KR20220067551A - 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제 - Google Patents

낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제 Download PDF

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브렛 씨. 북서
브렛 비. 부쉬
제러미 제이. 클레멘스
토마스 클리블랜드
티모시 리처드 쿤
브라이언 프리먼
세나이트 지. 기르마이
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안톤 브이. 굴레비치
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요시히로 이시하라
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파브리스 피어
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Abstract

본 개시는 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR)의 조절제, 적어도 하나의 이러한 조절제를 함유하는 약학적 조성물, 이러한 조절제 및 약학적 조성물을 사용해 낭성 섬유증을 치료하는 방법, 및 이러한 조절제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제
본 출원은 2019년 8월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/886,611호 및 2019년 8월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/886,739호의 이익을 주장하며, 이들의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 통합된다.
본 발명은 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자(CFTR)의 조절제, 상기 조절제를 함유하는 약학적 조성물, 이러한 조절제 및 약학적 조성물을 사용해 낭성 섬유증을 치료하는 방법, 및 이러한 조절제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
낭성 섬유증(CF)은 전 세계적으로 약 70,000명의 아동과 성인에게 영향을 미치는 열성 유전 질환이다. CF 치료의 진전에도 불구하고, 치료법은 없다.
CF 환자의 경우, 호흡기 상피에서 내인성으로 발현된 CFTR의 돌연변이는 정단 음이온 분비를 감소시켜 이온 및 체액 수송의 불균형을 유발한다. 이로 인한 음이온 수송의 감소는 폐에서 점액 축적을 증가시키고, CF 환자를 결국 사망에 이르게 하는 미생물 감염을 수반하는 데 기여한다. 호흡기 질환 이외에, CF 환자들은 일반적으로 위장 문제 및 췌장 기능 부전을 앓고 있으며, 치료하지 않고 방치하는 경우 사망에 이르게 된다. 또한, 남성 남성 섬유증 환자의 대부분은 불임이고, 여성 낭성 섬유증 환자들 가운데 생식력이 감소되는 경우도 있다.
CFTR 유전자의 서열 분석은 다양한 질병 유발 돌연변이를 밝혀냈다(Cutting, G. R. 등의 문헌[(1990) Nature 346:366-369]; Dean, M. 등의 문헌[(1990) Cell 61:863:870]; 및 Kerem, B-S. 등의 문헌[(1989) Science 245:1073-1080]; Kerem, B-S 등의 문헌[(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451]). 현재까지, CF 유전자에서 2000개가 넘는 돌연변이가 식별되었으며; 현재, CFTR2 데이터베이스에는 이들 식별된 돌연변이 중 432개에 대한 정보만이 포함되어 있고, 352개의 돌연변이를 질환 유발자로서 정의하기에 충분한 증거가 있다. 가장 흔한 질환 유발 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 508 위치에서 페닐알라닌의 결실이며, 이는 일반적으로 F508del 돌연변이로서 지칭된다. 이러한 돌연변이는 낭성 섬유증의 많은 사례에서 발생하며 중증 질환과 관련이 있다.
CFTR에서 잔기 508의 결실은 초기 단백질의 올바른 접힘을 방해한다. 이는 돌연변이체 단백질이 소포체(ER)를 빠져나가 플라즈마 막으로 이동할 수 없게 한다. 그 결과, 막 내에 존재하는 음이온 수송을 위한 CFTR 채널의 수는 야생형 CFTR, 즉 돌연변이가 없는 CFTR을 발현하는 세포에서 관찰된 것보다 훨씬 더 적다. 이동의 제약 외에도, 돌연변이는 채널 게이팅을 손상시킨다. 이와 함께, 막 내 채널 수의 감소 및 게이팅의 결함은 상피를 가로지르는 음이온 및 유체 수송의 감소를 초래한다. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). F508del 돌연변이로 인해 손상된 채널은 야생형 CFTR 채널보다 덜 기능적이지만 여전히 기능적이다. (Dalemans 등의 문헌[(1991), Nature Lond. 354: 526-528]; Pasyk 및 Foskett의 문헌[(1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50]). F508del 이외에, 수송, 합성, 및/또는 채널 게이팅을 손상시키는 CFTR에서의 다른 질환 유발 돌연변이는 상향 또는 하향 조절되어 음이온 분비를 변경시키고 질환 진행 및/또는 중증도를 변화시킬 수 있다.
CFTR은 흡수 및 분비 상피 세포를 포함하는 다양한 세포 유형에서 발현되는 cAMP/ATP-매개 음이온 채널이며, 이는 막을 가로지르는 음이온 플럭스뿐만 아니라 다른 이온 채널 및 단백질의 활성도 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적인 기능은 호흡기 및 소화 조직을 포함하는, 전신에 걸쳐 전해질 수송을 유지하는 데 중요하다. CFTR은 각각 6개의 막관통 나선 및 뉴클레오티드 결합 도메인을 함유하는 막관통 도메인의 탠덤 반복체로 이루어진 단백질을 암호화하는 1480개의 아미노산으로 구성된다. 2개의 막관통 도메인은, 채널 활성 및 세포 수송을 조절하는 다수의 인산화 부위를 갖는 큰 극성 조절(R) 도메인에 의해 연결된다.
염화물 수송은 세포의 기저측 표면에서 발현된 정점 막 및 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널 상에 존재하는 ENaC 및 CFTR의 활성 조절에 의해 일어난다. 내강 측으로부터 염화물의 이차적 능동 수송은 세포내 염화물의 축적을 초래하는데, 이어서 이는 Cl- 채널을 통해 세포를 수동적으로 떠날 수 있고, 이는 벡터 수송을 초래한다. 기저측 표면 상의 Na+/2Cl-/K+ 공동수송체, Na+-K+-ATPase 펌프, 및 기저측 막 K+ 채널과 내강 측면 상의 CFTR의 배열은 내강 측면 상의 CFTR을 통해 염화물의 분비를 조정한다. 물은 아마도 스스로 능동적으로 운반되지 않기 때문에, 상피를 가로지르는 물의 흐름은 나트륨과 염화물의 벌크 흐름에 의해 생성된 작은 상피관통 삼투압 구배에 의존한다.
최근에 다수의 CFTR 조절 화합물이 식별되었다. 그러나, 낭성 섬유증 및 다른 CFTR 매개 질환, 및 특히 이들 질환의 보다 위중한 형태를 치료하거나 이들 질환의 중증도를 감소시킬 수 있는 화합물이 여전히 필요하다.
본 발명의 일 양태는 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신규한 화합물을 제공한다..
식 (I)은 다음 구조에 포함되는 화합물:
Figure pct00001
(I)
이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체 중 어느 하나의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐 고리이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R0은 R11 또는
Figure pct00002
이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
　　　　　　　　　　　　- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
　　　　　　　　　　　　- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00003
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00004
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
식 (I)은 식 (II)의 화합물:
Figure pct00005
(II),
이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체 중 어느 하나의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐 고리이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00006
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00007
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
식 (I)는 식 (III)의 화합물:
Figure pct00008
(III),
이들 화합물의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체 중 어느 하나의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00009
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00010
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 개시된 신규 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 적어도 하나의 추가의 활성 약학적 성분을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 CFTR-매개 질환인 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물로서, 적어도 하나의 추가 성분을 약학적 조성물의 일부로서 임의로 포함하는 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물은 (a) 테자카프터(tezacaftor) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; (b) 이바카프터(ivacaftor) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체(예: D-이바카프터(D-ivacaftor))로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및/또는 (c) 루마카프터(lumacaftor) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 CFTR-매개 질환인 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 중수소화된 유도체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 임의로 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카복스아미드 (테자카프터), N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드 (이바카프터), 또는 N-(2-(터트-부틸)-5-하이드록시-4-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드 (D-이바카프터), 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판 카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 (루마카프터)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 CFTR 조절제를 추가로 투여하는 단계를 포함한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, "테자카프터"는 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카복스아미드를 지칭하며, 이는 다음의 구조로 도시될 수 있다:
Figure pct00011
.
테자카프터는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 테자카프터 및 테자카프터의 제조 및 사용 방법은 WO 2010/053471, WO 2011/119984, WO 2011/133751, WO 2011/133951, WO 2015/160787, 및 US 2009/0131492에 개시되어 있으며, 각각은 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, "이바카프터(ivacaftor)"는 N-(5-하이드록시-2,4-디-터트-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드를 지칭하며, 이는 다음의 구조에 의해 도시된다:
Figure pct00012
.
이바카프터 또한 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 이바카프터 및 이바카프터의 제조 및 사용 방법은 WO 2006/002421, WO 2007/079139, WO 2010/108162, 및 WO 2010/019239에 개시되어 있으며, 각각은 참조로서 본원에 통합된다.
일부 구현예에서, 이바카프터의 중수소화된 유도체(D-이바카프터)가 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용된다. 다음 구조에 의해 도시된 바와 같이, D-이바카프터에 대한 화학명은 N-(2-(터트-부틸)-5-하이드록시-4-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드이다:
Figure pct00013
.
D-이바카프터는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. D-이바카프터 및 D-이바카프터의 제조 및 사용 방법은 WO 2012/158885, WO 2014/078842, 및 미국 특허 제8,865,902호에 개시되어 있으며, 각각은 참조로서 본원에 통합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "루마카프터(lumacaftor)"는 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산을 지칭하며, 이는 다음의 화학 구조로 도시된다:
Figure pct00014
.
루마카프터는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 루마카프터 및 루마카프터의 제조 및 사용 방법은 WO 2007/056341, WO 2009/073757, 및 WO 2009/076142에 개시되어 있으며, 이들의 참조로서 본원에 통합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬(alkyl)"은 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 탄소 원자와 같은) 탄소 원자를 함유하는 포화, 분지형 또는 비분지형 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬기(haloalkyl group)"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시(alkyoxy)"는 산소 원자에 공유 결합된 알킬 또는 시클로알킬을 지칭한다. 알콕시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알콕실기(haloalkoxyl group)"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬(cycloalkyl)"은 3~12개의 탄소(예를 들어, 3~10개의 탄소)를 갖는 환형, 이환, 삼환 , 또는 다환 비방향족 탄화수소기를 지칭한다. "시클로알킬기"는 단환 고리, 이환 고리, 삼환 고리, 가교된 고리, 융합된 고리, 및 스피로 고리(모노스피로 고리 및 디스피로 고리를 포함함)를 포함한다. 시클로알킬기의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 노르보닐, 및 디스피로[2.0.2.1]헵탄이다. 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴 고리"는 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자인 적어도 하나의 고리 원자를 포함하는 방향족 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴 고리"는 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자인 적어도 하나의 고리 원자를 포함하는 고리 내에 3~12개의 원자(예를 들어, 3~10개의 원자)를 함유하는 비방향족 탄화수소를 지칭한다. "헤테로시클릴" 고리는 단환 고리, 이환 고리, 삼환 고리, 가교된 고리, 융합된 고리, 및 스피로 고리(모노 스피로 및 디스피로 고리를 포함함)를 포함한다.
"치환된(substituted)"은 "임의(optionally)"라는 용어가 선행하는지 여부와 무관하게, "치환된" 기의 적어도 하나의 수소가 치환기로 치환되는 것을 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, "임의 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에서 적절한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 둘 이상의 위치가 지정된 군으로부터 선택된 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
질소에 대한 보호기의 예는, 예를 들어, t-부틸 카바메이트(Boc), 벤질(Bn), 파라-메톡시벤질(PMB), 테트라하이드로피라닐(THP), 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 벤질 카바메이트(Cbz), 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Thrioc), 알릴 카바메이트(Aloc 또는 Alloc), 포름아미드, 아세트아미드, 벤즈아미드, 알릴아미드, 트리플루오로아세트아미드, 트리페닐메틸아민, 벤질리덴아민, 및 p-툴루엔솔폰아미드를 포함한다. 질소 보호기의 포괄 목록은 Wuts, P. G. M.의 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Fifth Edition," 2014, John Wiley and Sons]에서 확인할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중수소화된 유도체(들)(deuterated derivative(s))"는 기준 화합물과 동일한 화학 구조를 갖지만, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 치환된 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CFTR"은 낭성 섬유증 막관통 전도 조절자를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CFTR 조절제"는 CFTR의 활성을 증가시키는 화합물을 지칭한다. CFTR 조절제에 의한 활성의 증가에는 CFTR을 교정, 강화, 안정화 및/또는 증폭시키는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CFTR 교정자(CFTR corrector)"는 CFTR의 가공 및 수송을 용이하게 하여 세포 표면에서 CFTR의 양을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 신규한 화합물은 CFTR 교정자이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "CFTR 강화제(CFTR potentiator)"는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 채널 활성을 증가시켜 이온 수송을 강화시키는 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 이바카프터 및 D-이바카프터는 CFTR 강화제이다. 식 (I)의 화합물, 식 (II-Ai), 식 (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물과 다른 명시된 CFTR 조절제와의 조합이 본원에서 기술될 때, 이 조합과 관련하여 "이바카프터 또는 D-이바카프터"를 언급하는 것은 이바카프터 또는 D-이바카프터 중 어느 하나가 조합에 포함되지만 둘 다가 포함되는 것이 아니라는 것을 의미함을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 약학적 성분" 또는 "치료제(API)"는 생물학적으로 활성인 화합물을 지칭한다.
용어 "환자(patient)" 및 "대상체(subject)"는 상호 교환적으로 사용되며 인간을 포함하는 동물을 지칭한다.
용어 "유효 투여량(effective dose)" 및 "유효량(effective amount)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 투여되는 대상에게 원하는 효과(예: CF 또는 CF 증상의 개선, CF 또는 CF 증상의 중증도 경감)를 생성하는 해당 화합물의 양을 지칭한다. 유효 투여량의 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라지게 되며, 당업자가 공지된 기술을 사용해 확인할 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd의 문헌[(1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료(treatment, treating 등)"는 일반적으로 대상체에서 CF의 하나 이상의 증상을 개선하는 것, 또는 CF 또는 CF의 하나 이상의 증상의 중증도를 경감시키는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"는 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: 대상체의 성장 증가, 체중 증가, 폐에서의 점액 감소, 췌장 및/또는 간 기능 개선, 흉부 감염 감소, 및/또는 기침 또는 호흡곤란의 감소. 이들 증상 중 어느 하나의 중증도를 개선하거나 완화시키는 것은 당업계에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 2개 이상의 화합물, 제제, 또는 추가 활성 약학적 성분을 지칭할 때의 용어 "병용(in combination with)"은 환자에게 2개 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분을 서로에 대해 먼저, 동시에, 나중에 투여하는 것을 의미한다.
용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은, 조성물 또는 투여 형태의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련하여 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 값, 또는 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자가 인식하는 투여량, 양, 또는 중량%의 범위를 포함한다. 용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 지칭할 수 있으며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법에 따라 부분적으로 달라진다. 일부 구현예에서, 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 이내를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용매"는 생성물이 적어도 부분적으로 용해될 수 있는 (생성물의 용해도 >1 g/l인) 임의의 액체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실온" 또는 "주변 온도"는 15℃ 내지 30℃를 의미한다.
본 발명의 소정의 화합물은 별도의 입체이성질체 또는 거울상 이성질체 및/또는 이들 입체이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 개시된 소정의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며, 비록 하나의 호변이성질체 구조만이 도시되어 있지만, 모든 호변이성질체 형태가 의도된다. 예를 들어, 화합물 A에 대한 설명은 이의 호변이성질체 화합물 B를 포함하는 것으로 이해되며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다:
Figure pct00015
본원에서 사용되는 바와 같이, "최소 기능(MF) 돌연변이"는 최소 CFTR 기능(기능이 없거나 거의 없는 CFTR 단백질)과 관련된 CFTR 유전자 돌연변이를 지칭하며, 예를 들어, CFTR 채널의 개방 및 폐쇄 능력의 심각한 결함과 관련된 돌연변이(채널 게이팅 결함 또는 "게이팅 돌연변이"로 알려짐); 세포의 CFTR 가공 및 세포 표면으로의 CFTR 전달에 있어서 심각한 결함과 관련된 돌연변이; CFTR 무합성(또는 최소 합성)과 관련된 돌연변이; 및 채널 전도도의 심각한 결함과 관련된 돌연변이를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시의 화합물의 염 형태로서 비독성인 염의 형태를 지칭한다. 본 개시의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산, 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 화합물의 "유리 염기" 형태는, 예를 들어 이온 결합된 염을 함유하지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 화학식과 관련하여 "및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체"라는 문구는 "및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 전술한 것들 중 어느 하나의 중수소화된 유도체"와 상호 교환적으로 사용된다. 이들 문구는 참조된 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 참조된 화합물 중 어느 하나의 중수소화된 유도체, 및 이들 중수소화된 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하도록 의도된다.
당업자는, "화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"의 양이 개시될 때, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 양이 화합물의 유리 염기의 농도와 등량이라는 것을 인식할 것이다. 본원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 개시된 양이 이들의 유리 염기 형태에 기초한다는 것을 주목한다.　
적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, S. M. Berge 등의 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 기술되어 있는 것들이다. 예를 들어, 상기 문헌의 표 1은 다음의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
아세트산염 요오드화물 벤자틴
벤젠설포네이트 이세티오네이트 클로로프로카인
벤조에이트 젖산염 콜린
중탄산염 락토비온산염 다이에탄올아민
중주석산염 말산염 에틸렌다이아민
브롬화물 말레인산염 메글루민
에데트산칼슘 만델산염 프로카인
캄실레이트 메실레이트 알루미늄
탄산염 메틸브롬화물 칼슘
염화물 메틸니트레이트 리튬
구연산염 메틸설페이트 마그네슘
중염산염 뮤케이트 칼륨
에데트산염 나프실레이트 나트륨
에디실레이트 질산염 아연
에스톨레이트 파모에이트(엠보네이트)
에실레이트 판토테네이트
푸마르산염 인산염/이인산염
글루셉테이트 폴리갈락투론산염
글루콘산염 살리실산염
글루탐산염 스테아르산염
글리콜릴라사닐레이트 서브아세테이트
헥실레소르시네이트 숙신산염
하이드라바민 황산염
브롬화수소산염 탄닌산염
염산염 타르타르산염
하이드록시나프토에이트 테오시에이트
트리에티오디드
약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 비제한적인 예는: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 또는 과염소산과 같은 무기산으로 형성된 염; 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 염; 및 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 아디핀산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스코르브산염(ascorbate), 아스파르트산염(aspartate), 벤젠설폰산염(benzenesulfonate), 벤조산염(benzoate), 중황산염(bisulfate), 붕산염(borate), 부티르산염(butyrate), 캠퍼산염(camphorate), 캠퍼설폰산염(camphorsulfonate), 구연산염(citrate), 시클로펜탄프로피온산염(cyclopentanepropionate), 이글루콘산(digluconate), 도데실황산염(dodecylsulfate), 에탄설폰산염(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵톤산염(glucoheptonate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 글루콘산염(gluconate), 헤미황산염(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 2-하이드록시-에탄설폰산염(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토바이온산염(lactobionate), 젖산염(lactate), 라우린산염(laurate), 라우릴 황산염(lauryl sulfate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), 2-나프탈설폰산염(2-naphthalenesulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 질산염(nitrate), 올레산염(oleate), 옥살산염(oxalate), 팔미트산염(palmitate), 파모산염(pamoate), 펙틴산염(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피온산염(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 스테아르산염(stearate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 타르타르산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), p-톨루엔설폰산염(p-toluenesulfonate), 운데카노산염(undecanoate), 발레르산염(valerate)의 염을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시는 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화를 고려한다. 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염의 적절한 비제한적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 비제한적인 예는 암모늄, 사차 암모늄, 및 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염, 및 아릴 설폰산염과 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 적절한 비제한적인 예는 베실산염 및 글루코사민 염을 포함한다.
구현예의 상세한 설명
식 (II)의 화합물, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염에 추가하여, 본 발명은 식 (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Ai)의 화합물:
Figure pct00016
(II-Ai),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00017
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00018
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Aii), (II-Aiii), 또는 (II-Aiv)의 화합물:
Figure pct00019
(II-Aii),
Figure pct00020
(II-Aiii), 또는
Figure pct00021
(II-Aiv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00022
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00023
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Av)의 화합물:
Figure pct00024
(II-Av),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00025
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00026
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Avi)의 화합물:
Figure pct00027
(II-Avi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00028
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00029
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), 또는 (II-Biv)의 화합물:
Figure pct00030
(II-Bi),
Figure pct00031
(II-Bii),
Figure pct00032
(II-Biii), 또는
Figure pct00033
(II-Biv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00034
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00035
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Bv)의 화합물:
Figure pct00036
(II-Bv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00037
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00038
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Bvi)의 화합물:
Figure pct00039
(II-Bvi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00040
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00041
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), 또는 (II-Civ)의 화합물:
Figure pct00042
(II-Ci),
Figure pct00043
(II-Cii),
Figure pct00044
(II-Ciii), 또는
Figure pct00045
(II-Civ),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Cv)의 화합물:
Figure pct00046
(II-Cv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Cvi)의 화합물:
Figure pct00047
(II-Cvi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환된다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 화합물 1, 43, 216, 223, 242, 251, 257, 258, 266, 270, 및 271 이외의 화합물이다.
또한, 표 3A에 도시된 구조식을 갖는 화합물, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 개시된다.
식 (II)의 화합물, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염에 추가하여, 본 발명은 식 (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Ai), (III-Aii), 또는 (III-Aiii)의 화합물:
Figure pct00048
(III-Ai),
Figure pct00049
(III-Aii), 또는
Figure pct00050
(III-Aiii),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
　- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00051
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00052
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Aiv), (III-Av), 또는 (II-Avi)의 화합물:
Figure pct00053
(III-Aiv),
Figure pct00054
(III-Av), 또는
Figure pct00055
(III-Avi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00056
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00057
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Avii), 또는 (II-Aviii)의 화합물:
Figure pct00058
(III-Avii) 또는
Figure pct00059
(III-Aviii),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00060
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00061
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), 또는 (III-Biv)의 화합물:
Figure pct00062
(III-Bi),
Figure pct00063
(III-Bii),
Figure pct00064
(III-Biii), 또는
Figure pct00065
(III-Biv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00066
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00067
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Bv) 또는 (III-Bvi)의 화합물:
Figure pct00068
(III-Bv) 또는
Figure pct00069
(III-Bvi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00070
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00071
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), 또는 (III-Civ)의 화합물:
Figure pct00072
(III-Ci),
Figure pct00073
(III-Cii),
Figure pct00074
(III-Ciii), 또는
Figure pct00075
(III-Civ),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Cv) 또는 (III-Cvi)의 화합물:
Figure pct00076
(III-Cv) 또는
Figure pct00077
(III-Cvi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
또한, 표 3B에 도시된 구조식을 갖는 화합물, 이의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 개시된다.
치료 방법
예를 들어 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본원에 개시된 신규한 화합물 중 어느 하나는 CFTR 조절제로서 작용할 수 있다(즉, 신체 내에서 CFTR 활성을 조절한다). CFTR을 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 고통을 받는 개체는 CFTR 조절제를 투여 받음으로써 이점을 누릴 수 있다. CFTR 돌연변이는 CFTR의 양(세포 표면에 있는 CFTR 채널의 수)에 영향을 미치거나, CFTR 기능(이온을 개방하고 수송하는 각 채널의 기능적 능력)에 영향을 미칠 수 있다. CFTR 양에 영향을 미치는 돌연변이는, 합성 결함(클래스 I 결함)을 야기하는 돌연변이, 가공 및 수송 결함(클래스 II 결함)을 유발하는 돌연변이, CFTR의 합성 감소(클래스 V 결함)을 유발하는 돌연변이, 및 CFTR의 표면 안정성 감소(클래스 VI 결함)를 유발하는 돌연변이를 포함한다. CFTR 기능에 영향을 미치는 돌연변이는 게이팅 결함(클래스 III 결함)을 유발하는 돌연변이 및 전도도 결함(클래스 IV 결함)을 유발하는 돌연변이를 포함한다. 일부 CFTR 돌연변이는 다수의 클래스의 특성을 나타낸다. CFTR 유전자의 소정의 돌연변이는 낭성 섬유증을 초래한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 환자에게서 낭성 섬유증을 치료하거나, 낭성 섬유증의 중증도를 경감하거나, 낭성 섬유증의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 예를 들어 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본원에 개시된 신규한 화합물 중 어느 하나를 단독으로 투여하거나, 또 다른 활성 성분, 예컨대 하나 이상의 CFTR 조절제와 병용 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CFTR 조절제는 이바카프터, D-이바카프터, 루마카프터, 및 테자카프터로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 F508del/최소 기능(MF) 유전자형, F508del/F508del 유전자형(F508del 돌연변이에 대해 동형접합성), F508del/게이팅 유전자형, 또는 F508del/잔존 기능(RF) 유전자형을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 이형접합성이고 F508del 돌연변이를 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 N1303K 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 구현예에서, 5 mg 내지 500 mg의 본원에 개시된 화합물, 이의 호변이성질체, 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 환자는 이형접합성이고 표 2로부터 선택된 하나의 대립유전자 상에 F508del 돌연변이를 갖고 다른 하나의 대립유전자 상에 돌연변이를 갖는다.
CFTR 돌연변이
돌연변이
Q2X L218X Q525X R792X E1104X
S4X Q220X G542X E822X W1145X
W19X Y275X G550X W882X R1158X
G27X C276X Q552X W846X R1162X
Q39X Q290X R553X Y849X S1196X
W57X G330X E585X R851X W1204X
E60X W401X G673X Q890X L1254X
R75X Q414X Q685X S912X S1255X
L88X S434X R709X Y913X W1282X
E92X S466X K710X Q1042X Q1313X
Q98X S489X Q715X W1089X Q1330X
Y122X Q493X L732X Y1092X E1371X
E193X W496X R764X W1098X Q1382X
W216X C524X R785X R1102X Q1411X
185+1G→T 711+5G→A 1717-8G→A 2622+1G→A 3121-1G→A
296+1G→A 712-1G→T 1717-1G→A 2790-1G→C 3500-2A→G
296+1G→T 1248+1G→A 1811+1G→C 3040G→C (G970R) 3600+2insT
405+1G→A 1249-1G→A 1811+1.6kbA→G 3850-1G→A
405+3A→C 1341+1G→A 1811+1643G→T 3120G→A 4005+1G→A
406-1G→A 1525-2A→G 1812-1G→A 3120+1G→A 4374+1G→T
621+1G→T 1525-1G→A 1898+1G→A 3121-2A→G
711+1G→T 1898+1G→C
182delT 1078delT 1677delTA 2711delT 3737delA
306insA 1119delA 1782delA 2732insA 3791delC
306delTAGA 1138insG 1824delA 2869insG 3821delT
365-366insT 1154insTC 1833delT 2896insAG 3876delA
394delTT 1161delC 2043delG 2942insT 3878delG
442delA 1213delT 2143delT 2957delT 3905insT
444delA 1259insA 2183AA→G 3007delG 4016insT
457TAT→G 1288insTA 2184delA 3028delA 4021dupT
541delC 1343delG 2184insA 3171delC 4022insT
574delA 1471delA 2307insA 3171insC 4040delA
663delT 1497delGG 2347delG 3271delGG 4279insA
849delG 1548delG 2585delT 3349insT 4326delTC
935delA 1609del CA 2594delGT 3659delC
CFTRdele1 CFTRdele16-17b 1461ins4
CFTRdele2 CFTRdele17a,17b 1924del7
CFTRdele2,3 CFTRdele17a-18 2055del9→A
CFTRdele2-4 CFTRdele19 2105-2117del13insAGAAA
CFTRdele3-10,14b-16 CFTRdele19-21 2372del8
CFTRdele4-7 CFTRdele21 2721del11
CFTRdele4-11 CFTRdele22-24 2991del32
CFTR50kbdel CFTRdele22,23 3667ins4
CFTRdup6b-10 124del23bp 4010del4
CFTRdele11 602del14 4209TGTT→AA
CFTRdele13,14a 852del22
CFTRdele14b-17b 991del5
A46D V520F Y569D N1303K
G85E A559T L1065P
R347P R560T R1066C
L467P R560S L1077P
I507del A561E M1101K
일부 구현예에서, 본 개시는 또한 전술한 화합물의 동위원소 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 치료 방법에 관한 것으로서, 이러한 화합물 및 염의 화학식 및 변수는 각각 독립적으로 전술한 것 또는 전술한 임의의 다른 구현예와 같으며, 단, 식 중 하나 이상의 원자는 일반적으로 자연적으로 발생하는 (동위원소 표지된) 원자의 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자/원자들로 치환된 것이다. 상업적으로 이용 가능하고 본 개시에 적합한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소 각각의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 포함한다.
동위원소 표지된 화합물 및 염은 다수의 유익한 방식으로 사용될 수 있다. 이들은 약물 및/또는 다양한 유형의 검정, 예컨대 기질 조직 분포 검정에 적합할 수 있다. 예를 들어, 삼중수소 (3H) 표지된 화합물 및/또는 탄소-14(14C -표지된 화합물은 제조가 비교적 간단하고 검출력이 뛰어나기 때문에 기재 조직 분포 검정과 같은 다양한 유형의 검정에 특히 유용하다. 예를 들어, 중수소(2H) 표지된 화합물은 치료적으로 유용하고, 비-2H 표지된 화합물에 비해 잠재적으로 치료에 유리하다. 일반적으로, 중수소(2H) 표지된 화합물 및 염은 후술하는 동역학 동위원소 효과로 인해 동위원소 표지되지 않은 것들에 비해 더 높은 대사 안정성을 가질 수 있다. 더 높은 대사 안정성은 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 저감으로 직접적으로 바뀔 수 있고, 이는 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물 및 염은, 본원의 실시예 부분 및 제조 부분의 합성 반응식 및 관련 설명에 기술된 절차를 수행하여, 비-동위원소 표지된 반응물을 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지된 반응물로 치환함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 동위원소 표지된 화합물 및 염은 중수소(2H) 표지된 화합물이다. 일부 특정 구현예에서, 동위원소 표지된 화합물 및 염은 중수소 (2H) 표지된 것으로서, 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 것이다. 화학 구조에서, 중수소는 "D"로서 표시된다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당업자는 바람직한 시험관 내 특성을 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화하려고 시도한다. 약동학적 프로파일이 나쁜 많은 화합물이 산화 대사에 취약하다고 가정하는 것이 합리적일 수 있다.
중수소 (2H) 표지된 화합물 및 염은 일차 동적 동위원소 효과(kinetic isotope effect)를 통해 화합물의 산화 대사를 조작할 수 있다. 일차 동적 동위원소 효과는 동위원소 핵의 교환에 기인하는 화학 반응에 대한 속도의 변화이며, 이는 결국 이러한 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지(ground state energy)의 변화에 의해 야기된다. 더 무거운 동위원소 교환은 일반적으로 화학적 결합을 위한 기저 상태 에너지를 낮추고, 이에 따라 속도 제한 결합 파괴(rate-limiting bond breakage)를 감소시킨다. 결합 파괴가 다중 생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내에서 또는 그 부근에서 발생하는 경우, 생성물 분포 비율이 실질적으로 변경될 수 있다. 설명하자면: 중수소가 교환 가능하지 않은 위치에서 탄소 원자에 결합되는 경우, kM/kD의 속도 차이는 2~7이 일반적이다. 추가 논의에 대해서는 S. L. Harbeson 및 R. D. Tung의 문헌[Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417]을 참조하고, 동 문헌은 참조로서 본원에 통합된다.
본 개시의 동위원소 표지된 화합물 및 염에 혼입된 동위원소(들)(예를 들어, 중수소)의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 계수(isotopic enrichment factor)"는 특정 동위원소의 동위원소성 풍부함과 천연 풍부함 간의 비율을 의미한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치환기가 중수소로 표시되는 경우, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500개(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소 혼입), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
병용 요법
본원에 개시된 일 양태는, 예를 들어 식 (I)의 화합물, 식 (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 본원에 개시된 신규한 화합물 중 어느 하나를 적어도 하나의 추가 활성 치료 성분과 조합하여 사용해 낭성 섬유증 및 다른 CFTR 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 점액 용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 및 항염증제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 항생제이다. 본원에서 유용한 예시적인 항생제는 토브라마이신 흡입식 분말(TIP)을 포함하는 토브라마이신, 아지트로마이신, 아즈트레오남의 에어로졸화된 형태를 포함하는 아즈트레오남, 아미카신의 리포솜 제형을 포함하는 아미카신, 흡입에 의한 투여에 적합한 시프로플록사신 제형을 포함하는 시프로플록사신, 에어로졸화된 레보플락사신 제형을 포함하는 레보플락사신, 및 두 가지 항생제, 예를 들어 포스포마이신과 토브라마이신의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 제제는 뮤코라이트(mucolyte)이다. 본원에서 유용한 예시적인 뮤코라이트는 Pulmozyme®을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 제제는 기관지확장제이다. 예시적인 기관지확장제는 알부테롤, 메타프로테네롤 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤, 또는 테트라부린 설페이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 제제는 항염증제, 즉 폐의 염증을 감소시킬 수 있는 제제이다. 본원에서 유용한 예시적인 이러한 제제는 이부프로펜, 도코사헥사논산(DHA), 실데나필, 흡입식 글루타티온, 피오글리타존, 하이드록시클로로퀸, 또는 시마바스타틴을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가 제제는 영양제이다. 예시적인 영양제는 Pancreate®, Pancreacarb®, Ultrase®, 또는 Creon®을 포함하는 판크렐리파아제(췌장 효소 대용품), Liprotomase®(구 Trizytek®), Aquadeks®, 또는 글루타티온 흡입을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 영양제는 판크렐리파아제이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 CFTR 조절제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 (a) 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이바카프터 또는 D-이바카프터의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 제공된 병용 요법은 (a) 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi), 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물; (b) 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 (c) D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 병용 요법은 (a) 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi), 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물; (b) 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 (c) D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 병용 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 병용 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 병용 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 테자카프터 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 병용 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 병용 투여된다.
식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 각각은 매일 1회, 매일 2회, 또는 매일 3회 독립적으로 투여될 수 있다. 　 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 리무카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 리무카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 1회 투여되고, D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 루마카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 1회 투여되고, D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 매일 2회 투여된다.
식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 테자카프터, (이바카프터 또는 D-이바카프터), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들의 중수소화된 유도체가 단일 약학적 조성물로서 투여되거나 별도의 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 매일 1회 또는 매일 다회(예: 매일 2회) 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 주어진 양의 API(예: 테자카프터, (이바카프터 또는 D-이바카프터) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)가 매일 또는 1일 1회 또는 2회 투여된다는 것은 상기 주어진 양이 매일 1회 또는 2회 투여할 때마다 투여된다는 것을 의미한다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제1 약학적 조성물로서 투여되고; 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제2 약학적 조성물로서 투여되고; 이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제3 약학적 조성물로서 투여된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제1 약학적 조성물로서 투여되고; 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제2 약학적 조성물로서 투여되고; D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제3 약학적 조성물로서 투여된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제1 약학적 조성물로서 투여되고; 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제2 약학적 조성물로서 투여되고; 루마카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제3 약학적 조성물로서 투여된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제1 약학적 조성물로서 투여되고; 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 및 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제2 약학적 조성물로서 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 약학적 조성물은 이바카프터 또는 D-이바카프터로, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물의 일일 투여량의 절반을 포함하며, 이바카프터 또는 D-이바카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 상기 적어도 하나의 화합물의 다른 절반은 제3 약학적 조성물로서 투여된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제1 약학적 조성물로서 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 약학적 조성물은 매일 2회 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 약학적 조성물은 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 약학적 조성물이 매일 1회 투여되고, 이바카프터 하나만을 포함하는 제2 조성물이 매일 1회 투여된다.
임의의 적합한 약학적 조성물이 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 테자카프터, 이바카프터, D-이바카프터, 루마카프터 및 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염에 사용될 수 있다. 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 위한 일부 예시적인 약학적 조성물은 WO 2011/119984 및 WO 2014/014841에서 확인할 수 있으며, 이들은 참조로서 본원에 통합된다. 이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 위한 일부 예시적인 약학적 조성물은 WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731, 및 WO 2013/130669에서 확인할 수 있고, D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 위한 일부 예시적인 약학적 조성물은 및 이바카프터의 약학적으로 허용 가능한 염은 US 8,865,902, US 9,181,192, US 9,512,079, WO 2017/053455, 및 WO 2018/080591에서 확인할 수 있으며, 이들 모두는 참조로서 본원에 통합된다. 루마카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 위한 일부 예시적인 약학적 조성물은 WO 2010/037066, WO 2011/127421, 및 WO 2014/071122에서 확인할 수 있으며, 이들은 참조로서 본원에 통합된다.
약학적 조성물
본 발명의 또 다른 양태는 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분과의 조합으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 CFTR 조절제이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 CFTR 교정자이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 추가 활성 약학적 성분은 CFTR 강화제이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 적어도 두 가지 추가 활성 약학적 성분(이 중 하나는 CFTR 교정자이고 다른 하나는 CFTR 강화제임)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 (a) 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; (b) 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 (c) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 (a) 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; (b) 이바카프터, D-이바카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 (c) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 (a) 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; (b) 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; (c) 이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 (d) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 (a) 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; (b) 테자카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; (c) D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 (d) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 (a) 식 (I)의 화합물, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), 및 (II-Cvi)의 화합물, 화합물 1~298, 식 (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 화합물 299~397, 화합물 398~436, 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변 이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; (b) 이바카프터 또는 D-이바카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; (c) 푸마카프터 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물; 및 (d) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 임의의 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 제제는 약학적으로 허용 가능한 필러, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제로부터 선택된다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 낭성 섬유증 및 다른 CFTR 매개 질환을 치료하는 데 유용하다.
전술한 바와 같이, 본원에 개시된 약학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 보조제 및 비히클로부터 선택될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체는 원하는 특정 투여 형태에 적합한 경우, 임의의 및 모든 용매, 희석제, 기타 액체 비히클, 분산 보조제, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고형분 결합제, 및 윤활제를 포함한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21판, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York에는 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 종래 담체가, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 달리 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용함으로써 본 개시의 화합물과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 이러한 종래 담체를 사용하는 것도 본 개시의 범위에 포함되는 것으로 본다. 약학적으로 허용 가능한 적절한 담체의 비제한적인 예는 이온 교환기, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예: 인산염, 글리신, 소르브산, 및 소르브산칼륨), 포화 식물성 지방산, 물, 염, 및 전해질(예를 들어, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 및 아연 염)의 부분 글리세리드 혼합물, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 울 지방, 당류(예: 락토오스, 포도당, 및 수크로오스), 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트), 분말 트라가칸스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예: 코코아 버터 및 좌제 왁스), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 올레산 에틸 및 라우린산 에틸), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열원이 없는 물, 등장성 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올, 인산염 완충액, 비독성의 호환 윤활제(예: 라우릴 황산 나트륨 및 스테아린산 마그네슘), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제, 및 항산화제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
추가의 구현예는 다음을 포함한다:
1. 식 (I)의 화합물:
Figure pct00078
(I)
또는 이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐 고리이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R0은 R11 또는
Figure pct00079
이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00080
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00081
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
2. 구현예 1에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물:
Figure pct00082
(II),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐 고리이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3은 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00083
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00084
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
3. 구현예 2에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Ai)의 화합물:
Figure pct00085
(II-Ai),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00086
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00087
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
4. 구현예 2에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Ai), (II-Aiii), 또는 (II-Aiv)의 화합물:
Figure pct00088
(II-Aii),
Figure pct00089
(II-Aiii), 또는
Figure pct00090
(II-Aiv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00091
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00092
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
5. 구현예 2에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Av)의 화합물:
Figure pct00093
(II-Av),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00094
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00095
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
6. 구현예 2에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Avi)의 화합물:
Figure pct00096
(II-Avi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00097
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00098
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
7. 구현예 2에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), 또는 (II-Biv)의 화합물:
Figure pct00099
(II-Bi),
Figure pct00100
(II-Bii),
Figure pct00101
(II-Biii), 또는
Figure pct00102
(II-Biv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00103
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00104
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
8. 구현예 2에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Bv)의 화합물:
Figure pct00105
(II-Bv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00106
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00107
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
9. 구현예 1에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Bvi)의 화합물:
Figure pct00108
(II-Bvi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00109
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00110
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
10. 구현예 2에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), 또는 (II-Civ)의 화합물:
Figure pct00111
(II-Ci),
Figure pct00112
(II-Cii),
Figure pct00113
(II-Ciii), 또는
Figure pct00114
(II-Civ),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
11. 구현예 2에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Cv)의 화합물:
Figure pct00115
(II-Cv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
12. 구현예 2에 있어서, 식 (II)의 화합물은 식 (II-Cvi)의 화합물:
Figure pct00116
(II-Cvi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
- R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬이고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
13. 구현예 2 또는 3에 있어서, X는 O인 화합물, 염, 또는 중수소화된 유도체.
14. 구현예 2 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 페닐, 피리딘, 피리진 및 피라졸로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
15. 구현예 2 내지 7 중 어느 하나에 있어서,
- 고리 A는 페닐이고;
- 하나의 R1 및 하나의 Rb는 이들이 부착되는 원자와 함께 피롤 또는 피리딘을 형성하는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
16. 구현예 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 피리디닐 고리인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
17. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R1은 수소 및 하이드록실로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
18. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R3은 페닐로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
19. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R3은 벤질인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
20. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Rb는 H, CH3, 페닐, 및 이소부틸로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
21. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 각각의 C(R8)(R9) 기는 -CH2-, -CO-,
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
및
Figure pct00130
으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
22. 구현예 2 내지 9 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00131
는
Figure pct00132
인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
23. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11은 수소, 할로겐, 시아노,
Figure pct00133
및 t-Bu로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
24. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R11은 t-Bu인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
25. 구현예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서,
- 하나의 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 페닐, 테트라하이드로피란, 또는 시클로헥실 고리를 형성하고;
- 각각의 R2는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
26. 화합물 1~298(표 3A), 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물.
27. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
28. 구현예 27에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
29. 구현예 28에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 테자카프터, 이바카프터, D-이바카프터, 루마카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
30. 구현예 29에 있어서, 조성물은 테자카프터 및 이바카프터를 포함하는, 약학적 조성물.
31. 구현예 29에 있어서, 조성물은 테자카프터 및 D-이바카프터를 포함하는, 약학적 조성물.
32. 약학적 조성물로서,
(a) 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체; 및
(c) 임의로, (i) 테자카프터
Figure pct00134
,
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물; 및
(ii) 이바카프터, D-이바카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
33. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 27 내지 32 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
34. 구현예 33에 있어서, 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하기 전에, 이와 동시에, 또는 투여 후에 하나 이상의 추가 치료제(들)를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
35. 구현예 33에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 테자카프터, 이바카프터, D-이바카프터, 루마카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 방법.
36. 구현예 35에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 테자카프터 및 이바카프터를 포함하는, 방법.
37. 구현예 35에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 테자카프터 및 D-이바카프터를 포함하는, 방법.
38. 낭성 섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물, 염, 또는 중수소화된 유도체; 또는 구현예 27 내지 32 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물.
39. 낭성 섬유증을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한 구현예 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 27 내지 32 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물.
40. 구현예 1에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 화합물:
Figure pct00135
(III),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 B는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00136
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00137
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
41. 구현예 40에 있어서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Ai), (III-Aii), 또는 (III-Aiii)의 화합물:
Figure pct00138
(III-Ai),
Figure pct00139
(III-Aii), 또는
Figure pct00140
(III-Aiii),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00141
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00142
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
42. 구현예 40에 있어서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Aiv), (III-Av), 또는 (III-Avi)의 화합물:
Figure pct00143
(III-Aiv),
Figure pct00144
(III-Av), 또는
Figure pct00145
(III-Avi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00146
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00147
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
43. 구현예 40에 있어서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Avii) 또는 (III-Aviii)의 화합물:
Figure pct00148
(III-Avii) 또는
Figure pct00149
(III-Aviii),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00150
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00151
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
44. 구현예 40에 있어서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), 또는 (III-Biv)의 화합물:
Figure pct00152
(III-Bi),
Figure pct00153
(III-Bii),
Figure pct00154
(III-Biii), 또는
Figure pct00155
(III-Biv),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00156
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00157
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
45. 구현예 40에 있어서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Bv) 또는 (III-Bvi)의 화합물:
Figure pct00158
(III-Bv) 또는
Figure pct00159
(III-Bvi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- *로 표시된 탄소는 S-입체화학 또는 R-입체화학을 갖고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
- r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
Figure pct00160
, 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
Figure pct00161
는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
46. 구현예 40에 있어서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), 또는 (III-Civ)의 화합물:
Figure pct00162
(III-Ci),
Figure pct00163
(III-Cii),
Figure pct00164
(III-Ciii), 또는
Figure pct00165
(III-Civ),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
47. 구현예 40에 있어서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-Cv) 또는 (III-Cvi)의 화합물:
Figure pct00166
(III-Cv) 또는
Figure pct00167
(III-Cvi),
이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 식 중:
- 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
- m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
- 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
- n은 0, 1, 또는 2이고;
- 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
- 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고; 식 중:
- k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
- 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
- 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
- R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
- q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
- R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
- 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
- 각각의 Rb는 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬기는 하이드록실, -C(O)N(Rx)(Ry), 시아노, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, C1-C6 알킬로 임의 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
- 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되고;
R8 및 R9 중 적어도 하나가 C3-C6 할로알킬기, C3-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 알콕실기, C3-C6 할로알콕실기, 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 적어도 하나의 R3이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 내지 6-원 아릴기로 치환된 C2-C6 알킬 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1 알킬인 경우, 2개의 R3이 결합하여 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
48. 구현예 40 또는 41에 있어서, X는 O인 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
49. 구현예 40 내지 43 또는 48 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는 페닐, 피리딘, 피리진 및 피라졸로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
50. 구현예 40 내지 43 또는 48 중 어느 하나에 있어서,
- 고리 A는 페닐이고;
- 하나의 R1 및 하나의 Rb는 이들이 부착되는 원자와 함께 피롤 또는 피리딘을 형성하는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
51. 구현예 40 또는 48 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 고리 B는 피리디닐 고리인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
52. 구현예 40 내지 42, 44, 46, 또는 48 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 고리 D는 각각이 R4의 q 인스턴스로 치환되는 피리디닐, 피롤릴, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 이미다졸리디노닐, 시클로부틸, 및 페닐로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
53. 구현예 40 내지 42, 44, 46, 또는 48 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 고리 D는
Figure pct00168
Figure pct00169
로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
54. 구현예 53에 있어서, 고리 D는
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
로부터 선택되는, 화합물, 염, 또는 중수소화된 유도체.
