 발현 속도를 저하시키기 위해 치료 유효량의 우레아 및 우레아 유도체 수용액을 각막 익상편에 투여할 수 있다. 우레아 및 우레아 유도체는 발현된 MMP의 효소 활성을 실활시키는 능력을 갖는다. 또한, 단백질을 용해시키는 능력에 의해 우레아 및 우레아 유도체는 단백질의 2차 및 3차 구조를 변경시켜 단백질을 실활시킬 것이라는 것이 인식되고 문헌에 보고되었다. 우레아 및 우레아 유도체에 의한 단백질의 가용화는 각막 익상편을 투명하게 만들고, 보우만 층의 용해를 정지시키고, 각막의 각막 신혈관 형성의 퇴행을 정지 및 생성시킬 것이다.

1차 및 재발 익상편의 몇가지 중요한 임상적 및 병리학적 특징이 확인되었다. 이들 특징은 다음을 포함한다.

a) UV-B 방사선은 익상편 및 윤부 종양에 대한 병인체인 것으로 보인다.

b) 익상편은 결막 상피가 아니라 윤부 상피로부터 성장하기 시작한다.

c) 윤부 상피의 특정 세그먼트는 각막을 구심적으로 침습한 후, 이어서 결막 상피를 침습한다.

d) 특정 유형의 각막 세포는 익상편 조직의 선단에서 발생한다.

e) 보우만 층은 익상편의 선단 아래에서 용해된다.

f) 혈관 형성은 익상편에 인접한 결막에서 발생한다.

g) 익상편은 높은 재발율을 보인다.

대부분의 정상적인 휴지(resting) 조직에서처럼, 결막-윤부-각막 상피 조직은 면역조직화학 기술에 의해 거의 측정할 수 없는 매우 소량의 MMP를 발현한다. 그러나, 추후에 익상편의 변형된 윤부 기저 상피 세포가 다른 침습성 종양에 유사한 다양한 종류의 6종의 MMP를 발현한다는 것이 입증되었다. 상기 MMP는 상기 종양의 각막 침습의 촉진제일 가능성이 있고, 보우만 층의 용해에 기여하는 것으로 생각된다. MMP-2와 MMP-9의 발현 증가는 기저막 성분, 예를 들어 헤미데스모좀을 용해시켜 종양 세포의 이동 및 침습을 야기하는 것으로 알려져 있다. 또한, 4개의 상이한 섬유아세포군이 익상편에서 확인되었다. 이들 섬유아세포는 주로 MMP-1을 발현하고 일부의 MMP-3를 발현하였다.

익상편은 TGF-β를 분비하고 다른 침습성 종양에 유사한 다양한 종류의 MMP를 생성시키는 변형된 윤부 기저 세포의 종양이다. 종양 세포 프로테아제는 그의 기저막의 성분을 분해하여 침습을 촉진시킨다. 익상편 세포는 보우만 층의 완전한 용해에 기여하는 증가된 MMP-1, MMP-2 및 MMP-9를 생성시키는 보우만 층 상에서 침습한다. 국소 섬유아세포는 MMP-1에 의한 보우만 층의 완전한 용해를 돕기 위해 TGF-β 및 bFGF 시토킨 경로에 의해 활성화된다.

각막 및 홍체 신혈관 형성의 치료

본 발명은 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체 (예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인), 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 또는 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 분해를 야기할 수 있는 다른 화합물 또는 이들의 임의의 가능한 조합물 중에서 선택된 약제를 각막 및(또는) 홍체의 신혈관 형성 억제에 효과적인 양으로 각막에 투여함으로써 각막 익상편을 치료하는 신규한 방법을 제공한다.

