KR960013437B1 - 산화형 글루타티온 점안제 - Google Patents

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내용 없음.

Description

산화형 글루타티온 점안제

본 발명은 산화형 글루타티온 또는 그의 염류(이하 특별히 한정하지 않는 한 GSSG로 약함.)를 주성분으로 하는 백내장, 각막질 환 등의 안질환의 치료에 유용한 점안제에 관한 것.

환원형 글루타티온(이하 GSH로 약함.)는 SH 효소계를 통하여 조직내 호흡의 원활한 운전에 관여하여 간장약, 안과용제 등에 사용되고 있다. GSH는 생체에 불가결한 물질이며 GSH 량의 감소는 여러 가지 질환을 일으키는 것을 되어있다.

인과 영역에 잇어서도 GSH는 중요한 물질이며 눈의 조직에 있어서도 그 농도의 감소는 안질환과 깊은 관계된다고 말하고 있다.

예를 들면, 백내장의 환자로는 수정체중의 GSH 량의 감소가 보고되어 있고(대사 17, 2173(1980)), GSH의 감소에 수반하여, 산화장해에 대한 방호능력이 저하되기 때문에 수정체가 혼탁하는 것으로 생각되고 있고(수정체 그의 생화학적 기구, 이와 다슈쇼편저메디칼 규출판). 또 각막궤양, 각막상피 박리, 각막염 등의 각막질 환시에도 GSH의 농도가 감소 된다고 보고되고 있다(새로운 안과 2,21(1985)).

GSH를 직접 보급하는 것이 이들의 질환에 유효한 것으로 생각되어, 눈의 수정체가 혼탁한 난치성의 안질환인 백내장의 치료제로서 GSH의 점안제가 사용되고, 또 각막조직의 수복의 촉진을 목적으로서도 GSH점안제가 사용되고 있다.

안질환을 치료하는데는 약물을 경구투여하는 방법도 있으나 점안에 의해 직접 투여하는 방법이 보다 효과적이다. GSH도 안질환의 치료를 위해 점안제의 형태로 사용되고 있다.

그러나 GSH는 분자내에 SH기를 가지고 있기 때문에 안정성에 문제가 있다. 특히 점안액과 같은 수성 제제중에서는 안정성이 나쁘기 때문에 GSH를 용해한 점안액을 제조하는 것이 아니되며 환자가 사용할때에 GSH의 정제나 과립을 용해액으로 용해하여 사용하는 방법으로 실용에 제공되고 있다. 거기서 본 발명자등은 안정성이 뛰어나고, 안조직내 GSH량을 증가시키는 방법을 예의 연구한 결과, GSSG를 사용하면 그의 목적이 달성되는 것을 발견하였다.

또 GSH를 통한 효과 뿐만 아니라, GSSG가 직접 안질환에 효과가 있는 것도 발견하였다. 즉 GSSG는 2분자의 GSH의 -SH기가 산화되어서 -S-S-결합된 화합물이나 안지환에 대한 GSSG의 직접의 효과에 관하여는 알려져 있지 않고 GSSG가 각막질환에 유효인 것을 본 발명에서 처음으로 명백하게 한 것이다.

본 발명에 사용되는 산화형 글루타티온은 자유 형태이든 좋다. 상기 염으로서는 의약으로서 허용된 것이라면 좋으며 예를들면 나트롬, 칼류므 칼슘, 마그네슘 등의 금속염이나 유기 아민염 등이 포함된다.

각막 질환이란 각막 궤양, 각막상피박리, 각막염 등을 말한다.

본 발명 점안제는 GSH의 안조직내 농도를 향상시키는 의미도 있고, GSH량의 저하가 관여하는 안질환에 널리 응용되는 것이다. 안질환으로서 백내장, 각막질환을 예로하여 약리시험의 함에서 상세히 설명하지만 본 발명의 점안제를 투여하면 수정체내의 글루타티온 환원효소의 작용에 의해 GSSG가 GSH로 변화하여 수정체중의 GSH의 량이 증대하므로서 백내장에 유효한 것을 발견하였다.

또 각막질환의 치료효과를 조사하는 지표로서 GSSG의 각막 창상 치유촉진 효과를 검토한 결과 GSSG를 함유하는 본 발명 점안제는 대조의 기제와 비교하여 명백히 각막 창상유촉진 작용을 가지고 있으며 각막질환의 치료제로서 유용한 것을 발견하였다.

GSSG 점안제의 중요한 목적인 안정성이 있으나 본 발명의 점안에는 안정성 시험의 항에서 설명하는 바와 같이 대단히 안정적이며 GSH의 수용액이 실은 1개월로 잔존율이 약90%인 것에 대하여 같은 조건에서는 거의 잔존율의 저하가 인정되지 않았.

본 발명 점안제의 GSSG의 농도는 그의 효과가 발휘되는 것이면 좋으며, 0.5 내지 5%의 것이 바람직하지만 증상, 연령 등에 따라 적의 선택하면 된다.

pH는 안과 제제로 허용되는 범위내에 있으면 좋으나, 4 내지 7의 범위가 바람직하다.

본제제는 점안제로서 통상적으로 사용되는 첨가물 예를들면, 파라옥시 벤조산 에스테르, 염화벤잘코놈, 클로로부타늄 등의 방부제, 염화나트륨, 글리세린, 만니톨, 등의 등장화제, ε-아미노카프론산, 초산나트륨, 린산나트륨 등의 완충화제, 에데트산나트륨 등의 안정화재, 폴리비날알콜 등의 점주화제, 회염산, 수산화나트륨 등의 pH 조절제, 유동피라핀이나 백색와세린 등의 연고기제 등을 필요에 따라 사용할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 점안제는 통상 1회 1방울 내지 수방울, 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.