55. 구현예 40 내지 47 중 어느 하나에 있어서, R4는 할로겐, 옥소기, 및 -(Y)k-R7기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
56. 구현예 40 내지 54 중 어느 하나에 있어서, R4는 할로겐 및 -(Y)k-R7기로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
57. 구현예 40 내지 56 중 어느 하나에 있어서, R4는 F, Cl, -CH3,
Figure pct00173
Figure pct00174
로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
58. 구현예 40 내지 57 중 어느 하나에 있어서, m은 0인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
59. 구현예 40 내지 57 중 어느 하나에 있어서, R1은 하이드록실인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
60. 구현예 40 내지 59 중 어느 하나에 있어서, R3은 페닐로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
61. 구현예 60에 있어서, R3은 벤질인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
62. 구현예 40 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R3은 C1 알킬인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
63. 구현예 40 내지 62 중 어느 하나에 있어서, n은 0인, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
64. 구현예 40 내지 45 또는 48 내지 63 중 어느 하나에 있어서, Z는
Figure pct00175
로부터 선택되고,
Figure pct00176
는 고리 C에 대한 Z의 부착점을 나타내고,
Figure pct00177
는 고리 A에 대한 Z의 부착점을 나타내는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
65. 구현예 40 내지 45 또는 48 내지 63 중 어느 하나에 있어서, Z는
Figure pct00178
로부터 선택되고,
Figure pct00179
는 고리 C에 대한 Z의 부착점을 나타내고,
Figure pct00180
는 고리 A에 대한 Z의 부착점을 나타내는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
66. 구현예 40 내지 45 또는 48 내지 63 중 어느 하나에 있어서, Rb는 H, -CH3, 페닐,
Figure pct00181
Figure pct00182
로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
67. 구현예 40 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 각각의 C(R8)(R9)기는 -CH2-, -CO-,
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
68. 구현예 40 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 각각의 C(R8)(R9)기는 -CH2-,
Figure pct00190
Figure pct00191
로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
69. 구현예 40 내지 68 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00192
는
Figure pct00193
및
Figure pct00194
로부터 선택되는, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
70. 화합물 299~397(표 3B), 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물.
71. 구현예 40 내지 70 중 어느 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
72. 구현예 71에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
73. 구현예 72에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 테자카프터, 이바카프터, D-이바카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
74. 구현예 72에 있어서, 조성물은 테자카프터 및 이바카프터를 포함하는, 약학적 조성물.
75. 구현예 72에 있어서, 조성물은 테자카프터 및 D-이바카프터를 포함하는, 약학적 조성물.
76. 약학적 조성물로서,
(a) 구현예 40 내지 70 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체; 및
(c) 임의로, (i) 테자카프터
Figure pct00195
,
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물; 및
(ii) 이바카프터, D-이바카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
77. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 40 내지 70 중 어느 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 71 내지 76 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
78. 구현예 77에 있어서, 화합물 또는 약학적 조성물 이전에, 이와 동시에, 또는 이후에 하나 이상의 추가 치료제(들)를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
79. 구현예 78에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 테자카프터, 이바카프터, D-이바카프터, 루마카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 방법.
80. 구현예 79에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 테자카프터 및 이바카프터를 포함하는, 방법.
81. 구현예 79에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 이바카프터 및 D-이바카프터를 포함하는, 방법.
82. 낭성 섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한 구현예 40 내지 70 중 어느 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 71 내지 76 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물.
83. 낭성 섬유증을 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한 구현예 40 내지 70 중 어느 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 구현예 71 내지 76 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물.
84. 화합물 398~436(표 4), 이들의 호변이성질체, 이들 화합물 및 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물.
85. 구현예 84의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
86. 구현예 85에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
87. 구현예 86에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 테자카프터, 이바카프터, D-이바카프터, 루마카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
88. 구현예 87에 있어서, 조성물은 테자카프터 및 이바카프터를 포함하는, 약학적 조성물.
89. 구현예 87에 있어서, 조성물은 테자카프터 및 D-이바카프터를 포함하는, 약학적 조성물.
90. 약학적 조성물로서,
(a) 구현예 84에 따른 적어도 하나의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체; 및
(c) 임의로, (i) 테자카프터
Figure pct00196
,
및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물; 및
(ii) 이바카프터, D-이바카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 중수소화된 유도체로부터 선택된 화합물 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
91. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 구현예 84에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 구현예 85에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
92. 구현예 91에 있어서, 화합물 또는 약학적 조성물 이전에, 이와 동시에, 또는 이후에 하나 이상의 추가 치료제(들)를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
93. 구현예 91에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 테자카프터, 이바카프터, D-이바카프터, 루마카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 방법.
94. 구현예 93에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 테자카프터 및 이바카프터를 포함하는, 방법.
95. 구현예 93에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제(들)는 테자카프터 및 D-이바카프터를 포함하는, 방법.
96. 낭성 섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한, 구현예 84의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 85에 따른 약학적 조성물.
97. 낭성 섬유증의 치료를 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 구현예 84의 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 85에 따른 약학적 조성물.
실시예
약어 목록:
ACN: 아세토니트릴
Boc 무수물 ((Boc)2O): 디-터트-부틸 디카보네이트
CDI: 카보닐 디이미다졸
COMU: (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모폴리노-카베늄 헥사플루오로포스페이트
DABCO: 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄
DBU: 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데스-7-엔
DCM: 디클로로메탄
DI: 탈이온화
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIEA: (DIPEA; N,N-디이소프로필에틸아민)
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭시드
EA: 아세트산에틸
EDC : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
ELSD: 증발 광 산란 검출기
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 아세트산에틸
EtOH: 에탄올
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HPLC : 고성능 액체 크로마토그래피
HMPA : 헥사메틸포스포라미드
Hoveyda-Grubbs 2세대 촉매: (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄, 디클로로[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴](2-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄(II)
IPA: 이소프로판올
[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6 : [4,4'-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트
LAH: 수소화 리튬 알루미늄
LC: 액체 크로마토그래피
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
MTBE: 메틸 터트-부틸 에테르
MeTHF 또는 2-MeTHF: 2-메틸테트라하이드로푸란
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
NMM: N-메틸모폴린
Pd(dppf)Cl2: [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PTFE: 폴리테트라플루오로에틸렌
rt: 실온
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TBS-Cl: 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TMS: 트리메틸실릴
TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드
TPPO-DIAD 복합체: 디이소프로필 아조디카복실레이트와 산화 트리페닐포스핀의 복합체
p-TsOH: p-톨루엔설폰산
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피
일반적인 방법
달리 언급되지 않는 한, 시약 및 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 구입하여 정제 없이 사용하였다.
양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼은, 각각 400 및 100 MHz의 1H 및 13C 공진 주파수에서 작동하는 Bruker Biospin DRX 400 MHz FTNMR 분광계 또는 300 MHz NMR 분광계을 이용해 수득하였다. 1차원 양성자 및 탄소 스펙트럼은, 각각 0.1834 및 0.9083 Hz/Pt의 디지털 해상도에서 20 Hz로 샘플을 회전시키는 광대역 관찰(BBFO) 프로브를 사용하여 수득하였다. 모든 양성자 및 탄소 스펙트럼은, 이전에 공개된 표준 펄스 서열 및 일상적인 가공 파라미터를 사용하여 30℃에서 온도를 제어하여 수득하였다.
또한, NMR(1D 및 2D) 스펙트럼을, 5 mm 다중핵 아이프로브(multinuclear Iprobe)가 구비되고, 400 MHz 및 100 MHz에서 각각 작동하는 Bruker AVNEO 400 MHz 분광계를 이용해 기록하였다.
또한, 1H에 대한 NMR 스펙트럼은 Varian Mercury NMR 기기를 이용해 45도 펄스 각도, 4800 Hz의 스펙트럼 폭, 및 28860개의 획득 지점을 사용하여 300 MHz에서 기록하였다. FID는 32k 지점까지 영으로 채웠고, 푸리에 변환 전에 0.3 Hz의 선폭 확장을 적용하였다. 19F NMR 스펙트럼은 30도 펄스 각도, 100 kHz의 스펙트럼 폭, 및 59202개의 획득 지점을 사용해 282 MHz에서 기록하였다. FID는 64k 지점까지 영으로 채웠고, 푸리에 변환 전에 0.5 Hz의 선폭 확장을 적용하였다.
또한, 1H에 대한 NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III HD NMR 기기를 이용해 30도 펄스 각도, 8000 Hz의 스펙트럼 폭, 및 128k개의 획득 지점을 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. FID는 256k 지점까지 영으로 채웠고, 푸리에 변환 전에 0.3 Hz의 선폭 확장을 적용하였다. 19F NMR 스펙트럼은 30도 펄스 각도, 89286 Hz의 스펙트럼 폭, 및 128k개의 획득 지점을 사용해 377 MHz에서 기록하였다. FID는 256k 지점까지 영으로 채웠고, 푸리에 변환 전에 0.3 Hz의 선폭 확장을 적용하였다.
또한, NMR 스펙트럼은 5 mm QNP(H1/C13/F19/P31) 프로브가 구비된 Bruker AC 250MHz 기기(유형: 250-SB, s#23055/0020)를 이용하거나, ID PFG, 5 mm, 50-202/500 MHz 프로브가 구비된 Varian 500MHz 기기(모델/파트# 99337300)를 이용해 기록하였다.
화합물의 최종 순도는 Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350) 및 3.0분에 걸쳐 1%~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 UPLC에 의해 결정하였다. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃. 최종 순도는 2개의 UV 트레이스(220 nm, 254 nm)의 곡선 아래 면적(AUC)을 평균화하여 계산하였다. 저해상도 질량 스펙트럼은, 검출 범위에 걸쳐 0.1 Da의 질량 정확도 및 1000(분해능에 대한 단위 없음)의 최소 해상도를 달성할 수 있는 전기분무 이온화(ESI) 공급원이 구비된 단일 사중극자 질량 분광계를 사용하여 수득한 [M+1]+ 종으로서 보고하였다. 메틸 (2S)-2,4-디메틸-4-니트로-펜타노에이트의 광학 순도는 220℃의 주입 온도 및 120℃의 오븐 온도에서 15분 동안 2.0 mL/분 유속(H2 캐리어 가스)으로 Restek Rt-
Figure pct00197
DEXcst(30 m x 0.25 mm x 0.25 μm_df) 컬럼을 사용하는 Agilent 7890A/MSD 5975C 기기를 이용해 키랄 가스 크로마토그래피(GC) 분석을 사용하여 결정하였다.
일반 UPLC/HPLC 분석 방법
LC 방법 A: Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350) 및 2.9분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 분석 역상 UPLC. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 B:Merckmillipore Chromolith SpeedROD C18 컬럼(50 x 4.6 mm) 및 6분에 걸쳐 5~100% 이동상 B로 변하는 이중 구배. 이동상 A = 물 (0.1 % CF3CO2H). 이동상 B = 아세토니트릴 (0.1% CF3CO2H).
LC 방법 C:Merckmillipore Chromolith SpeedROD C18 컬럼(50 x 4.6 mm) 및 12분에 걸쳐 5~100% 이동상 B로 변하는 이중 구배. 이동상 A = 물 (0.1 % CF3CO2H). 이동상 B = 아세토니트릴 (0.1% CF3CO2H).
LC 방법 D: Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(30 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002349) 및 1.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 1.5 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 E:LuNa 컬럼 C18 (2) 50 x 3mm, 3 μm. 구배 시간: 2.5분, 이동상: 초기 0.1% 포름산을 함유하는 95% H2O / 0.1% 포름산을 함유하는 5% MeCN에서, 1.3분에 걸쳐 0.1% 포름산을 함유하는 95% MeCN까지 선형 구배, 0.1% 포름산을 함유하는 95% MeCN에서 1.2분 동안 유지. 온도: 45℃, 유속: 1.5 mL/분.
LC 방법 F:SunFire 컬럼 C18 75 x 4.6 mm 3.5 μm, 구배 시간: 6분, 이동상 조건: 초기 95% H2O + 0.1% 포름산/ 5% MeCN + 0.1% 포름산에서, 4분에 걸쳐 95% MeCN까지 선형 구배, 95% MeCN에서 2분 동안 유지. T: 45℃, 유속: 1.5 mL/분.
LC 방법 G:Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350) 및 2.9분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 분석 역상 UPLC. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = MeCN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 H:Water Cortex 2.7 μ C18(3.0 mm x 50 mm) 컬럼, 온도: 55℃; 유속: 1.2 mL/분; 이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)이 포함된 100% 물에 이어서 0.1% TFA산이 포함된 100% 아세토니트릴, 4분에 걸쳐 5%~100% B 구배, 100% B에서 0.5분 동안 유지, 1.5분에 걸쳐 5% B로 평형화.
LC 방법 I:Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(30 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002349) 및 1.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 UPLC. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 1.5 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 J: Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(30 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002349) 및 1.2분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 분석 역상 UPLC. 이동상 A = 물 (0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴 (0.035% 트리플루오로아세트산). 유속 = 1.5 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 K: Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350) 및 5.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 분석 역상 UPLC. 이동상 A = 물 (0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴 (0.035% 트리플루오로아세트산). 유속 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 L:Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350) 및 2.5분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 분석 역상 UPLC. 이동상 A = 물 (0.05% 트리플루오로아세트산). 이동상 B = 아세토니트릴 (0.035% 트리플루오로아세트산). 유속 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 M: Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350) 및 2.9분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 UPLC. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 N: Zorbax C18 4.6 x 50 mm 3.5 μm. 유속: 2.0 mL/분, 95% 물(0.1% 트리플루오로아세트산) + 5% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)~95% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산) 구배(2.0분)에 이어서, 95% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)에서 1.0분 동안 유지.
LC 방법 O: Kinetex C18 4.6 x 50 mm 2.6 μm. 온도: 45℃, 유속: 2.0 mL/분, 구배 시간: 3분, 이동상: 초기 95% 물(0.1% 포름산) 및 5% 아세토니트릴(0.1% 포름산)에서 2.0분에 걸쳐 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)까지 선형 구배에 이어서, 95% 아세토니트릴(0.1% 포름산)에서 1.0분 동안 유지.
LC 방법 P: Kinetex C18 컬럼(50 Х 3.0 mm) 및 6분에 걸쳐 5~100% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC. 이동상 A = H2O (0.1 % CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.1 % CF3CO2H). 유속 = 1.5 mL/분, 주입 부피 = 2 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 Q: Phenomenex에 의해 판매된 Onyx Monolithic C18 컬럼(50 Х 4.6 mm)(pn: CHO-7644) 및 3.0분에 걸쳐 1~99%의 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC-MS. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 12 mL/분, 주입 부피 = 50 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃.
LC 방법 R: Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350) 및 4.5분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 UPLC. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 S: Phenomenex에 의해 판매된 Onyx Monolithic C18 컬럼(50 Х 4.6 mm)(pn: CH0-7644) 및 2.9분에 걸쳐 1~99%의 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC-MS. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 12 mL/분, 주입 부피 = 50 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃.
LC 방법 T: Phenomenex에 의해 판매된 Onyx Monolithic C18 컬럼(50 Х 4.6 mm)(pn: CHO-7644) 및 1.2분에 걸쳐 1~99%의 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 HPLC-MS. 이동상 A = H2O (0.05% CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 12 mL/분, 주입 부피 = 50 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃.
LC 방법 U:Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(30 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002349) 및 1.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 UPLC. 이동상 A = H2O (0.05 % CF3CO2H). 이동상 B = CH3CN (0.035 % CF3CO2H). 유속 = 1.5 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
LC 방법 V: 최종 순도는 Waters에 의해 제조된 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 Х 2.1 mm, 1.7 μm 입자)(pn: 186002350) 및 2.9분에 걸쳐 1%~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 UPLC에 의해 결정하였다. 이동상 A = H2O (0.05 % NH4HCO2). 이동상 B = CH3CN. 유속 = 1.2 mL/분, 주입 부피 = 1.5 μL, 및 컬럼 온도 = 60℃.
실시예 1: 터트- 부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00198
테트라하이드로푸란(210 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-3-카복실산(10 g, 52.08 mmol)의 용액을 디-터트-부틸 디카보네이트(17 g, 77.89 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(3.2 g, 26.19 mmol)으로 연속적으로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시점에, 염산 1N(400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성물을 아세트산에틸(2 x 300 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물(300 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 12.94 g(96% 수율)의 터트-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (s, 9H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 247.02, 확인된 값 248.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.79분 (LC 방법 A).
실시예 2: 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드의 제조
Figure pct00199
단계 1: 2-벤질설파닐-6-플루오로-피리딘
Figure pct00200
오버헤드 교반기, 온도 프로브, 및 첨가 깔때기가 구비된 5 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에서 2,6-디플루오로피리딘(200 g, 1.738 mol)을 디메틸 설폭시드(2 L)에 용해시켰다. 탄산세슘(572.4 g, 1.757 mol)을 첨가하였다. 페닐메탄티올(206 mL, 1.755 mol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가하는 동안 발열이 관찰되었다. 온도는 대략 40℃로 상승하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세척하고 실리카 겔의 작은 플러그를 이용해 여과하였다. 플러그를 디클로로메탄으로 용리시키고, 여액을 진공에서 증발시켜 2-벤질설파닐-6-플루오로-피리딘(366 g, 96%)을 복숭아색 오일로서 수득하고, 이를 진공 하에 거대 차단 플레이트에 고형화시켰다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H).
단계 2: 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드
Figure pct00201
오버헤드 교반기 및 온도 프로브가 구비된 12 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에서 2-벤질설파닐-6-플루오로-피리딘(303.2 g, 1.383 mol)을 클로로포름(2.0 L)에 용해시켰다. 물(1.5 L)을 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시키고 격렬하게 교반하였다. 강의용 용기(lecture bottle)에 든 염소 가스를 플라스크의 제3구 상의 격막을 통해 삽입된 파스퇴르 피펫을 통해 반응물 내로 격렬하게 버블링하였다. 백색 침전물이 급속히 형성되었다. 첨가하는 동안 발열이 관찰되었다. 온도가 20℃로 상승했을 때, 염소 첨가를 정지시켰다. 반응물을 다시 냉각시킨 후, 염소 가스를 추가로 첨가하였다. 반응물이 황녹색으로 변할 때까지 투여를 계속하고, 30분 동안 교반한 후 이를 유지하였다. 이 시점에서, 더 이상의 발열은 관찰되지 않았다. 반응물을 40% 아황산나트륨 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고, 클로로포름으로 수성층을 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 약간 황색의 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄(1.5 L)에 용해시키고, 오버헤드 교반기, 온도 프로브, 및 첨가 깔때기가 구비된 12 L의 3구 둥근 바닥 플라스크 내의 수산화암모늄(1.5 L의 40% w/v, 17.12 mol)에 적가하였다. 수산화암모늄 용액은 첨가 전에 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 반응물 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 첨가 속도를 조정하였다. 생성된 녹황색 용액을 1시간 동안 교반하고 얼음에 부었다. 층을 분리하고(유기층은 짙은 녹색임), 더 많은 디클로로메탄으로 수성층을 추출하였다. 유기층을 폐기하였다. 수성층을 얼음조에서 냉각시키고, pH가 강산성이 될 때까지 농축된 수성 염산을 수성층에 여러번 나누어 첨가하였다. 한 번씩 첨가할 때마다 생성된 혼합물을 교반하였다. 생성된 수용액을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 약간 황색의 고형분을 수득하였다. 고형분을 디클로로메탄(약 500 mL)과 혼합하고, 큰 덩어리의 대부분이 부서질 때까지 자기 교반 막대로 교반하였다. 대략 1.5 L의 펜탄을 첨가하였는데, 이는 많은 연갈색 고형분을 침전시켰다. 생성된 혼합물을 잠시 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 펜탄으로 세척하고 진공에서 건조시켜 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(204.1 g, 84%)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 8.52 - 8.11 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 1H).
실시예 3: 터트 -부틸 (4 S )-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00202
단계 1: ( E )-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)메탄올레이트(나트륨염)
Figure pct00203
5 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 대기 하에 수소화나트륨(59.91 g의 60% w/w, 1.498 mol)에 이어서 헵탄(1.5 L)을 충진하여 회색 현탁액을 수득하였다. 교반을 개시하였고, 용기 온도는 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기에 주사기를 통해 에틸 알코올(3.451 g, 74.91 mmol)을 충진하였고, 그 결과 가스가 방출되었다. 첨가 깔때기에 테트라하이드로피란-2-온(150 g, 1.498 mol) 및 포름산에틸(111 g, 1.50 mol)의 맑은 담황색 용액을 충진하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였고, 그 결과 가스가 방출되고, 45℃까지 점진적 발열이 일어났다. 그런 다음, 생성된 농후한 백색 현탁액을 65℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 계속해서 혼합물을 실온에서 밤새(약 10시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 유리 프릿 부크너 깔때기(중간 다공성)를 통해 진공 여과하였다. 필터 케이크를 옮겨 헵탄(2 x 250 mL)으로 세척하고 몇 분 동안 당겼다. 약간의 헵탄이 섞인 습식 케이크를 유리 트레이에 옮기고, 45℃의 진공 오븐에서 15시간 동안 건조시켜 원하는 생성물인 (E)-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)메탄올레이트(나트륨 염)를 백색 고형분(205 g, 1.36 mol, 91% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온
Figure pct00204
5 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 대기 하에, 용기에 (E)-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)메탄올레이트(나트륨 염)(205 g, 1.366 mol) 및 테트라하이드로푸란(1640 mL)을 채워, 백색 현탁액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기에 파라포름알데히드(136.6 g, 4.549 mol)를 충진하고, 고형분을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 63℃로 가열하고, 15시간 동안 상태를 유지시켰다. 가열 후, 반응 혼합물은 약간 젤라틴성이 되었다. 백색 젤라틴성 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 나머지 잔류물을 별도의 깔때기에서 아세트산에틸(1000 mL), 포화 염화나트륨(500 mL), 및 포화 탄산수소나트륨(500 mL)으로 구획화하였다. 유기상을 제거하고, 잔류 수성상을 아세트산에틸(5 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨(500 g)을 이용해 건조시킨 다음, 20 mm의 셀라이트층이 포함된 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 필터 케이크를 옮겨 아세트산에틸(250 mL)로 세척하였다. 맑은 여액을 감압 하에 농축시켜, 원하는 미정제 생성물로서 맑은 담황색 오일을 수득하였다(135 g). 이 물질을, 1시간에 걸쳐 헥산 중 100% 헥산 내지 60% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 컬럼 크로마토그래피(액체 로딩)로 정제하여 450 mL의 분획을 수집하였다. 생성물은 3:1 헥산/아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 상에서 TLC 분석에 의해 검출하고, UV 하에 시각화하였다. 생성물 분획을 합치고 감압 하에 농축시켜 맑은 무색 오일을 원하는 생성물 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온으로서 수득하였다(132 g, 1.18 mol, NMR에 의한 16 wt% 잔여 아세트산에틸을 포함하는 72% 수율). 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 6.18 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 2.61 (ddt, J = 7.0, 6.3, 2.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H).
단계 3: 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로피란-2-온
Figure pct00205
5000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 보조 용기로서의 냉각조, J-Kem 온도 프로브, 첨가 깔때기, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 2-니트로프로판(104.9 g, 1.177 mol)을 충진하였다. 교반을 개시하였고, 용기 온도는 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(22.41 g, 147.2 mmol)를 충진하였는데(한꺼번에 첨가함), 그 결과 맑은 연황색 용액이 생성되었다. 발열은 관찰되지 않았다. 첨가 깔때기에 아세토니트릴(1100 mL) 중 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온(110 g, 981.0 mmol)의 용액을 충진하되, 이를 1시간에 걸쳐 적가한 결과 맑은 연황색 용액이 생성되었고, 24℃까지 점진적인 발열이 생겼다. 계속하여 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄(1000 mL)에 용해시키고, 1몰 구연산 용액/포화 염화나트륨 용액의 3:2 혼합물 500 mL로 분리하였다. 생성된 유기상은 맑은 담청색 용액이었고, 수성상은 약간 혼탁한 담청색 용액이었다. 유기상을 제거하고, 잔류 수성상을 디클로로메탄(300 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염화나트륨 용액(300 ml)으로 세척하고, 황산나트륨(250 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 약 200 mL의 부피로 농축시켰다. 맑은 담청색 디클로로메탄 용액을 메틸 터트-부틸 에테르(1500 mL)로 희석하고, 혼탁한 용액을 감압 하에 약 200 mL의 부피로 농축시켜 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 메틸 터트-부틸 에테르(1500 mL)로 다시 희석하고 감압 하에 약 250 mL의 부피로 농축시켰다. 생성된 현탁액을 밤새(약 12시간) 실온에서 방치하였다. 진공 여과에 의해 유리 프릿 부크너 깔때기에 고형분을 수집하고, 필터 케이크를 옮겨서 차가운 메틸 터트-부틸 에테르(2 x 150 ml)로 세척한 다음 30분 동안 당겼다. 물질을 45℃의 진공 오븐에서 5시간 동안 추가로 건조시켜 원하는 생성물 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로피란-2-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(160 g, 0.795 mol, 81% 수율). 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.34 (ddd, J = 11.1, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.44 (dddd, J = 12.8, 11.5, 8.1, 6.6 Hz, 1H).
단계 4: 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00206
1000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 테플론 교반 막대, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 및 고무 격막을 장착하였다. 용기를 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로피란-2-온(25 g, 124.2 mmol) 및 에틸 알코올(375 mL)로 채운 결과 백색 현탁액이 형성되었다. 교반을 개시하고, 현탁액을 40℃로 10분 동안 가열하여 맑은 무색 용액을 수득하였다. 그런 다음, 용기에 가스 분산 튜브를 장착하고, 용액을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 그런 다음, 용기를 레이니 니켈(Rany Nickel)(8.019 g의 50% w/w, 68.31 mmol)로 충진한 다음, 용기에 격막을 장착하였다. 용기를 탈거하여 수소 대기 하에 두었다. 공정을 3사이클 동안 반복하였다. 그런 다음, 용기를 1기압의 수소 하에 두고, 반응 혼합물을 60℃까지 점진적으로 가열하였다. 반응물을 60℃에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용기에 가스 분산 튜브를 장착하고, 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 20 mm의 셀라이트층이 포함된 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 필터 케이크를 옮겨 에탄올(2 x 100 mL)로 세척하고, 약간의 에틸 알코올로 젖을 때까지 당긴 다음, 물로 습윤시키고, 사용한 레이니 니켈 촉매를 물 속에서 폐기하였다. 맑은 옅은 호박색 여액을 감압 하에 농축시켜 맑은 점성이 있는 밝은 호박색 오일로 만들었다. 오일을 메틸 터트-부틸 에테르(1500 mL)로 희석하고, 흐린 용액을 감압 하에 약 150 mL의 부피까지 농축시켜 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 메틸 터트-부틸 에테르(1500 mL)로 다시 희석하고, 감압 하에 약 150 mL의 부피까지 농축시켰다. 생성된 현탁액을 밤새(약 12시간) 실온에서 방치하였다. 진공 여과에 의해 유리 프릿 부크너 깔때기에 고형분을 수집하고, 필터 케이크를 옮겨 차가운 메틸 터트-부틸 에테르(2 x 50 mL)로 세척한 다음, 30분 동안 당겼다. 물질을 45℃의 진공 오븐에서 3시간 동안 추가로 건조시켜 백색 고형분(19 g, 0.111 mol, 89% 수율)을 생성물 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틱 설폭시드-d6) δ 7.63 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (tdd, J = 9.8, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.72 (tdd, J = 9.6, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 3H), 1.28 - 1.03 (m, 7H).
단계 5: (3 S )-3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00207
30% 메탄올/이산화탄소 이동상 및 60 mL/분의 유속으로 (주입 부피 = 1 mL의 20 mg/mL 메탄올 중 용액) ChiralPak AD-H(2 x 25 cm 컬럼)를 사용해 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 라세미 3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(100 g, 566.5 mmol)을 사용해 분리하여, 처음 용리되는 거울상이성질체로서, (3S)-3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(47 g, 48%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 7.63 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (ddt, J = 13.9, 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.42 (td, J = 12.8, 12.3, 8.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 17.9 Hz, 7H). ESI-MS m/z 계산된 값 171.12593, 확인된 값 172.0 (M+1)+; 유지 시간: 0.61분 (LC 방법 A).
단계 6: 3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올
Figure pct00208
5 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 수소화리튬 알루미늄 펠릿(46.53 g, 1.226 mol)을 채웠다. 그런 다음, 용기를 테트라하이드로푸란(500 mL, 20 mL/g)으로 채웠다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 20℃로 기록하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켜 펠릿을 용해시켰다. 생성된 회색 현탁액의 포트 온도를 24℃로 기록하였다. 첨가 깔때기를 테트라하이드로푸란(600 mL) 중 (3S)-3-(3-하이드록시프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(60 g, 350.4 mmol)의 용액으로 채우고, 맑은 담황색 용액을 90분에 걸쳐 적가하였다. 용액이 잘 스며들도록 약간의 가열이 필요했다. 첨가 완료 후, 생성된 회색 현탁액의 포트 온도를 24℃로 기록하였다. 그런 다음, 혼합물을 65℃의 포트 온도로 가열하고, 72시간 동안 상태를 유지시켰다. 이 시점에서의 반응 혼합물의 분석은, 일부 잔여 출발 물질이 여전히 남아 있고 생성물 형성에 변화가 없음을 나타냈다. 이어서 이 시점에서 반응을 중단시켰다. 가열 맨틀을 제거하고 용기에 냉각조로 장착하였다. 분쇄된 얼음/물 냉각조를 사용해 현탁액을 0℃까지 냉각시킨 다음, 물(46.53 mL)을 매우 천천히 적가한 다음, 15 wt% 수산화나트륨 용액(46.53 mL)을 적가한 다음, 마지막으로 물(139.59 mL)을 적가하여 퀀칭시켰다. 생성된 백색 현탁액의 포트 온도를 5℃로 기록하였다. 냉각조를 제거하고 용기에 가열 맨틀을 다시 장착하였다. 현탁액을 60℃로 가온시키고, 30분 동안 상태를 유지시켰다. 따뜻한 현탁액을 25 mm의 셀라이트 층이 포함된 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 진공 여과하였다. 그런 다음, 필터 케이크를 옮겨 60℃ 테트라하이드로푸란(2 x 350 mL)으로 세척한 다음 30분 동안 당겼다. 맑은 여액을 감압 하에 농축시켜 맑은 연황색 점성이 있는 오일(55 g, 0.349 mol, 99% 수율)을 원하는 생성물, 3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올(55 g, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.25 (m, 5H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
단계 7: 터트 -부틸 (4 S )-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00209
1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각조, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올(25 g, 159.0 mmol) 및 디클로로메탄(250 mL)으로 채워 맑은 연황색 용액을 만들었다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 냉각조를 분쇄된 얼음/물로 채우고, 포트 온도를 0℃까지 낮추었다. 첨가 깔때기를 트리에틸아민(22.16 mL, 159.0 mmol)으로 채운 다음, 5분에 걸쳐 순수하게 적가하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 그런 다음, 디클로로메탄(150 mL)에 용해시킨 디-터트-부틸 디카보네이트(31.32 g, 143.5 mmol)를 첨가 깔때기에 채웠다. 그런 다음, 맑은 담황색 용액을 30분에 걸쳐 적가하였는데, 그 결과 적당한 기체가 발생하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 냉각조를 제거하고, 생성된 맑은 연황색 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 물(75 mL)로 분리하였다. 유기상을 제거하고 포화 염화나트륨 용액(75 mL)으로 세척하고, 황산나트륨(150 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 맑은 연황색 오일(45 g)을 원하는 미정제 생성물로서 수득하였다. 60분에 걸쳐 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메틸 알코올의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄과 함께 액체 로딩)로 물질을 정제하여 50 mL의 분획을 수집하였다. 원하는 생성물 분획을 합치고 감압 하에 농축시켜 터트-부틸(4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(39 g, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 4.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 18H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 257.1991, 확인된 값 258.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.55분 (LC 방법 A).
실시예 4: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00210
단계 1: 터트- 부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00211
1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각조, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올(15 g, 95.39 mmol) 및 디클로로메탄(225 mL, 15 mL/g)으로 채워 맑은 연황색 용액을 만들었다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 냉각조를 분쇄된 얼음/물로 채우고, 포트 온도를 0℃까지 낮추었다. 첨가 깔때기를 트리에틸아민(12.55 mL, 124.0 mmol)으로 채운 다음, 5분에 걸쳐 순수하게 적가하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 그런 다음, 디클로로메탄(225 mL)에 용해시킨 디-터트-부틸 디카보네이트(22.89 g, 104.9 mmol)를 첨가 깔때기에 채웠다. 그런 다음, 맑은 담황색 용액을 30분에 걸쳐 적가하였는데, 그 결과 적당한 기체가 발생하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 냉각조를 제거하고, 생성된 맑은 연황색 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 물(75 mL)로 분리하였다. 유기상을 제거하고 포화 염화나트륨 용액(75 mL)으로 세척하고, 황산나트륨(150 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 맑은 연황색 오일(30 g)을 원하는 미정제 생성물로서 수득하였다. 60분에 걸쳐 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메틸 알코올의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄과 함께 액체 로딩)로 물질을 정제하여 50 mL의 분획을 수집하였다. 원하는 생성물 분획을 합치고 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(22 g, 0.0855 mol, 90% 수율)를 맑은 담황색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.38 (td, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 6.6, 3.5 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 16.7, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 17H), 1.24 (s, 3H).
단계 2: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐 옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00212
터트-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50.5 g, 196.22 mmol) 및 트리에틸아민(39.711 g, 54.698 mL, 392.44 mmol)을 디클로로메탄(500 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 얼음 수조에서 30분 동안 냉각시켰다. 염화 메실(24.725 g, 16.706 mL, 215.84 mmol)을 30분에 걸쳐 적가한 다음, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(200 mL)으로 반응물을 퀀칭시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨(200 mL) 및 물(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 상을 버리고, 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 터트-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐 옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(64.2 g, 93%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 335.1766, 확인된 값 336.4 (M+1)+; 유지 시간: 5.54분 (LC 방법 C).
단계 3: 터트- 부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00213
터트-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(64.2 g, 191.38 mmol)를 디옥산(650 mL)에 용해시킨 다음, 수산화암모늄(650 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃로 18시간 동안 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 1M 수산화나트륨(200 mL)으로 희석한 다음, 디에틸 에테르(3 x 650 mL)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 합쳐진 유기상을 물(2 x 200 mL)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(48.9 g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 256.2151, 확인된 값 257.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.70분 (LC 방법 C).
단계 4: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00214
디메틸 설폭시드(75 mL) 중 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.91 g, 34.8 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(6.13 g, 34.8 mmol)에 탄산칼륨(4.91 g, 35.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 주변 온도로 냉각시키고, 4시간 동안 추가로 교반하였다(총 16시간). 반응 혼합물을 물(200 mL) 중 염산(35 mL의 1 M, 35.00 mmol)에 서서히 붓고(약간의 거품 생성) 아세트산에틸(250 mL)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고 100 mL의 염수로 세척하였다. 황산나트륨을 이용해 유기상을 건조시키고, 셀라이트를 이용해 여과하고, 진공에서 농축시켜 암황색 오일을 수득하였다. 헥산 중 0% 내지 100%의 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 순수 분획(9.0 g)과 순수하기 않은 분획(3 g) 모두를 수집하였다. 헥산 중 0%~100% 아세트산에틸의 구배로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 순수하지 않은 분획을 정제하여, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(총 10.0 g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 솔폭시드-d6) δ 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.79 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 18.0, 9.3 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 12.9, 10.6 Hz, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 412.21442, 확인된 값 413.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.34분 (LC 방법 K).
단계 5: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00215
ChiralPak IG (250 x 21.2 mm column, 5μm 입자 크기)를 사용하고 11.0분에 걸쳐 40% 메탄올/60% 이산화탄소 이동상(70 mL/분의 유속)의 구배로 용리하는 SFC 크로마토그래피(주입 부피: 메탄올 중 500 μL의 32 mg/mL 용액)에 의해 라세미 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(7 g, 16.97 mmol)를 키랄 분리하여, 처음으로 용리되는 피크로서, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(3.4481 g, 99%). ESI-MS m/z 계산된 값 412.21442, 확인된 값 413.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.63분 (LC 방법 J).
실시예 5: 3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온의 제조
Figure pct00216
단계 1: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00217
2개의 배치로 나누어 반응을 수행하였다.
배치 1: DMF(1.8 L) 중 5,5-디메틸피롤리딘-2-온(121 g, 1.069 mol)의 용액을 얼음 수조에서 3℃로 냉각시킨 다음, 광유 중 60% NaH(64.150 g, 1.604 mol)를 대략 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 30분 동안 추가로 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 회백색 슬러리를 얼음 수조에서 다시 3℃까지 냉각시킨 다음, 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠(251.19 g, 1.604 mol)을 첨가하였다. 첨가 후 얼음 수조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 조심스럽게 퀀칭시키고 밤새 냉동고에 보관하였다. 혼합물을 물질의 제2 배치와 합친 후, 후처리하고 정제하였다.
배치 2: DMF(7.2 L) 중 5,5-디메틸피롤리딘-2-온(484 g, 4.277 mol)의 용액을 20 L 재킷형 반응기에서 3℃까지 냉각시킨 다음, 광유 중 60% NaH(256.61 g, 6.416 mol)를 4시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 3℃까지 다시 냉각시킨 다음, 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠(1.0048 kg, 6.416 mol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 냉각 시스템을 비활성화시키고, 생성된 슬러리를 실온으로 가온시키면서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 조심스럽게 퀀칭시키고, 배치 1의 반응 혼합물과 합치고, 동일하게 2등분하였다. 각각의 부분을 다음과 같이 처리하였다: 각각의 부분을 포화 염화암모늄(10 L)으로 희석한 다음, 아세트산에틸(4 x 2 L)로 추출하였다. 수성상을 버린 다음, 합쳐진 유기 상을 헥산(2 L)으로 희석하고, 포화 염화암모늄(2 x 2 L)으로 추출한 다음, 물(2 L)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시켰다. 상기 두 가지 후처리를 통해 합쳐진 유기상을 진공에서 농축시켜 미정제 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온을 갈색 오일(1.5 kg)로서 수득하였다. 1 kg의 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0~100% 아세트산에틸:헥산)로 정제하여 순수한 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(608 g, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 233.1416, 확인된 값 234.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.97분 (LC 방법 C).
단계 2: 3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00218
테트라히드로푸란(3.5 L) 중 디이소프로필아민(529.14 g, 732.88 mL, 5.23 mol)의 용액을 드라이아이스-아세톤조에서 -75℃까지 냉각시킨 다음, n-부틸리튬(헥산 중 2.092 L의 2.5 M, 5.2292 mol)을 저속 스트림으로 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 황색 용액을 30분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(1.5 L) 중 1-[(4-메톡시페닐) 메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(488 g, 2.0917 mol)의 용액을 저속 스트림으로 첨가한 다음, 1시간 동안 추가로 교반하였다. 첨가하는 동안 온도가 -70℃를 넘지 않도록 하였다. 1-[클로로(에톡시)포스포릴]옥시에탄(541.38 g, 451.15 mL, 3.1376 mol)을 반응 혼합물에 적가하되, 첨가하는 동안 온도가 -70℃ 미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 해동시키면서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 1M 염산(3 L)으로 퀀칭시키고 아세트산에틸(2 x 2.4 L)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 합쳐진 유기상을 물(3 x 2.4 L)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0~100% 아세트산에틸/헥산)로 정제한 다음, 진공에서 농축시켜 3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(677 g, 81%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 369.1705, 확인된 값 370.1 (M+1)+; 유지 시간: 4.2분 (LC 방법 C).
실시예 6: 3,3-디시클로프로필프로판-1-올의 제조
Figure pct00219
단계 1: (1-시클로프로필-2-메톡시-비닐)시클로프로판
Figure pct00220
5000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 제2 용기로서 사용되는 냉각조, J-Kem 온도 프로브, 첨가 깔때기, 수냉식 환류 응축기, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(97.3 g, 284 mmol) 및 테트라하이드로푸란(375 mL)을 채워, 백색 현탁액을 만들었다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기에 칼륨 터트-부톡시드(31.85 g, 0.2838 mol)를 고형분으로서 10분에 걸쳐 첨가한 결과, 붉은 빛이 도는 주황색 용액이 생성되었고 21℃까지 발열이 나타났다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 첨가 깔때기에 디시클로프로필 케톤 (디시클로프로필메타논)(25.0 g, 227.0 mmol)을 채운 다음 25분에 걸쳐 순수하게 적가한 결과 35℃까지 점진적인 발열이 나타났다. 생성된 붉은 빛이 도는 주황색 용액을 실온으로 점진적으로 냉각시킨 다음, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 냉수(375 mL)를 25분에 걸쳐 적가하여 반응을 퀀칭시켰다. 생성된 이상성 혼합물을 분리 깔때기에 옮기고 5분 동안 방치하였다. 수성상을 배수시키고, 나머지 유기상을 포화 염화나트륨 용액(375 mL)으로 세척하였다. 유기상을 제거하고 감압 하에 농축시켜, 여전히 약간의 수분이 함유된 담황색 오일을 수득하였다. 혼합물을 아세트산에틸(500 mL)로 희석시킨 다음, 분리 깔때기로 옮기고 물(150 mL)로 분리하였다. 유기상을 제거하고, 황산나트륨(150 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 약간의 고형분(산화트리페닐포스핀)이 현탁된 담황색 오일을 수득하였다. 혼합물을 헥산(500 mL)으로 희석한 다음, 40 mm 실리카 겔 층이 포함된 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 옮겨 헥산(2 x 500 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 (1-시클로프로필-2-메톡시-비닐)시클로프로판을 맑은 담황색 오일(27 g, 0.1953 mol, 86% 수율)로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 138.10446, 확인된 값 138.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.73분 (LC 방법 B).
단계 2: 2,2-디시클로프로필아세트알데히드
Figure pct00221
테트라하이드로푸란(700 mL) 중 (1-시클로프로필-2-메톡시-비닐)시클로프로판(128 g, 709.4 mmol)의 용액에 수성 염산(250 mL의 3 M, 750.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반한 다음, 55℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 12시간에 걸쳐 대기 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 500 mL의 염수로 희석하고 수성상을 분리하였다. 수성상을 500 mL의 MTBE로 추출하고, 유기상을 합쳤다. 유기상을 500 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 250 mL의 MTBE로 희석하고, 남는 물을 분리 깔때기를 사용하여 제거하였다. 유기상을 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2,2-디시클로프로필아세트알데히드(99.2 g, 96%)를 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.06 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 0.94 - 0.81 (m, 2H), 0.64 - 0.49 (m, 4H), 0.32 - 0.20 (m, 4H).
단계 3: [( E )-1-시클로프로필-3-메톡시-알릴]시클로프로판
Figure pct00222
5000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브, 첨가 깔때기, 수냉식 환류 응축기, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(116.8 g, 340.7 mmol) 및 테트라하이드로푸란(423 mL)을 채워, 백색 현탁액을 만들었다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기에 고형분으로서 첨가된 칼륨 터트-부톡시드(38.22 g, 340.6 mmol)를 30분에 걸쳐서 나누어 채운 결과(10분마다 12.74 g씩 나누어 첨가함), 붉은 빛이 도는 주황색 용액이 생성되었고, 40℃까지 발열이 나타났다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이 시점에서 포트 온도를 36℃로 기록하였다. 그런 다음, 첨가 깔때기에 2,2-디시클로프로필아세트알데히드(이전 단계에서 산화트리페닐포스핀으로 오염된 47 g의 60% w/w, 227.1 mmol)를 채운 다음 25분에 걸쳐 순수하게 적가한 결과, 47℃까지 점진적인 발열이 나타났다. 생성된 붉은 빛이 도는 주황색 용액을 점진적으로 실온까지 냉각시킨 다음, 실온에서 15시간 동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물(포트 온도 = 19℃)을 냉수(1000 mL)로 퀀칭시켜 발열이 22℃로 낮추었다. 혼합물을 10분 동안 계속 교반하였다. 생성된 이상성 혼합물을 분리 깔때기에 옮기고 5분 동안 방치하였다. 유기상을 제거하고, 잔류 수성상을 아세트산에틸(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켜, 여전히 약간의 수분이 함유된 짙은 호박색 오일을 수득하였다. 혼합물을 아세트산에틸(500 mL)로 희석시킨 다음, 분리 깔때기로 옮기고 물(150 mL)로 분리하였다. 유기상을 제거하고 포화 염화나트륨 용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨(200 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 약간의 고형분(산화트리페닐포스핀)이 연한 호박색 오일을 수득하였다. 혼합물을 헵탄(500 mL)으로 희석한 다음, 실온에서 30분 동안 방치하였다. 현탁액을 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 옮겨 헵탄(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 약 200 mL의 부피로 농축시켰다. 연한 호박색 용액을 분쇄된 얼음/물 냉각조에서 30분 동안 0℃까지 냉각시켰고, 그 동안 더 많은 고형분이 침전되었다. 현탁액을 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 옮겨 헵탄(2 x 50 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 [(E)-1-시클로프로필-3-메톡시-알릴]시클로프로판(30 g, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.31 (dd, J = 12.7, 1.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 12.7, 7.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 0.77 (qt, J = 8.1, 5.0 Hz, 2H), 0.54 - 0.32 (m, 2H), 0.28 - 0.12 (m, 5H), 0.08 (ddd, J = 9.3, 5.3, 4.1 Hz, 2H).
단계 4: 3,3-디시클로프로필프로파날
Figure pct00223
테트라하이드로푸란(500 mL) 중 [(E)-1-시클로프로필-3-메톡시-알릴]시클로프로판(141 g, 555.7 mmol)의 용액에 수성 염산(100 mL의 3 M, 300.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가온시켰다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공에서 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(700 mL)으로 희석하고, 수성상을 분리하였다(약간의 유화액). 유기상을 500 mL의 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하였다. 여액에 MgCl2(50 g, 525.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트를 이용해 여과하였다(셀라이트를 맹검화해야 해서 긁어냄). 여액은 약간 혼탁하였기에 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3,3-디시클로프로필프로파날(76.8 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.83 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.71 - 2.39 (m, 2H), 0.73 (ddt, J = 5.5, 4.2, 2.9 Hz, 3H), 0.56 - 0.47 (m, 2H), 0.42 (dddd, J = 9.2, 7.6, 4.0, 2.6 Hz, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H), 0.11 - 0.04 (m, 2H).
단계 5: 3,3-디시클로프로필프로판-1-올
Figure pct00224
테트라하이드로푸란(500 mL) 중 수소화리튬 알루미늄(10.4 g, 266.9 mmol)의 슬러리에, 테트라하이드로푸란(150 mL) 중 3,3-디시클로프로필프로파날(76 g, 549.9 mmol)의 용액을 적가하여 부드럽게 환류시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조로 냉각시키고, 물(10.4 mL, 577.3 mmol)에 이어서 수성 수산화나트륨(10.4 mL의 4 M, 41.60 mmol), 이어서 물(31.2 mL, 1.732 mol)을 서서히 첨가하여 퀀칭시켰다. 슬러리를 셀라이트를 이용해 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 진공에서 농축시켜 3,3-디시클로프로필프로판-1-올(112 g, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.63 (dtt, J = 8.8, 8.0, 5.1 Hz, 2H), 0.50 - 0.34 (m, 4H), 0.27 - 0.14 (m, 3H), 0.14 - 0.02 (m, 2H).