대사 및 손상 관련 스트레스의 조건 하에서, 각막은 백혈구 및 섬유모세포에 의해 침습될 수 있고, 영양 공급 및 대사 비축이 부적절해질 수 있고, 그 결과로 새로운 혈관이 윤부 망상조직으로부터 발생하고 실질내로 성장하고, 이에 의해 각막 혈관 형성을 야기할 수 있다. 혈관의 내부성장에 대한 자극의 특성은 손상 및 각막부종의 생성과 관련된 조직의 이완과 관련되었다. 그러나, 각막 신혈관 형성의 1차 요인은 각막에 필요한 물질을 공급하기 위해서 신혈관 형성에 작용하는 VEGF 및 FGF와 같은 약리학적 활성의 혈관형성 화합물의 축적 및 방출과 관련된다. 새로운 혈관이 각막 내에 존재하면 각막에 혈관이 가득차게 되고, 환자의 시력이 손상된다. 유사한 방식으로, 눈의 후부의 손상 및 망막 및 시신경에 대한 산소의 공급 감소는 유리체 내의 VEGF 혈관 형성 인자의 자유로운 축적을 야기한다. 그 결과, 홍체에 새로운 혈관이 형성되고 출혈과 시력상실이 발생한다.

녹내장의 치료

본 발명은 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체 (예를 들어, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인), 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 또는 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 분해를 야기할 수 있는 다른 화합물 또는 이들의 임의의 조합물 중에서 선택된 약제를 포함하는 치료 유효량의 수용액을 눈에 국소 투여하거나 주사 (예를 들어, 유리체내, 실질내 또는 결막하 주사)함으로써 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다.

시신경 헤드 (optic nerve head)의 구조는 녹내장의 존재 및 발전의 중요한 마커일 뿐만 아니라 녹내장 발병에서 역할을 수행할 수 있다. 녹내장에서 시신경 손상 작용 기전에 대한 2가지의 주요 이론이 존재한다. 먼저, 기계적 IOP 관련 이론은 압력 헤드가 사상판 (lamina cribosa)에 직접 작용한다고 제안한다. 사상판은 디스크에 잘 지지되지 않고 열등하게 지지되고, 초기 손상이 발생하여 특징적인 아치형 결함을 생성시킨다. 디스크에서의 신경절 세포 지지의 변화는 유사한 IOP를 갖는 개체의 IOP 감수성의 차이를 설명할 수 있다. 두번째 이론은 혈관 작용 기전 이론으로서 디스크 모세관의 미세순환 내의 변화가 녹내장 변화의 원인이라고 가정하고 있고, 이것이 1차적으로 혈관에 의한 것인지 또는 IOP에 2차적인 것인지는 규명되지 않았다.

본 발명은 눈에 국소 적용되거나 눈에 주사될 수 있는 우레아 함유 용액 (예를 들어, 우레아, 우레아 유도체 (예를 들어 히드록시우레아) 및(또는) 이들의 혼합물을 함유하는 용액)을 제공한다. 또한, 본 발명의 일부 우레아 함유 국소 투여또는 주사가능 용액은 대사길항물질(들) (예를 들어 미토마이신 C, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 티오구아닌, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 5-아자시티딘)을 추가로 포함할 수 있다.

pH를 약 4.0 내지 8.0으로 조절한 우레아 또는 히드록시우레아 용액은 실질적으로 비독성이고, 국소 투여 또는 유리체내, 실질내 및 결막 주사에 의해 투여당 15 내지 200 마이크로리터의 부피로 0.001% 내지 4.0% 및 0.001% 내지 20.0%의 우레아 투여량에서 1회, 2회 이상 투여시에 허용성이 크다.

안정한 수성 우레아 제제의 예

아래 실시예는 본 발명에 따라 사용가능한 우레아 함유 용액의 예이다.

실시예 1

우레아 USP/NF 0.001 - 4.0%

염화나트륨 USP/NF 0.1% - 0.9%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 2

우레아 USP/NF 0.001 - 4.0%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

염화나트륨 USP/NF 0.1% - 0.9%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 3

우레아 USP/NF 0.001 - 4.0%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 4

우레아 USP/NF 0.001 - 20.0%

염화나트륨 USP/NF 0.1% - 0.9%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 5

우레아 USP/NF 0.01 - 20.0%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

염화나트륨 USP/NF 0.1% - 0.9%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 6

우레아 USP/NF 4.0%

인산칼륨 이염기성 USP/NF 5.0 밀리몰

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 7

우레아 USP/NF 4.0%

인산칼륨 이염기성 USP/NF 50.0 밀리몰

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 8 (동결 분말)

우레아 USP/NF 0.01 - 20.0%

소르비톨 USP/NF 0.10% - 0.50%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 9

우레아 USP/NF 4.0%

소르비톨 USP/NF 0.10%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

별법으로, 시트레이트, 포스페이트 또는 다른 완충액이 상기 나열한 실시예 1 내지 7의 제제에 사용될 수 있다. 또한, 염화나트륨, 덱스트로스 도는 다른 벌킹제가 상기 제제에 사용될 수 있다.