또한 본 발명 점안제의 제형은 점안액, 안연고의 어느 것이라도 좋으며, 이하에 실시예로서 그의 제제예를 열거한다.

「실시예」

실시예 1(점안액)

처방 1 100ml 중

산화형 글루타티온 2.0g

ε-아미노 카프론산 0.2g

염화나트륨 0.6g

염화벤잘코늄 0.005g

수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

제법

멸균 정제수 80ml에 산화형 글루타티온, ε-아미노카프론산, 염화나트륨, 염화벤잘코늄을 가하여 용해한 후, 수산화나트륨을 가하여 용해한 후 수산화나트륨을 사용하여 pH를 5.0로 조정한다. 멸균 정제수를 가하여 전량을 100ml로 한다.

동일한 방법을 사용하여 처방 2 내지 6의 점안액을 조제하였다.

처방 2 100ml 중(pH 6.0)

산화형 글루타티온 2.0g

초산 나트륨 0.2g

염화 나트륨 0.6g

염화 벤잘코늄 0.005g

에테르산 나트륨 0.01g

회염산 또는 수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

처방3 100ml 중 (pH 5.0)

산화형 글루타티온 2.0g

초산나트륨 0.2g

글리세린 2.0g

파라옥시벤조산메틸 0.005g

파라옥시벤조산프로필 0.01g

수산화나트륨 또는 회염산 적량

멸균 정제수 적량

처방 4 100ml중 (pH 5.2)

산화형 글루타티온 2.0g

폴리비닐 알콜 1.0g

만니톨 3.5g

염화벤잘코늄 0.005g

수산환나트륨 적량

멸균정제수 적량

처방 5 100ml중 (pH 4.0)

산화형 글루타티온 5.0g

초산 나트륨 0.2g

염화 벤잘코늄 0.005g

에데트산 나트륨 0.01g

수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

처방 6 100ml 중(pH 5,0)

산화형 글루타티온 0.5g

인산 나트륨 0.2g

염화나트륨 0.7g

염화벤잘코늄 0.005g

에데트산나트륨 0.01g

회염산 또는 수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

실시예 2

처방 7(안연고) 100g 중

산화형 글루파티온 2.0g

유동 파라핀 10g

백색와세린 88g

제법

유동 파라핀 중에 산화형 글루타티온에 가하여 분산시킨다. 이것을 80oC로 가열한 백색 와세린 중에 가해 탈기하면서 천천히 교반하여 실온까지 냉각한다.

안정성 시험

본 발명 점안제의 안정성을 조사하기 위하여 pH를 6으로 조정한 2%의 산화형 글루타티온 수용액과 GSH 수용액을 만들고 실온에서 1개월간 보존한 후, 그의 잔존율을 측정하였다.

그 결과 GSH 수용액의 잔존율이 약 90%이였든 것에 대하여 산화형 글루타티온 수용액으로는 잔존율의 저하는 거의 인정되지 않았다.

이런점으로, 본 발명 점안제가 GSH 점안제에 비하여 안정성이 몹시 뛰어나고 있다는 것을 알 수 있다.

약리시험(1)

각막질환의 치료제로서의 유용성을 검토하기 위하여 본 발명 점안제의 각막 창상 치유 촉진작용에 관하여 조사하였다. 약무의 각막 창상치유촉진 작용을 좌하는 방법으로서는, n-헵탄올을 사용한 각막상피막리법이 알려져 있기 때문에 이 방법을 사용하였다.

(실험 방법)

실험은 Cintron 등의 방법(Ophthalmic Res., 11, 90(1979)을 사용하여 행하였다. 산화형 글루타티온은 생리식염액(0.9% 염화나트륨액)에 용해하고 pH 6.0으로 조제한 것을 토끼의 각막상피박리후, 1회 1방울, 1일 4회 점안하였다. 창상 면적을 측정하므로서 각막 창상 치유촉진 작용을 조사하였다. 또한 대조로서 생리식염액을 사용하였다.

(실험결과)

점안직전의 창상면적을 100%로 하여 각 시간에서의 창상면적율표 1로 나타낸다.

약리시험(2)

산화형 글루타티온을 투여하므로서 수정체 중의 GSH의 량이 어떻게 변화하는 가를 쥐의 수정체를 사용하여 측정하였다.

1) 적출직후의 수정체에 대한 영향 Wistar계 웅성쥐의 수정체를 적출하여 15mM이 산화형 글루타티온 함유한 포도당 함유 린겔액으로 5시간 인큐베이트 한후, 수정체중의 GSH의 량을 측정하였다.

결과

결과를 표 2에 나타낸다.

표2에 나타낸 바와 같이 산화형 글루타티온을 첨가한 것으로는 수정체 중에서 GSHD가 증가하고 있는 것은 명백하다.

2) 당백내장 수정체에 대한 영향

적출한 수정제를 미리 55.6mM의 글루코스를 함유한 용액으로 인큐베이트하여 당백내장 수정체를 만든다(Can. J. Ophthalmol. 16, 32(1981)). 이것에 대하여 1)과 동일한 방법을 사용하여 실험하고, 수정체 중의 GSH의 량을 측정하였다.

결과

결과를 표 3에 나타낸다.

표 3에 나타내고 있는 바와 같이 당백내장 수정체로는 표 2에 나타낸 정상 수정체에 비해 GSH가 저하되고 있으나 이것에 대하여도 산화형 글루타티온을 함유한 용액으로 인큐베이트한 수정체에서는 GSH량의 증가가 인정되었다.

Claims (2)

1. 산화형 글루타티온 또는 그의 염류를 주성분으로 하는 항백냐장 점안제.
2. 산화형 글루타티온 또는 그의 염류를 주성분으로 하는 각막 창상치유 점안제