실시예 7: 4-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드의 제조
Figure pct00225
단계 1: 4-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-피리딘
Figure pct00226
아세토니트릴(90 mL) 중 2-클로로-6-플루오로-피리딘-4-올(4.62 g, 31.315 mmol)의 용액에 탄산세슘(15.3 g, 46.959 mmol) 및 벤질 브로마이드(4.1 mL, 34.472 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 아세트산에틸(350 mL) 및 물(100 mL)에 용해시켰다. 수성상을 제거하고 유기상을 물(100 mL) 및 염수(75 mL)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헵탄 중 0% 내지 10% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제물을 정제하여 4-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-피리딘(7.01 g, 94%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 237.0357, 확인된 값 238.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.38분 (LC 방법 N).
단계 2: 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트
Figure pct00227
톨루엔(250 mL) 중 4-벤질옥시-2-클로로-6-플루오로-피리딘(6.77 g, 28.486 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.4200 g, 10 mL, 57.411 mmol)의 용액을 질소 버블링에 의해 5분 동안 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(783 mg, 0.8551 mmol), 잔트포스(990 mg, 1.7110 mmol), 및 2-에틸헥실 3-설파닐프로파노에이트(6.5280 g, 6.8 mL, 29.896 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 0%~10%의 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트(12.06 g, 정량적 수율)를 주황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.19-1.43 (m, 8H), 1.51-1.63 (m, 1H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=5.9, 1.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.28-7.49 (m, 5H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -65.7 (s, 1F). ESI-MS m/z 계산된 값 419.193, 확인된 값 420.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.8분 (LC 방법 O).
단계 3: 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트
Figure pct00228
디클로로메탄(150 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설파닐]프로파노에이트(12.06 g, 28.745 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(12.9 g, 57.561 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸(150 mL)을 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL) 및 0.5 M 수산화나트륨 용액(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트(12.05 g, 93%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 451.1829, 확인된 값 452.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.54분 (LC 방법 O).
단계 4: 4-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드
Figure pct00229
디메틸설폭시드(60 mL) 중 2-에틸헥실 3-[(4-벤질옥시-6-플루오로-2-피리딜)설포닐]프로파노에이트(10.69 g, 23.674 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(7.0700 g, 7 mL, 46.441 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(40 mL) 중 하이드록실아민-O-설폰산(13.3 g, 117.60 mmol) 및 아세트산나트륨(7.7 g, 93.864 mmol)의 용액을 10℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물(300 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄:에틸 아세테이트의 9:1 혼합물(100 mL)과 함께 밤새 분쇄하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 생성물을 아세트산에틸에 재용해시키고, 실리카 겔 패드를 이용해 여과하고, 아세트산에틸(500 mL)로 용리시키고 농축시켜 4-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드(5.56 g, 83%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 5.34 (s, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30-7.54 (m, 6H), 7.62 (s, 2H). 19F NMR (282 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ -66.0 (s, 1F). ESI-MS m/z 계산된 값 282.0474, 확인된 값 283.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.75분 (LC 방법 O).
실시예 8: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00230
단계 1: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00231
디클로로메탄(325 mL) 중 5,5-디메틸피롤리딘-3-온(염산염)(13.08 g, 87.42 mmol), 트리에틸아민(17.71 g, 24.4 mL, 175.0 mmol) 및 DMAP(1.1 g, 9.004 mmol)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트(22.9 g, 24.11 mL, 104.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산(300 mL)으로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄(2 x 250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 5% 중탄산나트륨(250 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(18.5 g, 99%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.66 (m, 15H), 2.51 (s, 2H), 3.85 (br. s., 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 213.27, 확인된 값 158.2 (M-C4H8)+; 유지 시간: 1.91분 (LC 방법 O).
단계 2: 터트- 부틸 4-하이드록시-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00232
터트-부틸 2,2-디메틸-4-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.7033 mmol)를 건조 메탄올(2.5 mL)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. NaBH4(30 mg, 0.7930 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL) 및 1M 수성 염산(0.5 mL)으로 희석하였다. 수성층을 아세트산에틸(2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 터트-부틸 4-하이드록시-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(150 mg, 99%)를 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 215.15215, 확인된 값 216.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.48분 (LC 방법 J).
단계 3: 터트- 부틸 4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트:
Figure pct00233
250 mL 플라스크에서, 터트-부틸 4-하이드록시-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3 g, 13.93 mmol)를 0℃의 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(광유 중 1.8 g의 60% w/w, 45.00 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 2-브로모에톡시-터트-부틸-디메틸-실란(9 mL, 41.95 mmol)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 퀀칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 주황색 오일을, 헥산 중 0~30% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸(디메틸)실릴 보호된 중간체를 수득하여, 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시키고, TBAF의 테트라하이드로푸란 용액(28 mL의 1 M, 28.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 수득된 미정제 물질을, 디클로로메탄 중 0~20% 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.6 g, 44% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.34 (m, 6H), 2.05 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.30 (m, 15H). ESI-MS m/z 계산된 값 259.17834, 확인된 값 260.17 (M+1)+; 유지 시간: 0.55분 (LC 방법 J).
단계 4: 터트- 부틸 4-(2-아지도에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00234
디클로로메탄(20 mL) 중 터트-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.6 g, 6.169 mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.2 mL, 37.31 mmol)에 이어서 염화메탄설포닐(1.4 mL, 18.09 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 및 디클로로메탄으로 퀀칭시키고, 생성된 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 메실레이트를 수득하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 아지드화 나트륨(1.2 g, 18.46 mmol)과 합치고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 증발시키고, 잔류물을, 헥산 중 0~50% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-(2-아지도에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.33 g, 76%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.96 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.31 (m, 6H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 15H).
단계 5: 터트- 부틸 4-(2-아미노에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00235
메탄올(20 mL) 중 터트-부틸 4-(2-아지도에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.33 g, 4.677 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(500 mg의 10% w/w, 0.470 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 가스로 포화시키고, 반응 혼합물을 통해 수소를 살포하면서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 증발시켜 터트-부틸 4-(2-아미노에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.188 g, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.69 - 3.35 (m, 4H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 2H), 1.47 (q, J = 9.4, 8.4 Hz, 15H).
단계 6: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00236
시일된 20 mL 마이크로파 바이알에서, n-BuOH(10 mL) 중 터트-부틸 4-(2-아미노에톡시)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.188 g, 4.598 mmol), 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(810 mg, 4.598 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(4 mL, 22.96 mmol)의 용액을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시키고, 헥산 중 0~40% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(1.500 g, 66%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 414.1937, 확인된 값 415.3 (M+1)+; 유지 시간: 0.61분 (LC 방법 J).
실시예 9: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00237
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00238
중탄산나트륨(5.61 g, 66.78 mmol)을 차아염소산나트륨의 용액(물 중 1.47 M)(87 mL, 127.89 mmol)에 용해시켜 표백제의 완충 용액을 제조하고, 그 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 그런 다음, DCM(400 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(30 g, 116.56 mmol)에 브롬화나트륨(640 mg, 6.22 mmol)(물 3.6 mL에 용해됨) 및 TEMPO(42 mg, 0.2688 mmol)을 첨가하여 미리 제조하여 기계적으로 교반한 제2 용액에 적가하고, -13℃로 유지하였다. 완충된 표백제 용액을 기재 용액에 첨가하는 동안, 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하였고, 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -14℃에서 15분 동안 유지하였다. 그런 다음, 과량의 표백제를 에탄올(3 mL, 51.38 mmol)로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세트산에틸(300 mL) 및 물(100 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성상을 분리하고 아세트산에틸(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 혼합하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 순수한 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(27.9 g, 89%)를 맑은 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 3.81 - 3.57 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.89 (td, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.21 (m, 16H). ESI-MS m/z 계산된 값 255.1834, 확인된 값 200.2 (M-99)+; 유지 시간: 1.86분 (LC 방법 E).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[(3 E )-3-[( S )- 터트- 부틸설피닐]이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00239
터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(12.02 g, 44.72 mmol)를 DCM(170 mL)에 용해시켰다. (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(11.10 g, 89.75 mmol), 황산마그네슘(32.96 g, 272.46 mmol), 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(6.93 g, 27.02 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM(2 x 250 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 여액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물(28.57 g, 황백색 고형분)을 플래시 크로마토그래피(SiO2에 미리 흡착시킴)(330 g SiO2, 65분에 걸쳐 0~30% EtOAc/헥산으로 용리함)로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-[(S)-터트-부틸설피닐]이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(14.8 g, 88%). ESI-MS m/z 계산된 값 358.229, 확인된 값 359.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.23분 (LC 방법 B).
단계 3: 터 트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[( S )- 터트- 부틸설피닐]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00240
무수 THF(72 mL) 중 2-브로모피리딘(3.81 g, 2.3 mL, 24.12 mmol)의 혼합물을 -78℃에서 격렬하게 교반하면서, 이 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 9.5 mL의 2.5 M, 23.750 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 격렬하게 교반하고, 무수 THF(20 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-[(S)-터트-부틸설피닐]이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.50 g, 11.923 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(200 mL)로 퀀칭시키고 실온까지 가온시켰다. H2O(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 물질을 주황색 거품 오일로서 수득하였다. 터트-부틸 (4S)-4-[3-[(S)-터트-부틸설피닐]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.1350 g, 106%). ESI-MS m/z 계산된 값 437.2712, 확인된 값 438.0 (M+1)+; 유지 시간: 2.42분 (LC 방법 B).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00241
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[(S)-터트-부틸설피닐]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(13.5 g, 26.22 mmol)를 THF(180 mL) 및 물(36 mL)에 용해시켰다. 분자 요오드(2 g, 7.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(300 mL) 중 EtOAc(300 mL)와 Na2S2O3(50 g) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(200 mL)로 1회 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 1M HCl(500 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(300 mL)로 추출하였다. 수성층을 2.5 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 터트-부틸(4S)-4-[3-아미노-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.5 g, 92%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 333.2416, 확인된 값 334.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.55분 (LC 방법 B).
단계 5: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00242
DMSO(22 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.5 g, 24.215 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(8 g, 43.140 mmol)의 혼합물에 DIEA(12 mL, 68.893 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(300 mL)과 EtOAc(300 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 더 많은 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 용액을 염수(2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 5~100% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(10.41 g, 83%)를 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m,1H), 7.06 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 15H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 489.241, 확인된 값 490.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.82분 (LC 방법 H).
실시예 10: (14 S ,17 R )-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 246 (덜 극성인 이성질체), 및 (14 S ,17 S )-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 247 (더 극성인 이성질체)의 제조
Figure pct00243
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00244
6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카복실산(2.9 g, 12.26 mmol) 및 CDI(2.0 g, 12.33 mmol)를 THF(18 mL)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 45분 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(3000 mg, 6.127 mmol)에 이어서 DBU(4.12 mL, 27.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 중 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 정제하여(플래시 크로마토그래피: 80 g SiO2, 헥산 중 50~100% EtOAc) 원하는 생성물 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.11 g, 95%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 706.134, 확인된 값 706.9 (M+1)+; 유지 시간: 0.59분 (LC 방법 I).
단계 2: 6-브로모-2-클로로- N- [[6-[[3-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00245
DCM(7.9 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1123 mg, 1.586 mmol)의 용액에 TFA(3.7 mL, 48.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축 건조시킨 다음, 톨루엔(2 x 5 mL)으로 공동 증발시킨 다음, 실온에서 고진공 하에 16시간 동안 건조시켜 6-브로모-2-클로로-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(1600 mg, 106%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 2.82 (ddt, J = 17.9, 11.4, 6.1 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 3H), 1.63 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.27 (d, J = 2.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 606.08154, 확인된 값 607.0 (M+1)+; 유지 시간: 0.3분 (LC 방법 D).
단계 3: (14 S ,17 R )-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 246 (덜 극성인 이성질체), 및 (14 S ,17 S )-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 247 (더 극성인 이성질체)
Figure pct00246
DMA(38 mL) 중 6-브로모-2-클로로-N-[[6-[[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(3.62 g, 3.810 mmol) 및 탄산칼륨(2.63 g, 19.03 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 얼음조로 냉각시키고, 38 mL의 물을 첨가한 다음 38 mL의 1 M HCl을 첨가하여, < pH 2의 혼합물을 생성하였다. 이 거품 혼합물에 10 mL의 1 M 중탄산나트륨을 첨가하여 대부분의 거품을 없애고 혼합물을 pH 7로 변환하였다. 교반하면서 혼합물의 온도를 실온까지 가온시킨 후, 거품은 황갈색 과립성 고형분으로 변환되었다. 여과에 의해 고형분을 수집하고, 흡입 하에 건조시켜 700 mg의 황갈색 고형분을 수득하였다. 여액을 EtOAc(4 x 120 mL)로 추출하였다. 생성물은 수성층에 남아 있으므로, 3 mL의 1 M HCl을 첨가하여 pH 4로 변환시켰다. 그런 다음, 이를 EtOAc(2 x 120 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 오일을 수득한 다음, 100 mL 플라스크로 옮기고, 50℃/4 torr에서 회전 증발시켜 1.7 g의 생성물을 검으로서 수득하였다. UPLC에 의하면, 고형분 침전물 및 수득된 검 모두는 약 1:1 생성물 이성질체 혼합물을 함유하였다. 두 샘플 모두를 가열하면서 1:1 ACN/MeOH에 용해시켜 100 mg/mL로 농축시켰다. 21.2 x 250 mm OD-3 컬럼(5 μm 입자, 333 μL의 연속 주입)을 통해 메탄올 중 5 mg NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐 50~80%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 이들 용액을 정제하여 덜 극성인 제1 이성질체 (14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(546 mg, 25%)을 백색 고형분(수집된 분획을 증발시킨 후)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.39 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.95 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.61 - 1.57 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 570.10486, 확인된 값 572.8 (M+3)+; 유지 시간: 1.17분 (LC 방법 A).
그런 다음, 더 극성인 이성질체가 용리시켰다: (14S,17S)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(830 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.11 - 1.80 (m, 5H), 1.72 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 570.10486, 확인된 값 572.8 (M+3)+; 유지 시간: 1.14분 (LC 방법 A).
실시예 11: (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(4- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 76(부분 입체이성질체 1), 화합물 75(부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00247
단계 1: 4- 터트 -부틸-1-옥시도-피리딘-1-윰
Figure pct00248
2 L 둥근 바닥 플라스크에서, 4-터트-부틸피리딘(73.030 g, 81 mL, 529.34 mmol)을 빙초산(600 mL)에 첨가하였다. 다음으로, 과산화수소(물 중 30%, 450 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 공기 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 과산화수소(물 중 30%, 450 mL)를 추가로 첨가하고, 환류를 밤새(16시간) 계속하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 나머지 용액을 포화 탄산나트륨 용액으로 중화시킨 다음, 염화메틸렌(2 x 500 mL) + 클로로포름/이소프로판올 혼합물(3:1 v:v, 3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 4-터트-부틸-1-옥시도-피리딘-1-윰(89 g, 100%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 151.0997, 확인된 값 152.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.92분 (LC 방법 B).
단계 2: 4- 터트 -부틸-2-클로로-피리딘
Figure pct00249
4-터트-부틸-1-옥시도-피리딘-1-윰(50.6 g, 301.18 mmol)을 반응 플라스크에 넣고 얼음조에서 냉각시켰다. POCl3(250 mL)을 반응 플라스크에 서서히 첨가하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 그 후, 온도를 20℃까지 서서히 낮추고, 용매를 진공 하에 증발시켜 혼합물로부터 제거하고, 중화를 위해 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸(2 x 800 mL)을 사용해 내용물을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 0~30% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제 잔류물을 정제하여 4-터트-부틸-2-클로로-피리딘(38.6 g, 72%)을 호박색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 169.0658, 확인된 값 170.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.11분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-브로모-4- 터트 -부틸-피리딘
Figure pct00250
프로피오니트릴(450 mL) 중 4-터트-부틸-2-클로로-피리딘(27.07 g, 151.58 mmol) 및 트리메틸실릴 브로마이드(170.52 g, 150 mL, 1.092 mol)의 용액을 환류 하에 21시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 진공 펌핑하여 용매를 제거하고, 중화를 위해 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 플라스크 내의 내용물을 아세트산에틸(2 x 800 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 0%~30% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제 잔류물을 정제하여 2-브로모-4-터트-부틸-피리딘(34.2 g, 100%)을 호박색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 213.0153, 확인된 값 214.3 (M+1)+; 유지 시간: 5.01분 (LC 방법 C).
단계 4: 터트 -부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00251
2-브로모-4-터트-부틸-피리딘(6 g, 26.623 mmol)을 디에틸 에테르(60 mL)에 용해시키고, 용액을 질소 풍선 하에 드라이 아이스 아세톤 조(<-70℃)에서 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중 12 mL의 2.5 M, 30.00 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 40분 동안 교반하였다. 터트-부틸 (4S)-4-[(3Z)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.45 g, 11.79 mmol)를 THF(5 mL) 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 내지 -40℃에서 45분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물(80 mL)과 EtOAc(100 mL) 사이에서 분리시켰다. 퀀칭된 이 혼합물을 2개의 층으로 분리하고, 수성층을 EtOAc(100 mL)로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 0~20% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트- 부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.87 g, 79%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 493.3338, 확인된 값 494.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.01분 (LC 방법 B).
단계 5: 터트 -부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00252
터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.87 g, 9.37 mmol)를 THF(43 mL) 및 물(8.3 mL)에 용해시켰다. 분자 요오드(750 mg, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 52℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(200 mL) 중 EtOAc(200 mL)와 Na2S2O3(60 g) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(100 mL)로 1회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.9 g, 102%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 389.3042, 확인된 값 390.7 (M+1)+; 유지 시간: 2.94분 (LC 방법 B).
단계 6: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(4- 터트- 부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00253
DMSO(10 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.9 g, 9.510 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(3 g, 16.178 mmol)의 혼합물에 DIEA(5 mL, 28.706 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(100 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 0~80% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸(4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.66 g, 67%)를 연한 색의 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.57-3.43 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.10-2.01 (m,1H), 1.94 - 1.73 (m, 3H), 1.48 - 1.35 (m, 11H), 1.35-1.29 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.21 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 545.3036, 확인된 값 546.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분 (LC 방법 H).
단계 7: 6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산
Figure pct00254
물(2.4 L) 중 2-플루오로피리딘-3-카복실산(300 g, 2.126 mol), 피발산(651.5 g, 6.379 mol), 및 질산은(54.2 g, 319.06 mmol)의 슬러리를 제조하였다. 황산(208.5 g, 113.32 mL, 2.126 mol)을 10분에 걸쳐 적가하였다: 내부 온도는 31℃까지 상승하였다. 그런 다음, 물(2.4 L) 중 과황산암모늄(970.4 g, 4.252 mol)의 용액을, 내부 온도를 45 내지 51℃로 유지시키기에 충분한 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음 수조에서 냉각시키고, 수성 NaOH(50% w/v)를 사용해 pH를 3~4로 조정하였다. 혼합물을 DCM(2.5 L)으로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고형분을 버리고 상을 분리하였다: 수성상을 DCM(1.7 L)으로 추출한 다음 버렸다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켜 진한 색의 오일을 수득하고, 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 이를 정제하여 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(148 g, 34%)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 10.0, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 197.0852, 확인된 값 198.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.92분 (LC 방법 H).
단계 8: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4- 터트- 부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00255
1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(13.8 g, 69.98 mmol)을 THF(300 mL)에 용해시키고, 여기에 CDI(11 g, 67.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(20.0 g, 35.04 mmol) 및 DBU(22 mL, 147.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그런 다음, 혼합물을 아세트산에틸(1 L)에 부었다. 그런 다음, 이 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(500 mL), 수성 HCl 용액(0.1 N, 500 mL), 및 포화 수성 염화나트륨 용액(500 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 실리카 겔 플러그(200 g의 실리카; 3:1의 아세트산에틸:헥산으로 용리함)에 의해 정제하고, 진공에서 증발시켜, 베이지 기포: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-피롤리딘-1-카복실레이트(25.49 g, 100%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 724.37823, 확인된 값 725.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.89분 (LC 방법 A).
단계 9: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-(4- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 76 (부분 입체이성질체 1) 및 (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(4- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 75 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00256
단계 1: 1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(25.49 g, 35.16 mmol)를 디클로로메탄(400 mL)에 용해시켰다. TFA(50 mL, 649.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디옥산으로 희석하고, 다시 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 약 45 g의 주황색 오일을 수득하였다(>100% 수율).
단계 2: 1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 단계 1의 미정제 생성물을 NMP(400 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(40.72 g, 294.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 150℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 원래 부피의 약 1/4까지 농축시켰다. 생성된 혼합물을 냉수(400 mL)가 담긴 2 L 플라스크에 부었다. [참고: 거품 생성.] 그런 다음, 이를 수성 HCl 용액(1 N; 700 mL)과 혼합한 다음, 아세트산에틸(2 × 800 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물(1 L) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(1 L)으로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 갈색 검(약 30 g)을 미정제 생성물로서 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 여러 번 정제하여 2가지 별도의 생성물을 수득하였고, 이를 에탄올/물로 침전시켜 추가로 정제하였다.
부분 입체이성질체 1: “피크 1”, (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (3.6701 g, 17%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 - 4.77 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 1.20 - 1.07 (m, 1H). [참고: 1H는 생성물(C33H44N6O3S)로부터의 전체 계수 44에서 누락됨]. ESI-MS m/z 계산된 값 604.3196, 확인된 값 605.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.72분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: "피크 2, (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (4.7440 g, 22%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.76 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.23 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 604.3196, 확인된 값 605.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.76분 (LC 방법 A).
실시예 12: (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 293 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 292 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00257
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[( S )- 터트- 부틸설피닐]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00258
2-브로모피리딘(0.8 mL, 8.223 mmol)을 THF(24 mL)에 용해시키고, 용액을 질소 풍선 하에 드라이아이스 아세톤조(<-70℃)에서 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중 3 mL의 2.5 M, 7.500 mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 적색의 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 터트-부틸 (4S)-4-[(3Z)-3-[(S)-터트-부틸설피닐]이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트;메탄(1.5 g, 3.9745 mmol)을 THF(4 mL) 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 내지 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물(80 mL)과 EtOAc(100 mL) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 더 많은 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-[(S)-터트-부틸설피닐]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.5 g, 101%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 437.2712, 확인된 값 438.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.67분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00259
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[(S)-터트-부틸설피닐]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(13.5 g, 26.220 mmol)를 THF(180 mL) 및 물(36 mL)에 용해시켰다. 분자 요오드(2 g, 7.880 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(300 mL) 중 EtOAc(300 mL)와 Na2S2O3(50 g) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(200 mL)로 1회 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 1M HCl(500 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(300 mL)로 추출하였다. 수성층을 2.5 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 터트-부틸(4S)-4-[3-아미노-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.5 g, 92%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 333.2416, 확인된 값 334.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.55분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00260
DMSO(22 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.5 g, 24.215 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(8 g, 43.140 mmol)의 혼합물에 DIEA(12 mL, 68.893 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(300 mL)과 EtOAc(300 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 더 많은 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 용액을 염수(2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5~100% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸(4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(10.41 g, 83%)를 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m,1H), 7.06 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 15H), 1.22 (s, 3H).ESI-MS m/z 계산된 값 489.241, 확인된 값 490.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.82분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00261
THF(10 mL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카복실산(400 mg, 1.872 mmol)의 용액에 CDI(310 mg, 1.912 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(555 mg, 1.134 mmol)에 이어서 DBU(550 μl, 3,678 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)을 이용해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분(450 mg, 58%)으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 684.2861, 확인된 값 685.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.76분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-8- 터트 -부틸-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 293(부분 입체이성질체 1), 및 (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 292 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00262
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(450.2 mg, 0.6569 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 혼합물에 HCl(디옥산 중 5 mL의 4 M, 20.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응을 완료하였다. pH가 약 8이 될 때까지 수성 탄산나트륨으로 반응물을 염기화하였다. 그런 다음, 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 추출한 다음 염수로 추가로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 고진공 펌프 상에 1시간 동안 놓아서 중간체 6-터트-부틸-2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드를 황백색 고형분(염산염)으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 584.23364, 확인된 값 585.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.07분 (LC 방법 A).
단계 2: 단계 1의 물질과 K2CO3(1 g, 7.236 mmol), 3Å 분자체 및 DMSO(20 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 질소 스트림 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 물(+5 mM HCl) 중 25~60% 아세토니트릴의 구배(30분)로 용리하는 HPLC-MS 방법 및 C18 컬럼을 사용해 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 생성물 피크를 분리된 부분 입체이성질체로서 수득하였다:
부분 입체이성질체 1, 더 극성인, 황백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염) (3.8 mg, 3%). ESI-MS m/z 계산된 값 548.25696, 확인된 값 549.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.55분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: 덜 극성인, 황백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염) (36.85 mg, 27%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 548.25696, 확인된 값 549.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.63분 (LC 방법 A).
다음은 상업적으로 이용 가능한 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 할로겐화물 시약의 목록이다:
3-브로모피리딘
3-브로모-1-메틸-피라졸
4-요오드피리딘
5-브로모피리미딘
2-브로모피리미딘
2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘
2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘
1-브로모-3-터트-부틸-벤젠
1-브로모-4-터트-부틸-벤젠
2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘
2-브로모-3-클로로-피리딘
하기 표의 화합물은 상기 표에 주어진 상업적으로 이용 가능한 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 할로겐화물 시약을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 279 및 화합물 278의 제조를 위해, 단계 1에서의 리튬화제는 t-BuLi였다. 화합물 217 및 화합물 216의 제조를 위해, 단계 1에서의 리튬화제는 LDA였다. 화합물 285 및 화합물 284의 제조를 위해, 단계 1에서의 리튬화된 시약은 -70℃에서 1-메틸피라졸과 n-BuLi를 반응시켜 생성하였다.
화합물 245 및 화합물 244의 제조를 위해, 단계 1에서의 리튬화된 시약은 상업적으로 이용 가능한 t-BuLi였다.
달리 언급되지 않는 한, 제조된 각각의 부분 입체이성질체 쌍에 대해, 부분 입체이성질체 1은 분리 과정 중에 처음으로 용리되는 이성질체였다. 부분 입체이성질체 2는 두 번째로 용리되는 이성질체였다.
다음 표의 부분 입체이성질체는 다음 방법에 의해 분리하였다:
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
실시예 13: (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 이성질체, 화합물 209 (부분 입체이성질체1) 및 화합물 208 (부분 입체이성질체2)의 제조
Figure pct00277
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4 - [3-( 터트- 부틸설피닐아미노)-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00278
2-브로모-5-클로로-피리딘(8.8 g, 44.814 mmol)을 디에틸 에테르(250 mL)에 용해시키고, 질소 풍선 하에 드라이 아이스 아세톤 조(< -70℃)에서 냉각시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. n-BuLi(헥산 중 18 mL의 2.5 M, 45.00 mmol)를 신속하게 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF(5 mL + 1 mL 헹굼) 중 터트-부틸(4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4 g, 10.599 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 15분 동안 추가로 교반하였다. NH4Cl(20 mL, 포화 수용액)을 첨가하였다. 혼합물을 드라이 아이스 아세톤 조에서 꺼내고 EtOAc(200 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 무수 Na2SO4 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 헥산 중 10~80% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸(4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.31 g, 45%)를 백색 거품으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 471.2322, 확인된 값 472.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.8분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00279
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.95 g, 18.011 mmol)를 THF(100 mL)와 물(20 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 분자 요오드(1.38 g, 5.437 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 오일조에 넣고 질소 풍선 하에 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, Na2S2O3(20 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 중 5 g) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수(약 30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 367.20267, 확인된 값 368.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.91분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(5-클로로-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00280
터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.73 g, 12.213 mmol)를 DMSO(6 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(2.5 g, 14.191 mmol)에 이어서 Na2CO3(3.7 g, 34.910 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃ 오일조에서 질소 풍선 하에 20시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc(50 mL) 및 물(40 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고 유기층을 더 많은 물(40 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 그런 다음, Na2SO4를 이용해 이를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 5~80% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-클로로-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 거품(3.88 g, 58%)으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 3H), 7.06 (s, 2H),6.97 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 18.9, 10.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.08 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 15H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 523.202, 확인된 값 524.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.69분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00281
THF(15 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(773 mg, 3.920 mmol)의 용액에 CDI(642 mg, 3.959 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-클로로-2-피리딜)-3-[6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.7 g, 3.244 mmol)에 이어서 DBU(1.5 mL, 10.03 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄과 염수 용액의 1:1 혼합물로 반응물을 퀀칭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 1, 및 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00282
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.38 g, 3.384 mmol)를, 물 중 20% 아세토니트릴 내지 100% 물의 구배(주입 당 2.5 mL 중 약 500 mg, 총 5회 주입)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 이성질체를 백색 고형분으로서 수득하였다:
부분 입체이성질체 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(662 mg, 56%). ESI-MS m/z 계산된 값 702.2767, 확인된 값 703.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.29분 (LC 방법 A)
부분 입체이성질체 2: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(472 mg, 40%) ESI-MS m/z 계산된 값 702.2767, 확인된 값 703.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.3분 (LC 방법 A).
단계 6: (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 209 (부분 입체이성질체1)
Figure pct00283
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(662 mg, 0.9413 mmol)(부분 입체이성질체 1)를 DCM(13.5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(3.25 mL, 42.18 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 6-터트-부틸-N-[[6-[[1-(5-클로로-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드를 황백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 602.22424, 확인된 값 603.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.37분. 중간체 및 K2CO3(1.4 g, 10.13 mmol), 3Å 분자체, 및 NMP(12 mL)를 바이알에서 합치고, 이를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 150℃로 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 170℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 희석하였다. 유기층을 추출하고(2 x), 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을, 15분에 걸쳐 물(+ 5 mM HCl) 중 30~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 HPLC-MS 방법 및 C18 컬럼을 사용해 역상 분취 크로마토그래피에 의해 별도로 정제하여, 부분 입체이성질체 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S)-8-터트-부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1 (214.1 mg, 39%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.69 - 8.53 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 582.218, 확인된 값 583.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.21분 (LC 방법 A).
단계 7: (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 208 (부분 입체이성질체2)
Figure pct00284
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(472 mg, 0.6712 mmol)(부분 입체이성질체 2)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(2.5 mL, 32.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 6-터트-부틸-N-[[6-[[1-(5-클로로-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드를 황백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 602.22424, 확인된 값 603.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.4분. 중간체 및 K2CO3(1.0 g, 7.236 mmol), 3Å 분자체, 및 NMP(12 mL)를 바이알에서 합치고, 이를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 150℃로 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 170℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 희석하였다. 유기층을 추출하고(2 x), 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을, 15분에 걸쳐 물(+ 5 mM HCl) 중 30~99% 아세토니트릴의 구배 및 C18 컬럼을 사용해 역상 분취 크로마토그래피에 의해 별도로 정제하여, 부분 입체이성질체 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S)-8-터트-부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2 (134.2 mg, 34%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.14 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 582.218, 확인된 값 583.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.15분 (LC 방법 A).
다음 표의 화합물은 단계 1에서의 4-브로모-1-메틸 피라졸 또는 페닐 리튬을 시약으로서 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 각각의 제조된 부분 입체이성질체 쌍에 대해, 부분 입체이성질체 1은 단계 5의 분리 과정 동안 처음으로 용리되는 이성질체에서 기원된 것이다. 부분 입체 이성질체 2는 단계 5의 분리 과정 동안 두 번째로 용리되는 이성질체에서 기원된 것이다.
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
실시예 14: (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 287 (부분 입체이성질체1), 화합물 286 (부분 입체이성질제 2)의 제조
Figure pct00288
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4 - [3-( 터트- 부틸설피닐아미노)-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00289
터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10 g, 26.50 mmol)를 THF(150 mL)에 용해시켰다. 질소 풍선 하에 드라이 아이스 아세톤 조를 사용하여 용액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 교반하였다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드(THF 중 1.3 M)(125 mL의 1.3 M, 162.50 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 약 -35℃까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. EtOAc(200 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(200 mL)로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(12.5 g, 100%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 402.2916, 확인된 값 403.6 (M+1)+; 유지 시간: 4.02분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-(3-아미노-4-메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00290
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(12.5 g, 26.389 mmol)를 THF(180 mL)와 물(36 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 분자 요오드(2 g, 7.864 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(300 mL) 중 EtOAc(300 mL)와 Na2S2O3(50 g) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(200 mL)로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 1M HCl(500 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(300 mL)로 추출하였다. 수성층을 2.5 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노-4-메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.8 g, 82%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 298.262, 확인된 값 299.7 (M+1)+; 유지 시간: 2.69분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[4-메틸-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00291
DMSO(20 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노-4-메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.8 g, 21.644 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(7.5 g, 40.444 mmol)의 혼합물에 DIEA(12 mL, 68.893 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc(300 mL)와 포화 중탄산나트륨(500 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 더 많은 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 용액을 염수(2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 0~70% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[4-메틸-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트(8.1 g, 79%)를 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 17H), 1.23 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 0.91 - 0.84 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 454.2614, 확인된 값 455.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.77분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00292
THF(6 mL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카복실산(175 mg, 0.819 mmol)의 용액에 CDI(135 mg, 0.833 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[4-메틸-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트(266 mg, 0.585 mmol)에 이어서 DBU(300 μL, 2.01 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산~헥산 중 70% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)에 이어서 100% 디클로로메탄~디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용하는 제2 실리카 겔 컬럼(24 g 컬럼)으로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(123 mg, 32%). ESI-MS m/z 계산된 값 649.30646, 확인된 값 650.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.99분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4 - 트리온, 화합물 287 (부분 입체이성질체 1), 및 (14 S )-8- 터트 -부틸-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 286 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00293
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.1845 mmol)를 DCM(3.0 mL)에 용해시키고, 혼합물에 HCl(디옥산 중 1.75 mL의 4 M, 7.00 mmol)을 첨가하고; 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(5 mL x 2)로 희석하고, 농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 6-터트-부틸-2-클로로-N-[[6-[[1-[2-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸]-2-메틸-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(염산염)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 549.254, 확인된 값 550.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.49분. 유지 시간: 1.76분 (LC 방법 A).
단계 2: 단계 1의 물질을 바이알에서 K2CO3(300 mg, 2.171 mmol), 3Å 분자체, 및 DMSO(4 mL)와 합쳤다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고, 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 질소 스트림 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+ 5 mM HCl) 중의 30~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다:
부분 입체이성질체 1: 피크 1, 더 극성인 황백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(11.85 mg, 25%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.53 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.28 (s, 11H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 513.27734, 확인된 값 514.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.24분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: 피크 2, 덜 극성인 회백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(7.86 mg, 17%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (d, J = 15.1 Hz, 8H), 1.26 (s, 11H), 1.18 (s, 1H), 0.89 - 0.87 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 513.27734, 확인된 값 514.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.27분 (LC 방법 A).
다음 표는 다양한 유기마그네슘 시약의 제조에 사용되는 방법의 목록을 포함한다:
Figure pct00294
Figure pct00295
하기 표의 화합물은 상기 표에 주어진 단계 1의 유기마그네슘 시약을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 235 및 화합물 234의 제조를 위한, 단계 1에서 사용된 유기마그네슘 시약은 상업적으로 이용 가능한 시클로헥실마그네슘 염화물이었고, 부분 입체이성질체의 분리는 단계 4에서 수행하였다.
달리 언급되지 않는 한, 제조된 각각의 부분 입체이성질체 쌍에 대해, 부분 입체이성질체 1은 분리 과정 중에 처음으로 용리되는 이성질체였다. 부분 입체이성질체 2는 두 번째로 용리되는 이성질체였다.
다음 표의 부분 입체이성질체는 다음 방법에 의해 분리하였다:
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
실시예 15: (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 298 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 297 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00302
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-1-[(4 S )-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]에테논
Figure pct00303
3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올(8.3 g, 50.142 mmol)을 DCM(100 mL)에 용해시켰다. NEt3(14 mL, 100.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 풍선 하에 얼음 수조에서 5분 동안 교반하였다. 무수트리플루오로아세트산(11 mL, 78.036 mmol)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축시키고, 잔류물을 MeOH/THF(각각 20 mL)의 용매 혼합물로서 수득하였다. 물(20 mL) 중 LiOH(1 g, 41.757 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 물과 DCM(각각 50 mL)으로 분리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(50 mL x 2)으로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-1-[(4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]에타논(10.3 g, 77%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 253.129, 확인된 값 254.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.41분 (LC 방법 B).
단계 2: 3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로파날
Figure pct00304
2,2,2-트리플루오로-1-[(4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]에타논(7 g, 26.26 mmol)을 DCM(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 데스-마틴 페리오디난(12.895 g, 28.88 mmol)을 1분에 걸쳐 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 질소(풍선) 하에 교반하면서 얼음조를 제거하였다. 2시간 후, 포화 수성 중탄산 나트륨(50 mL) 중 NaS2O3의 용액(약 10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. DCM 층을 중탄산나트륨(포화 수성 50 mL x 2)으로 추가로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 오일 잔류물을, 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피(Rf: 0.48 3/1 헥산/EtOAc)로 정제하여 3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로파날(5.58 g, 80%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 251.1133, 확인된 값 252.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.54분 (LC 방법 B).
단계 3: N- [3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
Figure pct00305
3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로파날(7.5 g, 28.36 mmol)을 실온의 DCM(70 mL)에 용해시켰다. 2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.45 g, 27.896 mmol)를 첨가하고, 이어서 황산마그네슘(18 g, 148.79 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(358 mg, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축시키고, 헥산 중 5~60% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(9.8 g, 93%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 354.1589, 확인된 값 355.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.12분 (LC 방법 B).
단계 4: N- [3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5일-프로필]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
Figure pct00306
5-브로모피리미딘(3.2 g, 19.725 mmol)을 THF(90 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 에탄올 액체 질소 조에서, 조 온도가 < -100℃가 될 때까지 냉각시키고, 용액을 10분 동안 교반하였다. n-BuLi(헥산 중 8 mL의 2.5 M, 20.000 mmol)를 반응 플라스크의 내벽을 따라 신속하게 적가하였다. 몇 분 후 교반을 중단하였다. 혼합물을 교반하지 않는 상태로 차가운 조에 20분 동안 방치한 다음, THF(10 mL) 중 (NE)-N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.4 g, 6.4328 mmol)를 플라스크의 내벽을 따라 3분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 동일한 조에서 가온시키고, 조 온도가 약 -85℃에 도달할 때 교반을 다시 시작하였다. -70℃ 미만에서 15분 동안 반응을 계속하였다. 포화 NH4Cl(20 mL)를 모두 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc(각각 30 mL)로 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 1회 세척하였다. EtOAc 혼합물을 농축시키고, 100% EtOAc를 용리제로 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1 g, 34%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 434.1963, 확인된 값 435.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.61분 (LC 방법 B).
단계 5: 1-[(4 S )-4-(3-아미노-3-피리미딘-5-일-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00307
N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5일-프로필]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.6236 mmol)을 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl(4 mL의 4 M, 16.000 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 DCM과 수성 중탄산나트륨(각각 20 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 DCM(20 mL)로 1회 추출하였다. 합쳐진 DCM 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-[(4S)-4-(3-아미노-3-피리미딘-5-일-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논(900 mg, 99%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 330.1667, 확인된 값 331.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.91분 (LC 방법 B).
단계 6: 6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]피리딘-2-설폰아미드
Figure pct00308
1-[(4S)-4-(3-아미노-3-피리미딘-5-일-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논(900 mg, 2.588 mmol)을 DMSO(2 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(768 mg, 4.359 mmol) 및 Na2CO3(868 mg, 8.190 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 110℃의 오일조에서 18시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물(각각 20 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 물(10 mL x 2)과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을, 5~80% EtOAc/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]피리딘-2-설폰아미드(0.504 g, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4,7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 3.87 -3.76 (m, 1H), 3.15 (q, J= 11.3 Hz, 1H), 2.34 -2.21 (m, 1H), 2.05 - 1.76 (m, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 1H),1.47 - 1.42 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 486.1661, 확인된 값 487.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.9분 (LC 방법 H). Rf: 100% EtOAc 중 약 0.4.
단계 7: 6- 터트- 부틸-2-클로로- N- [[6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00309
THF(12 mL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카복실산(255 mg, 1.193 mmol)의 용액에 CDI(199 mg, 1.227 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]피리딘-2-설폰아미드(350 mg, 0.719 mmol)에 이어서 DBU(350 μL, 2.340 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼(80 g 컬럼)에 이어서 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용하는 제2 실리카 겔 컬럼(40 g 컬럼)을 사용해 실리카 겔 크로마토그래피를 이용해 정제하여 6-터트-부틸-2-클로로-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드를 황백색 고형분으로서 수득하였다(376 mg, 77%). ESI-MS m/z 계산된 값 681.2112, 확인된 값 682.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.83분 (LC 방법 A).
단계 8: 6- 터트- 부틸-2-클로로- N- [[6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00310
메탄올(17 mL):물(7 mL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(376 mg, 0.551 mmol) 및 K2CO3(800 mg, 5.788 mmol)의 혼합물을 환류 및 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분리시켰다. 혼합물을 pH=4가 될 때까지 1 N HCl로 서서히 산성화시켰다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc로 추가로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발 건조시켜 6-터트-부틸-2-클로로-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(염산염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다(201 mg, 59%). ESI-MS m/z 계산된 값 585.2289, 확인된 값 586.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.23분 (LC 방법 A).
단계 9: (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 298 (부분 입체이성질체 1), 및 (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 297 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00311
6-터트-부틸-2-클로로-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(염산염)(181.1 mg, 0.2908 mmol), K2CO3(400 mg, 2.894 mmol), 3Å 분자체, 및 DMSO(4.5 mL)를 20 mL 마이크로파 바이알에서 용해시켰다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 165℃로 가열하고, 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고 질소 스트림 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이 혼합물을, 30분에 걸쳐 물(+ 5 mM HCl) 중 20~80% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 C18 컬럼을 사용하여 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 생성물 피크를 분리된 부분 입체이성질체로서 수득하였다:
부분 입체이성질체 1: 더 극성인, 황백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (60 mg, 38%). ESI-MS m/z 계산된 값 549.2522, 확인된 값 550.2 (M+1)+; 1.82분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: 덜 극성인, 황백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(16.16 mg, 18%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.26 (d, J = 2.6 Hz, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 549.2522, 확인된 값 550.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.89분 (LC 방법 A).
실시예 16: 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산, 화합물 291(부분 입체이성질체1), 화합물 290(부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00312
단계 1: 메틸 4-[1-( 터트- 부틸설피닐아미노)-3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트
Figure pct00313
메틸 4-요오드벤조에이트(5.1 g, 19.073 mmol)를 THF(75 mL)에 용해시키고, 맑은 용액을 질소 풍선 하에 드라이 아이스/아세톤조(-23 내지 -19℃)에서 냉각시켰다. 그런 다음, 이소프로필 염화마그네슘(THF 중 14.8 mL의 1.3 M, 19.240 mmol)를 3분에 걸쳐 주사기를 통해 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물(연갈색)을 동일한 온도 범위 내에서 100분 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 -30℃로 냉각시켰다. DCM(20 mL) 중 (NE)-N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.37 g, 6.3524 mmol)의 용액을 5분 이내에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도 범위에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(30 mL)을 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 냉각조에서 꺼내 실온까지 가온시켰다. 대부분의 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 물(각각 50 mL) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(20 mL)로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 5~100% EtOAc의 구배를 사용해 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 메틸 4-[1-(터트-부틸설피닐아미노)-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(2.66 g, 81%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 490.2113, 확인된 값 491.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.32분 (LC 방법 B).
단계 2: 메틸 4-[1-아미노-3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트
Figure pct00314
메틸 4-[1-(터트-부틸설피닐아미노)-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(2.6 g, 5.0349 mmol)를 실온에서 MeOH(30 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl(12 mL의 4 M, 48.000 mmol) 용액을 피펫을 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 대부분의 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DCM과 수성 중탄산나트륨(각각 40 mL) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(15 mL)으로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 4-[1-아미노-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(1.9 g, 93%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 386.1817, 확인된 값 387.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.43분 (LC 방법 B).
단계 3: 메틸 4-[3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]벤조에이트
Figure pct00315
메틸 4-[1-아미노-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(1.9 g, 4.671 mmol)를 실온에서 DMSO(3 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1.32 g, 7.493 mmol)에 이어서 Na2CO3(1.5 g, 14.153 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃의 오일조에서 16시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물(20 mL x 2), 염수로 추가로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 20~80% EtOAc의 구배를 사용해 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 메틸 4-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플푸오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]벤조에이트(1.067 g, 40%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 7.54 - 7.47 (m,1H), 7.05 (s, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.19 - 3.04 (m, 1H),2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.00- 1.66 (m, 3H), 1.55 -1.20 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.34 - 1.31 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 542.1811, 확인된 값 543.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.48분 (LC 방법 H).
단계 4: 메틸 4-[1-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트
Figure pct00316
THF(853.8 μL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카복실산(125 mg, 0.585 mmol)의 용액에 CDI(118.5 mg, 0.7308 mmol)(THF로부터 재결정화함)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 메틸 4-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]벤조에이트(332 mg, 0.612 mmol)를 THF(312.5 μL) 중의 용액으로서 첨가한 다음, DBU(279.7 mg, 1.837 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc로 희석한 다음, 수성 HCl(654 μL의 6 M, 3.924 mmol)을 첨가하자, 수성층의 pH = 1이 되었다. 층을 분리하고 유기층을 물(1x) 및 염수(1x)로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켜 백색 거품을 수득하고, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 이중 구배(15.0분에 걸쳐 1~99%의 이동상 B; 이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 메틸 4-[1-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(282.7 mg, 65%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 737.2262, 확인된 값 738.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.79분 (LC 방법 D).
단계 5: 4-[1-[[6-[(6- 터트-부틸- 2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]벤조산
Figure pct00317
메틸 4-[1-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(280 mg, 0.3793 mmol) 및 탄산칼륨(1.048 g, 7.583 mmol)을 이소프로판올(2.8 mL), 물(2.8 mL) 및 메탄올(230.5 μL, 5.690 mmol)이 담긴 바이알에서 합쳤다. 생성된 혼합물을 캡핑하고, 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이를 실온까지 냉각시키고, 메탄올(2 mL, 49.37 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 캡핑하고, 100℃로 가열하고, 6일 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL) 및 1N HCl(50 mL)로 희석한 다음, EtOAc(3 x, 가용성을 위해 추출할 때마다 미량의 MeOH를 첨가함)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-[1-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]벤조산(238.3 mg, 100%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 627.2282, 확인된 값 628.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.52분 (LC 방법 D).