알콜 및 블록 중합체 폴리올을 포함하는 우레아 수용액의 예

실시예 10

우레아 USP/NF 0.01 - 20.0%

이소프로필 알콜 (90%) 0.5% - 20%

염화나트륨 USP/NF 0.1% - 0.9%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 11

우레아 USP/NF 0.01 - 20.0%

이소프로필 알콜 (90%) 0.5% - 20%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 12

우레아 USP/NF 0.01 - 20.0%

이소프로필 알콜 (90%) 0.5% - 20%

프로필렌 글리콜 0.10 - 50.0%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 13

우레아 USP/NF 0.01 - 20.0%

프로필렌 글리콜 0.10 - 50.0%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 14

우레아 USP/NF 0.01 - 20.0%

프로필렌 글리콜 0.10 - 50.0%

염화나트륨 USP/NF 0.10% - 0.90%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

히드록시우레아 수용액의 예

하기 실시예는 본 발명에 따라 사용가능한 히드록시우레아 함유 제제의 예이다.

실시예 15

히드록시우레아 USP/NF 4.0%

염화나트륨 USP/NF 0.10% - 0.90%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 16

히드록시우레아 USP/NF 4.0%

염화나트륨 USP/NF 0.10% - 0.90%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 17

히드록시우레아 USP/NF 0.01% - 15.0%

염화나트륨 USP/NF 0.10% - 0.90%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 18

히드록시우레아 USP/NF 4.0%

인산칼륨 이염기성 USP/NF 5.0 - 50.0 밀리몰

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 19

히드록시우레아 USP/NF 4.0%

소르비톨 USP/NF 0.10% - 0.50%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

수성 대사길항 제제의 예

하기 실시예는 본 발명에 따라 사용가능한 대사길항물질 용액 제제의 예이다. 본 발명의 대사길항제 및 우레아 또는 다른 약제의 조합물로 환자의 눈을 치료하기 위해서, 상기 대사길항물질 용액은 우레아 또는 다른 약제의 수용액과 조합될 수 있거나 대사길항물질 용액은 우레아 또는 다른 약제의 수용액과 별개로 국소 투여 또는 주사될 수 있다.

실시예 20

히드록시우레아 USP/NF 0.01% - 15.0%

염화나트륨 USP/NF 0.10% - 0.90%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 21

미토마이신 C 100 ㎍ - 200 mg

염화나트륨 USP/NF 0.10% - 0.90%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 22

티오우레아 USP/NF 0.010% - 10.0%

염화나트륨 USP/NF 0.10% - 0.90%

시트르산 USP/NF 0.00007% - 0.02%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

실시예 23

티오우레아 USP/NF 0.010% - 10.0%

주사용 멸균수 USP 충분량 100%

용액의 pH 4.0 - 8.0

(pH는 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH로 조절)