단계 6: 4-[(14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산
Figure pct00318
NMP(14.3 mL) 중 4-[1-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]벤조산(238.3 mg, 0.3793 mmol)의 용액에 탄산칼륨(367.1 mg, 2.656 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 165℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석시키고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B의 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산을 백색 고형분으로서 수득하였다(2가지 부분 입체이성질체 생성물의 혼합물, 53.6 mg, 24%). ESI-MS m/z 계산된 값 591.2515, 확인된 값 592.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.76분 (LC 방법 D).
단계 7: 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산(부분 입체이성지리체 1), 화합물 291, 및 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산(부분 입체이성질체 2), 화합물 290
Figure pct00319
4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산 (53.6 mg, 0.09058 mmol)을, 10.0분에 걸쳐 30% MeOH/70% CO2 이동상(유속: 10 mL/분; 주입 부피 = 90/10 MeOH/DMSO 중 70 μL의 23mg/mL 용액)의 구배로 용리하는 Regis-[R,R]-Whelk-O(250 x 10 mm 컬럼, 5μm 입자 크기) 컬럼을 사용하여 SFC 크로마토그래피로 키랄 분리하여, 처음 용리되는 부분 입체이성질체로서, 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산, 부분 입체이성질체 1(10.55 mg, 39%)을 수득하고 [1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 591.2515, 확인된 값 592.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.05분 (LC 방법 A)]; 두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체로서, 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산, 부분 입체이성질체 2(13.8 mg, 51%)를 수득하였다 [1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.7, 5.8 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (s, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.15 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 591.2515, 확인된 값 592.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.0분 (LC 방법 Q)].
실시예 17: (14 S )-8- 터트 -부틸-12,12-디메틸-17-(2,2,6,6-테트라메틸옥산-4-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 42(부분 입체이성질체2) 및 화합물 43(부분 입체이성질체 1)의 제조
Figure pct00320
Figure pct00321
단계 1: 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온
Figure pct00322
아세토니트릴(1.1 L)에 용해된 3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-온(99.61 g, 974.78 mmol)의 용액을 DBU(22 mL, 147.11 mmol) 및 2-니트로프로판(105 mL, 1.169 mol)의 혼합물에 저속 스트림으로 첨가하였다. 반응은 발열성이었음: 첨가하는 동안의 내부 온도가 35℃ 미만으로 유지되도록 첨가 속도를 조절하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 연황색 고형분을 수득하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르(500 mL) 중에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 여액을 버리고, 생성된 연황색 고형분을 진공 하에 건조시켰다. LCMS는 일부 DBU 잔류량을 검출하였다. 추가 정제를 위해 미정제물과 합쳤다. 고형분을 디에틸 에테르(500 mL) 중에서 재교반한 다음 여과하였다. 고형분을 DCM(500 mL)에 용해시키고, 3.0 M 수성 HCl(2 x 500 mL), H2O(500 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(500 mL), 및 포화 수성 NaCl(500 mL)로 세척하였다. DCM 층을 무수 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온(144.69 g, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (td, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 2.69 (dddd, J = 11.5, 9.9, 8.6, 2.9 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.86 (qd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 187.0845, 확인된 값 210.1 (M+Na)+; 유지 시간: 1.34분 (LC 방법 B).
단계 2: (3 R )-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 및 (3 S )-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온
Figure pct00323
라세미 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온(118.56 g, 633.4 mmol)을 ChiralPak IG(250 x 21.2 mm, 5 μm) 컬럼(컬럼 온도: 40℃; 구배: 32% MeOH(개질제 없음), 68% CO2; 유속: 70 mL/분; 농도: MeOH(개질제 없음) 중 약 32 mg/mL; 주입 부피 500 μL)을 사용하는 분취 키랄 SFC로 정제하였다. 2가지 이성질체를 단리하였다:
피크 1: (3R)-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 (55.8 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (s, 1H), 4.09 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
피크 2: (3S)-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 (56.8 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (s, 1H), 4.10 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
단계 3: (3 R )-3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00324
(3R)-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온(35.7 g, 184.99 mmol), 레이니 니켈(5.0 g, 57.019 mmol), 및 EtOH(350 mL)의 혼합물을 3 bar의 수소 하에 80℃의 Parr Reactor에서 24시간 동안 교반하였다. 셀라이트(10 g)를 첨가하고 생성된 슬러리를 여과하였다. 고형분을 에탄올(2 x 150 mL)로 세척하고 폐기하였다. 합쳐진 여액을 진공 하에 농축시켜 연갈색 고형분을 수득하였다. 생성된 고형분을 DCM(400 mL) 및 수성 1 M HCl(100 mL)에 용해시켰다. 층을 분리하였다. 수성층을 포화시키고 염화칼륨과 함께 교반한 다음, DCM(300 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 DCM층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 연갈색 고형분(28.67 g)을 디에틸 에테르(200 mL)와 함께 밤새 분쇄하고, 여과하여 백색 고형분을 수득하였다. (3R)-3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온, (26.36 g, 86%). ESI-MS m/z 계산된 값 157.1103, 확인된 값 158.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.48분 (LC 방법 B).
단계 4: 2-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에탄올
Figure pct00325
무수 THF(280 mL)에 용해시킨 (3R)-3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(26.36 g, 159.29 mmol)의 0℃ 교반 용액에, 과도한 가스가 형성되지 않도록 LAH(39.19 g, 42.737 mL, 980.93 mmol)를 여러번 나누어 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 생성된 회색 슬러리를 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 0℃까지 냉각시켰다. 과도한 가스가 형성되지 않도록, H2O(50 mL)를 서서히 첨가하고, H2O(50 mL) 중 15% NaOH를 서서히 첨가하였다. 120 mL의 H2O를 추가로 첨가하였다. 퀀칭된 혼합물을 디에틸 에테르(300 mL)로 희석하였다. 얼음조를 제거하고; 혼합물을 실온까지 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 작은 컬럼을 통해 여과하였다. 고형분을 디에틸 에테르(2 x 300 mL)로 세척하고, 합쳐진 여액을 진공 하에 농축시켜 2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에탄올(22.59 g, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 1.11 - 0.92 (m, 7H). ESI-MS m/z 계산된 값 143.131, 확인된 값 144.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.15분 (LC 방법 B).
단계 5: 터트- 부틸 (4R)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00326
디옥산(100 mL) 중 2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에탄올(9.7462 g, 64.645 mmol)의 0℃ 교반 용액에 수성 NaOH(100 mL의 1 M, 100.00 mmol) 및 터트-부톡시카보닐 터트-부틸 카보네이트(17.55 g, 18.474 mL, 78.001 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을 플래시 크로마토그래피(DCM에 로딩함)(220 g, SiO2; 60분에 걸쳐 0~50% EtOAc/헥산으로 용리함)로 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(11.781 g, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.53 - 1.10 (m, 20H). ESI-MS m/z 계산된 값 243.1834, 확인된 값 244.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.48분 (LC 방법 B).
단계 6: 터트- 부틸 (4R)-4-(2-요오드에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00327
터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2 g, 7.808 mmol)를 에테르(15 mL)와 아세토니트릴(5 mL)의 용매 혼합물에 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(6.15 g, 23.448 mmol)에 이어서 이미다졸(1.6 g, 23.503 mmol) 및 분자 요오드(5.95 g, 23.443 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 얼음 수조에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 서서히 가온시켜, 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 에테르와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 1/4 부피로 농축시켰다. 헥산(40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 이를 따라 냈다. 잔류물을 에테르/헥산(1:3, v:v, 총 20 mL)의 용매 혼합물로 여러 번 세척하였다. 합쳐진 세척물을 농축시켰다. 잔류물을 40 g 컬럼에 로딩하고, 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용해 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-(2-요오드에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다(2 g, 69%). ESI-MS m/z 계산된 값 353.0852, 확인된 값 354.5 (M+1)+; 유지 시간: 4.29분 (LC 방법 B).
단계 7: 메틸 2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)아세테이트
Figure pct00328
메틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트(5 g, 23.315 mmol)를 THF(80 mL)에 용해시키고, 질소 풍선 하에 얼음 수조에서 냉각시켰다. NaH(918 mg, 60% w/w, 22.952 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-온(2.8 g, 17.565 mmol)을 THF(5 mL) 용액으로서 첨가하였다. 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 55℃의 오일 조에 넣고 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. NH4Cl(10 mL, 포화 수용액)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(80 mL) 및 물(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. Pd/C(10% w:w, 400 mg, 0.3759 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, Parr 쉐이커 상에서 50 psi 수소 압력으로 24시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시키고, 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 메틸 2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)아세테이트(4 g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 3.69 (s, 3H), 2.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.27(s, 6H), 1.19 (s, 6H), 1.15 - 0.85 (m, 3H).
단계 8: 터트- 부틸 (4 S )-4-[4-메톡시-4-옥소-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00329
메틸 2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)아세테이트(4 g, 16.799 mmol)를 THF(60 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소 풍선 하에 드라이 아이스 아세톤 조에서 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중 9.5 mL의 2 M, 19.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 드라이아이스 아세톤 조에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중 터트-부틸(4R)-4-(2-요오드에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2 g, 5.379 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 0℃까지 가온시켰다. LC/MS로는 반응이 거의 나타나지 않았다. 혼합물을 드라이 아이스 아세톤 조에서 다시 냉각시켰다. LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중 0.8 mL의 2 M, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반하면서 실온까지 가온시켰다. NH4Cl(10 mL, 포화 수용액)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL)로 분리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[4-메톡시-4-옥소-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (2 g, 76%). ESI-MS m/z 계산된 값 439.3298, 확인된 값 440.6 (M+1)+; 유지 시간: 4.56분 (LC 방법 B).
단계 9: 4-[(3 S )-1- 터트- 부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)부탄산
Figure pct00330
터트-부틸 (4S)-4-[4-메톡시-4-옥소-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2 g, 4.094 mmol)를 THF(15 mL)에 용해시켰다. 물(5 mL) 중 LiOH(1.72 g, 40.988 mmol)를 첨가하고, 이어서 MeOH(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃ 오일조에서 24시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 1 N HCl(50 mL)로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 합쳐진 에테르 용액을 염수로 세척하고, 여과하고 농축시켜 미정제 4-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)부탄산(1.5 g, 77%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 425.3141, 확인된 값 426.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.97분 (LC 방법 B).
단계 10: 터트- 부틸 (4 S )-4 - [3-아미노-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00331
4-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-2-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)부탄산(1.5 g, 3.1720 mmol)을 실온에서 톨루엔(40 mL)에 용해시켰다. TEA(544.50 mg, 0.75 mL, 5.3810 mmol)에 이어서 DPPA(0.70 mL, 3.093 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃ 오일조에 넣고 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc(40 mL)와 물(40 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 물(30 mL)과 염수로 세척하였다. 그런 다음, 이를 농축시켰다. 잔류물을 THF(20 mL)에 용해시킨 다음, 물(10 mL) 중 KOH(623 mg, 11.104 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 대부분의 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(30 mL)에 용해시키고 물(20 mL x 3)로 세척하였다. 그런 다음, DCM 용액을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(600 mg, 43%). ESI-MS m/z 계산된 값 396.3352, 확인된 값 397.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.14분 (LC 방법 B).
단계 11: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00332
터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(600 mg, 1.437 mmol)를 DMSO(2 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(355 mg, 2.015 mmol)에 이어서 Na2CO3(503 mg, 4.746 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 예열된 110℃ 오일조에 넣고, 질소 풍선 하에 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc/물(각각 20 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 60%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 552.3345, 확인된 값 553.5 (M+1)+; 유지 시간: 4.03분 (LC 방법 B).
단계 12: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트 -부틸 - 2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 1 및 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트 -부틸 - 2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00333
6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(688 mg, 3.489 mmol)을 실온에서 THF(2 mL)에 용해시켰다. CDI(564 mg, 3.478 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 0.859 mmol)를 첨가한 즉시 DBU(0.52 mL, 3.4772 mmol)를 첨가하였다. 포화 NH4Cl과 염수(각각 5 mL)의 1/1 혼합물로 반응물을 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(Varian C18 컬럼 100 mm x 30 mm, 40~100%의 이동상 B로 변하는 이중 구배, 이동상 A = 물(0.1% TFA), 이동상 B = 아세토니트릴(0.1% TFA))로 정제하여 2개의 분리된 이성질체를 수득하였다:
부분 입체이성질체 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(230 mg, 36%). ESI-MS m/z 계산된 값 731.4092, 확인된 값 732.9 (M+1)+; 유지 시간: 4.69분 (LC 방법 B).
부분 입체이성질체 2: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(290 mg, 44%). ESI-MS m/z 계산된 값 731.4092, 확인된 값 732.9 (M+1)+; 유지 시간: 4.83분 (LC 방법 B).
단계 13: 6- 터트- 부틸- N- [[6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00334
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 2(290 mg, 0.3811 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL, 12.980 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 진공 하에 이를 농축시켜 6-터트-부틸-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산(1))(380 mg, 127%)를 백색 거품으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 631.3568, 확인된 값 632.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.45분 (LC 방법 B).
단계 14: (14 S )-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-17-(2,2,6,6-테트라메틸옥산-4-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 42(부분 입체이성질체 2)
Figure pct00335
6-터트-부틸-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산 (1))(380 mg, 0.4840 mmol)를 DMF(6 mL)에 용해시켰다. K2CO3(535 mg, 3.8710 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 140℃의 오일조에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시키고, 헥산 중 0~40% EtOAc를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(2,2,6,6-테트라메틸옥산-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2를 백색 고형분으로서 수득하였다(145 mg, 48%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.61 (t, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 2.16 - 1.99(m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 7H), 1.55 - 1.45 (m, 5H), 1.28 (s, 9H), 1.26 - 1.23 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 1.12 -1.07 (m, 1H), 1.04 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 12.7, 12.7 Hz, H). ESI-MS m/z 계산된 값 611.3505, 확인된 값 612.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.41분 (LC 방법 H).
다음 표의 화합물은 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2,2,6,6-테트라메틸테트라하이드로피란-4-일)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 1을 출발 물질로서 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00336
실시예 18: (14 S ,17 R )-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 215, 및 (14 S ,17 S )-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 214의 제조
Figure pct00337
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(6-브로모-2-피리딜)-3-( 터트- 부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00338
2,6-디브로모피리딘(12 g, 50.656 mmol)을 THF(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 드라이아이스 아세톤 조에서 냉각시키고, 질소 풍선 하에 20분 동안 교반하였다. n-BuLi(헥산 중 20 mL의 2.5 M, 50.00 mmol)를 신속하게 적가하였다(발열 반응). 혼합물을 드라이 아이스 아세톤 조에서 45분 동안 교반하였다. THF(20 mL + 5 mL 헹굼) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8 g, 22.313 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, NH4Cl(30 mL, 포화 수용액)을 첨가하고, 이어서 물(100 mL)과 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 층을 분리하고 유기층을 농축시키고, 헥산 중 5~50% EtOAc를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-브로모-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8 g, 62%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 515.1817, 확인된 값 518.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.86분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4 - [3-아미노-3-(6-브로모-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00339
터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-브로모-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8 g, 13.939 mmol)를 THF(100 mL)와 물(20 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 분자 요오드(980 mg, 0.1988 mL, 3.8612 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 50℃의 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc(100 mL) 및 NaS2O3(포화 수성 중탄산나트륨 50 mL 중 10 g)으로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 갈색 오일을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(6-브로모-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(7 g, 110%). ESI-MS m/z 계산된 값 411.1521, 확인된 값 414.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.86분 (LC 방법 B).
단계 3: 터 트- 부틸 (4 S )-4-[3-(6-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00340
DMSO(13 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(6-브로모-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.28 g, 12.945 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(4.5 g, 24.266 mmol)의 혼합물에 DIEA(6.5 mL, 37.317 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(200 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 0~80% EtOAc를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 정제하여 엷은 색의 고형분(약 60% 순도의 7.8 g)을 수득하고, 분취-HPLC(컬럼: Varian C18 10 μm 5 x 30 cm; 유속: 60 mL/분; 이동상 A: 물+0.1%TFA; 이동상 B: 아세토니트릴+0.1%TFA; 방법: 60분에 걸쳐 0~45% B)를 위해 이를 DMSO(약 30 mL)에 용해시켰다. 순수 분획을 합치고, 포화 중탄산나트륨으로 염기화하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.15 g, 54%)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.15 (bs, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 15H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 567.1515, 확인된 값 568.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.72분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(6-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00341
THF(2.52 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(291.5 mg, 1.478 mmol)의 용액에 CDI(245.7 mg, 1.515 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(420 mg, 0.7388 mmol)을 THF(2.5 mL) 중 용액으로서 첨가하고, 이어서 DBU(497.2 μL, 3.325 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl(1 x)에 이어서 염수(1 x)로 세척한 다음, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 주황색 고형분을 수득하고, 100% 헥산 내지 100% EtOAc의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 고형분을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(433 mg, 66%). ESI-MS m/z 계산된 값 746.22614, 확인된 값 749.7 (M+3)+; 유지 시간: 0.75분 (LC 방법 I).
단계 5: N- [[6-[[1-(6-브로모-2-피리딜)-3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00342
터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(185 mg, 0.2474 mmol)를 DCM(807 μL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(763 μL, 9.901 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물을 농축 건조시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거하였다. 다시 1 mL의 톨루엔을 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거한 다음, 고진공에서 건조시켜 N-[[6-[[1-(6-브로모-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(188.4 mg, 100%)를 수득하였다.
단계 6: (14 S ,17 R )-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 215 및 (14 S ,17 S )-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 214
Figure pct00343
NMP(11.31 mL) 중 N-[[6-[[1-(6-브로모-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염염)(188.4 mg, 0.2474 mmol)의 용액에 탄산칼륨(239.5 mg, 1.733 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 165℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석하고, EtOAc(1 x)로 추출하였다. 유기상을 염수(1 x)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸친 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 처음 용리되는 부분 입체이성질체 (14S,17R)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하고(37.3 mg, 46%) [ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 629.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.24분], 두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체 (14S,17S)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(35 mg, 45%). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 629.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.27분.
부분 입체이성질체 1: (14S,17R)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 4H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 629.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.24분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: (14S,17S)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 16.0, 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.16 (d, J = 11.9 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 629.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.27분 (LC 방법 A).
실시예 19: (14 S ,17 R )-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-17-{1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-바이피리딘]-6-일}-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 142의 제조
Figure pct00344
(14S,17R)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (30.2 mg, 0.0456 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 (21.16 mg, 0.0684 mmol), 탄산칼륨(31.97 mg, 0.231 mmol), Pd(dppf)Cl2(3.7 mg, 0.0045 mmol), DMSO(867 μL), 및 물(114 μL)을 바이알에서 합치고, 2분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링하였다. 반응물을 캡핑하고, 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석시키고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 이를 정제하여 백색 고형분을 수득하고, 이를 디클로로메탄(573 μL)에 용해시키고, 이어서 TFA(208 mg, 1.825 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 회전 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 잔류물을 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 (14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-{1’,2’,3’,6’-테트라하이드로-[2,4'-바이피리딘]-6-일}-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(9.9 mg, 33%). ESI-MS m/z 계산된 값 629.3148, 확인된 값 630.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.73분 (LC 방법 A).
실시예 20: (14 S ,17 R )-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-17-[6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 132의 제조
Figure pct00345
단계 1: 터트- 부틸 6-[(14 S ,17 R )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1’,2’,3’,6’-테트라하이드로-[2,4’-바이피리딘]-1’-카복실레이트
Figure pct00346
(14S,17R)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(20.5 mg, 0.0310 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(14.37 mg, 0.0465 mmol), 탄산칼륨(21.7 mg, 0.157 mmol), Pd(dppf)Cl2(2.5 mg, 0.0031 mmol), DMSO(589 μL), 및 물(78 μL)을 바이알에서 합치고, 2분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링하였다. 반응물을 캡핑하고, 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석시키고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법으로 정제하여 터트-부틸 6-[(14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1’,2’,3’,6’-테트라하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1’-카복실레이트(염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(22.1 mg, 93%). ESI-MS m/z 계산된 값 729.36725, 확인된 값 730.9 (M+1)+; 유지 시간: 0.86분 (LC 방법 D).
단계 2: (14 S ,17 R )-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-17-[6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 132
Figure pct00347
터트-부틸 6-[(14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'-카복실레이트(염산염)(22.1 mg, 0.0288 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(15.35 mg, 0.01442 mmol)의 혼합물을 에탄올(1 mL)에 용해시키고, 2분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링하였다. 2분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링한 다음, 수소 풍선으로 캡핑하고, 3시간 동안 교반하였다. 질소 가스로 반응 용기를 퍼징한 다음, 셀라이트 패드를 이용해 여과하고, 이어서 0.2 μM 프릿을 통해 미세 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 DCM(500 μL)에 용해시키고, TFA(89 μL, 1.154 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 회전 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 (14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[6-(피페리딘-4-일)피리딘-2일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(6 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.36 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 3H), 2.75 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 20.1, 10.5 Hz, 2H), 1.89 (dtd, J = 25.2, 13.1, 5.1 Hz, 4H), 1.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.59 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 631.33044, 확인된 값 632.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.5분 (LC 방법 A).
다음은 상업적으로 이용 가능한 보론 시약의 목록이다:
(디메틸아미노)메틸-트리플루오로-보라누이드 (칼륨 염)
1H-피라졸-3-일보론산
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로판니트릴
터트-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아제티딘-1-카복실레이트
터트-부틸 N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸]카바메이트
하기 표의 화합물은 상기 표에 주어진 상업적으로 이용 가능한 보론 시약을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
실시예 21: (14 S ,17 R )-17-[6-(3-아미노프로필)피리딘-2-일]-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 134의 제조
Figure pct00352
4 mL 바이알에서 3-{6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-2-일}프로판니트릴(24 mg, 0.0395 mmol)을 EtOH(2 mL)에 용해시키고, 5분 동인 질소로 퍼징하였다. 혼합물에 레이니 니켈(8 mg의 50% w/w, 0.0681 mmol)을 첨가하고, 이어서 수소 풍선을 부착하였다. 혼합물을 시일하고 60℃에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하였다. 수소 풍선을 제거하고, 용기를 질소로 신속하게 탈기시켰다. 2방울의 농축된 HCl을 첨가하고, 1분 동안 교반한 다음, 메탄올로 용리하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 최소 DMSO에 용해시킨 다음, 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S,17R)-17-[6-(3-아미노프로필)피리딘-2-일]-8-터트 부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 수득하였다(17.7 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.83 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.03 (p, J = 7.4 Hz, 4H), 1.84 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 605.3148, 확인된 값 606.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.38분 (LC 방법 A).
실시예 22: (14 S ,17 R )-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-17-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 195의 제조
Figure pct00353
THF(300 μL) 중 (14S,17R)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(16 mg, 0.02417 mmol) 및 1-메틸피페라진(5 μL, 0.04834 mmol)을 바이알에서 합치고, 캡핑하고, 70℃로 가열하고, 30분 동안 교반한 다음, 마이크로파 방사 하에 100℃에서 30분 동안 가열한 다음, 마이크로파 방사 하에 125℃에서 30분 동안 가열하였다. 1-메틸피페라진(54 μL, 0.4834 mmol)을 첨가하고, 마이크로파 방사 하에 150℃로 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거한 다음 DMSO에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 이를 정제하였다. 부산물을 함께 용리하였다. 생성물이 포함된 분획을 단리하여 DMSO에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 25~75% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 (14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(4.77 mg, 28%). ESI-MS m/z 계산된 값 646.3414, 확인된 값 647.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.67분 (LC 방법 A).
다음은 상업적으로 이용 가능한 아민 시약의 목록이다:
모폴린
피페리딘
N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민
하기 표의 화합물은 상기 표에 주어진 아민 시약을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00354
Figure pct00355
실시예 23: 6-[(14 S ,17 R )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-카보니트릴, 화합물 211의 제조
Figure pct00356
단계 1: 6-[(14 S ,17 R )-8- 터트 -부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-카보니트릴, 화합물 211
Figure pct00357
DMF(227 μL) 중 (14S,17R)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(24 mg, 0.0362 mmol)에 디시아노징크(2.8 μL, 0.0435 mmol)에 이어서 Pd(PPh3)4(5 mg, 0.00435 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 6-[(14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-카보니트릴을 백색 고형분으로서 수득하였다(15.6 mg, 75%). ESI-MS m/z 계산된 값 573.2522, 확인된 값 574.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.12분 (LC 방법 A).
단계 2: 6-[(14 S ,17 R )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-카보니트릴, 화합물 211, 및 6-[(14 S ,17 R )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-카복스아미드, 화합물 70
Figure pct00358
DMF(1 mL) 중 (14S,17R)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(107.5 mg, 0.1713 mmol)에 디시아노징크(13 μL, 0.206 mmol)에 이어서 Pd(PPh3)4(24 mg, 0.0206 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 6-[(14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-카보니트릴을 백색 고형분으로서 수득하였다(60.5 mg, 62%). ESI-MS m/z 계산된 값 573.2522, 확인된 값 574.6 (M+1)+ , 유지 시간: 0.81분 (LC 방법 D).
부산물인 6-[(14S,17R)-8-터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-카복스아미드(화합물 70)를 백색 고형분으로서 단리하였다 (8.5 mg, 8%), [ESI-MS m/z 계산된 값 591.26276, 확인된 값 592.6 (M+1)+; 유지 시간: 1.95분 (LC 방법 A)].
단계 3: (14 S ,17 R )-17-[6-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 203
Figure pct00359
6-[(14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-카보니트릴(12.9 mg, 0.0225 mmol)을 에탄올(1 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 레이니 니켈(1.3 mg, 0.0229 mmol)을 첨가하였다. 질소를 교반 현탁액을 통해 2분 동안 버블링한 다음, 수소를 2분 동안 버블링하였다. 혼합물에 수소 풍선을 두르고, 밤새 교반하였다. 수소 풍선을 제거하고, 용기를 질소로 신속하게 탈기시켰다. 2방울의 농축된 HCl을 첨가하고, 1분 동안 교반한 다음, 메탄올로 용리하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 최소 DMSO에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 (14S,17R)-17-[6-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시크로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(5.1 mg, 37%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.53 (s, 3H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.13 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.60 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 577.2835, 확인된 값 578.6 (M+1)+; 유지 시간: 1.61분 (LC 방법 A).
단계 4: 메틸 N- ({6-[(14 S ,17 R )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-일}메틸)카바메이트, 화합물 101
Figure pct00360
(14S,17R)-17-[6-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(22.5 mg, 0.03894 mmol)을 DCM(2 mL)에 용해시킨 다음, TEA(22 μL, 0.156 mmol)에 이어서 메틸 클로로포르메이트(3 μL, 0.0389 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 13분 동안 교반하고, 그런 다음 메틸 클로로포르메이트(3 μL, 0.03896 mmol) 및 TEA(21.72 μL, 0.1558 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 60℃로 가열하고, 3분 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트(9 μL, 0.1168 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반한 다음, TEA(21.72 μL, 0.1558 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트(15 μL, 0.1947 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TEA(54 μL, 0.3894 mmol)에 이어서 메틸 클로로포르메이트(60 μL, 0.7787 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 1N HCl로 희석하고, DCM으로 추출한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DMSO에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 메틸 N-({6-[(14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-일}메틸)카바메이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(1.29 mg, 4%). ESI-MS m/z 계산된 값 635.289, 확인된 값 636.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.76분 (LC 방법 A).
단계 5: N- ({6-[(14 S ,17 R )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-일}메틸)아세트아미드, 화합물 100
Figure pct00361
0℃의 DCM(22 mL) 중 (14S,17R)-17-[6-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트- 부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(22.5 MG, 0.03894 mmol)의 교반 용액에 TEA(109 μL, 0.7792 mmol)에 이어서 염화아세틸(17 μL, 0.2336 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 1N HCl로 희석하고, DCM으로 추출한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DMSO에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex가 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 메틸 N-({6-[(14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-2-일}메틸)아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다(5.5 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 619.29407, 확인된 값 620.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.65분 (LC 방법 A).
단계 6: (14 S ,17 R )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-(6-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 50
Figure pct00362
(14S,17R)-17-[6-(아메노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(26 mg, 0.04500 mmol), DIEA(27 μL, 0.157 mmol), 및 DMF(1 mL)를 바이알에서 합치고, 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, DMF(1 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트(9 μL, 0.0540 mmol)의 미리 냉각시킨(0℃) 용액을 서서히 첨가하고, 첨가가 완료된 후, 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켜 4시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트(15.2 mg, 0.05400 mmol) 및 DIEA(27 μL, 0.157 mmol)를 첨가하고 75℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 작은 샌드 플러그(plug of sand)를 통해 여과한 다음, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 (14S,17R)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(6-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(0.86 mg, 3%). ESI-MS m/z 계산된 값 659.28656, 확인된 값 660.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.78분 (LC 방법 A).
실시예 24: (14 S ,17 S )-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 214의 유사체의 제조
Figure pct00363
다음 표의 화합물은 (14S,17S)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 214를 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
실시예 25: (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-17-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 201의 제조
Figure pct00369
마이크로파 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(부분 입체이성질체 1, 화합물 209, 20 mg, 0.0343 mmol)를 1,4-디옥산(750 μL)에 용해시키고, 혼합물에 칼륨 터트-부톡시드(6 mg, 0.05347 mmol)에 이어서 1-메틸피페라진(5 mg, 0.0499 mmol) 및 (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴) (3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로라이드(PEPPSI-SIPr)(3 mg, 0.0044 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 시일하고, 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 수득하였다(4.6 mg, 19%). ESI-MS m/z 계산된 값 646.3414, 확인된 값 647.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.28분 (LC 방법 A).
실시예 26: (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-17-[5-(2-메틸프로필)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 181의 제조
Figure pct00370
단계 1: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-[5-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 183
Figure pct00371
마이크로파 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(부분 입체이성질체 1, 화합물 209, 72 mg, 0.1235 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-에닐)-1,3,2-디옥소보롤란(125 mg, 0.6866 mmol)을 DMSO(1.5 mL) 중에서 합쳤다. 혼합물에 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(10 mg, 0.01367 mmol) 및 수성 탄산칼륨(300 μL의 2 M, 0.600 mmol)을 첨가하고, 질소를 현탁액을 통해 1분 동안 버블링하였다. 반응물을 캡핑하고, 105℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 20~80% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[5-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(33 mg, 44%). ESI-MS m/z 계산된 값 602.3039, 확인된 값 603.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.76분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-[5-(2-메틸프로필)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 181
Figure pct00372
질소로 퍼징된 20 mL 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[5-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 183, 35 mg, 0.05748 mmol)을 MeOH(1.5 mL)에 용해시켰다. 질소로 퍼징된 반응 용액에 탄소 상의 팔라듐(5 mg, 10% w/w, 0.0047 mmol)을 첨가하고, 수소 가스를 함유하는 풍선을 부착하였다. 수소 가스를 1분 동안 용액을 통해 퍼징한 후, 실온에서 수소 풍선 하에 4시간 동안 교반하였다. 미정제 물질을 Whatman 필터 디스크를 통해 여과하고, 질소 스트림 하에 농축시켜 점성이 있는 잔류물을 수득하였다. 이 혼합물을 1.5 mL DMSO로 희석한 다음, C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 20~80% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[5-(2-메틸프로필)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(18.3 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (q, J = 10.2, 9.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.88 (ddd, J = 21.7, 12.6, 6.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.54 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.50 - 1.38 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.21 - 1.08 (m, 1H), 0.86 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 604.3196, 확인된 값 605.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.78분 (LC 방법 A).
실시예 27: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, 화합물 209와 연관된 유사체의 제조
Figure pct00373
다음은 상업적으로 이용 가능한 아민 시약의 목록이다:
피페리딘
모폴린
다음은 상업적으로 이용 가능한 보론 시약의 목록이다:
1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸
(2-메틸피라졸-3-일)보론산
다음 표의 화합물은 상기 표에 주어진 아민 및 보론 시약을 사용하고, (14S)-8-터트-부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, 화합물 209를 출발 물질로서 사용하여, 전술한 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00374
실시예 28: (14 S )-17-[5-(아메노메틸)피리딘-2-일]-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 197의 제조
Figure pct00375
단계 1: 6-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-카보니트릴, 화합물 205
Figure pct00376
마이크로파 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 209, 25 mg, 0.0429 mmol)을 DMF (500 μL):물(5 μL) (99:1 v:v)에 용해시키고, 혼합물에 디시아노징크(4 μL, 0.0630 mmol)에 이어서 디시클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스판(2 mg, 0.00487 mmol) 및 Pd2dba3(2 mg, 0.00218 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 마이크로파 가열 하에 150℃에서 30분 동안 마이크로파를 조사하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 30~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-카보니트릴을 수득하였다(12.9 mg, 52%). ESI-MS m/z 계산된 값 573.2522, 확인된 값 574.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.05분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S )-17-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 197
Figure pct00377
마이크로파 바이알에서, 6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-카보니트릴(화합물 205 (부분 입체이성질체 1), 9.2 mg, 0.01604 mmol)을 EtOH(750 μL)에 용해시키고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물에 레이니 니켈(3 mg의 50% w/w, 0.0256 mmol)을 첨가하고, 이어서 수소 풍선을 부착하였다. 혼합물을 시일하고 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-17-[5-(아메노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 수득하였다(3.7 mg, 37%). ESI-MS m/z 계산된 값 577.2835, 확인된 값 578.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.34분 (LC 방법 A).
실시예 29: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2, 화합물 208과 연관된 유사체의 제조
Figure pct00378
다음 표의 화합물은 (14S)-8-터트-부틸-17-(5-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 208)을 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
실시예 30: (14 S )-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 172(부분 입체이성질체1) 및 화합물 171(부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00384
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(5-브로모-2-피리딜)-3-( 터트- 부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00385
5-브로모-2-요오드-피리딘(11.6 g, 39.63 mmol)을 디에틸 에테르(360 mL)에 용해시키고, 용액을 드라이아이스 아세톤 조에서 냉각시켰다. 침전이 나타나면 교반을 조절하여 현탁액을 잘 분산시켰다. n-BuLi(헥산 중 16 mL의 2.5 M, 40.00 mmol)를 신속하게 적가하였다. 짙은 갈색의 현탁액을 -70℃ 미만에서 45분 동안 교반하였다. THF(15 mL + 3 mL 헹굼) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(7.2 g, 20.081 mmol)를 첨가하였다. NH4Cl(포화 수용액 20 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭시키고, 이어서 물(150 mL) 및 EtOAc(200 mL)를 첨가하였다. 실온까지 가온한 후, 층을 분리하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 5~80% EtOAc의 구배를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-브로모-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 거품으로서 수득하였다(9.8 g, 90%). ESI-MS m/z 계산된 값 517.1797, 확인된 값 518.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.93분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-(5-브로모-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00386
주변 조건 하에 실온에서, THF(125 mL)와 물(32 mL)의 혼합물 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-브로모-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(12.526 g, 24.250 mmol)의 교반 용액에 요오드(2.172 g, 8.5576 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(230 mL)과 포화 수성 Na2S2O3(60 mL)의 혼합물에 부었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류 수성층을 아세트산에틸(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(120 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(5-브로모-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(11.353 g, 100%)를 호박색 오일로서 수득하였다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다. ESI-MS m/z 계산된 값 411.1521, 확인된 값 412.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.5분 (LC 방법 C).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(5-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00387
질소 하에 실온의 무수 DMSO(40 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(5-브로모-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(11.353 g, 24.778 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(6.565 g, 37.265 mmol)의 교반 용액에 DIEA(14 mL, 80.376 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 125℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(200 mL)과 염수(300 mL)의 혼합물에 부었다. 생성물을 아세트산에틸(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을, 헥산 중 0~25% 아세톤의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 물 중 50~100% 아세토니트릴 구배(0.15% TFA 완충액; C18 Varian 컬럼; 60 mL/분)를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH가 약 8이 될 때까지 염기화하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류 수성층을 아세트산에틸(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(9.124 g, 61%)를 옅은 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.02 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 11H), 1.29 - 1.24 (m, 4H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 567.1515, 확인된 값 568.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.74분 (LC 방법 B).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(5-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00388
THF(45 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(1.95 g, 9.888 mmol)의 용액에 CDI(1.56 g, 9.621 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.0 g, 5.277 mmol)에 이어서 DBU(3.23 mL, 21.60 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 그런 다음, 헥산 중 10% 아세트산에틸 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(220 g 컬럼)로 미정제 물질을 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 고진공 펌프 하에 3시간 동안 배치하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(부분 입체이성질체 혼합물, 3.5 g, 89%). ESI-MS m/z 계산된 값 746.22614, 확인된 값 747.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.35분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 172 (부분 입체이성질체 1) 및 (14 S )-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 171 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00389
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.22 g, 2.969 mmol)를 DCM(60 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(7 mL, 90.86 mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 N-[[6-[[1-(5-브로모-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드를 황백색 고형분으로서 수득하였다 [ESI-MS m/z 계산된 값 646.1737, 확인된 값 647.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.51분 (LC 방법 A)]. 단계 2: 단계 1의 물질과 K2CO3(4.35 g, 31.47 mmol), 3Å 분자체, 및 NMP(50 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 150℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 아세트산에틸과 물로 희석시켰다. 유기층을 추출하고(2 x), 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 헥산 중 10% 아세트산에틸 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(220 g 컬럼)을 이용해 이 잔류물을 정제하여 2개의 생성물, 즉 2개의 단일 거울상이성질체로 분리된 부분 입체이성질체를 수득하였다.
부분 입체이성질체 1: 덜 극성인 황백색 고형분, (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (601.6 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.14 - 4.75 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 5H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (t, J = 3.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 627.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.28분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: 더 극성인 황백색 고형분, (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (561.3 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.73 - 8.58 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.23 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 627.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.22분 (LC 방법 A).
실시예 31: (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-17-[5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 154의 제조
Figure pct00390
단계 1: 터트- 부틸 6-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1’,2’,3’,6’-테트라하이드로-[3,4’-바이피리딘]-1’-카복실레이트
Figure pct00391
마이크로파 바이알에서, (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 172 (부분 입체이성질체 1), 30 mg, 0.0468 mmol) 및 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(23 mg, 0.0744 mmol)를 DMSO(1000 μL) 중에서 합쳤다. 혼합물에 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(4.5 mg, 0.0061 mmol) 및 수성 탄산칼륨(200 μL의 2 M, 0.400 mmol)을 첨가하고, 질소를 현탁액을 통해 1분 동안 버블링하였다. 반응물을 캡핑하고, 20시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 20~80% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'-카복실레이트를 수득하였다(21.0 mg, 61%). ESI-MS m/z 계산된 값 729.36725, 확인된 값 730.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.97분 (LC 방법 A).
단계 2: 터트-부틸 4-{6-[(14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}피페리딘e-1-카복실레이트
Figure pct00392
질소로 퍼징한 20 mL 바이알에, 터트-부틸 6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1',2',3',6'-테트라하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'-카복실레이트(21.0 mg, 0.02848 mmol) (화합물 172(부분 입체이성질체 1)에서 기원됨)를 에탄올(1000 μL)에 용해시켰다. 질소로 퍼징한 반응 용액에 탄소 상의 팔라듐(10% w/w, 5 mg, 0.0047 mmol)을 첨가하고, 수소 가스를 함유하는 풍선을 부착하였다. 수소 가스를 1분 동안 용액을 통해 퍼징한 후, 실온에서 수소 풍선 하에 3시간 동안 교반하였다. 미정제 물질을 Whatman 필터 디스크를 통해 여과하고, 질소 스트림 하에 농축시켜 점성 잔류물인 터트-부틸 4-{6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}페페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(20.5 mg, 98%). ESI-MS m/z 계산된 값 731.3829, 확인된 값 732.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.42분 (LC 방법 A).
단계 3: (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-17-[5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 154
Figure pct00393
피크 1로부터의 터트-부틸 4-{6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}피페리딘-1-카복실레이트(화합물 172(부분 입체이성질체 1)에서 기원됨, 23 mg, 0.0314 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(1.5 mL, 19.47 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 원하는 생성물, (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(19.0 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 9.19 - 8.72 (m, 2H), 8.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.40 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (q, J = 5.5, 3.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.36 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 2.99 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.93 - 1.73 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 631.33044, 확인된 값 632.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.42분 (LC 방법 A).
다음은 상업적으로 이용 가능한 보론 시약의 목록이다:
터트-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아제티딘-1-카복실레이트
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
시클로프로필보론산
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로판니트릴
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
1H-피라졸-3-일보론산
터트-부틸 N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸]카바메이트
2-(2-메톡시에틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
(디메틸아미노)메틸-트리플루오로-보라누이드 (칼륨 염)
메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로파노에이트
다음 표의 화합물은 상기 표에서 주어진 보론 시약을 사용하고 (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, 화합물 172를 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
실시예 32: (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-17-[5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 164의 제조
Figure pct00400
마이크로파 바이알에서, (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 172 (부분 입체이성질체 1), 30 mg, 0.0468 mmol)을 디옥산(650 μL)과 DMF(600 μL)에 용해시키고, 혼합물에 탄산세슘(81 mg, 0.249 mmol)에 이어서 피롤리딘(25 μL, 0.299 mmol), 잔트포스(8.6 mg, 0.0149 mmol), 및 Pd2(dba)3(11 mg, 0.0120 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 시일하고, 18시간 동안 130℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 20~80% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 15분 동안 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(19.22 mg, 64%). ESI-MS m/z 계산된 값 617.3148, 확인된 값 618.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.84분 (LC 방법 A).
실시예 33: (14 S )-17-(5-아미노피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 64의 제조
Figure pct00401
단계 1: 마이크로파 바이알에서, (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 172 (부분 입체이성질체 1), 30 mg, 0.04780 mmol)을 DMF(750 μL)에 용해시키고, 혼합물에 탄산세슘(95 mg, 0.2916 mmol)에 이어서 터트-부틸 카바메이트(30 mg, 0.2561 mmol), 잔트포스(9.5 mg, 0.0164 mmol), 및 Pd2(dba)3(11.5 mg, 0.0126 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 시일하고, 20시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 N-{6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}카바메이트를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 663.3203, 확인된 값 664.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.79분 (LC 방법 A).
단계 2: 단계 1의 혼합물을 DCM(750 μL)에 용해시키고, TFA(200 μL, 2.596 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 샘플을 농축시키고, C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mL HCl) 중 1~50% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-17-(5-아미노피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(8.5 mg, 30%). ESI-MS m/z 계산된 값 563.2679, 확인된 값 564.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.53분 (LC 방법 A).
실시예 34: 메틸 3-{6-[(14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}프로파노에이트, 화합물 91의 제조
Figure pct00402
3-{6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}프로판산(화합물 98, 15 mg, 0.02392 mmol)을 MeOH(500 μL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물에 염화티오닐(20 μL, 0.2742 mmol)을 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 혼합물을 정제하여 메틸 3-{6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}프로파노에이트를 수득하였다(10.1 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 - 7.76 (m, 2H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.94 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.65 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 1.44 (dd, J = 34.1, 14.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 2.4 Hz, 9H), 1.22 - 1.09 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 634.29376, 확인된 값 635.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.58분 (LC 방법 A).
실시예 35: (14 S )-17-[5-(3-아미노프로필)피리딘-2-일]-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 138의 제조
Figure pct00403
4 mL 바이알에서, 3-{6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}프로판니트릴(화합물 146, 13.0 mg, 0.02139 mmol)을 EtOH(1.2 mL)에 용해시키고, 5분 동인 질소로 퍼징하였다. 혼합물에 레이니 니켈(4 mg의 50% w/w, 0.03408 mmol)을 첨가하고, 이어서 수소 풍선을 부착하였다. 혼합물을 시일하고 60℃로 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 수소 풍선을 제거하고, 용기를 질소로 신속하게 탈기시켰다. 2방울의 농축된 HCl을 첨가하고, 1분 동안 교반한 다음, 메탄올로 용리하여 여과하였다. 여액을 농축시키고, 최소 DMSO에 용해시킨 다음, 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 10~60% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S,17R)-17-[5-(3-아미노프로필)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 수득하였다(8.2 mg, 59%). ESI-MS m/z 계산된 값 605.3148, 확인된 값 606.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.38분 (LC 방법 A).
실시예 36: 6-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-카보니트릴(화합물 205)과 관련된 유사체의 제조
Figure pct00404
단계 1: (14 S )-17-[5-(아메노메틸)피리딘-2-일]-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 197, 및 6-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-카브알데히드
Figure pct00405
마이크로파 바이알에서, 6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-카보니트릴(화합물 205 (부분 입체이성질체 1), 88 mg, 0.1534 mmol)을 EtOH(4 mL)에 용해시키고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물에 레이니 니켈(35 mg의 50%w/w, 0.2982 mmol)을 첨가하고, 이어서 질소 풍선을 부착하였다. 혼합물을 시일하고 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-17-[5-(아메노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 수득하였다(10.7 mg, 11%). ESI-MS m/z 계산된 값 577.2835, 확인된 값 578.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.34분 (LC 방법 A).
또한 6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-카브알데히드를 단리하였다(4.2 mg, 5%). ESI-MS m/z 계산된 값 576.2519, 확인된 값 577.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.95분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S )-8- 터트- 부틸-17-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 79
Figure pct00406
질소 하에, 메탄올(250 μL) 중 6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-카브알데히드(화합물 205(부분 입체이성질체 1)에서 기원됨, 4.5 mg, 0.0078 mmol)의 교반 용액에, 거품 발생을 최소화하면서 NaBH4(2.0 mg, 0.0529 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물은 용액이 되었고, 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형분을 (14S)-8-터트-부틸-17-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온으로서 수득하였다(1.5 mg, 33%). ESI-MS m/z 계산된 값 578.2675, 확인된 값 579.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.54분 (LC 방법 A).
단계 3: N- ({6-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}메틸)아세트아미드, 화합물 72
Figure pct00407
(14S)-17-[5-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염) (화합물 197(부분 입체이성질체 1), 26 mg, 0.04233 mmol) 피크 1(더 극성)을 질소 분위기 하에 무수 DCM(1.0 mL)에 용해시키고, TEA(25 μL, 0.179 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하고, 교반하는 동안 무수 아세트산(5 μL, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 무수 아세트산(5 μL, 0.05299 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형분을 N-({6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}메틸)아세트아미드로서 수득하였다(20.5 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.65 - 8.58 (m, 2H), 8.32 - 8.19 (m, 1H), 8.05 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.61 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 5H), 1.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 10H), 1.22 - 1.10 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 619.29407, 확인된 값 620.8 (M+1)+; 유지 시간: 1.44분 (LC 방법 A).
단계 4: 메틸 N- ({6-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}메틸)카바메이트, 화합물 89
Figure pct00408
(14S)-17-[5-(아메노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염) (화합물 197 (부분 입체이성질체 1), 10.7 mg, 0.01742 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 DCM(750 μL)에 용해시키고, TEA(15 μL, 0.1076 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하고, 교반하는 동안 메틸클로로포르메이트(2 μL, 0.02588 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형분을 메틸 N-({6-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-3-일}메틸)카바메이트로서 수득하였다(2.1 mg, 18%). ESI-MS m/z 계산된 값 635.289, 확인된 값 636.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.52분 (LC 방법 A).
실시예 37: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-[5-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 29의 제조
Figure pct00409
4-터트-부틸-2-(4-터트-부틸-2-피리딜)피리딘(2 mg, 0.007452 mmol), [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(.8 mg, 7.131E-4 mmol) 및 염화(II)니켈,1,2-디메톡시에탄 복합체(1 mg, 0.004780 mmol)를 1 드램 바이알에 첨가하였다. 바이알을 격막으로 캡핑하고, 진공/질소 백필링 사이클로 3회 퍼징하였다. DME(300 μL) 및 2,6-디메틸피리딘(25 μL, 0.2159 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하여 결합된 니켈을 형성하였다(청색으로 바뀜). (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 172 (부분 입체이성질체 1)) (30 mg, 0.04780 mmol)을 DME(600 μL)에 용해시켰다. 3-브로모옥세탄(20 mg, 0.1460 mmol) 및 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(45 μL, 0.1459 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Merck 광반응기(100% 출력, 팬 속도 4700 rpm, 교반 속도 1700 rpm)에서 2시간 동안 조사하였다. 그런 다음, 이를 DCM으로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 실리카 겔(분취 TLC 100% EtOAc 이동상 실온 약 0.6)을 이용해 미정제 잔류물을 정제하여, (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[5-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(9.3 mg, 32%). ESI-MS m/z 계산된 값 604.2832, 확인된 값 605.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.49분 (LC 방법 A).
실시예 38: (14 S )-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 171 (부분 입체이성질체 2)의 유사체의 제조
Figure pct00410
다음 표의 화합물은 (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 171(부분 입체이성질체 2)을 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 39 및 화합물 21은 3-브로모옥세탄 및 3-브로모-1,1-디플루오로-시클로부탄을 출발 물질로 사용하여, 전술한 화합물 29의 광산화 환원 기반 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
실시예 39: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 128 (부분 입체이성질체 1) 및 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 127 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00420
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4 - [3-( 터트- 부틸설피닐아미노)-3-(4-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00421
2-브로모-4-클로로-피리딘(6.96 g, 35.444 mmol)을 톨루엔(150 mL)에 용해시키고, 용액을 질소 풍선 하에 드라이 아이스 아세톤 조에서 냉각시켰다. 그런 다음, n-BuLi(헥산 중 14.5 mL의 2.5 M, 36.250 mmol)를 신속하게 적가하였다. 혼합물을 -70℃ 미만에서 45분 동안 교반하였다. THF(5 mL + 2 mL 헹굼) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.45 g, 17.090 mmol)를 신속하게 적가하였다. 15분 동안 반응이 지속되도록 방치하고, NH4Cl(포화 수용액 30 mL)에 이어서 EtOAc(150 mL) 및 물(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 5~60% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-(4-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 거품으로서 수득하였다(8 g, 94%). ESI-MS m/z 계산된 값 471.2322, 확인된 값 472.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.57분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-(4-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00422
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-(4-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8 g, 16.099 mmol)를 THF(50 mL)와 물(10 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 분자 요오드(1.23 g, 4.8462 mmol)를 첨가하였다. 짙은 갈색 용액을 50℃ 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, Na2S2O3(40 mL 포화 수성 중탄산나트륨 중 5 g)으로 처리하고, EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, DCM 중 0~10% MeOH 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 거품으로서 수득하였다(4.33 g, 69%). ESI-MS m/z 계산된 값 367.2027, 확인된 값 368.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.89분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(4-클로로-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00423
DMSO(10 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.12 g, 10.638 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(3.5 g, 18.874 mmol)의 혼합물에 DIEA(6 mL, 34.447 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 27시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(400 mL)과 EtOAc(200 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 더 많은 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 용액을 염수(2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 0~100% EtOAc를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-클로로-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.08 g, 70%)를 베이지색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 16H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 523.202, 확인된 값 524.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.27분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00424
THF(10 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(1.84 g, 9.330 mmol)의 용액에 CDI(1.56 g, 9.621 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-클로로-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-복실레이트(4 g, 7.632 mL)를 첨가하고, 이어서 DBU(3 mL, 20.06 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄과 염수 용액의 1:1 혼합물로 반응물을 퀀칭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을, 20.0분에 걸쳐 20~100% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(3.24 g, 60%). ESI-MS m/z 계산된 값 702.2767, 확인된 값 703.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.4분 (LC 방법 R).
단계 5: (14 S )-8- 터트-부틸- 17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00425
TFA(250 μL, 3.245 mmol) 및 DCM(750 μL)(TFA-DCM의 1:4 사전 혼합 용액) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-클로로-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.2844 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 NMP(2 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(454 mg, 3.285 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석하고, EtOAc(1 x)로 추출하였다. 유기상을 염수(1 x)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(72 mg, 43%). ESI-MS m/z 계산된 값 582.218, 확인된 값 583.3 (M+1)+; 유지 시간: 0.62분 (LC 방법 I).
단계 6: (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 128(부분 입체이성질체 1) 및 (14 S )-8- 터트 -부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 127 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00426
(14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(30 mg, 0.05145 mmol)의 부분 입체이성질체 혼합물을, 32 mL/분의 유속으로 50~80% MeOH-NH3 구배를 사용하는 OD-3 키랄 컬럼을 이용해 키랄 SFC로 분리하여 2가지 이성질체를 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음 용리되는 이성질체: 부분 입체이성질체 1 (PEAK-1): (14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(10.2 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.19 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 582.218, 확인된 값 583.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.49분 (LC 방법 G).
두 번째로 용리되는 이성질체: 부분 입체이성질체 2 (PEAK-2): (14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(8.0 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 3H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.91 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 582.218, 확인된 값 583.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.54분 (LC 방법 G).
실시예 40: 터트- 부틸 2’-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4’-바이피리딘]-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 1, 부분 입체이성질체 2의 제조
Figure pct00427
단계 1: 터트- 부틸 2’-[(14 S )-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4'-바이피리딘]-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 1 및 터트- 부틸 2’-[(14 S )-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4'-바이피리딘]-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00428
마이크로파 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(100 mg, 0.1715 mmol) 및 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(부분 입체이성질체 혼합물, 84 mg, 0.2717 mmol)를 DMA(2 mL) 중에서 합쳤다. 혼합물에 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(27 mg, 0.03690 mmol) 및 수성 탄산칼륨(500 μL의 2 M, 1.000 mmol)을 첨가하고, 질소를 현탁액을 통해 1분 동안 버블링하였다. 반응물을 캡핑하고, 마이크로파 반응기에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법으로 여액을 정제하여 2가지 이성질체를 백색 고형분으로서 수득하였다.
처음 용리되는 이성질체 (PEAK-1), 부분 입체이성질체 1: 터트-부틸 2’-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4’-바이피리딘]-1-카복실레이트 (염산염) (23.4 mg, 36%). ESI-MS m/z 계산된 값 729.36725, 확인된 값 730.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.32분 (LC 방법 G).
두 번째로 용리되는 이성질체 (PEAK-2), 부분 입체이성질체 2: 터트-부틸 2’-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4’-바이피리딘]-1-카복실레이트 (염산염) (38.6 mg, 59%). ESI-MS m/z 계산된 값 729.36725, 확인된 값 730.6 (M+1)+; 유지 시간: 1.38분 (LC 방법 G).
단계 2: 터트- 부틸 4-{2-[(14 S )-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}피페리딘-1-카복실레이트, 화합물 118, 및 (14 S )-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-17-[4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 124
Figure pct00429
EtOH(2 mL) 중 터트-부틸 2'-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4'-바이피리딘]-1-카복실레이트 (염산염), 부분 입체이성질체 1(23 mg, 0.03001 mmol, 일부 Boc 탈보호된 물질을 함유함)의 용액에 탄소 상의 Pd, 10%, 습식 Degussa(10 mg, 0.0094 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 플라스크를 배출시키고, 풍선이 장착된 3방향 어댑터를 사용해 수소 가스로 채웠다. 반응 혼합물을 수소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하고, EtOAc를 용매로서 사용하여 셀라이트의 작은 프릿을 통해 여과하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법으로 여액을 정제하여 터트-부틸 4-{2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}피페리딘-1-카복실레이트 (염산염) (4.8 mg, 42%). [1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.46 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.63 (m, 5H), 1.57 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (m, 11H), ESI-MS m/z 계산된 값 731.3829, 확인된 값 732.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.28분 (LC 방법 G)]; 및 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[4-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(중염산염)(2.3 mg, 22%)을 수득하였다 [ESI-MS m/z 계산된 값 631.33044, 확인된 값 632.5 (M+1)+; 유지 시간: 0.99분 (LC 방법 G)].
다음 표의 화합물은 터트-부틸 2'-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로-[4,4'-바이피리딘]-1-카복실레이트(염산염), 부분 입체이성질체 2를 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00430
Figure pct00431
실시예 41: (14 S )-17-[4-(3-아미노프로필)피리딘-2-일]-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 110 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 109 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00432
단계 1: 3-{2-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}프로판니트릴, 부분 입체이성질체 1 및 3-{2-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}프로판니트릴, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00433
제1 반응: 마이크로파 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 128 (부분 입체이성질체 1), 50 mg, 0.0857 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로판니트릴(26 mg, 0.1436 mmol)을 DMA(2 mL) 중에서 합쳤다. 혼합물에 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(12 mg, 0.01640 mmol) 및 수성 탄산칼륨(220 μL의 2 M, 0.4400 mmol)을 첨가하고, 질소를 현탁액을 통해 2분 동안 버블링하였다. 반응물을 캡핑하고, 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 3-{2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}프로판니트릴 (부분 입체이성질체 1, 10.9 mg, 21%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 601.2835, 확인된 값 602.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.37분 (LC 방법 I).
제2 반응: 마이크로파 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 127 (부분 입체이성질체 2), 50 mg, 0.08574 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로판니트릴(26 mg, 0.1436 mmol)을 DMA(2 mL) 중에서 합쳤다. 혼합물에 [1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(12 mg, 0.0164 mmol) 및 수성 탄산칼륨(220 μL의 2 M, 0.440 mmol)을 첨가하고, 질소를 현탁액을 통해 2분 동안 버블링하였다. 반응물을 캡핑하고, 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 3-{2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}프로판니트릴 (부분 입체이성질체 2, 8.9 mg, 17%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 601.2835, 확인된 값 602.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.43분 (LC 방법 I).
단계 2: (14 S )-17-[4-(3-아미노프로필)피리딘-2-일]-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 110 (부분 입체이성질체 1) 및 (14 S )-17-[4-(3-아미노프로필)피리딘-2-일]-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 109 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00434
제1 반응: MeOH(1 mL) 중 3-{2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}프로판니트릴(부분 입체이성질체 1, 8 mg, 0.01329 mmol)의 용액에 NiCl2.H2O(8 mg, 0.05420 mmol)를 첨가하고, 반응물을 얼음조에서 냉각시켰다. 반응 바이알에, 수소화붕소나트륨(5 mg, 0.1322 mmol)을 서서히 첨가하고(격렬한 반응), 반응물을 0℃에서 실온까지 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 20~80% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 (14S)-17-[4-(3-아미노프로필)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염) (부분 입체이성질체 1, 2.7 mg, 29%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 605.3148, 확인된 값 606.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.28분 (LC 방법 A).
제2 반응: MeOH(1 mL) 중 3-{2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}프로판니트릴(부분 입체이성질체 2, 8 mg, 0.01329 mmol)(PEAK-2)의 용액에 NiCl2.H2O(8 mg, 0.05420 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 반응 바이알에, 수소화붕소나트륨(5 mg, 0.1322 mmol)을 서서히 첨가하고(격렬한 반응), 반응물을 0℃에서 실온까지 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 20~80% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 (14S)-17-[4-(3-아미노프로필)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(중염산염) (부분 입체이성질체 2, 2.0 mg, 22%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 605.3148, 확인된 값 606.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.39분 (LC 방법 A).
다음은 상업적으로 이용 가능한 보론 시약의 목록이다:
2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
(디메틸아미노)메틸-트리플루오로-보라누이드 (칼륨 염)
터트-부틸 N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)에틸]카바메이트
1H-피라졸-3-일보론산
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
(터트-부틸아미노)메틸-트리플루오로-보라누이드
하기 표의 화합물은 상기 표에 주어진 보론 시약을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 각각의 화합물에 대해, (14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 128 (부분 입체이성질체 1))을 출발 물질로서 사용할 때 부분 입체이성질체 1을 수득하였다. 화합물 127(부분 입체이성질체 2)을 출발 물질로서 사용할 때 부분 입체이성질체 2를 수득하였다.
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
실시예 42: (14 S )-17-(4-아미노피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, 화합물 49 및 (14 S )-17-(4-아미노피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2, 화합물 48의 제조
Figure pct00439
DMF(2 mL) 중 (14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염) (부분 입체이성질체 혼합물, 25 mg, 0.04035 mmol)의 용액에 터트-부틸 카바메이트(9.6 mg, 0.08195 mmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-메틸설포닐옥시-팔라듐;디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(8.4 mg, 0.0099 mmol), 및 탄산세슘(43 mg, 0.1320 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 2분 동안 탈기하고, 바이알을 캡핑하고, 마이크로파 오븐에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS에 의해 여액을 정제하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 TFA(100 μL, 1.298 mmol)와 DCM(400 mL)의 1:9 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 잔류물을 정제하여 2가지 이성질체를 수득하였다:
처음 용리되는 PEAK-1, 부분 입체이성질체 1: (14S)-17-(4-아미노피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염) (3.1 mg, 26%). ESI-MS m/z 계산된 값 563.2679, 확인된 값 564.26 (M+1)+; 유지 시간: 1.48분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 거울상이성질체, PEAK-2, 부분 입체이성질체 2: (14S)-17-(4-아미노피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염) (1.2 mg, 10%). ESI-MS m/z 계산된 값 563.2679, 확인된 값 564.26 (M+1)+; 유지 시간: 1.52분 (LC 방법 A).
실시예 43: 2-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카복스아미드, 부분 입체이성질체 1, 화합물 83, 및 부분 입체이성질체 2, 화합물 82 및 2-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카보니트릴, 화합물 144 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 143 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00440
단계 1: 2-{8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일}피리딘-4-카보니트릴 및 2-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카복스아미드
Figure pct00441
마이크로파 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-17-(4-클로로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(부분 입체이성질체 혼합물, 100 mg, 0.1715 mL)을 DMF(2 mL)와 물(500 μL)에 용해시켰다. 혼합물에 디시아노징크(28 mg, 0.2384 mmol)에 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9 mg, 0.00983 mmol) 및 디시클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스판(8 mg, 0.0195 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 150℃에서 60분 동안 마이크로파를 조사하였다. 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 주요 생성물인 2-{8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일}피리딘-4-카보니트릴(47 mg, 48%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 573.2522, 확인된 값 574.18 (M+1)+; 유지 시간: 1.55분 (LC 방법 A).
CN의 가수분해로 생성된 부산물을 단리하였다: 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카복스아미드(25.4 mg, 25%). ESI-MS m/z 계산된 값 591.26276, 확인된 값 592.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.96분 (LC 방법 A).
단계 2: 2-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카복스아미드, 화합물 83 (부분 입체이성질체 1) 및 2-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카복스아미드, 화합물 82 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00442
10 mL/분의 유속으로 20% MeOH(개질제 없음), 80% CO2의 구배를 사용하는 Princeton 2-EP 컬럼(250 x 10 mm, 5μm 입자 크기)을 사용하여, SFC에 의해 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카복스아미드(25 mg, 0.04225 mmol)의 부분 입체이성질체 혼합물을 분리하여 2가지 이성질체를 수득하였다:
처음 용리되는 거울상이성질체, 부분 입체이성질체 1: 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카복스아미드(염산염)(3.4 mg, 26%). ESI-MS m/z 계산된 값 591.26276, 확인된 값 592.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.64분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 거울상이성질체, 부분 입체이성질체 2: 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카복스아미드(염산염)(8.6 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.34 - 5.22 (m, 1H), 3.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (dd, J = 14.2, 10.9 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 2개의 양자는 보이지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 591.26276, 확인된 값 592.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.66분 (LC 방법 A).
단계 3: 2-[(14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카보니트릴, 화합물 144 (부분 입체이성질체 1) 및 2-[(14 S )-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카보니트릴, 화합물 143 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00443
2-(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카보니트릴(18 mg, 0.03137 mmol)의 부분 입체이성질체 혼합물을, 32 mL/분의 유속으로 50~80% MeOH-NH3 구배를 사용하는 OD-3 키랄 컬럼을 이용해 키랄 SFC로 분리하여 2가지 이성질체를 수득하였다:
처음 용리되는 거울상이성질체, 부분 입체이성질체 1: 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카보니트릴 (7.4 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.74 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 573.2522, 확인된 값 574.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.63분 (LC 방법 G).
두 번째로 용리되는 거울상이성질체, 부분 입체이성질체 2: 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-카보니트릴 (8.2 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.14 (d, J = 30.1 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 573.2522, 확인된 값 574.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.61분 (LC 방법 G).
실시예 44: 터트-부틸 N- ({2-[(14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트, 화합물 120 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 119 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00444
단계 1: 터트- 부틸 N- ({2-[(14 S )-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트, 화합물 120 (부분 입체이성질체 1) 및 터트- 부틸 N- ({2-[(14 S )-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트, 화합물 119 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00445
MeOH(2 mL) 중 2-{8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일}피리딘-4-카보니트릴(부분 입체이성질체 혼합물, 40 mg, 0.06972 mmol)의 용액에 NiCl2.H2O(23 mg, 0.1558 mmol)를 첨가하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 반응 바이알에 수소화붕소 나트륨(14 mg, 0.3700 mmol)을 서서히 첨가하고(격렬한 반응), 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 터트-부톡시카보닐 터트-부틸 탄산염(34 mg, 0.1558 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물로 희석하고, 아세트산에틸(3 x)로 추출하였다. 유기층을 단리하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 2가지 이성질체를 수득하였다:
처음 용리되는 피크-(PEAK-1), 부분 입체이성질체 1: 터트-부틸 N-({2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트 (염산염) (16 mg, 59%). ESI-MS m/z 계산된 값 677.33594, 확인된 값 678.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.1분 (LC 방법 G).
두 번째로 용리되는 피크(PEAK-2), 부분 입체이성질체 2: 터트-부틸 N-({2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트 (염산염) (21 mg, 84%). ESI-MS m/z 계산된 값 677.33594, 확인된 값 678.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.18분 (LC 방법 G).
단계 2: (14 S )-17-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 116 (부분 입체이성질체 1) 및 (14 S )-17-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 115 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00446
부분 입체이성질체 1:TFA(25 μL, 0.3245 mmol)와 DCM(75 μL)(TFA-DCM의 1:3 사전 혼합 용액) 중 터트-부틸 N-({2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트 (염산염) (화합물 120 (부분 입체이성질체 1), 13 mg, 0.01674 mmol)의 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 동결건조기를 이용해 물질을 밤새 건조시켜 (14S)-17-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(중염산염) (부분 입체이성질체 1, 12 mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 21.2, 15.5 Hz, 3H), 8.60 - 8.24 (m, 1H), 7.98 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (td, J = 8.0, 4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 1H), 2.31 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.55 (m, 8H), 1.27 (m, 10H), 1.23 - 1.07 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 577.2835, 확인된 값 578.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.36분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: TFA(25 μL, 0.3245 mmol)와 DCM(75 μL)(TFA-DCM의 1:3 사전 혼합 용액) 중 터트-부틸 N-({2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트 (염산염) (화합물 119 (부분 입체이성질체 2), 18.00 mg, 0.02318 mmol)의 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 동결건조기를 이용해 물질을 밤새 건조시켜 (14S)-17-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(중염산염) (18 mg, 116%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.85 - 8.78 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.02 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.62 - 1.42 (m, 5H), 1.29 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 577.2835, 확인된 값 578.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.49분 (LC 방법 A).
단계 3: 메틸 N- ({2-[(14 S )-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트, 화합물 108 (부분 입체이성질체 1) 및 메틸 N- ({2-[(14 S )-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트, 화합물 107 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00447
부분 입체이성질체 1: DCM(0.5 mL) 중 (14S)-17-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (중염산염)(화합물 116 (부분 입체이성질체 1), 5 mg, 0.007684 mmol)의 용액에 TEA(8 μL, 0.05740 mmol)를 첨가하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 그런 다음, 클로로포름산메틸(1 μL, 0.01294 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하였다. 이동상 A = H2O(5 mM HCl). 이동상 B = CH3CN. 용매는 동결건조기에 의해 증발시켰다. 메틸 N-({2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트 (염산염) (부분 입체이성질체 1, 1.4 mg, 26%). ESI-MS m/z 계산된 값 635.289, 확인된 값 636.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.56분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: DCM(0.5 mL) 중 (14S)-17-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (중염산염)(화합물 115 (부분 입체이성질체 2), 12 mg, 0.01844 mmol)의 용액에 TEA(8 μL, 0.05740 mmol)를 첨가하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 그런 다음, 클로로포름산메틸(1 μL, 0.01294 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하였다. 용매를 동결건조기에 의해 증발시켜 메틸 N-({2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}메틸)카바메이트 (염산염) (부분 입체이성질체 2, 4.1 mg, 76%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.74 (td, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.67 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.61 - 1.38 (m, 5H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 635.289, 확인된 값 636.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.64분 (LC 방법 A).
실시예 45: 메틸 4-{2-[(14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}피페리딘-1-카복실레이트, 화합물 96의 제조
Figure pct00448
DCM(100 μL) 중 터트-부틸 4-{2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}피페리딘-1-카복실레이트(염산염)(화합물 117 (부분 입체이성질체 2), 10 mg, 0.01301 mmol)의 용액에 TFA(5 μL, 0.06490 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 고진공 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(500 mL)과 TEA(20 μL, 0.1435 mmol)에 용해시키고 얼음조에서 냉각시켰다. 그런 다음, 클로로포름산메틸(1.3 μL, 0.01682 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, Whatman 필터 디스크(puradysc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 20~80% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 4-{2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피리딘-4-일}피페리딘-1-카복실레이트(염산염)(2.2 mg, 23%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 689.33594, 확인된 값 690.34 (M+1)+; 유지 시간: 1.06분 (LC 방법 G).
실시예 46: (14 S )-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, 화합물 47 및 부분 입체이성질체 2, 화합물 46의 제조
Figure pct00449
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(4-브로모-2-피리딜)-3-( 터트- 부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00450
질소 하에 -78℃에서, 무수 톨루엔(225 mL) 중 2,4-디브로모피리딘(9.29 g, 39.216 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬의 용액(헥산 중 14 mL의 2.5 M, 35.000 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 톨루엔(55 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10.692 g, 29.821 mmol)의 용액을 주사기를 통해 즉시 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(150 mL)로 반응물을 서서히 차갑게 퀀칭시키고, 이어서 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 염수(100 mL)와 아세트산에틸(100 mL)의 혼합물에 붓고, 2개의 층을 분리하였다. 수성층을 아세트산에틸(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 0~25% 아세톤의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-브로모-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(11.739 g, 72%)를 백색 거품으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 515.1817, 확인된 값 516.3 (M+1)+; 유지 시간: 5.85분 (LC 방법 C).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-(4-브로모-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00451
주변 조건 하에 실온에서, THF(120 mL)와 물(30 mL)의 혼합물 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-브로모-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(11.739 g, 22.726 mmol)의 교반 용액에 요오드(2.162 g, 8.5182 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(200 mL)과 포화 수성 Na2S2O3(50 mL)의 혼합물에 부었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류 수성층을 아세트산에틸(3 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-브로모-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10.592 g, 102%)를 호박색 오일로서 수득하였다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시켰다. ESI-MS m/z 계산된 값 411.1521, 확인된 값 412.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.33분 (LC 방법 C).
단계 3: 터 트- 부틸 (4 S )-4-[3-(4-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00452
질소 하에 실온에서, 무수 DMSO(40 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-브로모-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10.592 g, 23.117 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(5.964 g, 33.854 mmol)의 교반 용액에 DIEA(12.4 mL, 71.190 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 125℃로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(200 mL)과 염수(300 mL)의 혼합물에 부었다. 생성물을 아세트산에틸(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 물 중 45~85% 아세토니트릴 구배(0.15% TFA 완충액; C18 Varian 컬럼; 60 mL/분)를 사용하는 역상 HPLC에 의해 미정제물을 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고 포화 수성 중탄산나트륨으로 pH가 약 8이 될 때까지 염기화하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류 수성층을 아세트산에틸(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(120 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.779 g, 47%)를 담황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 11H), 1.35 - 1.30 (m, 4H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 567.1515, 확인된 값 568.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.37분 (LC 방법 B).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(4-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00453
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(1.483 g, 7.520 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시키고, 여기에 CDI(1.210 g, 7.462 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.4958 g, 4.241 mmol) 및 DBU(3 mL, 20.06 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc(300 mL)에 부었다. 그런 다음, 이 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(150 mL), 수성 HCl 용액(0.1 N, 150 mL), 및 포화 수성 NaCl 용액(150 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 갈색 거품을, 헥산 중 0~80% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g의 실리카)에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-브로모-2-피리딜)-3-[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 거품으로서 수득하였다(1.7446 g, 55%); ESI-MS m/z 계산된 값 746.22614, 확인된 값 747.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.13분 및 2.15분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, 화합물 47 및 (14 S )-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8-터트 - 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2, 화합물 46
Figure pct00454
단계 1: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.7446 g, 2.333 mmol)를 디클로로메탄(30 mL)에 용해시켰다. TFA(4.0 mL, 51.92 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디옥산으로 희석하고, 다시 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 약 1.8 g의 주황색 거품을 수득하였다(>100% 수율). 단계 2: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 단계 1의 미정제 생성물을 NMP(30 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(3.0 g, 21.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 플러싱하고, 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 HCl 용액(1 N; 200 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(200 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(200 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 갈색 거품(약 3 g)을 미정제 생성물로서 수득하였다. 수 차례의 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 2가지 별도 생성물을 수득하였다.
부분 입체이성질체 1, “피크 1”: (14S)-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(300.9 mg, 21%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 - 4.84 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.40 - 2.03 (m, 3H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.57 - 1.53 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.25 - 1.13 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 627.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.0분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, “피크 2” (14S)-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (438.0 mg, 30%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.58 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 6.70 - 6.57 (m, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 627.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.03분 (LC 방법 A).
실시예 47: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-[4-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 36의 제조
Figure pct00455
1 mL 마이크로파 바이알에서, (14S)-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (부분 입체이성질체 2, 화합물 46, 18 mg, 0.02711 mmol)을 무수 THF(300 μL)에 용해시키고, 여기에 NaH(5 mg of 60 %w/w, 0.1250 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 터트-부틸리튬의 펜탄 용액(40 μL의 1.7 M, 0.06800 mmol)을 첨가하였다. 생성된 짙은 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 분자체로 건조시킨 아세톤(10 μL, 0.1362 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시킨 다음, EtOAc(1 mL)로 희석시켰다. 상을 격렬하게 혼합한 다음 분리하였다. 그런 다음, Na2SO4를 이용해 유기층을 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 생성된 오일을 MeOH(500 μL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 함유) 중 1~70% MeCN의 구배로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다:
(14S)-8-터트-부틸-17-[4-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (부분 입체이성질체 2, 2.7 mg, 15%); ESI-MS m/z 계산된 값 606.2988, 확인된 값 607.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.59분 (LC 방법 A).
탈할로겐화된 부산물: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (4.4 mg, 28%); ESI-MS m/z 계산된 값 548.25696, 확인된 값 549.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.6분 (LC 방법 A).
실시예 48: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-[4-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 26 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 25 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00456
1 드램 바이알에, 4-터트-부틸-2-(4-터트-부틸-2-피리딜)피리딘(2.2 mg, 0.008197 mmol), [Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(1.0 mg, 8.913E-4 mmol) 및 NiCl2-DME(1.8 mg, 0.008192 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 격막으로 캡핑하고, 진공 펌프/질소 퍼징 사이클을 3회 수행하였다. 그런 다음, 무수 DME(0.5 mL) 및 2,6-디메틸피리딘(30 μL, 0.2590 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소 가스 하에 실온에서 10분 동안 교반하여 연결된 니켈(황색에서 녹황색으로 변색됨)을 형성하였다. 이 시간 후, 질소 가스를 살포하면서, DME(1.0 mL) 중 (14S)-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 47, 35 mg, 0.0558 mmol)의 용액에 이어서 3-브로모옥세탄(30 mg, 0.2190 mmol) 및 비스(트리메틸실릴)실릴-트리메틸-실란(70 μL, 0.2269 mmol)을 첨가하였다. 생성된 황색 맑은 용액을 청색 광 조사(Merck 광반응기, 34 W 광원, 100% 출력, 팬 속도 4700 rpm, 교반 속도 1700 rpm) 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 H2O(2 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(2 × 1 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(2 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(2 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(4 g의 실리카)에 의해 정제하여 약 12 mg의 약 80%의 순수 샘플을 수득하였다. 분취 TLC(하나의 완전한 실리카 플레이트, 20 cm x 20 cm, 250 μm 두께, 60 Å 입자 크기, 75% EtOAc : 25% 헥산, UV 활성 띠)에 의해 추가로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[4-(옥세탄-3-일)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1을 수득하였다(4.9 mg, 13%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 - 12.06 (bs, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03- 4.78 (m, 3H), 4.62 (td, J = 6.4, 3.8 Hz, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). [참고: 40H의 전체 양성자 계수에서 1H가 누락됨.]. ESI-MS m/z 계산된 값 604.2832, 확인된 값 605.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.49분 (LC 방법 A).
다음 표의 화합물은 (14S)-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2, 화합물 46을 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00457
Figure pct00458
실시예 49: (14 S )-8- 터트 -부틸 - 17-(5- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 187 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 186 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00459
단계 1: 터트- 부틸 N- (5- 터트- 부틸-2-피리딜)카바메이트
Figure pct00460
-78℃에서, THF(500 mL) 중 시안화구리(31.15 g, 347.80 mmol)에 염화 터트-부틸마그네슘(415 mL의 1.7 M, 705.50 mmol)을 서서히 첨가하고, 같은 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 THF(400 mL) 중 터트-부틸 N-(5-브로모-2-피리딜)카바메이트(24.01 g, 87.908 mmol)를 서서히 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4OH(100 mL) 및 1N NaOH(75 mL)로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르(500 mL)로 헹구었다. 용매를 감압 하에 약 300 mL까지 증발시킨 다음, 디에틸 에테르(1500 mL)로 희석하고, 물(720 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 조심스럽게 농축시켰다. 헥산 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(2회)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 N-(5-터트-부틸-2-피리딜)카바메이트(4.71 g, 21%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 250.1681, 확인된 값 251.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.22분 (LC 방법 B).
단계 2: 5- 터트- 부틸피리딘-2-아민
Figure pct00461
0℃에서, DCM(22 mL) 중 터트-부틸 N-(5-터트-부틸-2-피리딜)카바메이트(4.51 g, 18.016 mmol)의 용액에 TFA(22 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압에 의해 증발시켰다. 잔류물을 DCM(300 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산 나트륨(300 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 5-터트-부틸피리딘-2-아민(2.69 g, 99%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 150.1157, 확인된 값 151.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.59분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-브로모-5- 터트- 부틸-피리딘
Figure pct00462
HBr(26 mL의 48%w/w, 110.31 mmol) 중 5-터트-부틸피리딘-2-아민(2.7 g, 17.974 mmol)의 현탁액에 Br2(4.5 mL, 87.349 mmol)를 -20℃에서 적가하고, 반응물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물(8.6 mL) 중 아질산나트륨(5.75 g, 83.339 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 15℃로 가온시키고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 수성 NaOH(10N, 80 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(3 x 135 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 2-브로모-5-터트-부틸-피리딘(3.7094 g, 96%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 213.0153, 확인된 값 214.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.22분 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 213.0153, 확인된 값 214.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.22분 (LC 방법 B).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(5- 터트- 부틸-2-피리딜)-3-( 터트- 부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00463
2-브로모-5-터트-부틸-피리딘(1.7 g, 7.5431 mmol)을 디에틸 에테르(40 mL)에 용해시키고, 용액을 질소 풍선 하에 드라이 아이스 아세톤 조(<-70℃)에서 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중 3.1 mL의 2.5 M, 7.7500 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 터트-부틸 (4S)-4-[(3Z)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.33 g, 8.8233 mmol)를 THF(8 mL) 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 내지 -30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물(50 mL)과 EtOAc(100 mL) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 더 많은 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을, 동일한 화학 물질을 330 mg 규모로 사용하여 제조한 또 다른 배치와 합쳐서 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트- 부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.5 g, 99% 조정 후 수율)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 493.3338, 확인된 값 494.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.12분 (LC 방법 B).
단계 5: 터트- 부틸 (4 S )-4 - [3-아미노-3-(5- 터트- 부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00464
터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.5 g, 8.9115 mmol)를 THF(52 mL) 및 물(10 mL)에 용해시켰다. 분자 요오드(700 mg, 2.7525 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(200 mL) 중 EtOAc(200 mL)와 Na2S2O3(60 g) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(100 mL)로 1회 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 1M HCl(400 mL)에 용해시키고, EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 수성층을 2.5 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(5-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.25 g, 58%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 389.3042, 확인된 값 390.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.1분 (LC 방법 B).
단계 6: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(5- 터트- 부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00465
DMSO(5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(5-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.25 g, 5.1980 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1.9 g, 10.246 mmol)의 혼합물에 DIEA(2.2260 g, 3 mL, 17.223 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 DMSO(약 10 mL)로 희석하였다. 이러한 미정제 샘플(DMSO/DIEA 중 약 20 mL)을 분취-HPLC(컬럼: Varian C18 10 μm 5x30cm; 유속: 60 mL/분; 이동상 A: 물+0.1%TFA; 이동상 B: 아세토니트릴+0.1%TFA; 방법: 60분에 0~45%B)로 정제하였다. 순수 분획을 합치고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 염기화한 다음, 아세토니트릴을 제거하였다. 흐린 수상을 아세트산에틸(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 옅은 색의 고형분(2.05 g)을 수득하였다. 고형분 샘플을 DCM에 재용해시키고, 헥산 중 0~80% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼에 로딩하여 두 번째로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.94 g, 66%)를 황백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 9.3, 8.9 Hz, 1H), 2.75 (dq, J = 20.6, 10.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 4H), 1.45 - 1.31 (m, 16H), 1.30 (s, 9H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 545.3036, 확인된 값 546.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.29분 (LC 방법 A).
단계 7: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6-터트 - 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-터트 - 부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00466
THF(7 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(230 mg, 1.166 mmol)의 용액에 CDI(195 mg, 1.203 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(5-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(350 mg, 0.6413 mmol)에 이어서 DBU(500 μL, 3.343 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 그런 다음, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제한 다음, 고진공 펌프 상에 3시간 동안 두어 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 부분 입체이성질체 쌍을 백색 고형분으로서 수득하였다(380 mg, 82%). ESI-MS m/z 계산된 값 724.37823, 확인된 값 725.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.88분 (LC 방법 A).
단계 8: (14 S )-8-터트 - 부틸-17-(5- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 187 (부분 입체이성질체 1), 및 (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(5- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 186 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00467
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(380 mg, 0.5242 mmol)를 DCM(9 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(1.5 mL, 19.47 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 30분 후, 반응을 완료하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 6-터트-부틸-N-[[6-[[1-(5-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)를 황백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 물질과 K2CO3(750 mg, 5.427 mmol), 3Å 분자체, 및 NMP(9 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 희석하였다. 유기층을 추출하고(2 x), 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 15~75% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 이 잔류물을 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다:
처음 용리되는 부분 입체이성질체 1, 백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-17-(5-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(119.5 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.71 - 8.54 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 - 7.62 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 0.85 - 0.81 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 604.3196, 확인된 값 605.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.73분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체 2, 백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-17-(5-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(102.7 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.30 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 0.89 - 0.75 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 604.3196, 확인된 값 605.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.71분 (LC 방법 A).
실시예 50: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(6- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 179 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 178 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00468
단계 1: 2-브로모-6- 터트- 부틸-피리딘
Figure pct00469
2,6-디브로모피리딘(12.3 g, 50.884 mmol)을 THF(100 mL)에 용해시켰다. CuI(2.48 g, 13.022 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 -70℃ 미만의 드라이 아이스 아세톤 조에서 교반하였다. 그런 다음, 염화 터트-부틸마그네슘(78.2 mL의 1 M, 78.200 mmol)을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물이 스스로 실온까지 가온되도록 방치하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 대부분의 THF를 제거한 다음, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 0~20% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 2-브로모-6-터트-부틸-피리딘(8.2 g, 72%)을 백색 반고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 213.0153, 확인된 값 214.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.74분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(6- 터트- 부틸-2-피리딜)-3-( 터트- 부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00470
2-브로모-6-터트-부틸-피리딘(8.2 g, 36.385 mmol)을 THF(120 mL)에 용해시키고, 질소 풍선 하에 드라이 아이스 아세톤 조에서 15분 동안 교반하였다. n-BuLi(헥산 중 15.2 mL의 2.5 M, 38.00 mmol)를 5분 이내에 신속하게 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(10 mL + 2 mL 헹굼) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.8 g, 18.966 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 추가로 교반하였다. NH4Cl(20 mL, 포화 수용액)을 첨가하였다. 혼합물을 냉각조로부터 제거하였다. 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2개의 균질한 층이 형성될 때까지 따뜻한 수조에서 교반하였다. 층을 분리하였다. 무수 Na2SO4를 이용해 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 0~40% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 미정제 생성물 터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8 g, 77%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 493.3338, 확인된 값 494.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.46분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3(6- 터트- 부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00471
터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8 g, 14.582 mmol)를 THF(50 mL)와 물(10 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 분자 요오드(1.11 g, 0.2252 mL, 4.3734 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 50℃의 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시켰다. Na2S2O3(30 mL 포화 수성 중탄산나트륨 중 10 g)에 이어서 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. DCM 중 0~5% MeOH를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(6-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 거품으로서 수득하였다(4.88 g, 82%). ESI-MS m/z 계산된 값 389.3042, 확인된 값 390.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.3분 (LC 방법 B).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(6- 터트- 부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00472
터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(6-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.8 g, 11.705 mmol)를 DMSO(5 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(2.6 g, 14.759 mmol)에 이어서 Na2CO3(4 g, 37.740 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 잘 교반하고 110℃ 오일 조에 넣었다. 20시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 무수MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 0~50% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 거품으로서 수득하였다(2.7539 g, 42%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H),7.07 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.52 (q, J = 11.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 11H), 1.33 (s, 14H), 1.22 (d, J = 1.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 545.3036, 확인된 값 546.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.27분 (LC 방법 H).
단계 5: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(6- 터트- 부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00473
THF(5.0 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(165 mg, 0.8367 mmol)의 용액에 CDI(140 mg, 0.8634 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(6-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(250 mg, 0.4581 mmol)에 이어서 DBU(375 μL, 2.508 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 그런 다음, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+ 5 mM HCl) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 미정제 물질을 정제한 다음, 고진공 펌프 상에 3시간 동안 두어 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노-3-(6-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 부분 입체이성질체 쌍을 백색 고형분으로서 수득하였다(190 mg, 57%). ESI-MS m/z 계산된 값 724.37823, 확인된 값 725.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.16분 (LC 방법 A).
단계 6: (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(6- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 179 (부분 입체이성질체 1) 및 (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(6- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 178 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00474
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(6-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(190 mg, 0.2621 mmol)를 DCM(5.5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(750 μL, 9.735 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 6-터트-부틸-N-[[6-[1-(6-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다; ESI-MS m/z 계산된 값 624.3258, 확인된 값 625.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.38분 (LC 방법 A).
단계 2: 단계 1의 물질과 K2CO3(375 mg, 2.713 mmol), 3Å 분자체, 및 NMP(4 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 150℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 및 물로 희석하였다. 유기층을 추출하고(2 x), 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 30~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 이 잔류물을 정제하여 2가지 이성질체 생성물을 수득하였다:
부분 입체이성질체 1, 더 극성인, 백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-17-(6-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(34.2 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 22.7, 7.3 Hz, 4H), 7.25 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.75 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 17.4 Hz, 18H). ESI-MS m/z 계산된 값 604.3196, 확인된 값 605.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.02분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, 덜 극성인, 백색 고형분: (14S)-8-터트-부틸-17-(6-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(42.0 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 7.42 (d, J = 31.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.56 (d, J = 23.0 Hz, 6H), 1.43 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 604.3196, 확인된 값 605.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.07분 (LC 방법 A).
실시예 51: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(3,3-디시클로프로필프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 51 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 52 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00475
단계 1: (3-브로모-1-시클로프로필-프로필)시클로프로판
Figure pct00476
3,3-디시클로프로필프로판-1-올(4.1 g, 29.239 mmol)을 DCM(150 mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(12.3 g, 46.896 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소 풍선 아래 얼음 수조에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, NBS(8.35 g, 46.914 mmol)를 여러 번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하고, 실온까지 가온하고, 농축시켰다(150 mmHg, < 28℃ 수조). 잔류물을 디에틸 에테르(2 mL)로 처리하고, 1분 동안 초음파 처리하고, 펜탄(20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음 여과하였다. 여액(VBL00771-348의 여액과 합침)을 조심스럽게 농축시켰다(휘발성 생성물). 펩탄 중 0~10% 디에틸 에테르를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 (3-브로모-1-시클로프로필)시클로프로판을 맑은 오일로서 수득하였다(6 g, 91%). 1H NMR (250 MHz, 클로로포름-d) δ 3.79 - 3.54 (m, 2H), 2.29 - 1.89 (m, 2H), 1.24 (m,1H), 0.79 - -0.11 (m, 12H).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-( 터트- 부틸설피닐아미노)-6,6-디시클로프로필-헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00477
Mg(841 mg, 34.602 mmol)를 건조한 용기 내로 칭량하였다. 질소 풍선을 상단에 둔 채로 미세한 요오드 결정을 첨가하고, 약간의 요오드 증기가 보일 때까지 힛건으로 플라스크를 잠깐 가열하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시켰다. THF(60 mL)에 이어서 약간의 디브로모에탄(약 0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 효율적으로 교반하였다. 요오드 색이 사라졌다. THF(20 mL) 중 (3-브로모-1-시클로프로필)시클로프로판(5.7 g, 25.256 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 주사기를 통해 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응은 약간 발열성이었다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 드라이 아이스 아세톤 조를 사용하여 약 -30℃로 냉각시켰다. THF(20 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4 g, 11.156 mmol)를 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, NH4Cl(40 mL, 포화 수용액)을 첨가하고, 이어서 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을, 유사한 조건에서 360 mg 규모로 수행한 다른 반응에서 유래된 미정제 용액과 합쳤다. 이를 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-6,6-디시클로프로필-헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다(5.2 g, 87% 조정 후 수율). ESI-MS m/z 계산된 값 482.3542, 확인된 값 483.7 (M+1)+; 유지 시간: 4.84분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-4-(3-아미노-6,6-디시클로프로필-헥실)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00478
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-6,6-디시클로프로필-헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.2 g, 9.6942 mmol)를 THF(50 mL)와 물(10 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 분자 요오드(493 mg, 0.1000 mL, 1.9424 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃의 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, Na2S2O3(20 mL 포화 수성 중탄산나트륨 중 2 g)으로 처리하였다. EtOAc(50 mL)에 이어서 물(50 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 담황색 미정제 거품을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노-6,6-디시클로프로필-헥실)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.5 g, 120%). ESI-MS m/z 계산된 값 378.3246, 확인된 값 379.8 (M+1)+; 유지 시간: 3.39분 (LC 방법 B).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[6,6-디시클로프로필-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00479
터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노-6,6-디시클로프로필-헥실)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.5 g, 11.622 mmol)를 실온에서 DMSO(4 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(2.05 g, 11.637 mmol)에 이어서 Na2CO3(3.8 g, 35.853 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 110℃의 오일조에서 24시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 더 많은 물(30 mL x 2)과 염수(30 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 0~60% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[6,6-디시클로프로필-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.52 g, 68%)를 백색 거품으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 2.75 (ddd,J = 17.4, 8.7, 5.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 18.2, 12.6, 5.2 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H),1.60 - 1.43 (m, 5H), 1.43 - 1.28 (m, 18H), 1.23 (s, 3H), 0.57 (qt, J = 9.2, 4.5 Hz, 2H), 0.33 (ddt, J = 16.5, 8.0, 4.2 Hz, 4H), 0.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.10- -0.00 (m, 2H), -0.07 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 534.324, 확인된 값 535.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.27분 (LC 방법 H).
단계 5: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6-터트 - 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-6,6-디시클로프로필-헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 1 및 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-6,6-디시클로프로필-헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00480
THF(2 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(187 mg, 0.9482 mmol)의 용액에 CDI(156 mg, 0.9621 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[6,6-디시클로프로필-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(400 mg, 0.7480 mmol)에 이어서 DBU(350 μL, 2.340 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄과 염수 용액의 1:1 혼합물로 반응물을 퀀칭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 20.0분에 걸쳐 50~100% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해, 생성된 잔류물을 정제하여 2가지 이성질체를 수득하였다:
처음 용리되는 부분 입체이성질체 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-6,6-디시클로프로필-헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(112 mg, 42%). ESI-MS m/z 계산된 값 713.3986, 확인된 값 714.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.84분 (LC 방법 M).
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체 2: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-6,6-디시클로프로필-헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(124 mg, 46%). ESI-MS m/z 계산된 값 713.3986, 확인된 값 714.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.89분 (LC 방법 M).
단계 6: (14 S )-8- 터트- 부틸-17-(3,3-di시클로프로필프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 51 (부분 입체이성질체 1)
Figure pct00481
TFA(125 μL, 1.622 mmol)와 DCM(500 μL)의 1:4 사전 혼합 용액 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-6,6-디시클로프로필-헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(110 mg, 0.1541 mmol)(부분 입체이성질체 1)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 고진공 펌프 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, K2CO3(347 mg, 2.511 mmol)을 첨가하고, 마이크로파 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-(3,3-디시클로프로필프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(45.1 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.81 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (d, J = 16.1 Hz, 7H), 1.26 (s, 9H), 1.14 (q, J = 10.3, 9.2 Hz, 1H), 0.53 (dp, J = 13.3, 6.2 Hz, 2H), 0.33 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 3H), 0.25 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 0.12 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 2H), 0.04 (dt, J = 13.9, 6.6 Hz, 2H), -0.07 (p, J = 4.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 593.33997, 확인된 값 594.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.78분 (LC 방법 M).