Claims

우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인, 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄 및 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 용해를 일으킬 수 있는 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 약제의 치료 유효량을 함유하는 수용액을 눈에 국소 투여에 의해 또는 실질내, 결막하 주사에 의해 전달하는 단계 A를 포함하는, 인간 또는 수의과 환자의 안질환의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 약제가 국소 투여에 의해 각막에 전달되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 약제가 실질내 주사, 전실내 주사 및 결막하 주사에 의해 각막에 전달되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 히드록시우레아, 티오우레아 및 이들의 가능한 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택된 우레아 유도체를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 각막의 탈상피화, 각막의 연화, 콜라겐 원섬유 패킹의 압축, 익상편의 치료, 각막 신혈관 형성의 치료, 홍체 신혈관 형성의 치료 및 녹내장의 치료 중의 적어도 하나를 유도할 수 있는, 우레아, 우레아 유도체, 히드록시우레아, 티오우레아, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 구아니타딘, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인, 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄, 이소프로필 알콜, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴록사머 블록 중합체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 100 UL의 용액에 용액 50 ㎕당 30 ㎍ 내지 7,500 ㎍의 우레아를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 용액이 용액 50 ㎕당 약 300 ㎍의 우레아를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A가 눈의 각막 상에 0.01% 내지 15.0%의 우레아 투여량을 전달하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 용액이 우레아, 히드록시우레아, 티오우레아, 미토마이신 C, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴록사머로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 약제를 포함하는 용액을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A가 i) 우레아 및(또는) 우레아 유도체 또는 이들의 혼합물 및 ii) 적어도 하나의 대사길항제를 포함하는 치료 유효량의 용액을 전안부에 전달하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 A가 i) 우레아 및(또는) 우레아 유도체 또는 이들의 혼합물 및 ii) 적어도 하나의 폴리글리콜 약제를 포함하는 치료 유효량의 용액을 전안부에 전달하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 약제가 미토마이신 C, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 티오구아닌, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드, 5-아자시티딘, 히드록시우레아, 티오우레아 및 이들의 가능한 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 대사길항물질인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 용액 50 ㎕당 2000 ㎍의 우레아 및 2000 ㎍의 대사길항물질 히드록시우레아, 또는 5.0 ㎍의 미토마이신 C를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A에서 전달되는 약제가 용액 50 ㎕당 약 300 ㎍의 우레아 및 약 2000 ㎍의 히드록시우레아, 또는 10 ㎍의 미토마이신 C를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A가 복수회 반복되고, 각각의 단계 A의 수행이 2000 ㎍의 우레아 투여량 및 5.0 ㎍의 대사길항물질 미토마이신 C 또는 대사길항물질의 투여량을 전달하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법이 굴절 LASEK 교정에서 각막 상피의 비독성의 기계적/화학적 탈상피화의 유도, 굴절 LASIK 교정에서 각막 프로테오글리칸의 비독성 용해 및 각막 실질의 경계면 폐쇄 및 조직적인 치유의 유도, 보다 양호한 시력 및 보다 양호한 시력의 질을 위해 콜라겐 원섬유를 압박시키기 위한 다른 단백질 및 아미노산의 비독성 용해의 유도, 근시, 노안, 원시, 난시 및 원추각막의 비수술적 굴절 교정을 위한 각막의 연화 유도 및 연화된 각막에 콘택트렌즈의 적용, 각막 혼탁 및 각막 불투명화의 원인이 되는 새로 합성된 프로테오글리칸의 용해 유도, 유출량 증가에 의해 안내압 감소의 원인이 되는 전실내 프로테오글리칸의 용해 유도 및 녹내장 치료, 섬유아세포에 대한 용매 작용의 유도, 섬유아세포의 억제, 각막 섬유증 및 상흔 형성의 억제 또는 예방, 눈 조직에서 섬유아세포의 증식 억제 및 항혈관형성 효과를 통해 각막 및 홍체에서 VEGF 활성을 억제하여 각막과 홍체의 새로운 혈관의 진행 및 퇴행의 제거로 이루어지는 군 중에서 선택되는 목적을 위해 수행되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 약제가 치료 유효량의 약제를 전안부에 분배시키기에 충분한 형태 및 투여량으로 약제를 초기에 전안부에 투여함으로써 국소 투여에 의해, 실질내 주사에 의해 및 결막하 주사에 의해 전안부에 전달되는 것인 방법.
안질환 치료를 위해 눈에 대한 국소 투여에 의해 또는 실질내 또는 결막하 주사에 의해 눈에 전달하기 위한 수용액 제조를 위한, 우레아, 우레아 유도체, 비효소성 단백질 우레아, 비효소성 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유도체, 아데닌, 아데노신, 시토신, 시타딘, 구아닌, 구아니타딘, 구아니딘, 염화구아니디늄, 구아니디늄 염, 티미딘, 티미타딘, 우라딘, 우라실, 시스테인, 환원된 티옥트산, 요산, 칼슘 아세틸 살리실레이트, 황산암모늄 및 프로테오글리칸의 효소에 의하지 않은 용해를 일으킬 수 있는 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물의 용도.