다음 표의 화합물은 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-6,6-디시클로프로필-헥실]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(110 mg, 0.1541 mmol)(부분 입체이성질체 2)를 출발 물질로서 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00482
Figure pct00483
실시예 52: (14 S ,17 R )-8-(3,3-디메틸부틸)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 105의 제조
Figure pct00484
단계 1: (14 S ,17R)-8-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 106
Figure pct00485
(14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(40 mg, 0.070 mmol), 2-[(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(59 mg, 0.281 mmol), Pd(dppf)Cl2(5 mg, 0.0068 mmol), 아세토니트릴(700 μL), 및 NaHCO3(420 μL의 1 M, 0.420 mmol)의 혼합물을 1분 동안 질소를 버블링하여 탈기시킨 다음 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 2 mL의 물, 2 mL의 5:1 DCM/MeOH로 희석한 다음, 0.5 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH 4를 나타낼 때, 혼합물을 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 5:1 DCM/MeOH(2 mL)로 추출하였다. 잔류물을 40 mg/mL의 1:1 MeOH/ACN에 용해시키고, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 (수집된 분획을 증발시킨 후) 백색 고형분으로서 수득하였다:(14S,17R)-8-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (29 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 7.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J= 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.35 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 9.7, 6.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.98 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 2.26 (dd, J= 12.4, 9.1 Hz, 1H), 1.93 (dt, J= 14.5, 7.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.62 - 1.40 (m, 3H), 1.13 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 574.2726, 확인된 값 575.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.48분 (LC 방법 S).
단계 2: (14 S ,17 R )-8-(3,3-디메틸부틸)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 105
Figure pct00486
(14S,17R)-8-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(24 mg, 0.04176 mmol), 탄소 상의 팔라듐(11 mg의 10%w/w, 0.01034 mmol), EtOAc(2 mL), 및 메탄올(2 mL)의 혼합물을 수소 풍선 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(2 mL)와 메탄올(2 mL)에 용해시키고, Pd(OH)2(7 mg의 20%w/w, 0.00997 mmol)를 첨가하고, Parr 진탕기를 이용해 55 psi의 수소로 2시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 이용해 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 0.45 μm 필터를 통해 여과하고, 21.2 x 250mm 2-PIC 컬럼(입자 크기: 5μm, 주입 부피: 400 μL 연속)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐 15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 여액을 정제하여, 목표 물질을 (수집된 분획을 증발시킨 후) 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-8-(3,3-디메틸부틸)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (11.6 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 - 8.55 (m, 1H), 7.91 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.35 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.23 (dd, J= 12.4, 8.9 Hz, 1H), 1.92 (dt, J= 14.5, 7.1 Hz, 1H), 1.70 (dt, J= 14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.61 - 1.41 (m, 5H), 0.95 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 576.28827, 확인된 값 577.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.53분 (LC 방법 S).
실시예 53: (14 S ,17 R )-12,12-디메틸-8-(4-메틸펜트-1-인-1-일)-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 157의 제조
Figure pct00487
(14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(25 mg, 0.04375 mmol), Pd(PPh3)4(10 mg, 0.0086 mmol), CuI(1.7 mg, 0.00893 mmol), 트리에틸아민(0.43 mL)의 혼합물을 1분 동안 질소를 버블링하여 탈기시킨 다음, 4-메틸펜트-1-인(103 μL, 0.8752 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 증발시키고 2 mL의 물, 2 mL의 5:1 DCM/MeOH로 용리시킨 다음, 0.6 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH 4를 나타낼 때, 혼합물을 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 5:1 DCM/MeOH(2 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(12 g SiO2, 헥산 중 25~70% 용액(EtOAc 중 5% MeOH)의 구배)로 정제하여 표적 물질을 수득하였다: (14S,17R)-12,12-디메틸-8-(4-메틸펜트-1-인-1-일)-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(8.5 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 - 8.53 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.74 (dt, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.60 - 1.37 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 572.25696, 확인된 값 573.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.4분 (LC 방법 A).
실시예 54: (14 S ,17 R )-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-[(1s, 3S )-3-(프로판-2-일옥시)시클로부톡시]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 161의 제조
Figure pct00488
(14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(25 mg, 0.04375 mmol), 3-이소프로폭시시클로부탄올(17 mg, 0.1306 mmol), 터트-부톡시드 나트륨(13 mg, 0.1353 mmol), Pd2(dba)3(4 mg, 0.004368 mmol), 및 [1-(2-디페닐포스파닐-1-나프틸)-2-나프틸]-디페닐-포스판(3 mg, 0.004818 mmol)의 혼합물에 톨루엔(0.43 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30초 동안 질소로 버블링하여 탈기시킨 다음, 16시간 동안 100℃에서 가열하고, Pd2(dba)3(4 mg, 0.004368 mmol) 및 [1-(2-디페닐포스파닐-1-나프틸)-2-나프틸]-디페닐-포스판(3 mg, 0.0048 mmol)를 추가로 첨가하였다. 100℃에서 24시간 동안 계속 가열한 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M HCl로 pH를 4로 낮추고, 4-1 DCM/MeOH로 추출하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 1:1 ACN/MeOH에 용해시키고, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(컬럼 6, 5μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐 25~50%)의 구배로 용리하는 분회 SFC로 정제하여 (14S,17R)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-[(1s,3S)-3-(프로판-2-일옥시)시클로부톡시]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(2.0 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.61 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.85 (ddt, J = 14.3, 11.9, 5.8 Hz, 2H), 2.17 (ddt, J = 18.0, 12.6, 7.4 Hz, 3H), 1.92 (dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 6.7 Hz, 10H), 1.15 (dd, J = 6.1, 0.9 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 620.2781, 확인된 값 621.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.25분 (LC 방법 A).
실시예 55: (14 S ,17 R )-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-8-카보니트릴, 화합물 193의 제조
Figure pct00489
DMF(0.41 mL) 중 (14S)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(46 mg, 0.08049 mmol), 디시아노징크(19 mg, 0.1618 mmol), 및 Pd(PPh3)4(9 mg, 0.00779 mmol)의 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링한 다음, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 잔류물을 수득하고, 21.2 x 250mm OD-3 컬럼(5μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐 50~80%)의 구배로 용리하는 SFC로 이 잔류물을 정제하여 (14S,17R)-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-8-카보니트릴을 수득하였다(7.9 mg, 19%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 - 8.41 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 16.9, 9.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.98 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.88 (td, J = 14.9, 9.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.47 (s, 4H). ESI-MS m/z 계산된 값 517.18964, 확인된 값 518.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.02분 (LC 방법 A).
실시예 56: (14 S ,17 R )-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 246의 다양한 유사체의 제조
Figure pct00490
벤질(트리플루오로)보라누이드(칼륨염)는 상업적으로 이용 가능한 보론 시약이다.
3,3-디메틸부트-1-인은 상업적으로 이용 가능한 알킨 시약이다:
다음 표의 화합물은 상기 표에 주어진 보론 및 알킨 시약을 사용하고, (14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 246을 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
실시예 57: (14 S ,17 S )-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 247의 다양한 유사체의 제조
Figure pct00494
다음 표의 화합물은 (14S,17S)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 247을 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
실시예 58: (14 S ,17 R )-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 56, 및 (14 S ,17 S )-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온의 제조
Figure pct00499
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4 - [3-( 터트- 부틸설피닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00500
2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘(6.6 g, 28.62 mmol)을 디에틸 에테르(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 드라이아이스 아세톤 조에서 냉각시키고, 질소 풍선 하에 15분 동안 교반하였다. n-BuLi(헥산 중 11.5 mL의 2.5 M, 28.75 mmol)를 1분 이내에 첨가하였다. 연황색 용액을 -70℃ 미만에서 45분 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.4 g, 14.31 mmol)를 THF(8 mL + 2 mL 헹굼)의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 추가로 교반하였다. NH4Cl(40 mL, 포화 수용액)에 이어서 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 또 다른 배치의 미정제 물질과 합쳤다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 10~80% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.96 g, 91%)를 유리질 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 505.2586, 확인된 값 506.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.79분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4 - [3-아미노-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00501
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(7.45 g, 13.997 mmol)를 THF(100 mL)와 물(20 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 분자 요오드(1.05 g, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 50℃의 오일조에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, Na2S2O3(50 mL의 포화 수성 중탄산나트륨 중 5 g)으로 처리하고, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. DCM 중 0~10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-[(6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 거품으로서 수득하였다(4.6 g, 78%). ESI-MS m/z 계산된 값 401.229, 확인된 값 402.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.86분. (LC 방법 B).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00502
터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.6 g, 10.88 mmol)를 DMSO(6 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1.92 g, 10.90 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 이어서 Na2CO3(3.5 g, 33.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 예열된 110℃의 오일조에서 넣고, 질소 풍선하에 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 더 많은 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 5~50% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 거품으로서 수득하였다(3.7738 g, 60%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 9.3, 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.26 (s,1H), 3.52 (dt, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 2.76 (dtd, J = 25.7, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.49- 1.28 (m, 15H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 557.2284, 확인된 값 558.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.84분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00503
6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카복실산(510 mg, 2.16 mmol) 및 CDI(350 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 THF(3.6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 45분 동안 60℃에서 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(600 mg, 1.076 mmol)에 이어서 DBU(726 μL, 4.85 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 중 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 정제하여(플래시 크로마토그래피: 40 g SiO2, 헥산 중 10~35% EtOAc) 원하는 생성물을 수득하였다: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(590 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (dq, J = 13.7, 7.5, 6.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 17.1, 10.3, 6.5 Hz, 2H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.11 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 0H), 2.19 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.81 (td, J = 13.0, 5.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 11H), 1.45 (dd, J = 14.7, 10.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 5H), 1.35 (s, 4H), 1.34 - 1.21 (m, 7H). ESI-MS m/z 계산된 값 774.12134, 확인된 값 776.9 (M+1)+; 유지 시간: 0.8분 (LC 방법 D).
단계 5: 6-브로모-2-클로로- N- [[6-[[3-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00504
DCM(4 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(590 mg, 0.7602 mmol)의 용액에 TFA(1.8 mL, 23.36 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용액을 농축 건조시킨 다음, THF(2 x 20 mL)로 공동 증발시키고, 실온에서 고진공 하에 16시간 동안 건조시켜, 6-브로모-2-클로로-N-[[6-[[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐-3-카복스아미드(아세트산염)를 수득하였다(772 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 674.0689, 확인된 값 676.9 (M+1)+; 유지 시간: 0.5분 (LC 방법 D).
단계 6: (14 S ,17 R )-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 56, 및 (14 S ,17 S )-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00505
DMA(7.7 mL) 중 6-브로모-2-클로로-N-[[6-[[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(772 mg, 0.7583 mmol) 및 탄산칼륨(629 mg, 4.551 mmol)의 혼합물을 140℃에서 7시간 동안 가열하고, 얼음조로 냉각시키고, 100 mL의 EtOAc 및 30 mL의 물에 이어서 15 mL의 1 M HCl로 희석하여 pH = 2인 혼합물을 생성하였다. 혼합물을 나누고 유기층을 분리하였다. 수성층을 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 DMSO(100 mg/mL)에 용해시키고 1부피의 DMA로 희석하였다. 이 용액을, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2의 구배(10분에 걸쳐 40~70%)로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 (수집된 분획을 증발시킨 후) 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 부분 입체이성질체: (14S,17S)-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(101 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 0H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.54 - 5.41 (m, 2H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 1.96 (p, J = 6.0 Hz, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.55 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 638.0923, 확인된 값 639.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.79분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체: (14S,17S)-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(77 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.55 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.34 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 5H), 1.72 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 638.0923, 확인된 값 639.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.86분 (LC 방법 A).
실시예 59: (14 S ,17 R )-8-브로모-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 55 및 (14 S ,17 S )-8-브로모-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온의 제조
Figure pct00506
단계 1: 터트-부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4- 터트- 부틸 - 2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00507
6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카복실산(510 mg, 2.157 mmol) 및 CDI(350 mg, 2.159 mmol)의 혼합물을 THF(3.6 mL)에 용해시키고, 60℃에서 45분 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(587 mg, 1.076 mmol)에 이어서 DBU(725 μL, 4.848 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 중 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 정제하여(플래시 크로마토그래피: 40 g SiO2, 헥산 중 10~80% EtOAc, 20분) 원하는 생성물을 수득하였다: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(707 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.94 - 5.81 (m, 1H), 5.12 (d, J = 68.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 0H), 2.85 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 2H), 1.41 (d, J = 4.2 Hz, 9H), 1.35 (s, 5H), 1.33 (s, 4H), 1.32 - 1.24 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산된 값 762.1966, 확인된 값 764.9 (M+1)+; 유지 시간: 0.64분 (LC 방법 D).
단계 2: 6-브로모- N- [[6-[[1-(4- 터트- 부틸 - 2-피리딜)-3-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00508
DCM(5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(707 mg, 0.925 mmol)의 용액에 TFA(2.2 mL, 28.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축 건조시킨 다음, THF(2 x 20 mL)로 공동 증발시킨 다음, 고진공 하에 실온에서 16시간 동안 건조시켜, 6-브로모-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)를 수득하였다(984 mg, 106%). ESI-MS m/z 계산된 값 662.14417, 확인된 값 665.0 (M+1)+; 유지 시간: 0.39분 (LC 방법 D).
단계 3: (14 S ,17 R )-8-브로모-17-(4- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 55 및 (14 S ,17 S )-8-브로모-17-(4- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00509
DMA(10 mL) 중 6-브로모-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염) (984 mg, 0.978 mmol) 및 탄산칼륨(811 mg, 5.868 mmol)의 혼합물을 140℃에서 7시간 동안 가열하고, 얼음조로 냉각시키고, 100 mL의 EtOAc 및 30 mL의 물에 이어서 15 mL의 1 M HCl (K2CO3 양의 2.5x)로 희석하여 pH 2인 혼합물을 생성하였다. 혼합물을 나누고 유기층을 분리하였다. 수성층을 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 DMSO(100 mg/mL)에 용해시키고 1부피의 DMA로 희석하였다. 이 용액을, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2의 구배(10분에 걸쳐 40~70%)로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 (수집된 분획을 증발시킨 후) 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음 용리되는 물질: (14S,17R)-8-브로모-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (139 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.35 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.98 (dd, J = 12.1, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (d, J = 28.3 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 625.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.28분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 물질: (14S,17S)-8-브로모-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (145 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.71 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.32 - 1.29 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 627.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.35분 (LC 방법 A).
실시예 60: 벤질 4-[(14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피페리딘-1-카복실레이트, 화합물 255 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 254 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00510
Figure pct00511
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-(4-피리딜)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00512
터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1 g, 2.6989 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 얼음 수조에서 냉각시켰다. TEA(0.5 mL, 3.5873 mmol)에 이어서 (2,2,2-트리플루오로아세틸) 2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.45 mL, 3.1288 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 냉각조에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨(포화 수성 20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(4-피리딜)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(910 mg, 75%). ESI-MS m/z 계산된 값 429.2239, 확인된 값 430.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.83분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(1-벤질피리딘-1-윰-4-일)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트;브로마이드
Figure pct00513
터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(4-피리딜)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(910 mg, 2.0129 mmol)를 CH3CN(5 mL)에 용해시켰다. 브로모메틸벤젠(0.24 mL, 1.9802 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-(1-벤질피리딘-1-윰-4-일)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트;브로마이드를 연한 황색 거품으로서 수득하였다(1.2 g, 94%). ESI-MS m/z 계산된 값 599.197, 확인된 값 520.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.47분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(1-벤질-3,6-디하이드로-2 H- 피리딘-4-일)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00514
터트-부틸 (4S)-4-[3-(1-벤질피리딘-1-윰-4-일)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트;브로마이드(1.2 g, 1.8984 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시켰다. NaBH4(152 mg, 3.9374 mmol)를 3번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl(포화 수성 1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 물과 DCM(각각 20 mL)으로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 더 많은 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 층을 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(1.1 g, 105%). ESI-MS m/z 계산된 값 523.3022, 확인된 값 524.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.42분 (LC 방법 B).
단계 4: 벤질 4-[3-[(3 S )-1- 터트- 부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2 H- 피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00515
터트-부틸 (4S)-4-[3-(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 1.9957 mmol)를 실온에서 DCM(30 mL)에 용해시켰다. 중탄산칼륨(900 mg, 8.9897 mmol)에 이어서 클로로포름산벤질(737.91 mg, 0.65 mL, 4.1093 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃의 오일조에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 무수 Na2SO4를 이용해 DCM 층을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 0~30% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 약간 황색의 오일로서 수득하였다(1.01 g, 85%). ESI-MS m/z 계산된 값 567.292, 확인된 값 568.7 (M+1)+; 유지 시간: 4.33분 (LC 방법 B).
단계 5: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-(4-피페리딜)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00516
벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(500 mg, 0.8368 mmol)를 MeOH(20 mL)와 EtOAc(5 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 탄소 상의 팔라듐(10% w:w, 100 mg, 0.0940 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 60 psi의 수소 하에 Par 쉐이커 하에 2시간 동안 두었다. 그런 다음, 질소로 퍼징하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH(약 20 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축시켜 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(4-피페리딜)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(370 mg, 96%); ESI-MS m/z 계산된 값 435.2709, 확인된 값 436.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.04분 (LC 방법 B).
단계 6: 벤질 4-[3-[(3 S )-1-터트 - 부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00517
터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(4-피페리딜)-3-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(370 mg, 0.8071 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. TEA(0.15 mL, 1.0762 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 그런 다음, 클로로포름산벤질(0.15 mL, 0.9483 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 더 많은 DCM(15 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(415 mg, 86%). ESI-MS m/z 계산된 값 569.3077, 확인된 값 570.6 (M+1)+; 유지 시간: 4.37분 (LC 방법 B).
단계 7: 벤질 4-[1-아미노-3-[(3 S )-1- 터트- 부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00518
벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 1.6677 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시켰다. 물(5 mL) 중 LiOH(400 mg, 16.369 mmol)를 첨가하고, 이어서 MeOH(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃의 오일조에서 15시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 농축시켜 대부분의 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 염수와 DCM(각각 30 mL)으로 나누었다. DCM 층을 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 벤질 4-[1-아미노-3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]프로필]피페리딘-1-카복실레이트를 백색 거품으로서 수득하였다(800 mg, 96%). ESI-MS m/z 계산된 값 473.3254, 확인된 값 474.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.31분 (LC 방법 B).
단계 8: 벤질 4-[3-[(3 S )-1- 터트- 부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00519
벤질 4-[1-아미노-3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]프로필]피페리딘-1-카복실레이트(800 mg, 1.6046 mmol)를 DMSO(1.5 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(338 mg, 1.9294 mmol)에 이어서 Na2CO3(512 mg, 4.8307 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 110℃의 오일조에서 22시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30 mL)와 물(각각 30 mL)로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 더 많은 물(20 mL)로 추출하였다. 무수 Na2SO4를 이용해 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 0~35% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)에 의해 잔류물을 정제하여 벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트를 담황색 거품으로서 수득하였다(506 mg, 46%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 7.04 (s, 2H), 6.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 3H), 2.07 (d, J = 10.6 Hz, 1H),1.86 (td, J = 12.8, 12.3, 6.2 Hz, 1H), 1.67 (q, J = 18.0, 16.4 Hz, 3H), 1.52 (s, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 15H), 1.22 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 1.18 (q,J= 6.7, 6.3 Hz, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 629.3247, 확인된 값 630.8 (M+1)+; 유지 시간: 2.98분 (LC 방법 H).
단계 9: 벤질 4-[3-[(3 S )-1- 터트 -부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[[6-[(6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00520
THF(4.5 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(127 mg, 0.6440 mmol)의 용액에 CDI(110 mg, 0.6784 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트(225 mg, 0.3573 mmol)에 이어서 DBU(225 μL, 1.505 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해서 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)를 이용해 정제하여 벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(213 mg, 63%). ESI-MS m/z 계산된 값 808.39935, 확인된 값 809.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.44분 (LC 방법 A).
단계 10: 벤질 4-[1-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00521
벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트(213 mg, 0.2633 mmol)를 DCM(5.0 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(550 μL, 7.139 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 14시간 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고 진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 벤질 4-[1-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]피페리딘-1-카복실레이트(트리플루오로아세트산염)를 담황색 오일로서 수득하였다(270 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 708.3469, 확인된 값 709.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.64분 (LC 방법 A).
단계 11: 벤질 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00522
NMP(5 mL) 중 벤질 4-[1-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]피페리딘-1-카복실레이트(트리플루오로아세트산염)(216 mg, 0.2100 mmol)의 용액에 탄산칼륨(304 mg, 2.200 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석하고, EtOAc(1 x)로 추출하였다. 유기상을 염수(1 x)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 15.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl, 이동상 B = 아세토니트릴)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 벤질 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피페리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(84 mg, 58%). ESI-MS m/z 계산된 값 688.3407, 확인된 값 689.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.77분 (LC 방법 I).
단계 12: 벤질 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피페리딘-1-카복실레이트, 화합물 255 (부분 입체이성질체 1), 및 벤질 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피페리딘e-1-카복실레이트, 화합물 254 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00523
벤질 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피페리딘-1-카복실레이트(부분 입체이성질체 혼합물, 20 mg, 0.02903 mmol)을, 30.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 분취 HPLC-MS로 정제하여 2가지 분리된 이성질체를 수득하였다:
처음으로 용리되는 이성질체, 부분 입체이성질체 1: 벤질 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피페리딘-1-카복실레이트(7.7 mg, 75%). 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 9.47 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.23 (d, J = 43.7 Hz, 4H), 3.15 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.49 (s, 1H), 1.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 5H), 1.58 (s, 6H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 688.3407, 확인된 값 689.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.95분 (LC 방법 G).
두 번째로 용리되는 이성질체, 부분 입체이성질체 2: 벤질 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피페리딘-1-카복실레이트(8.2 mg, 82%). 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 12.12 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.30 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.02 (dd, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.56 (s, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 1.32 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 688.3407, 확인된 값 689.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.95분 (LC 방법 G).
실시예 61: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-(1-메틸피페리딘-4-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 241 (부분 입체이성질체 1), 및 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-(1-메틸피페리딘-4-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 240 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00524
메탄올(2 mL) 중 벤질 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]피페리딘-1-카복실레이트(58.3 mg, 0.08463 mmol)의 용액에 포름알데히드(21.63 μL의 37%w/v, 0.2665 mmol)에 이어서 탄소 상의 팔라듐(10% w/w, 9 mg, 0.008463 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링하면서 교반하였다. 그런 다음, 수소 가스를 2분 동안 용액을 통해 버블링한 다음, 혼합물을 1기압의 수소 하에 16시간 동안 교반하였다. 탄소 상의 10% 팔라듐(9 mg, 0.008463 mmol)을 첨가하고 1기압의 수소 가스 하에 4시간 동안 계속 교반한 다음, 셀라이트를 이용해 여과하고, 농축시키고, Phenomenex가 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 2가지 이성질체를 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 부분 입체이성질체 1: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(1-메틸피페리딘-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염) (13.5 mg, 50%). ESI-MS m/z 계산된 값 568.3196, 확인된 값 569.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.71분 (LC 방법 Q).
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체 2: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(1-메틸피페리딘-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (10.8 mg, 40%) ESI-MS m/z 계산된 값 568.3196, 확인된 값 569.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.84분 (LC 방법 Q).
실시예 62: (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 249 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 248 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00525
단계 1: 벤질 4-[1-아미노-3-[(3 S )-1- 터트- 부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]프로필]-3,6-디하이드로-2 H- 피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00526
벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(520 mg, 0.8703 mmol)를 실온에서 THF (5 mL)와 MeOH (3 mL)에 혼합하였다. 물(3 mL) 중 LiOH(209 mg, 8.5526 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃의 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 물과 DCM(각각 20 mL)으로 나누었다. DCM 층을 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 미정제 벤질 4-[1-아미노-3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 거품으로서 수득하였다(400 mg, 93%). ESI-MS m/z 계산된 값 471.3097, 확인된 값 472.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.06분 (LC 방법 B).
단계 2: 벤질 4-[3-[(3 S )-1- 터트- 부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2 H- 피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00527
벤질 4-[1-아미노-3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(400 mg, 0.8057 mmol)를 DMSO(2 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(184 mg, 1.0503 mmol)에 이어서 Na2CO3(258 mg, 2.4342 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃ 오일조에서 질소 풍선 하에 20시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)과 EtOAc(25 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 더 많은 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 5~80% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(40 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 담황색 거품으로서 수득하였다(220 mg, 41%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 7.32 (td, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.4,3.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.86 (d, J= 19.1 Hz, 2H), 3.60- 3.41 (m, 3H), 2.78 (p, J= 10.4, 10.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 14H), 1.24 (d, J = 2.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 627.3091, 확인된 값 628.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.93분 (LC 방법 H).
단계 3: 벤질 4-[3-[(3 S )-1- 터트 -부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[[6-[(6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2 H -피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00528
THF(4.5 mL) 중 6 터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(125 mg, 0.6339 mmol)의 용액에 CDI(110 mg, 0.6784 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(218 mg, 0.3472 mmol)에 이어서 DBU(250 μL, 1.672 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 그런 다음, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mmolar HCl) 중 30~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 미정제 물질을 정제하여 부분 입체이성질체 쌍, 벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(180 mg, 64%). ESI-MS m/z 계산된 값 806.38367, 확인된 값 807.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.4분 (LC 방법 A).
단계 4: 벤질 4-[(14 S )-8- 터트 -부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00529
단계 1: 벤질 4-[3-[(3S)-1-터트-부톡시카보닐-5,5-디메틸-피롤리딘-3-일]-1-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(180 mg, 0.2231 mmol)를 DCM(5.5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(500 μL, 6.490 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 벤질 4-[1-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(트리플루오로아세트산염)를 황백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 단계 1의 중간체와 K2CO3(350 mg, 2.532 mmol), 3Å 분자체, 및 NMP(7.5 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 물로 희석하였다. 유기층을 추출하고(2 x), 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mmolar HCl) 중 30~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 잔류물을 별도로 정제하여 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다: 벤질 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트(137 mg, 89%). ESI-MS m/z 계산된 값 686.325, 확인된 값 687.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.3분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 249 (부분 입체이성질체 1), 및 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 248 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00530
질소로 퍼징한 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 벤질 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트(137 mg, 0.1995 mmol)를 MeOH(7 mL)에 용해시켰다. 질소로 퍼징한 반응 용액에 탄소 상의 팔라듐(10% w:w, 16 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 수소 가스가 담긴 풍선을 부착하였다. 수소 가스를 1분 동안 용액을 통해 퍼징한 후, 실온에서 수소 풍선 하에 14시간 동안 교반하였다. 미정제 물질을 셀라이트를 통해 여과하고 질소 스트림 하에 농축시켜 점성 잔류물을 수득하였다. 이 혼합물을 DMSO로 희석한 다음, C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+ 5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 별도의 이성질체를 백색 고형분으로서 수득하였다:
부분 입체이성질체 1: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(34 mg, 58%). ESI-MS m/z 계산된 값 554.3039, 확인된 값 555.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.45분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(29 mg, 49%). ESI-MS m/z 계산된 값 554.3039, 확인된 값 555.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.61분 (LC 방법 A).
실시예 63: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-{1-[2-(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 236의 제조
Figure pct00531
DMF(650 μL) 중 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(화합물 248 (부분 입체이성질체 2), 15 mg, 0.02537 mmol)의 용액에 K2CO3(15 mg, 0.1085 mmol)에 이어서 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드(5.0 mg, 0.04113 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반한 다음, 0.1 mL의 농축된 HCl로 혼합물을 퀀칭시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 물(+5 mM HCl) 중 15~75% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-{1-[2-(디메틸아미노)아세틸]피페리딘-4-일}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(11.7 mg, 68%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 39.2, 13.3 Hz, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.94 (dt, J = 24.5, 12.4 Hz, 1H), 2.78 (td, J = 5.3, 2.6 Hz, 6H), 2.67 - 2.53 (m, 2H), 2.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 1.12 (dd, J = 33.7, 9.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 639.3567, 확인된 값 640.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.69분 (LC 방법 A).
실시예 64: (14 S )-17-(1-아세틸피페리딘-4-일)-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 228의 제조
Figure pct00532
DMF(1000 μL) 중 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(화합물 248 (부분 입체이성질체 2), 19.7 mg, 0.03332 mmol)의 용액에 K2CO3(20 mg, 0.1447 mmol)에 이어서 DMF(25μL) 중 염화아세틸(2.5 μL, 0.03516 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 0.1 mL의 농축된 HCl로 혼합물을 퀀칭시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 20~80% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-17-(1-아세틸피페리딘-4-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(12.8 mg, 64%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 23.4, 13.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 21.9, 11.8 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 33.2, 12.4 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 0.92 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 596.31445, 확인된 값 597.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.97분 (LC 방법 A).
실시예 65: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 238의 제조
Figure pct00533
DCE(500 μL) 중 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(화합물 248 (부분 입체이성질체 2), 15 mg, 0.02537 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로파날(5 mg, 0.04462 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(25 mg, 0.1180 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고, 0.1 mL의 농축된 HCl로 혼합물을 퀀칭시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 10~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(8.4 mg, 48%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 23.3, 11.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.10 (m, 3H), 3.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.92 (ddt, J = 25.6, 21.2, 10.1 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 650.3226, 확인된 값 651.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.73분 (LC 방법 A).
실시예 66: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-[1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 218의 제조
Figure pct00534
DMF(1.5 mL) 중 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(화합물 248 (부분 입체이성질체 2), 31 mg, 0.05244 mmol)의 용액에 K2CO3(21 mg, 0.1519 mmol)에 이어서 2-클로로피리미딘(6.1 mg, 0.05326 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 동안 교반하고, 0.1 mL의 농축된 HCl로 혼합물을 퀀칭시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 15분 동안 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(14.1 mg, 42%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 16.0, 7.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 4.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.05 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.62 (s, 5H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.27 (s, 11H), 1.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 632.3257, 확인된 값 633.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.91분 (LC 방법 A).
다음 표의 화합물은 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(피페리딘-4-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 249(부분 입체이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
실시예 67: 메틸 (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트, 화합물 225 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 224 (부분 입체이성질체 2); 및 (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산, 화합물 231 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 230 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00539
Figure pct00540
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-( 터트- 부틸설피닐아미노)-3-(2-푸릴)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00541
n-부틸리튬 용액(헥산 중 43 mL의 2.5 M, 107.50 mmol)을 -78℃의 THF(350 mL) 중 푸란(7.8 mL, 107.25 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 재냉각시키고, THF(72 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-(3-터트-부틸설피닐이미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(34.91 g, 97.367 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온시켰다. NH4Cl(150 mL) 및 물(150 mL)의 포화 용액을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 250 mL)로 추출하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-(2-푸릴)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 주황색 오일로서 수득하였다(41.77 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (br. s., 1H), 6.37 - 6.17 (m, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 3.80 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.25 (m, 1H), 2.95 - 2.73 (m, 1H), 2.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.51 - 1.15 (m, 26H). ESI-MS m/z 계산된 값 426.2552, 확인된 값 427.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.98분 (LC 방법 F).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-(2-푸릴)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00542
THF(700 mL)와 물(150 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-(2-푸릴)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(41.77 g, 94.582 mmol)의 용액에 분자 요오드(2.44 g, 9.6135 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 분자 요오드(2.4 g, 0.4868 mL, 9.4559 mmol)를 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 40℃로 유지시켰다. 반응물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 10% 티오황산나트륨 수용액(1 x 300 mL+1 x 200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 합치고, 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(300 mL)에서 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액(2 x 200 mL), 10% 티오황산나트륨의 수용액, 및 물과 염수의 1:1 용액(1 x 150 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(2-푸릴)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하고(28.8 g, 83%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 322.2256, 확인된 값 323.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.39분 (LC 방법 E).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00543
질소 하에, THF(400 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(2-푸릴)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(52.7 g, 161.32 mmol) 및 트리에틸아민(17.424 g, 24 mL, 172.19 mmol)의 용액에 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트(42 g, 168.53 mmol)를 나누어 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, CbzOSu 잔류물이 소모되도록 이미다졸(2.2 g, 32.316 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(600 mL)로 희석하고, HCl 1N(2 x 400 mL), 5% 탄산칼륨(400 mL), 및 염수(300 mL)로 연속 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 주황색 끈적이는 오일로서 수득하였다(73.06 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 6H), 6.31 (br. s., 1H), 6.18 (br. s., 1H), 5.17 - 4.98 (m, 3H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 3.79 - 3.54 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.53 - 1.28 (m, 18H). ESI-MS m/z 계산된 값 456.2624, 확인된 값 357.4 (M-99)+; 유지 시간: 2.075분 (LC 방법 E).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-메톡시-4-옥소-부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00544
0℃의 4염화탄소(275 mL) 및 아세토니트릴(500 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-(2-푸릴)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(71 g, 122.38 mmol) 및 염화(III)루테늄(1.55 g, 7.4724 mmol)의 교반 용액에 물(650 mL) 중 과요오드산나트륨(157 g, 734.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 더 많은 과요오드산나트륨(65 g, 303.89 mmol)을 첨가하고, (얼음조를 사용하여) 25℃ 미만으로 온도를 유지하면서 반응물을 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 아세트산에틸(5 x 300 mL)로 세척하였다. 10% 티오황산나트륨(300 mL)의 용액을 여액에 첨가하고, 이상성 혼합물을 10분 동안 교반하고 상을 분리하였다. 유기상을 10% 티오황산나트륨(300 mL) 및 물/염수의 1/1 용액(600 mL)으로 세척하였다. 용액을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 이렇게 수득한 갈색 거품을 디메틸포름아미드(640 mL)에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 요오드메탄(35.340 g, 15.5 mL, 248.98 mmol)에 이어서 탄산세슘(20 g, 61.384 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(1.2 L) 위에 붓고 아세트산에틸(3 x 800 mL)로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물/염수(1/1; 2 x 1.0 L)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 헵탄 중 0%~20% EtOAc의 구배로 용리하는 건식 컬럼 진공 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 순수하지 않은 분획을 합치고, 헵탄 중 0%~30% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(330 g 컬럼)에 의해 정제하였다. 모든 순수한 분획을 함께 혼합하고 증발 건조시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-메톡시-4-옥소-부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다(35 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.30 (m, 6H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.83 - 3.53 (m, 5H), 2.99 - 2.74 (m, 1H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 13H), 1.38 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 448.2573, 확인된 값 349.4 (M-99)+; 유지 시간: 1.99분 (LC 방법 E).
단계 5: 터트- 부틸 (4 S )-4-(3-아미노-4-메톡시-4-옥소-부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00545
MeOH(620 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-메톡시-4-옥소-부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(36.2 g, 76.669 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 탄소 상의 팔라듐(8.4 g, 10% w/w, 7.8933 mmol)을 첨가하고, 수소를 1시간 동안 버블링하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(2 x 100 mL)로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 미정제 물질을 아세트산에틸(400 mL)에 용해시키고 HCl 1N(2 x 250 mL)로 2회 추출하였다. pH가 약 9~10에 도달할 때까지 NaOH 1.5N(450 mL)을 사용하여 수성상을 염기화하고, 아세트산에틸(2 x 400 mL)로 문제 용액을 2회 추출하였다. 유기상을 1/1의 물/염수(500 mL) 용액으로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노-4-메톡시-4-옥소-부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황색이 도는 오일로서 수득하였다(18.68 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 - 3.58 (m, 4H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 18H). ESI-MS m/z 계산된 값 314.2206, 확인된 값 315.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.325분 (LC 방법 E).
단계 6: 터트- 부틸 (4 S )-4-[4-메톡시-4-옥소-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00546
디메틸설폭시드(90 mL) 및 디옥산(20 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노-4-메톡시-4-옥소-부틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(18 g, 56.218 mmol), 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(22.7 g, 128.85 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(20.034 g, 27 mL, 155.01 mmol)의 용액을 120℃에서 40시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 아세트산에틸(2.0 L)로 희석하고, 1/1의 물/염수(2 x 1.0 L) 용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 헵탄 중 10%~60% EtOAc의 구배로 용리하는 건식 컬럼 진공 크로마토그래피, 및 275 g C18 컬럼 및 물 중 10%~100% MeOH의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피(4회분으로 나눔)에 의해 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[4-메톡시-4-옥소-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(17.88 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 3.63 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.61 (m, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 15H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 470.2199, 확인된 값 415.1 (M-55)+; 유지 시간: 4.07분 (LC 방법 F).
단계 7: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메톡시-4-옥소-부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00547
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(6.03 g, 30.58 mmol)을 THF(100 mL)에 용해시키고, CDI(5.05 g, 31.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 (4S)-4-[4-메톡시-4-옥소-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10.02 g, 20.74 mmol) 및 DBU(12 mL, 80.24 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 EtOAc(300 mL) 내에 부었다. 그런 다음, 이 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(150 mL), 수성 HCl 용액(0.1 N, 150 mL), 및 포화 수성 NaCl 용액(150 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 갈색 거품을, 헥산 중 0~100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(330 g의 실리카)에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메톡시-4-옥소-부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 거품으로서 수득하였다(4.439 g, 33%); ESI-MS m/z 계산된 값 649.29456, 확인된 값 650.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.11분 (LC 방법 A).
단계 8: 메틸 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트 및 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산 (부분 입체이성질체 혼합물)
Figure pct00548
단계 1: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메톡시-4-옥소-부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.5 g, 6.925 mmol)를 디클로로메탄(100 mL)에 용해시켰다. TFA(12.0 mL, 155.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디옥산으로 희석하고, 다시 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 약 5 g의 주황색 거품을 수득하였다(>100% 수율).
단계 2: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 단계 1의 미정제 생성물을 NMP(100 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(13.0 g, 94.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 플러싱하고, 150℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 HCl 용액(1 N; 200 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(300 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(300 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 갈색 거품을 미정제 생성물로서 수득하였다. 이를 실리카 겔 플러그(150 g의 실리카; 500 mL의 EtOAc)로 정제하여 2 배치의 생성물을 수득하였다. 이는 에스테르(약 1.0 g) 및 산(약 1.5 g) 생성물에 상응하였는데, 이는 에스테르가 반응 조건 하에서 부분적으로 가수분해되었기 때문이다. 이들 2가지 생성물을 후속 단계에서 추가로 정제하였다.
메틸 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트(1.0 g, 27%) ESI-MS m/z 계산된 값 529.2359, 확인된 값 530.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.74분 (LC 방법 D).
(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산(1.5 g, 42%) ESI-MS m/z 계산된 값 515.2202, 확인된 값 516.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.69분 및 0.71분 (LC 방법 D).
단계 9: (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산, 부분 입체이성질체 1, 화합물 231, 및 (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산, 부분 입체이성질체 2, 화합물 230
Figure pct00549
(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산(1.5 g, 2.909 mmol)을 함유하는 단계 8의 반 정제된 생성물을, 헥산 중 0~100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(330 g의 실리카)에 이어서 여러 배치의 역상 크로마토그래피로 정제하여 다음 물질을 수득하였다:
부분 입체이성질체 1, UPLC에서 유지 시간이 더 짧음: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산 (203.9 mg, 14%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.43 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.07 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.25 - 1.16 (m, 1H); ESI-MS m/z 계산된 값 515.2202, 확인된 값 516.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.75분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, UPLC에서 유지 시간이 더 김: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산 (369.2 mg, 25%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.92 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.53 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). [참고: 1H가 누락됨 - 설폰아미드 또는 카복실산 1H가 탈양성자화되거나, 물 피크와 배합됨.] ESI-MS m/z 계산된 값 515.2202, 확인된 값 516.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.82분 (LC 방법 A).
단계 10: 메틸 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트, 부분 입체이성질체 1, 화합물 225, 및 메틸 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트, 부분 입체이성질체 2, 화합물 224
Figure pct00550
(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트(1.0 g, 1.888 mmol)을 함유하는 단계 8의 반 정제된 생성물을, 헥산 중 0~100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(330 g의 실리카)로 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다:
부분 입체이성질체 1, SiO2 컬럼으로부터 일찍 용리됨: 메틸 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트 (170.3 mg, 17%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.17 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.38 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 1.26 (s, 9H); ESI-MS m/z 계산된 값 529.2359, 확인된 값 530.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.96분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, SiO2 컬럼으로부터 늦게 용리됨: 메틸 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트 (538.0 mg, 54%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 12.8, 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.53 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); ESI-MS m/z 계산된 값 529.2359, 확인된 값 530.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.96분 (LC 방법 A).
실시예 68: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(2-하이드록시프로판-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 12의 제조
Figure pct00551
3 mL 바이알에서, 메틸 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트(화합물 224 (부분 입체이성질체 2), 41.4 mg, 0.07816 mmol)를 THF(400 μL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, MeMgBr(200 μL의 3.0 M, 0.6000 mmol)의 디에틸 에테르 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl 용액(1 mL)으로 퀀칭시켰다. EtOAc(1.2 mL)를 첨가한 다음, 상을 격렬하게 혼합하고, 방치하여 2개의 층으로 침전시켰다. 유기층을 여과하고, C18 컬럼 및 물(5 mM HCl 함유) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-(2-하이드록시프로판-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(14.2 mg, 34%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 1.73 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). [참고: OH 신호는 잔류 수분 피크 아래에 숨겨져 있다.]. ESI-MS m/z 계산된 값 529.2723, 확인된 값 530.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.93분 (LC 방법 A).
실시예 69: (14 S )- N- {7-아자스피로[3.5]노난-2-일}-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-카복스아미드, 화합물 222 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00552
단계 1: 터트- 부틸 2-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-아미노]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트, 화합물 226 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00553
100 mL 플라스크에서, (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산(부분 입체이성질체 2, 화합물 230, 40.3 mg, 0.07761 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 여기에 HATU(36.89 mg, 0.09702 mmol)을 첨가한 다음, 터트-부틸 2-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(20.5 mg, 0.08538 mmol)에 이어서 DIPEA(35, 0.2716 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 1N HCl (1 x) 및 포화 염수(1 x)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 황백색 고형분을 수득하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 터트-부틸 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-아미도]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트를 수득하였다(41.5 mg, 72%); ESI-MS m/z 계산된 값 737.39343, 확인된 값 738.8 (M+1)+; 유지 시간: 0.85분 (LC 방법 D). ESI-MS m/z 계산된 값 737.39343, 확인된 값 738.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S )- N- {7-아자스피로[3.5]노난-2-일}-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-카복스아미드, 부분 입체이성질체 2, 화합물 222
Figure pct00554
터트-부틸 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-아미도]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(화합물 226 (부분 입체이성질체 2), 38 mg, 0.05098 mmol)를 DCM(1000 μL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(200 μL, 2.596 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 이 혼합물을 DMSO로 희석한 다음, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~70% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-N-{7-아자스피로[3.5]노난-2-일}-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-카복스아미드 (염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(부분 입체이성질체 2, 33.2 mg, 96%). ESI-MS m/z 계산된 값 637.341, 확인된 값 638.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.59분 (LC 방법 A).
단계 3: (14 S )-8- 터트- 부틸 -N- [7-(2-메톡시에톡시)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-카복스아미드, 화합물 220 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00555
DMF(1.5 mL) 중 (14S)-N-{7-아자스피로[3.5]노난-2-일}-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-카복스아미드 (염산염)(30 mg, 0.04405 mmol)의 용액에 K2CO3(30 mg, 0.2171 mmol)에 이어서 DMF(42 μL) 중 1-브로모-2-메톡시-에탄(4.2 μL, 0.04469 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 0.1 mL의 농축된 HCl로 혼합물을 퀀칭시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 20~65% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-N-[7-(2-메톡시에톡시)-7-아자스피로[3.5]노난-2-일]-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-카복스아미드 (염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(부분 입체이성질체 2, 5.7 mg, 17%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.37 - 10.09 (m, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 16.7, 8.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.70 (m, 1H), 1.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.26 - 1.19 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 695.3829, 확인된 값 696.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.63분 (LC 방법 A).
다음 표의 화합물은 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실산, 부분 입체이성질체 1, 화합물 231, 또는 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-카복실레이트, 부분 입체이성질체 1, 화합물 225를 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00556
Figure pct00557
실시예 70: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12,18-트리메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 261 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00558
단계 1: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00559
마이크로파 바이알에 탄산칼륨(35 mg, 0.2532 mmol), DMF(1 mL) 중 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 화합물 294(부분 입체이성질체 2)(34 mg, 0.06208 mmol)의 용액, 및 브롬화알릴(6.4 μL, 0.07396 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 브롬화알릴(1.6 μL, 0.01849 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, HCl 개질제가 포함된 H2O 중 30~99% ACN 구배를 사용하는 HPLC로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(부분 입체이성질체 2, 34 mg, 93%). ESI-MS m/z 계산된 값 587.293, 확인된 값 588.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.11분 (LC 방법 G).
단계 2: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12,18-트리메틸-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00560
(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(부분 입체이성질체 2, 34 mg, 0.05785 mmol)이 담긴 바이알에 DMF(1 mL)와 수소화나트륨(3.0 mg의 60%w/w, 0.07501 mmol)을 첨가하고, 이어서 요오드메탄(3.6 μL, 0.05783 mmol)을 첨가하였다. 추가의 요오드메탄(1.5 μL, 0.02409 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, HCl 개질제가 포함된 H2O 중 50%~99% ACN의 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다. (14S)-8-터트-부틸-12,12,18-트리메틸-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 고형분으로서 단리하였다(부분 입체이성질체 2, 12.6 mg, 36%). ESI-MS m/z 계산된 값 601.30865, 확인된 값 602.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.31분 (LC 방법 G).
단계 3: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12,18-트리메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 261 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00561
(14S)-8-터트-부틸-12,12,18-트리메틸-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(부분 입체이성질체 2, 12.6 mg, 0.02094 mmol)이 담긴 바이알에 1,2-디클로로에탄(0.5 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(0)(24.2 mg, 0.02094 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 벤젠설폰산나트륨(3.9 mg, 0.1696 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 여과하고, HCl 개질제가 포함된 H2O 중 30%~99% ACN의 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다. (14S)-8-터트-부틸-12,12,18-트리메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 황색 고형분으로서 단리하였다(부분 입체이성질체 2, 7.1 mg, 60%). ESI-MS m/z 계산된 값 561.27734, 확인된 값 562.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.8분 (LC 방법 G).
단계 4: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-18-(2-메틸프로필)-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 부분 입체이성질체 2
Figure pct00562
마이크로파 바이알에, (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 19.5 mg, 0.03318 mmol) 및 1-브로모-2-메틸-프로판 (110 μL, 1.012 mmol)을 첨가하였다. 반응물이 용액으로 변할 때까지 초음파 처리하였다. 수소화나트륨(2.7 mg의 60% w/w, 0.06751 mmol)에 이어서 DMF(0.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올로 퀀칭시키고, HCl 개질제가 포함된 H2O 중 50%~99% ACN의 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다. (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-18-(2-메틸프로필)-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 고형분으로서 단리하였다(부분 입체이성질체 2, 8.2 mg, 38%). ESI-MS m/z 계산된 값 643.3556, 확인된 값 644.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.54분 (LC 방법 G).
단계 5: (14 S )-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-18-(2-메틸프로필)-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트리시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 270 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00563
(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-18-(2-메틸프로필)-17-페닐-3-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(부분 입체이성질체 2, 8.2 mg, 0.01274 mmol)이 담긴 시험관에 1,2-디클로로에탄(0.5 mL)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4(14.8 mg, 0.01281 mmol)를 첨가하고 반응물을 5분 동안 교반하고, 그 동안 반응물은 짙은 적색으로 변했다. 벤젠설폰산나트륨(2.4 mg, 0.1044 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, DMF에 용해시키고, 여과하였다. HCl 개질제가 포함된 H2O 중 50%~99% ACN의 구배를 사용하는 HPLC로 미정제 반응 혼합물을 정제하였다. (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-18-(2-메틸프로필)-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 고형분으로서 단리하였다(부분 입체이성질체 2, 5.3 mg, 69%). ESI-MS m/z 계산된 값 603.32434, 확인된 값 604.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.23분 (LC 방법 G).
다음 표의 화합물은 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 295(부분 입체이성질체 1)를 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00564
실시예 71: (14 S )-12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 289 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 288 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00565
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(2-클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00566
THF(1.008 mL) 중 2-클로로피리딘-3-카복실산(126.0 mg, 0.8 mmol)의 용액에 CDI(162 mg, 0.9991 mmol)(THF로부터 결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(408.9 mg, 0.8368 mmol)에 이어서 DBU(376 μL, 2.512 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시켜 THF를 제거한 다음, DMSO로 희석하고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸친 1~99% 이동상 B의 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(280.8 mg, 56%). ESI-MS m/z 계산된 값 627.2282, 확인된 값 628.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.77분 (LC 방법 D).
단계 2: 2-클로로- N- [[6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00567
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-클로로피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(280.7 mg, 0.4468 mmol)를 DCM(1.225 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(2.039 g, 17.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물을 농축 건조시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거하였다. 다시 1 mL의 톨루엔을 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거한 다음, 고진공 상에서 건조시켜 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(287 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 527.1758, 확인된 값 528.4 (M+1)+; 유지 시간: 0.44분 (LC 방법 A).
단계 3: (14 S )-12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 289 (부분 입체이성질체 1), 및 (14 S )-12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 288 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00568
NMP(17 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(287 mg, 0.4470 mmol)의 용액에 탄산칼륨(432.6 mg, 3.130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 165℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석시키고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 30.0분에 걸쳐 30%~70% 이동상 B로 바뀌는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 2가지 이성질체 모두 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 부분 입체이성질체 1: (14S)-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (13.70 mg, 12%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.17 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 491.1991, 확인된 값 492.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.72분 (LC 방법 Q)
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체 2: (14S)-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (13 mg, 12%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 1H).ESI-MS m/z 계산된 값 491.1991, 확인된 값 492.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.68분 (LC 방법 Q).
실시예 72: (18S)-4- 터트-부틸- 20,20-디메틸-15-페닐-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라시클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온, 화합물 275 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 274 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00569
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-(3-하이드록시-3-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00570
질소 대기 하에, 0℃의 건조 THF(5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(650 mg, 2.545 mmol)의 용액에 브로모(페닐)마그네슘(THF 중 3.1 mL의 1.0 M, 3.100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 2시간 교반하였다. 반응물을 포화 염화 암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을, 100% 헥산 내지 100% EtOAc로 변하는 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-(3-하이드록시-3-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(614 mg, 72%). ESI-MS m/z 계산된 값 333.2304, 확인된 값 334.38 (M+1)+; 유지 시간: 0.76분 (LC 방법 D).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시-3-페닐-프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00571
디클로로메탄(5 mL) 및 트리에틸아민(760 μL, 5.453 mmol) 중 터트-부틸 (4S)-4-(3-하이드록시-3-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(600 mg, 1.799 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(170 μL, 2.196 mmol)을 0℃에서 서서히 적가하고, 반응물을 실온까지 가온시키고 60분 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 증발시켜 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시-3-페닐-프로필)피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하고(740 mg, 40%), 이를 그대로 다음 반응에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 411.20795, 확인된 값 348.4 (M+1)+; 유지 시간: 0.69분 (LC 방법 D).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트, 및 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-(5-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00572
DMF(5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시-3-페닐-프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(700 mg, 1.701 mmol)의 용액에 1H-피라졸-3-설폰아미드(757 mg, 5.144 mmol) 및 탄산세슘(2.8 g, 8.594 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN. 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 정제하여 원하는 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(184 mg, 23%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.26 (m, 7H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 7.4, 6.8 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 19.9, 9.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 17.1, 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 25.2, 14.1 Hz, 13H), 1.24 (s, 3H), 1.23 - 1.10 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 462.23007, 확인된 값 463.4 (M+1)+; 유지 시간: 0.48분 (LC 방법 I).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[3-[(6- 터트- 부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]피라졸-1-일]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00573
THF(2 mL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카복실산(126 mg, 0.5897 mmol)의 용액에 CDI(98 mg, 0.6044 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-(3-설파모일피라졸-1-일)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(180 mg, 0.3891 mmol)에 이어서 DBU(200 μL, 1.337 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시켜 THF를 제거한 다음, DMSO로 희석하고, 여과하고, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[3-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]피라졸-1-일]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(98 mg, 38%). ESI-MS m/z 계산된 값 657.27515, 확인된 값 658.5 (M+1)+; 유지 시간: 0.7분 (LC 방법 I).
단계 5: (18S)-4- 터트- 부틸 - 20,20-디메틸-15-페닐-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라시클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온
Figure pct00574
DCM(500 μL)과 TFA(100 μL, 1.298 mmol) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[3-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]피라졸-1-일]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(98 mg, 0.1489 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물질을 NMP(2 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(322 mg, 2.330 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 140℃에서 2일 동안 가열하고, 160℃에서 3일 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)로 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN. 유속 = 50 mL/min, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 (18S)-4-터트-부틸-20,20-디메틸-15-페닐-10λ6-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라시클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온을 수득하였다(10.3 mg, 13%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.08 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.98 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.27 (s, 10H), 0.71 (td, J = 12.1, 7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 521.24603, 확인된 값 522.16 (M+1)+; 유지 시간: 1.62분 (LC 방법 G).
단계 6: (18S)-4- 터트-부틸- 20,20-디메틸-15-페닐-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라시클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온, 화합물 275 (부분 입체이성질체 1), 및 (18S)-4- 터트-부틸- 20,20-디메틸-15-페닐-10λ 6 -티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라시클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온, 화합물 274 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00575
(18S)-4-터트-부틸-20,20-디메틸-15-페닐-10λ6-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라시클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (부분 입체이성질체 혼합물, 8 mg, 0.01534 mmol)을 Phenomenex LUX-4 (250 x 10 mm, 5μm 입자 크기) 컬럼 및 14분에 걸쳐 38% MeOH(개질제 미포함), 62% CO2(개질제 미포함), 65%(유속 10 mL/분)의 구배를 사용하는 SFC 크로마토그래피에 의해 키랄 분리하여 2가지 이성질체를 수득하였다:
처음으로 용리되는 부분 입체이성질체 1: (18S)-4-터트-부틸-20,20-디메틸-15-페닐-10λ6-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라시클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온(3.0 mg, 75%). ESI-MS m/z 계산된 값 521.24603, 확인된 값 522.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.6분 (LC 방법 G).
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체 2: (18S)-4-터트-부틸-20,20-디메틸-15-페닐-10λ6-티아-1,3,9,14,22-펜타아자테트라시클로[16.2.1.111,14.02,7]도코사-2,4,6,11(22),12-펜타엔-8,10,10-트리온 (1.5 mg, 37%) ESI-MS m/z 계산된 값 521.24603, 확인된 값 522.16 (M+1)+; 유지 시간: 1.61분 (LC 방법 G).
다음 표의 화합물은 메틸 마그네슘 브롬화물을 단계 1에서 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00576
Figure pct00577
실시예 73: 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,21,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 253 (거울상이성질체 1), 및 화합물 252 (거울상이성질체 2)
Figure pct00578
단계 1: 6-클로로피라진-2-설폰아미드
Figure pct00579
40 mL의 EtOH 중 2,6-디클로로피라진(7.2 g, 48 mmol, 1.0당량), 페닐메탄티올(5.8 mL, 49 mmol, 1.0당량), 및 수산화나트륨(2.5 g, 62 mmol, 1.3당량)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 에탄올을 회전 증발시키고, 100 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 회전 증발시키고 진공 하에 건조시켜 미정제 2-(벤질티오)-6-클로로피라진(11 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 250 MHz): d 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 4.41 (s, 2H) ppm. LC-MS: (M+H)+ = 237.1
100 mL의 클로로포름 및 25 mL의 물 중 2-(벤질티오)-6-클로로피라진(6.4 g, 27 mmol, 1.0당량)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 용액을 통해 염소 가스를 버블링하였다. 과량의 Cl2에 대해 30% 수성 수산화나트륨 트랩을 사용하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상단 수성층을 제거하여 폐기하였다. 바닥 유기층을 0℃로 냉각시키고, 40 mL의 NH4OH를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 회전 증발시키고, 120 g 컬럼을 사용하고 30분에 걸쳐 50~100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로피라진-2-설폰아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다(2.9 g, 56% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): d 9.08 (m, 2H), 7.97 (s, br, 2H) ppm. LC-MS: (M+H)+ = 193.4 (LC 방법 P).
2 단계: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일피라진-2-일)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00580
20 mL 바이알에서, 6-클로로피라진-2-설폰아미드(312 mg, 1.611 mmol), 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(295 mg, 1.151 mmol), DIPEA(1.0 mL, 5.741 mmol)를 n-BuOH(2.25 mL)에 용해시켰다. 바이알을 시일하고 140℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 물(100 mL)에 붓고, 아세트산에틸(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 아세트산에틸로 변하는 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼, ELSD 검출)에 의해 주황색 잔류물을 정제하여 옅은 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일피라진-2-일)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다(264 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 3.56 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (tt, J = 13.7, 6.1 Hz, 1H), 1.56 (dt, J = 15.0, 6.9 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 11.2 Hz, 12H), 1.34 (s, 1H), 1.29 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 413.2097, 확인된 값 414.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.62분 (LC 방법 A).
단계 3: 터트- 부틸 4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]피라진-2-일]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00581
둥근 바닥 플라스크에 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(227.6 mg, 1.154 mmol), 카보닐 디이미다졸(187.1 mg, 1.154 mmol), 및 THF(3.7 mL)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, THF(3.7 mL) 중 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일피라진-2-일)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(367 mg, 0.8875 mmol)의 용액에 이어서 DBU(400 μL, 2.675 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말동안 교반하였다. UPLC 분석에 의하면, 반응은 원하는 생성물을 나타냈다. 1N 구연산으로 반응물을 퀀칭시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 증발시켰다. 미정제 오일을 DMF에 용해시키고, 50%~99% ACN:H2O(HCl 개질제 포함)를 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 터트-부틸 4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]설파모일]피라진-2-일]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황갈색 고형분으로서 단리하였다(220 mg, 42%). ESI-MS m/z 계산된 값 592.2843, 확인된 값 593.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.59분 (LC 방법 G).
단계 4: 6- 터트- 부틸- N- [6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]피라진-2-일]설포닐-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00582
터트-부틸 4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]피라진-2-일]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(220 mg, 0.3712 mmol)가 담긴 둥근 바닥 플라스크에 DCM(3 mL) 및 HCl(3 mL의 4 M, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 증발 건조시키고, 3시간 동안 고진공 상에 두어 6-터트-부틸-N-[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]피라진-2-일]설포닐-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)을 수득하였다(196 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 492.2319, 확인된 값 493.4 (M+1)+; 유지 시간: 0.37분 (LC 방법 G).
단계 5: 8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,21,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00583
마이크로파 바이알에 탄산칼륨(512 mg, 3.705 mmol), 3Å 분자체(10개), 및 NMP(12 mL) 중 6-터트-부틸-N-[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]피라진-2-일]설포닐-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)(196 mg, 0.3705 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 예열된 오일조에서 150℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시키고, 20%~99% ACN:H2O(HCl 개질제 포함)를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,21,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 황색 고형분으로서 단리하였다(91 mg, 52%). ESI-MS m/z 계산된 값 472.22565, 확인된 값 473.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.27분 (LC 방법 G).
단계 6: 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,21,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 253 (거울상이성질체 1), 및 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,21,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 252 (거울상이성질체 2)
Figure pct00584
8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,21,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(91 mg, 0.1926 mmol)을 다음 방법을 사용하여 키랄 SFC로 분리하였다: ChiralPaK IG (250 x 21.2 mm, 5 μm) 컬럼, 40℃, 이동상 22% MeOH 및 78% CO2, 유속 70 mL/분, 농도 MeOH:DMSO(83:17) 중 30 mg/mL, 주입 부피 500 μL, 압력 142 bar, 파장 218 nm. 2가지 이성질체를 단리하였다:
거울상 이성질체 1, 피크 1: 8 터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,21,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(31.3 mg, 69%). ESI-MS m/z 계산된 값 472.22565, 확인된 값 473.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.91분 (LC 방법 A).
거울상 이성질체 2, 피크 2: 8 터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,21,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(34.5 mg, 76%). ESI-MS m/z 계산된 값 472.22565, 확인된 값 473.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.91분 (LC 방법 A).
실시예 74: 8- 터트- 부틸 - 21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 251 (거울상이성질체 1) 및 화합물 250 (거울상이성질체 2)
Figure pct00585
단계 1: 터트- 부틸 4-[3-[(4-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00586
20 mL 마이크로파 바이알에 4-벤질옥시-6-플루오로-피리딘-2-설폰아미드(500 mg, 1.771 mmol), 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(324 mg, 1.264 mmol), 디이소프로필에틸 아민(1.1 mL, 6.315 mmol), 및 1-부탄올(3.75 mL)을 첨가하였다. 바이알을 시일하고 140℃에서 밤새 교반하였다. UPLC에 의하면 원하는 생성물로의 변환이 나타났다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)에 붓고, 아세트산에틸(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 아세트산에틸로 변하는 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼, ELSD 검출)에 의해 주황색 잔류물을 정제하여 터트-부틸 4-[3-[(4-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 거품으로서 수득하였다(453 mg, 69%). ESI-MS m/z 계산된 값 518.2563, 확인된 값 519.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.96분 (LC 방법 A).
단계 2: 터트- 부틸 4-[3-[[4-벤질옥시-6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00587
둥근 바닥 플라스크에 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(223.8 mg, 1.135 mmol), 카보닐 디이미다졸(184 mg, 1.135 mmol), 및 THF(4.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, THF(4.5 mL) 중 터트-부틸 4-[3-[(4-벤질옥시-6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(453 mg, 0.8734 mmol)의 용액에 이어서 DBU(400 μL, 2.675 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말동안 교반하였다. UPLC 분석에 의하면, 반응은 원하는 생성물을 나타냈다. 1N 구연산으로 반응물을 퀀칭시키고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 증발시켰다. 미정제 오일을 DMF에 용해시키고, 70%~99% ACN:H2O(HCl 개질제 포함)의 구배를 사용해 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 터트-부틸 4-[3-[[4-벤질옥시-6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 단리하였다(170 mg, 28%). ESI-MS m/z 계산된 값 697.33093, 확인된 값 698.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.92분 (LC 방법 G).
단계 3: N- [[4-벤질옥시-6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00588
터트-부틸 4-[3-[[4-벤질옥시-6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(170 mg, 0.2436 mmol)이 담긴 둥근 바닥 플라스크에 DCM(3 mL) 및 HCl(디옥산 중 3 mL의 4 M, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응물을 증발시키고 고진공 하에 3시간 동안 건조시켜 N-[[4-벤질옥시-6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)을 수득하였다(154 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 597.2785, 확인된 값 598.3 (M+1)+; 유지 시간: 0.77분 (LC 방법 G).
단계 4: 21-(벤질옥시)-8- 터트- 부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00589
마이크로파 바이알에 탄산칼륨(336 mg, 2.431 mmol), 3 Å 분자체, 및 NMP(9.2 mL) 중 N-[[4-벤질옥시-6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)(154 mg, 0.2428 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 예열된 오일조에서 150℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시키고, 40%~99% ACN:H2O(HCl 개질제 포함)를 사용하는 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 21-(벤질옥시)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 단리하였다(88 mg, 63%). ESI-MS m/z 계산된 값 577.2723, 확인된 값 578.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.76분 (LC 방법 G).
단계 5: 8- 터트-부틸- 21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00590
21-(벤질옥시)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(88 mg, 0.1523 mmol)이 담긴 둥근 바닥 플라스크에 탄소 상의 Pd, 습식, Degussa(88 mg의 10%w/w, 0.08269 mmol) 및 이소프로파놀(3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, 수소 가스의 풍선을 밤새 반응물에 첨가하였다. 반응물을 여과하고 역상 크로마토그래피(40%~99% ACN:H2O(HCl 개질제 포함))를 통해 정제하여 8-터트-부틸-21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(53 mg, 71%). ESI-MS m/z 계산된 값 487.2253, 확인된 값 488.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.17분 (LC 방법 G).
단계 6: 8-터트 - 부틸-21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 251 (거울상이성질체 1), 및 8-터트 - 부틸-21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 250 (거울상이성질체 2)
Figure pct00591
8-터트-부틸-21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(53 mg, 0.1087 mmol)을 다음 방법을 사용하여 키랄 SFC로 처리하여, 2가지 거울상이성질체를 수득하였다: ChiralPaK IG (250 x 10 mm, 5 μm) 컬럼, 35℃, 이동상 30% MeOH 및 70% CO2, 유속 10 mL/분, 농도 MeOH 중 23 mg/mL, 주입 부피 70 μL, 압력 174 bar, 파장 223 nm:
처음으로 용리되는 거울상이성질체 1: 8-터트-부틸-21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(18.0 mg, 68%). ESI-MS m/z 계산된 값 487.2253, 확인된 값 488.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.83분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 거울상이성질체 2: 8-터트-부틸-21-하이드록시-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(13.2 mg, 49%) ESI-MS m/z 계산된 값 487.2253, 확인된 값 488.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.83분 (LC 방법 A).
실시예 75: 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 257 (거울상이성질체 1) 및 화합물 256 (거울상이성질체 2)의 제조
Figure pct00592
단계 1: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00593
100 mL 플라스크에 3-하이드록시벤젠술폰아미드(350 mg, 2.021 mmol) 및 DMF(8.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 K2CO3(850 mg, 6.150 mmol) 및 {터트}-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(675 mg, 2.012 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 1N 구연산에 붓고, EtOAc(2 x)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 100% 헥산 내지 헥산 중 65% 아세트산에틸의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)을 이용해 정제하여 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 연황색 거품으로서 수득하였다(341.3 mg, 41%). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.33 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 11.0 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 18.4, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 15.9, 6.9 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 9.7, 8.3 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 12.9 Hz, 12H), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 412.2032, 확인된 값 413.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.79분 (LC 방법 A).
단계 2: 터트- 부틸 4-[3-[3-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00594
THF(7 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(296 mg, 1.501 mmol)의 용액에 CDI(255 mg, 1.573 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-(3-설파모일페녹시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(341 mg, 0.8266 mmol)에 이어서 DBU(425 μL, 2.842 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)을 이용해 정제하여 터트-부틸 4-[3-[3-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(475 mg, 83%). ESI-MS m/z 계산된 값 591.27783, 확인된 값 592.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.31분 (LC 방법 A).
단계 3: 6- 터트- 부틸- N- [3-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로폭시]페닐]설포닐-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00595
터트-부틸 4-[3-[3-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]페녹시]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(475 mg, 0.6823 mmol)를 DCM(9 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(1.5 mL, 19.47 mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 14시간 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 6-터트-부틸-N-[3-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로폭시]페닐]설포닐-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)를 담황색 오일로서 수득하였다(450 mg, 98%). ESI-MS m/z 계산된 값 491.2254, 확인된 값 492.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.39분 (LC 방법 A).
단계 4: 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00596
NMP(24.36 mL) 중 6-터트-부틸-N-[3-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로폭시]페닐]설포닐-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(450 mg, 0.6687 mmol)의 용액에 탄산칼륨(648.7 mg, 4.694 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 150℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한 다음, 1N HCl로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/min, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS에 의해 정제하여 8-터트-부틸-12,12-디메틸-18-옥사-2λ6-티아-3,9,11-트리아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(129.6 mg, 41%). ESI-MS m/z 계산된 값 471.21918, 확인된 값 472.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.08분 (LC 방법 A).
단계 5: 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 257 (거울상이성질체 1), 및 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-18-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11-트리아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 256 (거울상이성질체 2)
Figure pct00597
8-터트-부틸-12,12-디메틸-18-옥사-2λ6-티아-3,9,11-트리아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(129.6 mg, 0.2748 mmol)을 ChiralPak IG (250 x 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기) 및 8.0분에 걸쳐 30% MeOH/70% CO2 이동상의 구배(유속 70 mL/분, 주입 부피 = 90/10 MeOH/DMSO 중 500 μL의 32mg/mL 용액)를 사용하는 SFC 크로마토그래피로 키랄 분리하여, 2가지 이성질체를 모두 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 거울상 이성질체 1: 8-터트-부틸-12,12-디메틸-18-옥사-2λ6-티아-3,9,11-트리아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(57.2 mg, 88%). ESI-MS m/z 계산된 값 471.21918, 확인된 값 472.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.17분 (LC 방법 Q).
두 번째로 용리되는 거울상 이성질체 2: 8-터트-부틸-12,12-디메틸-18-옥사-2λ6-티아-3,9,11-트리아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(52 mg, 80%). ESI-MS m/z 계산된 값 471.21918, 확인된 값 472.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분, (LC 방법 Q).
실시예 76: 8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 259 (거울상이성질체 1), 및 화합물 258 (거울상이성질체 2)의 제조
Figure pct00598
단계 1: 터트- 부틸 4-[2-[[6-[(6- 터트- 부틸 - 2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00599
THF(2 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(51 mg, 0.2586 mmol)의 용액에 CDI(47 mg, 0.2899 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.2412 mmol)에 이어서 DBU(120 μL, 0.8024 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액과 염수의 1:1 혼합물로 반응 혼합물을 퀀칭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을, 100% 헥산 내지 100% EtOAx의 옅은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 4-[2-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(87 mg, 57%). ESI-MS m/z 계산된 값 593.2683, 확인된 값 594.54 (M+1)+; 유지 시간: 0.57분 (LC 방법 G).
단계 2: 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00600
1:4로 미리 혼합된 TFA(125 μL, 1.622 mmol)와 DCM(500 μL)의 용액 중 터트-부틸 4-[2-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]에톡시]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(87 mg, 0.1465 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 완전히 탈보호된 후, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 NMP(2 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(174 mg, 1.259 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석하고, EtOAc(1 x)로 추출하였다. 유기상을 염수(1 x)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴)를 사용하는 역상 HPLC-MS에 의해 정제하여 8-터트-부틸-12,12-디메틸-15-oxa-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(42.5 mg, 61%). ESI-MS m/z 계산된 값 473.2097, 확인된 값 474.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.98분 (LC 방법 G).
단계 3: 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-15-oxa-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 259 (거울상이성질체 1), 및 8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-15-옥사-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 258 (거울상이성질체 2)
Figure pct00601
라세미 8-터트-부틸-12,12-디메틸-15-옥사-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(40 mg, 0.08446 mmol)을 35℃ 42% MeOH (개질제 없음), 58% CO2 이동상, 10 mL/분의 유속(메탄올 중 23 mg/mL의 농도, 주입 부피 = 70 μL, 압력 178 bar, 파장 210 nm)에서 Phenomenex LUX-4 컬럼(250 x 10 mm, 5μm 입자 크기)을 사용하는 SFC 크로마토그래피에 의해 키랄 분리하여, 2가지 이성질체를 수득하였다:
처음으로 용리되는 거울상이성질체 1: 8-터트-부틸-12,12-디메틸-15-옥사-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(18 mg, 87%). ESI-MS m/z 계산된 값 473.2097, 확인된 값 474.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.71분 (LC 방법 G).
두 번째로 용리되는 거울상이성질체 2: 8-터트-부틸-12,12-디메틸-15-옥사-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(16 mg, 80%). ESI-MS m/z 계산된 값 473.2097, 확인된 값 474.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.71분 (LC 방법 G).
실시예 77: (5S)-11- 터트- 부틸 - 7,7-디메틸-17λ 6 -티아-1,8,10,16-테트라아자펜타시클로[16.5.2.15,8.09,14.021,24]헥사코사-9(14),10,12,18,20,22,24-헵타엔-15,17,17-트리온, 화합물 260의 제조
Figure pct00602
단계 1: 6- 터트- 부틸 - 2-클로로- N- (1 H- 인돌-6-일설포닐)피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00603
THF(2 mL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카복실산(108 mg, 0.5055 mmol)의 용액에 CDI(87 mg, 0.5365 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 1H-인돌-6-술폰아미드(100 mg, 0.5096 mmol)에 이어서 DBU(230 μL, 1.538 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄과 염수의 1:1 혼합물로 반응 혼합물을 퀀칭시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 1M 구연산 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을, 100% 헥산 내지 100% EtOAc의 얕은 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-터트-부틸-2-클로로-N-(1H-인돌-6-일설포닐)피리딘-3-카복스아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다(120 mg, 61%). ESI-MS m/z 계산된 값 391.07574, 확인된 값 392.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.36분 (LC 방법 I).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[6-[(6- 터트- 부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]인돌-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00604
DMF(3 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(104 mg, 0.3100 mmol)의 용액에 6-터트-부틸-2-클로로-N-(1H-인돌-6-일설포닐)피리딘-3-카복스아미드(120 mg, 0.3062 mmol) 및 탄산세슘(308 mg, 0.9453 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 생성된 백색 고형분을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]인돌-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(152 mg, 78%). ESI-MS m/z 계산된 값 630.2643, 확인된 값 631.5 (M+1)+; 유지 시간: 0.7분 (LC 방법 I).
단계 3: (5S)-11- 터트- 부틸 - 7,7-디메틸-17λ 6 -티아-1,8,10,16-테트라아자펜타시클로 [16.5.2.15,8.09,14.021,24]헥사코사-9(14),10,12,18,20,22,24-헵타엔-15,17,17-트리온, 화합물 260
Figure pct00605
NMP(2 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]인돌-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(150 mg, 0.2376 mmol)의 용액에 탄산칼륨(267 mg, 1.932 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 160℃에서 4일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석하고, EtOAc(1 x)로 추출하였다. 유기상을 염수(1 x)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴)를 사용하는 역상 HPLC-MS에 의해 정제하여 (5S)-11-터트-부틸-7,7-디메틸-17λ6-티아-1,8,10,16-테트라아자펜타시클로[16.5.2.15,8.09,14.021,24]헥사코사-9(14),10,12,18,20,22,24-헵타엔-15,17,17-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(5.8 mg, 5%). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 15H), 0.86 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 494.23517, 확인된 값 495.14 (M+1)+; 유지 시간: 1.61분 (LC 방법 G).
실시예 78: (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 296의 제조
Figure pct00606
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00607
THF(8 mL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카복실산(200 mg, 0.9361 mmol)의 용액에 CDI(155 mg, 0.9559 mmol)(THF로부터 재결정화함)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(231 mg, 0.5599 mmol)에 이어서 DBU(275 μL, 1.839 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 유기상을 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)에 이어서 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용하는 두 번째 실리카 겔 컬럼(40 g 컬럼)을 이용해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(205 mg, 60%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 18.9, 8.2 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 26.7, 10.5, 7.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.25 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 18.1, 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.49 (tt, J = 12.8, 6.8 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 11.7 Hz, 9H), 1.34 - 1.30 (m, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.21 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 607.2595, 확인된 값 608.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.27분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 296
Figure pct00608
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(195 mg, 0.3206 mmol)를 DCM(9 mL)에 용해시키고, 혼합물에 HCl(디옥산 중 4 M)(2.5 mL의 4 M, 10.00 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 6-터트-부틸-2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(염산염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다; ESI-MS m/z 계산된 값 507.2071, 확인된 값 508.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.29분 (LC 방법 A).
단계 2: 단계 1의 물질과 K2CO3(500 mg, 3.618 mmol), 3 Å 분자체, 및 DMSO(6 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 165℃로 가열하고, 60시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 질소 스트림 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 30~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다(70 mg, 43%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.93 (dt, J = 13.7, 3.7 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.80 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 31.2, 11.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (td, J = 9.7, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 471.2304, 확인된 값 472.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.02분 (LC 방법 A).
실시예 79: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 265의 제조
Figure pct00609
단계 1: 2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디하이드로-5 H -퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00610
물(12.50 mL) 중 수산화칼륨(3.81 g, 67.97 mmol)의 용액을 이소프로판올(12.50 mL) 중 2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-3-카보니트릴(2.5 g, 11.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 90℃ 오일조에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 pH 약 3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 백색 고형분을 수득하였다. 2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-3-카복실산(2.5 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.45 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.25 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 239.0713, 확인된 값 240.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.48분 (LC 방법 A).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디하이드로-5 H -퀴놀린-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00611
THF(4 mL) 중 2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-3-카복실산(95 mg, 0.3963 mmol)의 용액에 CDI(65 mg, 0.4009 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(125 mg, 0.3030 mmol)에 이어서 DBU(150 μL, 1.003 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 유기상을 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 잔류물을 C18 컬럼 및 30분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 30~80%의 아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(86 mg, 45%). ESI-MS m/z 계산된 값 633.27515, 확인된 값 634.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.29분 (LC 방법 A).
단계 3: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 265
Figure pct00612
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(86 mg, 0.1356 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(500 μL, 6.490 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-3-카복스아미드를 연갈색 오일로서 수득하였다; ESI-MS m/z 계산된 값 533.2227, 확인된 값 534.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.34분. 단계 2: 단계 1의 물질과 K2CO3(205 mg, 1.483 mmol), 3Å 분자체, 및 NMP(4 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 170℃까지 가열하고, 84시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 아세트산에틸과 물로 희석하였다. 유기층을 추출하고(2 x), 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 이 잔류물을, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 10~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-2λ6-티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(7.79 mg, 11%). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 14.9, 4.8 Hz, 4H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 497.24606, 확인된 값 498.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.04분 (LC 방법 A).
실시예 80: (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 11의 제조
Figure pct00613
단계 1: 메틸 2- 터트- 부틸 - 4-하이드록시-피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00614
MeOH(560 mL) 중 2,2-디메틸프로판아미딘(염산염)(35 g, 256.18 mmol)의 용액에 메톡시드 나트륨(14 g, 259.15 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 MeOH(20 mL) 중 디메틸 2-(메톡시메틸렌)프로판디오에이트(44.6 g, 256.10 mmol)의 용액을 첨가하고, 그 용액을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 1시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 오일 덩어리를 H2O(875 mL)에 용해시키고, AcOH로 pH를 3(pH 시험지)으로 조정하였다. 여과에 의해 침전된 고형분을 수집하고, H2O(250 mL)로 세척하고 건조시켰다. 메틸 2-터트-부틸-4-하이드록시-피리미딘-5-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(25.18 g, 47%). ESI-MS m/z 계산된 값 210.1004, 확인된 값 211.2(M+1)+; 유지 시간: 1.32분. 수성 여액을 DCM(6 x 30 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 반 고형분을 MTBE(60 mL)로부터 분쇄하였다. 메틸 2-터트-부틸-4-하이드록시-피리미딘-5-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(4.65 g, 9%). ESI-MS m/z 계산된 값 210.1004, 확인된 값 211.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.32분 (LC 방법 E).
단계 2: 메틸 2- 터트- 부틸-4-클로로-피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00615
얼음처럼 차가운(0~5℃) 옥시염화인(20.892 g, 12.7 mL, 136.25 mmol)에 트리에틸아민(166.98 mg, 230 μL, 1.6502 mmol)에 이어서 메틸 2-터트-부틸-4-하이드록시-피리미딘-5-카복실레이트(20.5 g, 97.415 mmol)를 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, DCM(110 mL)으로 희석하고, 얼음(약 440 g) 및 물(90 mL) 상에 서서히 부었다. 생성된 혼합물을 얼음이 모두 녹을 때까지 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 중탄산나트륨(100 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 메틸 2-터트-부틸-4-클로로-피리미딘-5-카복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다(21.2 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 228.0666, 확인된 값 229.1 (M+1)+; 유지 시간: 4.49분 (LC 방법 F).
단계 3: 2- 터트- 부틸 - 4-클로로-피리미딘-5-카복실산
Figure pct00616
THF(120 mL)와 물(120 mL) 중 메틸 2-터트-부틸-4-클로로-피리미딘-5-카복실레이트(10.96 g, 47.928 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물(3 g, 71.491 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. pH = 2에 도달할 때까지 1 N 수성 HCl을 첨가하고, 감압 하에 휘발성 물질을 제거하였다. 그런 다음, 생성물을 CHCl3/MeOH의 3:1 혼합물(v/v, 4 x 100 mL) 혼합물을 사용해 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2-터트-부틸-4-클로로-피리미딘-5-카복실산을 백색 고형분으로서 수득하였다(10.1 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 1.35 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 214.0509, 확인된 값 215.1 (M+1)+; 유지 시간: 4.11분 (LC 방법 A).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(2- 터트- 부틸-4-클로로-피리미딘-5-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00617
질소 하에 둥근 바닥 플라스크를 2-터트-부틸-4-클로로-피리미딘-5-카복실산(500 mg, 2.3294 mmol) 및 테트라하이드로푸란(4 mL)으로 채웠다. 1,1'-카보닐디이미다졸(380 mg, 2.3435 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다(분취물에 대한 LCMS에 의해 완전 변환이 나타나면, 수산화암모늄으로 퀀칭함). 별도의 플라스크에서, 질소 분위기 하에 무수 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-메틸설포닐-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.7272 mmol)의 용액을 제조하고, 이어서 이를 주사기를 통해 활성화된 용액에 첨가하였다. 주사기를 통해 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(0.3 mL, 2.0061 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 감압 하에 용매를 제거하고 생성된 뻑뻑한 오일을 아세트산에틸(40 mL) 및 물(25 mL)로 처리하였다. 수성상을 아세트산에틸(30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 HCl 1 N 수용액(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고 황산나트륨을 이용해 건조시켰다. 미정제물을, 80 g 카트리지를 사용하고 물(0.1% 포름산 포함) 중 MeCN의 구배(5컬럼 부피까지는 50%, 그 이후는 20CV 중 50~100%)로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-터트-부틸-4-클로로-피리미딘-5-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다(850 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br. s., 1H), 8.89 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 2.76 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 24H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 608.2548, 확인된 값 553.2 (M-55)+; 유지 시간: 2.32분 (LC 방법 E).
단계 5: 2- 터트- 부틸 - 4-클로로- N- [[6-[3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00618
둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[6-[(2-터트-부틸-4-클로로-피리미딘-5-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(250 mg, 0.4042 mmol)를 디클로로메탄(2 mL) 및 HCl(디옥산 중 1.5 mL의 4 M, 6.0000 mmol) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 2-터트-부틸-4-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리미딘-5-카복스아미드(염산염)을 황색 고형분으로서 수득하였다(250 mg, 91%). ESI-MS m/z 계산된 값 508.2023, 확인된 값 509.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.44분 (LC 방법 E).
단계 6: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 11
Figure pct00619
2-터트-부틸-4-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리미딘-5-카복스아미드(중염산염)(250 mg, 0.3694 mmol)를 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(3 mL)에 용해시켰다. 탄산 칼륨(320 mg, 2.3154 mmol) 및 불화세슘(60 mg, 0.3950 mmol)을 첨가하였다. 시험관을 시일하고, 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을, 물 중 5~100% 아세토니트릴 및 물(0.1%의 포름산 포함) 중 5~100% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피(C18 50 g)에 의해 2회 직접 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 옅은 갈색 고형분으로서 수득하였다(23 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80 ºC) δ 8.29 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 9H), 1.34 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 472.2257, 확인된 값 473.2 (M+1)+; 유지 시간: 3.03분 (LC 방법 F).
실시예 81: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(4- 터트-부틸 피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 2 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 1 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00620
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(2- 터트- 부틸-4-클로로-피리미딘-5-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4- 터트- 부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00621
질소 하에 둥근 바닥 플라스크를 2-터트-부틸-4-클로로-피리미딘-5-카복실산(284 mg, 1.3231 mmol) 및 테트라하이드로푸란(8 mL)으로 채웠다. 1,1'-카보닐디이미다졸(271 mg, 1.6713 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 질소 분위기 하에 테트라하이드로푸란(5.4 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(731 mg, 1.3395 mmol)의 용액을 제조하고, 이어서 이를 활성화된 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(578.22 mL, 568 μL, 3.7982 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 생성된 뻑뻑한 오일을 아세트산에틸(30 mL) 및 물(20 mL)로 처리하였다. 수성상을 아세트산에틸(20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 HCl 1 N 수용액(20 mL)으로 세척하고 황산나트륨을 이용해 건조시켰다. 미정제 생성물을 C18(80 g, 물 중 50~100% 아세토니트릴의 구배로 용리함)을 이용한 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 감압 하에 유기 용매를 제거하였다. 남아 있는 수성 혼합물을 아세트산에틸(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-터트-부틸-4-클로로-피리미딘-5-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 베이지색 고형분으로서 수득하였다(516 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 3.94 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 3H), 1.42 - 1.12 (m, 35H). ESI-MS m/z 계산된 값 741.3439, 확인된 값 742.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.07분 (LC 방법 E).
단계 2: 2- 터트- 부틸- N- [[6-[[1-(4- 터트- 부틸-2-피리딜)-3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-4-클로로-피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00622
HCl(디옥산 중 2.2 mL의 4 M, 8.8000 mmol)을 디클로로메탄(7 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-터트-부틸-4-클로로-피리미딘-5-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(444 mg, 0.5981 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 2-터트-부틸-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-4-클로로-피리미딘-5-카복스아미드(삼염산염)를 베이지색 고형분으로서 수득하였다(495 mg, 80%). ESI-MS m/z 계산된 값 641.2915, 확인된 값 642.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.4분 (LC 방법 E). 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(4- 터트- 부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00623
2-터트-부틸-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-4-클로로-피리미딘-5-카복스아미드 (삼염산염)(495 mg, 0.4801 mmol)를 N-메틸-2-피롤리돈(10 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(516 mg, 3.7336 mmol) 및 불화세슘(97 mg, 0.6386 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50 mg 규모로 제조한 또 다른 반응 혼합물과 합치고, 다음 단계에서 후처리하였다.
단계 4: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 2 (부분 입체이성질체 1), 및 (14 S )-8- 터트 -부틸 - 17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 1 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00624
단계 3으로부터의 2가지 반응 혼합물을 합치고, C18(120 g, 물(+0.1% HCOOH) 중 5~100% 아세토니트릴의 구배로 용리함)을 이용한 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 동결 건조시켜 (13S)-22-(터트-부틸)-8-(4-(터트-부틸)피리딘-2-일)-15,15-디메틸-5-티아-4,7-디아자-2(4,5)-피리미디나-6(2,6)-피리디나-1(1,3)-피롤리디나시클로데카판-3-온 5,5-디옥사이드를 베이지색 고형분으로서 수득하였다(195 mg, 52%). 부분 입체이성질체의 혼합물을, MeCN 중 물(10 mM NH4HCO2)의 구배(3분 동안 100% 물, 이어서 1분에 걸쳐 MeCN 40%까지 선형 구배, 이어서 11분 동안 MeCN 60%까지 선형 구배, 이어서 2분 동안 MeCN 95%까지 선형 구배, 이어서 2분 유지)를 사용하는 Waters XSelect CSH 컬럼(75 x 30 mm, 5 um)을 이용한 분취 HPLC에 의해 분리하고, 동결 건조하여 2가지 이성질체를 수득하였다:
부분 입체이성질체 1: (13S)-22-(터트-부틸)-8-(4-(터트-부틸)피리딘-2-일)-15,15-디메틸-5-티아-4,7-디아자-2(4,5)-피리미디나-6(2,6)-피리디나-1(1,3)-피롤리디나시클로데카판-3-온 5,5-디옥사이드(이성질체 1, 처음으로 용리된 생성물)를 백색의 거품같은 고형분으로서 수득하였다(62 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 2.94 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.73 - 1.44 (m, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), ESI-MS m/z 계산된 값 605.3148, 확인된 값 606.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.64분 (LC 방법 F).
부분 입체이성질체 2: (13S)-22-(터트-부틸)-8-(4-(터트-부틸)피리딘-2-일)-15,15-디메틸-5-티아-4,7-디아자-2(4,5)-피리미디나-6(2,6)-피리디나-1(1,3)-피롤리디나시클로데카판-3-온 5,5-디옥사이드(이성질체 2, 두 번째로 용리된 생성물)를 백색의 거품같은 고형분으로서 수득하였다(67 mg, 22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.44 (m, 8H), 1.31 (d, J = 4.4 Hz, 18H), 1.22 - 1.11 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 605.3148, 확인된 값 606.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.56분 (LC 방법 F).
실시예 82: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-10-옥사-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 213 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 212 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00625
Figure pct00626
단계 1: 2-플루오로-8,8-디메틸-6,8-디하이드로-5 H- 피라노[3,4- b ]피리딘-3-카복실산의 제조
단계 A: 5-브로모-6-클로로피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00627
아세토니트릴(20 mL) 중 2-아미노-6-클로로피리딘(2.00 g, 15.6 mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드(3.10 g, 17.4 mmol)로 처리하고, 알루미늄 호일로 덮은 상태로 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 고형분을 따라내고 아세토니트릴(15 mL)로 한 번 더 세척하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헵탄 중 0%~40% EtOAc의 구배로 용리하는 120 g 컬럼을 이용해 정제하여 5-브로모-6-클로로피리딘-2-아민을 백색 고형분으로서 수득하였다(1.75 g, 54% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.58 (s, 2 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). [M+H]+ = 207.0.
단계 B: 3-브로모-2-클로로-6-플루오로피리딘의 합성
Figure pct00628
불화수소 피리딘(72 mL의 약 70% HF) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-2-아민(3.00 g, 14.5 mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 고형분 아질산나트륨(1.20 g, 17.4 mmol)으로 여러 번 처리하였다. 그런 다음, 반응물을 방치하여 3~4시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 중탄산나트륨 수용액(750 mL)에 서서히 첨가하여 퀀칭시키고, 고형 중탄산나트륨을 첨가하여 수용액이 약 8의 pH를 유지하도록 하였다. 불투명한 수성층을 물(100 mL)이 담긴 2.0 L 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 3-브로모-2-클로로-6-플루오로피리딘을 여전히 피리딘을 함유하는(약 17%) 호박색 오일로서 수득하였다(2.91 g, 96% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.81 (ddd, J = 8.4, 3.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.99 (ddd, J = 8.4, 7.0, 0.9 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -69.1 (d, J = 4.6 Hz, 1 F). 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C: 2-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)아세테이트의 합성
Figure pct00629
유기 아연 시약의 제조: 화염 건조된 플라스크에 아연 가루(7.36 g, 113 mmol)를 첨가하고, 질소 하에 플라스크를 다시 화염 건조시켰다. 냉각시킨 후, 아연을 THF(27 mL)로 덮었다. 클로로트리메틸실란(0.75 mL)을 첨가하고 힛건을 사용하여 THF의 비등점에 가깝게 플라스크를 가열하였다. 냉각시킨 후, 40℃로 설정된 오일조에 플라스크를 넣고, 1시간에 걸쳐 THF(70 mL) 중 에틸 2-브로모아세테이트(9.40 g, 56.3 mmol)의 용액으로 처리하였다. 계속하여 오일조에서 30분 동안 추가로 교반한 다음, 플라스크를 제거하고 교반을 중단시켜 나머지 아연을 플라스크 바닥에 가라앉히고, 유기아연 중 약 0.5 내지 0.6 M 농도의 투명한 황색 용액을 남겼다.
화염 건조된 또 다른 플라스크에 3-브로모-2-클로로-6-플루오로피리딘(1.50 g, 7.13 mmol) 및 THF(20 mL)를 첨가하였다. 용액을 약 5분 동안 질소 가스로 버블링한 다음, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(잔트포스, 206 mg, 0.356 mmol)에 이어서 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(205 mg, 0.356 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 이전에 제조한 유기아연 시약 용액(THF 중 43 mL의 0.5 M 용액, 21.5 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 시일하고, 70℃의 오일조에서 19시간 동안 가열하였다. 참고: 방금 설명한 것과 유사한 절차에 따라 3-브로모-2-클로로-6-플루오로피리딘(1.365 g, 6.49 mmol)을 사용하여 또 다른 반응을 병렬로 설정하였다.
5% 수성 중탄산 나트륨(약 50 mL)을 서서히 첨가하여 두 미정제 반응물 모두를 퀀칭시키고, 혼합물을 더 많은 5% 수성 중탄산나트륨(약 400 mL)이 포함된 1.0 L 분별 깔때기에 옮겼다. 그런 다음, 수성층을 아세트산에틸(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(100 mL), 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 120 g 컬럼을 이용해 헵탄 중 0%~20% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)아세테이트를 황색 오일로서 수득하였다(2.225 g, 75% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 7.9, 1 H). [M+H]+ = 218.1.
단계 D: 2-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)에탄올의 합성
Figure pct00630
테트라하이드로푸란(17 mL) 및 메탄올(1.7 mL) 중 에틸 2-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)아세테이트(2.225 g, 10.23 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬(370 mg, 15.3 mmol)를 0℃에서 여러 번 나누어 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 가온시키고 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 7로 조정하였다. 수성층을 아세트산에틸(2 x 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 가압 하에 농축시켰다. 고진공 하에 추가로 건조시킨 후, 순수한 2-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)에탄올을 황색 오일로서 수득하였다(1.64 g, 91% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.85 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -69.5 (d, J = 5.4 Hz, 1 F). [M+H]+ = 176.1.
단계 E: 2-(6-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-일)에탄올의 합성
Figure pct00631
둥근 바닥 플라스크에 2-(2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)에탄올(1.64 g, 9.34 mmol), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(1.93 mL, 10.3 mmol), 탄산나트륨(3.0 g, 28 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.08 g, 0.934 mmol), 디옥산(47 mL), 및 물(18 mL)을 채웠다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸(50 mL)로 희석하고, 분별 깔때기로 옮기고, 물(20 mL)과 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0%~60% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-일)에탄올을 황색 오일로서 수득하였다(1.57 g, 93% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09 - 2.12 (m, 3 H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.82 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 5.00 - 5.05 (m, 1 H), 5.34 - 5.38 (m, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.2 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -70.9 (d, J = 5.8 Hz, 1 F). [M+H]+ = 182.1.
단계 F. 2-플루오로-8-(요오드메틸)-8-메틸-6,8-디하이드로-5 H- 피라노[3,4- b ]피리딘의 합성
Figure pct00632
질소 분위기 하에 0℃에서, 중탄산나트륨(2.43 g, 28.9 mmol)이 포함된 아세토니트릴(66 mL) 중 2-(6-플루오로-2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-일)에탄올(1.57 g, 8.66 mmol)의 교반 용액에 요오드(7.32 g, 28.9 mmol)를 여러 번 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 10% 티오황산나트륨(50 mL)을 첨가하고 수성층을 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0%~20% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-8-(요오드메틸)-8-메틸-6,8-디하이드로-5H-피라노[3,4-b]피리딘을 황색 오일로서 수득하였다(1.81 g, 68% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 3 H), 2.62 - 2.75 (m, 1 H), 3.93 - 4.06 (m, 1 H), 3.58 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 8.2 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -70.0 (d, J = 6.2 Hz, 1 F). [M+H]+ = 308.0.
단계 G. 2-플루오로-8,8-디메틸-6,8-디하이드로-5 H- 피라노[3,4- b ]피리딘의 합성
Figure pct00633
테트라하이드로푸란(42 mL) 중 2-플루오로-8-(요오드메틸)-8-메틸-6,8-디하이드로-5H-피라노[3,4-b]피리딘(1.81 g, 5.89 mmol)의 교반 용액에 레이니 니켈(8 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다(플라스크를 질소 가스로 퍼징한 후 플라스틱 격막으로 시일함). 레이니 니켈(8 g)을 추가로 첨가하고, 1일 동안 추가로 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 셀라이트를 이용해 여과하고 아세트산에틸로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 아세트산에틸(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 2-플루오로-8,8-디메틸-6,8-디하이드로-5H-피라노[3,4-b]피리딘을 황색 오일로서 수득하고(900 mg, 84% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. [M+H]+ = 182.1. 주의: 화합물은 휘발성인 것으로 보이므로 고진공 하에 장시간 보관해서는 안된다.
단계 H. 2-플루오로-8,8-디메틸-6,8-디하이드로-5 H- 피라노[3,4- b ]피리딘-3-카복실산의 합성
Figure pct00634
질소 분위기 하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(11 mL) 중 디이소프로필아민(0.78 mL, 5.41 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.16 mL의 2.5 M 용액, 5.41 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하여 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지시켰다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, -78℃로 다시 냉각시켰다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 2-플루오로-8,8-디메틸-6,8-디하이드로-5H-피라노[3,4-b]피리딘(1.07 g, 5.41 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 내부 온도를 -65℃에서 유지하였다. 반응물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 1펠릿의 드라이아이스(질소 가스를 불어 건조시킴)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 밤새 방치하여 점진적으로 실온까지 가온시켰다( 참고: 실온으로 가온할 때 다량의 이산화탄소 가스가 방출되므로, 반응 플라스크를 격막으로 캡핑하고, 상단에는 빈 풍선을 달아 둔다). 완료 후, 반응물을 물(10 mL)로 희석하고, 메틸 터트-부틸 메틸 디에틸 에테르(2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성층을 1.0 N HCl 용액으로 4~5의 pH까지 산성화시키고, 아세트산에틸(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을, 1% 포름산이 포함된 100% 아세트산에틸로 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 압력 하에 농축시키고, 잔류물을 아세트산에틸(20 mL)에 재용해시켰다. 그런 다음, 용액을 포화 중탄산나트륨(20 mL)으로 추출하였다. 수성층을 수집하고, 3.0 N HCl로 약 4의 pH까지 산성화시키고, 아세트산에틸(20 mL)로 다시 추출하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 2-플루오로-8,8-디메틸-6,8-디하이드로-5H-피라노[3,4-b]피리딘-3-카복실산을 황백색 고형분으로서 수득하였다(280 mg, 23% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 6 H), 2.90 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -64.7 (d, J = 7.6 Hz, 1 F). [M+H]+ = 226.1.
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(2-플루오로-8,8-디메틸-5,6-디하이드로피라노[3,4-b]피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00635
THF(5 mL) 중 2-플루오로-8,8-디메틸-5,6-디하이드로피라노[3,4-b]피리딘-3-카복실산(195 mg, 0.8658 mmol)의 용액에 CDI(145 mg, 0.8942 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(235 mg, 0.4800 mmol)에 이어서 DBU(350 μL, 2.340 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 그런 다음, 미정제 물질을 C18 컬럼 및 15분에 걸친 1~99% 아세토니트릴-물(+5 mM HCl)의 구배를 사용하여 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-플루오로-8,8-디메틸-5,6-디히드로피라노[3,4-b]피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3](2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 부분 입체이성질체 쌍을 백색 고형분으로서 수득하였다(302 mg, 90%). ESI-MS m/z 계산된 값 696.31055, 확인된 값 696.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.58분 (LC 방법 A).
단계 3: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-10-옥사-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 213 (부분 입체이성질체 1) 및 (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-10-옥사-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로 [21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 212 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00636
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-플루오로-8,8-디메틸-5,6-디히드로피라노[3,4-b]피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(302 mg, 0.4334 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(1.25 mL, 16.22 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응을 완료하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-8,8-디메틸-5,6-디하이드로피라노[3,4-b]피리딘-3-카복스아미드를 황갈색 잔류물로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 596.2581, 확인된 값 597.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.83분 (LC 방법 A).
단계 2: 단계 1의 중간체와 K2CO3(700 mg, 5.065 mmol), 3Å 분자체, 및 NMP(8 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 150℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 아세트산에틸과 물로 희석시켰다. 유기층을 추출하고(2 x), 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 이성질체 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 부분 입체이성질체 1: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-10-옥사-2λ6-티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온 (67.3 mg, 52%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.81 (td, J = 5.5, 2.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.64 (qt, J = 15.8, 5.5 Hz, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.13 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 1H).ESI-MS m/z 계산된 값 576.2519, 확인된 값 577.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.26분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체 2: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-10-옥사-2λ6-티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온 (44.1 mg, 34%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 17.5, 5.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.81 (ddd, J = 24.1, 13.5, 5.1 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 576.2519, 확인된 값 577.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.39분 (LC 방법 A).
실시예 83: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 264 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 263 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00637
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디히드로-5 H- 퀴놀린-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00638
THF(4 mL) 중 2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-3-카복실산(115 mg, 0.4798 mmol)의 용액에 CDI(82 mg, 0.5057 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(180 mg, 0.3676 mmol)에 이어서 DBU(180 μL, 1.204 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 10~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(153 mg, 59%). ESI-MS m/z 계산된 값 710.3017, 확인된 값 711.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.84분 (LC 방법 A).
단계 2: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 264 (부분 입체이성질체 1), 및 (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 263 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00639
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2-클로로-8,8-디메틸-6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(126 mg, 0.1771 mmol)를 DCM(3 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(500 μL, 6.490 mmol)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응을 완료하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 2-클로로-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-8,8-디메틸-6,7-디하이드로-5H-퀴놀린-3-카복스아미드를 황백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 610.24927, 확인된 값 611.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.13분 (LC 방법 A).
단계 2: 단계 1의 물질과 K2CO3(275 mg, 1.990 mmol), 3Å 분자체, 및 NMP(4 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 170℃로 가열하고, 84시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 아세트산에틸과 물로 희석시켰다. 유기층을 추출하고(2 x), 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 이 잔류물을 C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 20~80% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다:
부분 입체이성질체 1, 더 극성인 황갈색 고형분: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12] 옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(14.33 mg, 26%).. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, J = 94.5 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 5H), 1.54 (d, J = 12.6 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 574.2726, 확인된 값 575.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.51분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, 덜 극성인 황갈색 고형분: (18S)-11,11,16,16-테트라메틸-21-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12] 옥타코사-1(27),5(14),6,12,23,25-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(12.77 mg, 23%). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.80 - 8.64 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.30 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.35 (p, J = 1.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 4H), 1.64 (s, 4H), 1.54 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 574.2726, 확인된 값 575.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.68분 (LC 방법 A).
실시예 84: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 35 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 34 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00640
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-( 터트- 부틸설피닐아미노)헥스-5-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00641
무수 THF(175 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10.5 g, 29.286 mmol)의 용액을 드라이아이스/아세톤 조를 사용하여 -70℃로 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 알릴 염화마그네슘(THF 중 88 mL의 2 M, 176.00 mmol)을 첨가하고, 용액을 드라이아이스/아세토니트릴 조에서 -40℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(200 mL)을 첨가한 다음, 용액을 실온까지 가온시켰다. EtOAc(200 mL) 및 물(100 mL)을 파티션에 첨가하였다. EtOAc(2 x 150 mL)로 수용액을 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2를 이용해 로딩함) (220 g SiO2, 헥산 중 0~50% 아세트산에틸의 구배로 용리함)로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)헥스-5-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 밝은 금색 겔로서 수득하였다(11.56 g, 99%). ESI-MS m/z 계산된 값 400.276, 확인된 값 401.3 (M+1)+; 유지 시간: 6.36분 (LC 방법 C).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-4-(3-아미노헥스-5-에닐)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00642
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)헥스-5-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(11.497 g, 28.698 mmol)를 THF(110 mL) 및 물(18 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 분자 요오드(2.2 g, 0.4462 mL, 8.6679 mmol)를 첨가하고, 용액을 52℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨(250 mL) 중 EtOAc(250 mL)와 Na2S2O3(75 g)으로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노헥스-5-에닐)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 금색 겔로서 수득하였다(10.077 g, 116%). ESI-MS m/z 계산된 값 296.2464, 확인된 값 297.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.5분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]헥스-5-에닐]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00643
무수 DMSO(32 mL)에 용해시킨 미정제 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노헥스-5-에닐)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10.77 g, 36.330 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(10.880 g, 61.761 mmol)의 혼합물에 DIEA(21 mL, 120.56 mmol)를 첨가하였다. 용액을 115℃에서 68시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시키고, 이어서 물(300 mL) 및 EtOAc(250 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2를 이용해 로딩함)(330 g SiO2, 헥산 중 0~50% 아세톤의 구배로 용리함)에 의해 정제한 다음, 플래시 크로마토그래피(SiO2를 이용해 로딩함)(330 g SiO2, 헥산 중 0~50% 아세톤의 구배로 용리함)에 의해 다시 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모-2-피리딜)아미노]헥스-5-에닐]피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(7.945 g, 45%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 - 5.77 (m, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 2H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.26 (dtd, J = 20.7, 13.8, 6.6 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.38 - 1.31 (m, 9H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 452.2457, 확인된 값 453.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.81분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트-부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸 - 2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]헥스-5-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00644
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(4.0091 g, 20.33 mmol)을 THF(100 mL)에 용해시키고, CDI(3.5 g, 21.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]헥스-5-에닐]피롤리딘-1-카복실레이트(5 g, 10.61 mmol) 및 DBU(6 mL, 40.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그런 다음, 이를 EtOAc(300 mL)로 희석하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(200 mL), 수성 HCl 용액(0.1 N, 200 mL), 및 포화 수성 NaCl 용액(300 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(220 g의 실리카)에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]헥스-5-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 거품으로서 수득하였다(6.56 g, 98%); ESI-MS m/z 계산된 값 631.3204, 확인된 값 632.4(M+1)+; 유지시간: 2.27분 및 2.30분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 35 (부분 입체이성질체 1) 및 (14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 34 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00645
단계 1: 20 mL 바이알에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]헥스-5-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2300 mg, 3.640 mmol)를 디클로로메탄(30 mL)에 용해시켰다. TFA(5 mL, 64.90 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디옥산으로 희석하고, 다시 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 약 4100 mg의 황색 오일을 수득하였다(>100% 수율).
단계 2: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 단계 1의 미정제 생성물을 NMP(35 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(8 g, 57.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 플러싱한 다음, 150℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 수성 HCl 용액(1 N; 80 mL)에 붓고, EtOAc(2 × 80 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(80 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(80 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 1~30% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(220 g의 실리카)에 의해 정제하여 적당히 분리된 부분 입체이성질체를 수득하였다. 순수한 분획을 수집하고, 혼합된 분획은 향후 다시 정제하기 위해 풀링하였다. 실리카에 대해 덜 극성인 피크는 피크 1로서 지정하고, 더 극성인 피크는 피크 2로서 지정하였다.
부분 입체이성질체 1, “피크 1”: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (522 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.8, 7.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.90 - 5.75 (m, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.33 - 2.08 (m, 3H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 1.52 (m, 9H), 1.26 (m, 10H), 1.19-1.08 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 511.26172, 확인된 값 512.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.14분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, “피크 2”: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (566.2 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.8, 7.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.90 - 5.75 (m, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.33 - 2.08 (m, 3H), 1.82 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 1.52 (m, 9H), 1.26 (m, 10H), 1.19-1.08 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 511.26172, 확인된 값 512.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.13분 (LC 방법 A).
실시예 85: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 33 (거울상이성질체 1), 화합물 32 (거울상이성질체 2), 화합물 30 (거울상이성질체 3), 및 화합물 31 (거울상이성질체 4)의 제조
Figure pct00646
단계 1: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 33 (거울상이성질체 1) 및 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 32 (거울상이성질체 2)
Figure pct00647
질소 하에 1 드램 바이알에 4-메틸-4-옥시도-모르폴린-4-윰(20 mg, 0.1707 mmol) 및 오스뮴산(VI)칼륨 이수화물(4 mg, 0.01086 mmol)을 첨가하였다. (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 34 (부분 입체이성질체 2), 50 mg, 0.09772 mmol)을 아세톤(1 mL)에 첨가하고 이어서 물(100 μL)을 첨가하였다. 밤새 교반하였다(짙은 검은색 용액이 생성됨). 티오황산나트륨 및 물로 퀀칭하였다. DCM에 붓고 PTFE 프릿을 사용해 분리하였다. 1회 역추출한다. 휘발성 물질을 증발시키고, 미정제 물질을 DMSO에 용해시키고, 분취 HPLC(C18 컬럼, ACN/물(HCl 개질제 포함), 15분에 걸쳐 0~99% 아세토니트릴의 구배)를 통해 정제하였다. 순수 분획을 증발시킨 후 2개의 이성질체를 단리하였다:
피크 1, 거울상이성질체 1: (14S)-8-터트-부틸-17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (1.0 mg, 2%). ESI-MS m/z 계산된 값 545.2672, 확인된 값 546.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.76분. (LC 방법 A).
피크 2, 거울상이성질체 2: (14S)-8-터트-부틸-17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (2.3 mg, 4%). ESI-MS m/z 계산된 값 545.2672, 확인된 값 546.27 (M+1)+; 유지 시간: 1.8분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 30 (거울상이성질체 3), 및 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 31 (거울상이성질체 4)
Figure pct00648
질소 하에 1 드램 바이알에 4-메틸-4-옥시도-모르폴린-4-윰(12 mg, 0.1024 mmol) 및 오스뮴산(VI)칼륨 이수화물(2 mg, 0.005428 mmol)을 질소 첨가하였다. (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 35 (부분 입체이성질체 1), 25 mg, 0.04886 mmol)을 아세톤(0.5 mL)에 첨가하고 이어서 물(125 μL)을 첨가하였다. 밤새 교반하였다. 티오황산나트륨 및 물로 퀀칭하였다. DCM에 붓고 PTFE 프릿을 사용해 분리하였다. 1회 역추출한다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 미정제 물질을 DMSO에 용해시키고, 분취 HPLC(C18 컬럼, ACN/물(HCl 개질제 포함), 15분에 걸쳐 0~99% ACN의 구배)를 통해 정제하였다. 순수 분획을 증발시킨 후 2개의 이성질체를 단리하였다:
피크 1(UPLC 상에서 유지 시간이 더 짧음), 거울상이성질체 3: (14S)-8-터트-부틸-17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (6.8 mg, 26%). ESI-MS m/z 계산된 값 545.2672, 확인된 값 546.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.64분 (LC 방법 A).
피크 2, 거울상이성질체 4: (14S)-8-터트-부틸-17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (4.9 mg, 18%). ESI-MS m/z 계산된 값 545.2672, 확인된 값 546.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.66분 (LC 방법 A).
실시예 86: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-[(2E)-4-하이드록시-4-메틸펜트-2-엔-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 24 (부분 입체이성질체 1) 및 화합물 23 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00649
단계 1: 에틸 (2 Z )-4-[(14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부트-2-에노테이트 및 에틸 (2 E )-4-[(14 S )-8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부트-2-에노에이트
Figure pct00650
1 mL HPLC 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 34 (부분 입체이성질체 2), 57.2 mg, 0.1118 mmol)을 DCE(400 μL)에 용해시키고, 여기에 아크릴산에틸(50 μL, 0.4615 mmol) 및 Hoveyda-Grubbs 2세대 촉매(8.3 mg, 0.01325 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 스크류 캡 격막으로 캡핑하고, 반응 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(4 g의 실리카)에 의해 직접 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다:
에틸 (2Z)-4-(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부트-2-에노에이트 (5.6 mg, 9%). ESI-MS m/z 계산된 값 583.28284, 확인된 값 584.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분 (LC 방법 A).
에틸 (2E)-4-(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부트-2-에노에이트 (마지막으로 용리됨, 40.9 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (dt, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.04 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H) [참고: 6.89 및 5.87 ppm 피크에 대한 >15 Hz의 결합 상수는 트랜스 올레핀을 시사한다.]. ESI-MS m/z 계산된 값 583.28284, 확인된 값 584.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.15분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-[(2 E )-4-하이드록시-4-메틸펜트-2-엔-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 23 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00651
단계 1: 3 mL 바이알에서, 에틸 (2E)-4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부트-2-에노에이트(38.4 mg, 0.06578 mmol)를 무수 THF(300 μL)에 용해시키고, 질소 가스로 플러싱하고, 스크류형 상단 격막으로 시일하였다. 그런 다음, MeMgBr(200 μL의 3.0 M, 0.6000 mmol)의 디에틸 에테르 용액을 적가하였다. 생성된 주황색 용액을 16시간 동안 실온에서 유지시켰다. 그런 다음, 1 N HCl 용액(1 mL)을 적가하여 퀀칭시키고, EtOAc(2 × 1 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(2 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(2 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다.
단계 2: 단계 1의 미정제 생성물을 THF(400 μL)에 용해시키고 수성 NaOH(400 μL의 1.0 M, 0.4000 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N HCl 용액(3.0 mL)에 이어서 EtOAc(3.0 mL)를 첨가하였다. 상을 격렬하게 혼합한 다음 방치하여 2개의 층으로 침전시켰다. 유기층을 여과하고, C18 컬럼을 사용하여 물(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-[(2E)-4-하이드록시-4-메틸펜트-2-엔-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(2.2 mg, 6%). ESI-MS m/z 계산된 값 569.3036, 확인된 값 570.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.13분 (LC 방법 A).
다음 표의 화합물은 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 35)을 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00652
실시예 87: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(2-하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 22 (거울상이성질체 1), 화합물 20 (거울상이성질체 2), 화합물 28 (거울상이성질체 3), 및 화합물 27 (거울상이성질체 4)의 제조
Figure pct00653
단계 1: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00654
4-메틸-4-옥시도-모르폴린-4-윰(185 mg, 1.579 mmol)및 오스뮴산(VI)칼륨 이수화물(32 mg, 0.0868 mmol)을 질소 하에 1드램 바이알에 첨가하였다. (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 34 (부분 입체이성질체 2), 400 mg, 0.7817 mmol)을 아세톤(8 mL)에 첨가하고 이어서 물(800 μL)을 첨가하였다. 밤새 교반하였다(짙은 검은색 용액이 생성됨). 티오황산나트륨 및 물로 퀀칭하였다. DCM에 붓고 PTFE 프릿을 사용해 분리하였다. 1회 역추출한다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 미정제 물질을 DMSO에 용해시키고, 분취 HPLC(C18 컬럼, ACN/물(HCl 개질제 포함), 15분에 걸쳐 0~99% ACN의 구배)를 통해 정제하였다. 진공 하에 분획을 농축시켜 (14S)-8-터트-부틸-17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(241.3 mg, 57%). ESI-MS m/z 계산된 값 545.2672, 확인된 값 546.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.65분 (LC 방법 A).
단계 2: 2-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]아세트알데히드
Figure pct00655
질소 하에 (14S)-8-터트-부틸-17-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(250 mg, 0.4581 mmol)을 디옥산(10 mL):물(2 mL)과 2,6-루티딘(140 μL, 1.209 mmol)에 용해시켰다. 과요오드산염(나트륨염)(210 mg, 0.9818 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCM/1N HCl로 희석하고 층을 분리하였다. 용매를 증발시킨 후, 질소 하에 두고, 미정제 물질을 0℃에서 THF(2 mL)에 용해시켰다. 물로 퀀칭한 다음 DCM/1 N HCl을 첨가하였다. PTFE 프릿을 이용해 층을 분리한 후, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]아세트알데히드를 수득하였다(198.5 mg, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 9.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 59.6, 7.5 Hz, 3H), 6.66 (dd, J = 48.0, 8.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.99 - 2.61 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.90 - 1.41 (m, 10H), 1.26 (m, 11H).
단계 3: (14 S )-8- 터트 -부틸 - 17-(2-하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 22 (거울상이성질체 1) 및 (14 S )-8- 터트 -부틸 - 17-(2-하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 20 (거울상이성질체 2)
Figure pct00656
질소 하에 2-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]아세트알데히드(25 mg, 0.04867 mmol)를 THF(1 mL)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시켰다. MeMgBr(25 μL, 0.2159 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, PTFE 프릿을 이용해 DCM으로 추출하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 분취 LCMS(1~99% ACN/물(HCl 개질제 포함))를 통해 정제하였다. 2가지 이성질체를 단리하였다:
거울상이성질체 1, 처음으로 용리되는 피크 1: (14S)-8-터트-부틸-17-(2-하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (2.5 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.65 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 2H), 3.85 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.29 - 3.04 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.12 - 1.67 (m, 4H), 1.61 (d, J = 17.9 Hz, 9H), 1.39 - 1.18 (m, 14H). ESI-MS m/z 계산된 값 529.2723, 확인된 값 530.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.86분 (LC 방법 A).
거울상이성질체 2, 두 번째로 용리되는 피크 1: (14S)-8-터트-부틸-17-(2-하이드록시프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (4.2 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.65 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.67 (m, 2H), 3.85 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.29 - 3.04 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.12 - 1.67 (m, 4H), 1.61 (d, J = 17.9 Hz, 9H), 1.39 - 1.18 (m, 14H). ESI-MS m/z 계산된 값 529.2723, 확인된 값 530.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.86분 (LC 방법 A).
다음 표의 화합물은 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-(프로프-2-엔-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 35 (부분 입체이성질체 1))을 단계 1에서 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00657
실시예 88: 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄산, 화합물 19의 제조
Figure pct00658
단계 1: 에틸 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부타노에이트
Figure pct00659
5 mL 마이크로파 바이알에서, 에틸 (2E)-4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부트-2-에노에이트(화합물 34로부터 기원함 (부분 입체이성질체 2), 293.3 mg, 0.5024 mmol)를 EtOH(2.0 mL)에 용해시키고, 질소 가스 풍선으로 5분 동안 살포하였다. Pd/C(23.5 mg의 10%w/w, 0.02208 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 풍선(2 L, 79.37 mmol) 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(MeOH로 헹굼)를 통해 여과하고, 증발 건조시켜 에틸 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부타노에이트를 황백색 거품으로서 수득하였다(278.4 mg, 95%). ESI-MS m/z 계산된 값 585.29846, 확인된 값 586.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.18분 (LC 방법 A).
단계 2: 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄산, 화합물 19
Figure pct00660
20 mL 바이알에서, 에틸 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부타노에이트(226.6 mg, 0.3868 mmol)를 THF(2.0 mL)에 용해키시고, 여기에 수성 NaOH (2.0 mL의 1.0 M, 2.000 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl(5 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(5 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(5 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 황백색 고형분을 수득하였다: 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄산(213.2 mg, 99%) ESI-MS m/z 계산된 값 557.2672, 확인된 값 558.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.94분 (LC 방법 A). 소량(10.5 mg)의 물질을 MeOH(500 μL)에 용해시키고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% MeCN의 구배로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄산을 수득하였다(7.8 mg). ESI-MS m/z 계산된 값 557.2672, 확인된 값 558.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.94분 (LC 방법 A).
단계 3: (10S)-16- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-22λ 6 -티아-2,13,15,21,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.110,13.02,7.014,19]옥타코사-1(26),14(19),15,17,23(27),24-헥사엔-3,20,22,22-테트론, 화합물 14
Figure pct00661
1 mL HPLC 바이알에서, 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄산(6.7 mg, 0.01201 mmol)을 DMF(200 μL)에 용해시키고, 여기에 DIPEA(20 μL, 0.1148 mmol) 및 HATU(7.5 mg, 0.01972 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, HATU(7.5 mg, 0.01972 mmol)를 두 번째로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, HATU(7.5 mg, 0.01972 mmol)를 세 번째로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, MeOH(600 μL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼을 사용해 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% MeCN의 구배로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (10S)-16-터트-부틸-12,12-디메틸-22λ6-티아-2,13,15,21,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.110,13.02,7.014,19]옥타코사-1(26),14(19),15,17,23(27),24-헥사엔-3,20,22,22-테트론을 수득하였다(3.6 mg, 56%); ESI-MS m/z 계산된 값 539.25665, 확인된 값 540.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.97분 (LC 방법 A).
단계 4: 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]- N,N- 디메틸부탄아미드, 화합물 18
4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]- N,N- 비스(프로판-2-일)부탄아미드, 화합물 17
N-터트- 부틸 - 4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄아미드, 화합물 16
N- 벤질-4-[(14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄아미드, 화합물 15
Figure pct00662
본 실험에서, 모두 동일한 방식으로 4개의 반응을 수행하였다.
일반 절차: 1 mL HPLC 바이알에서, 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄산(9.6 mg, 0.0172 mmol)을 DMF(100 μL)에 용해시키고, 여기에 아민 기질을 첨가하고, 이어서 DIPEA(10 μL, 0.0574 mmol) 및 HATU(12.5 mg, 0.03287 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아민 기질에 따라 5분 동안 또는 90분 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 MeOH(500 μL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼을 사용하여 H2O(5 mM HCl 용액 함유) 중 1~99% MeCN의 구배로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다:
아민 기질:
- Me2NH(염산염) (7.0 mg, 0.0858 mmol), 5분의 반응 시간;
- iPr2NH (10 μL, 0.0713 mmol), 5분의 반응 시간;
- t-BuNH2 (10 μL, 0.0956 mmol), 5분의 반응 시간;
- BnNH2 (10 μL, 0.0915 mmol), 90분의 반응 시간.
생성물 목록:
- 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-N,N-디메틸부탄아미드 (염산염) (5.9 mg, 55%) ESI-MS m/z 계산된 값 584.31445, 확인된 값 585.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.99분 (LC 방법 A).
- 4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]-N,N-bis(프로판-2-일)부탄아미드 (염산염) (6 mg, 51%) ESI-MS m/z 계산된 값 640.3771, 확인된 값 641.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.3분 (LC 방법 A).
- N-터트-부틸-4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄아미드 (염산염) (7.6 mg, 68%) ESI-MS m/z 계산된 값 612.34576, 확인된 값 613.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.14분 (LC 방법 A).
- N-벤질-4-[(14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-17-일]부탄아미드 (염산염) (3.8 mg, 32%) ESI-MS m/z 계산된 값 646.33014, 확인된 값 647.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.12분 (LC 방법 A).
실시예 89: 8- 터트-부틸- 12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,17-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4,18-테트론, 화합물 267 (거울상이성질체 1) 및 화합물 266 (거울상이성질체 2)
Figure pct00663
단계 1: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00664
0℃의 차가운 차아염소산나트륨(5.3 mL의 1.2 M, 6.3600 mmol) 용액에 중탄산나트륨(258 mg, 3.0712 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을, DCM(20 mL) 중 TEMPO(13 mg, 0.0832 mmol) 및 브롬화나트륨(42 mg, 0.4082 mmol)과 터트-부틸 4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1 g, 4.1094 mmol)의 현탁액에 0℃에서 강하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 용액이 갈색으로 변하면, 이를 교반 상태로 10분 동안 방치하고, 에탄올(205.14 mg, 0.26 mL, 4.4529 mmol)로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 주황색 오일로서 수득하였다(1.075 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.39 (m, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.57 - 1.30 (m, 16H). ESI-MS m/z 계산된 값 241.1678, 확인된 값 186.4 (M-55)+; 유지 시간: 1.778분 (LC 방법 E).
단계 2: 3-[(6- 터트- 부틸 - 2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]벤조산
Figure pct00665
THF(4 mL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카복실산(500 mg, 2.340 mmol)의 용액에 CDI(474 mg, 2.923 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-설파모일벤조산(470.8 mg, 2.340 mmol)에 이어서 DBU(1.448 mL, 9.683 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 1N HCl로 희석하고, 분리하고, EtOAc로 수성층을 1회 더 세척하였다. 유기상을 합치고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 서서히 결정화시켜 3-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]벤조산을 미정제 생성물로서 수득하였다(1.2432 g, 86%). ESI-MS m/z 계산된 값 396.05466, 확인된 값 397.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.58분 (LC 방법 D).
단계 3: 터트- 부틸 4-(2-아닐리노에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00666
디클로로메탄(10.21 mL) 중 터트-부틸 2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(680.7 mg, 2.821 mmol)의 용액에 아닐린(308.4 μL, 3.384 mmol) 및 Na(OAc)3BH(1.197 g, 5.648 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 다음, DCM 및 MeOH로 희석하고 셀라이트를 이용해 여과하였다. 여액을 회전 증발에 의해 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 중탄산 나트륨(1 x), 염수(1 x)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 맑은 오일을 수득하고, 이를 100% 헥산 내지 100% EtOAc의 얕은 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 4-(2-아닐리노에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(853.5 mg, 90%). ESI-MS m/z 계산된 값 318.23074, 확인된 값 319.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.54분 (LC 방법 D).
단계 4: 터트- 부틸 4-[2-( N- [3-[(6- 터트- 부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]벤조일]아닐리노)에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00667
플라스크에서 터트-부틸 4-(2-아닐리노에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(409.8 mg, 1.287 mmol) 및 3-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]벤조산(260.8 mg, 0.6572 mmol)을 DCM(18 mL)에 용해시키고, 이 혼합물에 EDC(215.5 mg, 1.124 mmol), DMAP(96.34 mg, 0.7886 mmol), 및 마지막으로 DIEA(254.9 mg, 1.972 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 30분 후 혼합물에 약간의 변환이 나타났고, 이를 밤새 교반하였지만, 더 이상은 진행되지 않았다. 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민(염산염)(215.5 mg, 1.124 mmol) (새로운 병에서 꺼냄), DMAP(96.34 mg, 0.7886 mmol), 및 DIEA(254.9 mg, 1.972 mmol)를 첨가하고, 65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하여, 약 50%를 변환시켰다. DMAP(80.29 mg, 0.6572 mmol) 및 DIEA(127.4 mg, 0.9857 mmol)를 첨가하고, 75℃로 가열하고 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 1N HCl로 희석하고, EtOAc로 세척하고(2 x, 미량의 MeOH를 첨가하여 용해도를 개선함), 유기층을 합치고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 맑은 오일을 수득하였다. 100% 헥산 내지 100% EtOAc의 얕은 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 산 출발 물질로 오염된 생성물을 수득하였다. 이 물질을 EtOAc에 용해시키고, 1N NaOH(2 x)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 터트-부틸 4-[2-(N-[3-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]벤조일]아닐리노)에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하고(120.3 mg, 26%), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 696.27484, 확인된 값 697.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.83분 (LC 방법 D).
단계 5: 6- 터트- 부틸 - 2-클로로- N- [3-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸-페닐-카바모일]페닐]설포닐-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00668
터트-부틸 4-[2-(N-[3-[(6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]벤조일]아닐리노)에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(120.3 mg, 0.1725 mmol)를 DCM(525 μL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(532 μL, 6.905 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 10 mL의 디에틸 에테르를 첨가하고, 회전 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 10 mL의 디에틸 에테르로 이렇게 증발시키는 것을 2회 더 반복한 다음, 15분 동안 고진공 하에 건조시켜 6-터트-부틸-2-클로로-N-[3-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸-페닐-카바모일]페닐]설포닐-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다(143.5 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 596.2224, 확인된 값 597.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.51분 (LC 방법 D).
단계 6: 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,17-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4,18-테트론
Figure pct00669
NMP(7 mL) 중 6-터트-부틸-2-클로로-N-[3-[2-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)에틸-페닐-카바모일]페닐]설포닐-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산 염)(143.5 mg, 0.1721 mmol)의 용액에 탄산칼륨(167 mg, 1.208 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 165℃에서 가열하고 3일 동안 교반한 다음, 불화세슘(31 mg, 0.2070 mmol)에 이어서 3 Å 분자체를 첨가하고, 혼합물을 캡핑하고, 180℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 용리하여 분자체를 여과한 다음, EtOAc로 여액을 희석하고, 1N HCl로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 여과하고 Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,17-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4,18-테트론을 백색 고형분으로서 수득하였다(28 mg, 29%). ESI-MS m/z 계산된 값 560.2457, 확인된 값 561.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.76분 (LC 방법 D).
단계 7: 8- 터트- 부틸 - 12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,17-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4,18-테트론, 화합물 267(거울상이성질체 1), 및 8- 터트 -부틸-12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,17-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4,18-테트론, 화합물 266(거울상이성질체 2)
Figure pct00670
라세미 8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,17-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4,18-테트론(28 mg, 0.04994 mmol)을, Regis-[R,R]-Whelk-O 컬럼(250 x 10 mm, 5μm 입자 크기) 및 14.0분에 걸쳐 44% MeOH/56% CO2 이동상의 구배(유속 10 mL/분, 주입 부피 = 78/22 MeOH/DMSO 중 70 μL의 23mg/mL 용액)를 사용하는 SFC 크로마토그래피에 의해 키랄 분리하여 2가지 이성질체를 모두 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는, 거울상이성질체 1: 8 터트-부틸-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,17-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4,18-테트론(6.1 mg, 44%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.34 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.72 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.13 (s, 1H), 하나의 H가 NMR에서 흐릿함. ESI-MS m/z 계산된 값 560.2457, 확인된 값 561.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.11분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는, 거울상이성질체 2: 8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,17-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4,18-테트론(6.7 mg, 48%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.34 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.72 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.13 (s, 1H), 하나의 H가 NMR에서 흐릿함. ESI-MS m/z 계산된 값 560.2457, 확인된 값 561.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.11분 (LC 방법 A).
실시예 90: (18S)-21-(4- 터트- 부틸피리딘-2-일)-11,16,16-트리메틸-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(26),5(14),6,8,10,12,23(27),24-옥타엔-2,2,4-트리온, 화합물 4 (부분 입체이성질체 1), 화합물 3 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00671
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-(4- 터트- 부틸-2-피리딜)-3-[[6-[(2-클로로-8-메틸-퀴놀린-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00672
2-클로로-8-메틸-퀴놀린-3-카복실산(92.5 mg, 0.4173 mmol)을 THF(2.5 mL)에 용해시키고 CDI(130 mg, 0.8017 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 5시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(226.8 mg, 0.4156 mmol) 및 DBU(300 μL, 2.006 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸과 1M HCl 용액으로 나누었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 5 mM 수성 HCl 중 10~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[[6-[(2-클로로-8-메틸-퀴놀린-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(염산염)를 황색 고형분으로서 수득하였다(212.2 mg, 65%). ESI-MS m/z 계산된 값 748.3174, 확인된 값 749.6 (M+1)+; 유지 시간: 0.72분 (LC 방법 A).
단계 2: N- [[6-[[1-(4- 터트- 부틸 - 2-피리딜)-3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-8-메틸-퀴놀린-3-카복스아미드
Figure pct00673
터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[[6-[(2-클로로-8-메틸-퀴놀린-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(염산염)(212 mg, 0.2698 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)의 혼합물에 용해시켰다: 디옥산 중 HCl(1 mL의 4 M, 4.000 mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 추가로 건조시켜 N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-8-메틸-퀴놀린-3-카복스아미드(중염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(194 mg, 100%). 유지 시간: 0.72분 ESI-MS m/z 계산된 값 648.26495, 확인된 값 649.6 (M+1)+; 유지 시간: 0.5분 (LC 방법 D).
단계 3: (18S)-21-(4- 터트- 부틸피리딘-2-일)-11,16,16-tri메틸-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(26),5(14),6,8,10,12,23(27),24-옥타엔-2,2,4-트리온, 화합물 4 (부분 입체이성질체 1) 및 (18S)-21-(4- 터트- 부틸피리딘-2-일)-11,16,16-트리메틸-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(26),5(14),6,8,10,12,23(27),24-옥타엔-2,2,4-트리온, 화합물 3 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00674
N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-8-메틸-퀴놀린-3-카복스아미드(중염산염)(194 mg, 0.2686 mmol) 및 K2CO3(277.5 mg, 2.008 mmol)을 NMP(3 mL) 중에서 합치고 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 아세트산에틸과 10% 구연산염 용액으로 나누었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 5 mM 수성 HCl 중 10~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 2가지 입체이성질체를 수득하였다:
부분 입체이성질체 1, 처음으로 용리되는 피크 1: (18S)-21-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-11,16,16-트리메틸-2λ6-티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(26),5(14),6,8,10,12,23(27),24-옥타엔-2,2,4-트리온(중염산염) (33.9 mg, 18%). ESI-MS m/z 계산된 값 612.28827, 확인된 값 613.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.45분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, 두 번째로 용리되는 피크 2: (18S)-21-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-11,16,16-트리메틸-2λ6-티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(26),5(14),6,8,10,12,23(27),24-옥타엔-2,2,4-트리온(중염산염) (25.8 mg, 13%). ESI-MS m/z 계산된 값 612.28827, 확인된 값 613.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.59분 (LC 방법 A).
다음은 상업적으로 이용 가능한 클로로퀴놀린 시약의 목록이다:
2-클로로퀴놀린-3-카복실산
2-클로로-7-메틸-퀴놀린-3-카복실산
2-클로로-6-메틸-퀴놀린-3-카복실산.
다음 표의 화합물은 상기 표에 주어진 상업적으로 이용 가능한 클로로퀴놀린 시약을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다: 각각의 제조된 부분 입체이성질체 쌍에 대해, 5 mM 수성 HCl 중 10~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC에 의해 두 성분 모두를 분리시켰다. 부분 입체이성질체 1은 분리 과정 동안 처음으로 용리되는 이성질체였다. 부분 입체이성질체 2는 두 번째로 용리되는 이성질체였다.
Figure pct00675
Figure pct00676
실시예 91: (14 S )-8- 터트 -부틸 - 12,12,17-트리메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 45 (부분 입체이성질체 1), 및 화합물 44 (부분 입체이성질체 2)의 제조
Figure pct00677
단계 1: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00678
질소 하에 -78℃에서 격렬하게 교반 중인, THF(100 mL) 중 2-브로모피리딘(5.3 mL, 55.584 mmol)의 혼합물에 헥산 중 n-부틸리튬(31.5 mL의 1.8 M, 56.700 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 격렬하게 교반하고, THF(70 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(6.00 g, 22.322 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(200 mL)로 퀀칭시키고 실온까지 가온시켰다. H2O(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaCl(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 생성물인 터트-부틸 (4S)-4-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다 (10.71 g, 105%); ESI-MS m/z 계산된 값 334.2256, 확인된 값 335.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.28분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-옥소-3-(2-피리딜)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00679
터트-부틸 (4S)-4-[3-하이드록시-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10.71 g, 23.472 mmol)를 DCM(90 mL)에 용해시켰다. 용액을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 데스-마틴 페리오디난(13.59 g, 30.439 mmol)을 조금씩 여러 번에 나누어 첨가하였다. 얼음 조를 제거한 상태에서, 혼합물을 질소 하에 교반하였다. 3시간 동안 실온으로 가온시킨 후, LCMS (ELSD)는 출발 물질이 없음을 나타냈다. 포화 수성 중탄산나트륨(250 mL) 중 Na2S2O3의 용액(약 10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. DCM 층을 중탄산나트륨(포화 수성 200 mL x 2)으로 추가로 추출하고, 포화 수성 NaCl(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 갈색 오일(10.66 g)을 플래시 크로마토그래피(DCM에 로딩됨)(120 g의 SiO2, 35분에 걸쳐 0~30% EtOAc/헥산의 구배로 용리함)로 정제하였다. 최종 정제된 질량 = 4.38 g(주황색 오일) 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-옥소-3-(2-피리딜)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(4.38 g, 54%) ESI-MS m/z 계산된 값 332.21, 확인된 값 333.2 (M+1)+; 유지 시간: 3.05분 (LC 방법 B).
단계 3: 터 트- 부틸 (4 S )-4-[(3 E )-3- 터트- 부틸설피닐이미노-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00680
질소 하에 실온에서 교반 중인, 무수 THF(36 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-옥소-3-(2-피리딜)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(5.6 g, 13.476 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.3963 g, 27.181 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드(8.5 mL, 36.589 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, EtOAc(36 mL)로 희석하고, 얼음처럼 차가운 포화 수성 NaCl(72 mL)에 부드럽게 교반하면서 부었다. 형성된 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(2 x 36 mL)로 세척하였다. 여액을 포화 수성 NaCl(72 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일(7.41 g)을 플래시 크로마토그래피(DCM에 로딩됨)(80 g SiO2, 40분에 걸쳐 0~30% EtOAc/헥산의 구배로 용리함)로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 주황색 오일로서 수득하였다 (3.0615 g, 47%); ESI-MS m/z 계산된 값 435.2556, 확인된 값 436.5 (M+1)+; 유지 시간: 6.55분 (LC 방법 C).
단계 4: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-( 터트- 부틸설피닐아미노)-3-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00681
터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.29 g, 4.7312 mmol)를 질소 하에 무수 THF(16.8 mL)에 용해시키고, 드라이 아이스-아세톤 조(-78℃)에서 냉각시키고 5분 동안 교반하였다. 브로모(메틸)마그네슘(THF/톨루엔(1:3, v:v) 중 9 mL의 1.4 M, 12.600 mmol)을 적가하고, 반응물을 드라이 아이스-아세토니트릴 조(-40~30℃)에서 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. EtOAc(50 mL) 및 H2O(50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 층을 포화 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피(DCM에 로딩됨)(25 g의 SiO2, 40분에 걸쳐 0~100% EtOAc/헥산의 구배로 용리함)로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 농축시켜, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색의 거품성 고형분으로서 수득하였다 (2.1258 g, 97%). ESI-MS m/z 계산된 값 451.2869, 확인된 값 452.5 (M+1)+; 유지 시간: 5.02분 (LC 방법 C).
단계 5: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00682
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.1258 g, 4.6124 mmol)를 THF(15 mL) 및 물(3 mL)에 용해시켰다. 분자 요오드(350.0 mg, 0.0710 mL, 1.3762 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc(35 mL)와 포화 중탄산나트륨(35 mL) 중 Na2S2O3(7 g)으로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(50 mL)로 1회 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다 (1.8514 g, 104%); ESI-MS m/z 계산된 값 347.2573, 확인된 값 348.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.46분 (LC 방법 B).
단계 6: 터트- 부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00683
DMSO(5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.245 g, 3.2245 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(2 g, 10.785 mmol)의 혼합물에 DIEA(1.4840 g, 2 mL, 11.482 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(200 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 0~80% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 고형분으로서 수득하였다(516.3 mg, 30%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.51 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.70 (m, 3H), 1.40 - 1.34 (m, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 4H), 1.18 - 1.16 (m, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 503.2566, 확인된 값 504.6 (M+1)+; 유지 시간: 4.44분 (LC 방법 C).
단계 7: 터트- 부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트- 부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00684
THF(2 mL) 중 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(580 mg, 2.7940 mmol)의 용액에 CDI(490 mg, 3.0219 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트(405 mg, 0.6929 mmol)에 이어서 DBU(407.20 mg, 0.4 mL, 2.6748 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄과 염수 용액의 1:1 혼합물로 반응물을 퀀칭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 20~70% EtOAc의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다(400 mg, 80%). ESI-MS m/z 계산된 값 682.3313, 확인된 값 683.7 (M+1)+; 유지 시간: 5.6분 (LC 방법 C).
단계 8: 6- 터트- 부틸- N- [[6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-메틸-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00685
DCM(1.5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(265 mg, 0.3498 mmol)의 용액에 TFA(740.00 mg, 0.5 mL, 6.4899 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 H2O(5 x 20 mL)로 추출하였다. 수성층을 고형 중탄산나트륨으로 염기화시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 6-터트-부틸-N-[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-메틸-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드를 황백색 고형분으로서 수득하였다(153 mg, 74%). ESI-MS m/z 계산된 값 582.2788, 확인된 값 583.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.0분 (LC 방법 B).
단계 9: (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12,17-트리메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 45 (부분 입체이성질체 1), 및 (14 S )-8- 터트- 부틸 - 12,12,17-트리메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 44 (부분 입체이성질체 2)
Figure pct00686
DMF(3 mL) 중 6-터트-부틸-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-메틸-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(306 mg, 0.5207 mmol)의 용액에 K2CO3(250 mg, 1.8089 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 역상 HPLC(20분에 걸쳐 물(5 mM HCl 개질제 포함) 중 20~80% 아세토니트릴의 구배, 유속 40 mL/분)에 의해 정제하여 2가지 이성질체를 각각 백색 고형분으로서 수득하였다:
부분 입체이성질체 1: (14S)-8-터트-부틸-12,12,17-트리메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (59.1 mg, 18%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.68 - 8.57 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.21 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 5H), 1.57 - 1.40 (m, 6H), 1.30 - 1.22 (m, 10H), 1.07 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 562.2726, 확인된 값 563.0 (M+1)+; 유지 시간: 2.39분 (LC 방법 B).
부분 입체이성질체 2: (14S)-8-터트-부틸-12,12,17-트리메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (55.4 mg, 17%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.85 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.98 (q, J = 11.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 562.2726, 확인된 값 563.0 (M+1)+; 유지 시간: 2.29분 (LC 방법 B).
실시예 92 : 터트-부틸 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00687
50L 반응기를 작동시키고, 재킷은 20℃로, 교반 속도는 150 rpm으로, 환류 응축기는 10℃로 설정하고, 질소 퍼징을 설정하였다. MeOH(2.860 L) 및 메틸 (E)-3-메톡시프로프-2-에노에이트(2.643 kg, 22.76 mol)를 첨가하고, 반응기를 캡핑하였다. 반응물을 40℃의 내부 온도로 가열하고, 재킷 온도를 40℃에서 유지하도록 시스템을 설정하였다. 하이드라진 수화물(1300 g의 55% w/w, 22.31 mol)을 30분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 여러번 나누어 첨가하였다. 반응물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민(2.483 kg, 3.420 L, 24.54 mol)을 여러번 나누어 첨가하였다. 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 MeOH(2.860 L) 중 Boc 무수물 (디-터트-부틸 디카보네이트)(4.967 kg, 5.228 L, 22.76 mol)의 용액을 여러번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 부분적으로 농축시켜 MeOH를 제거하여, 맑은 연한 호박색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 50 L 반응기로 옮겨서 교반하고, 물(7.150 L) 및 헵탄(7.150 L)을 첨가하였다. 첨가로 인해 소량의 생성물이 침전되었다. 수성층을 깨끗한 용기 내로 배수시키고, 계면 및 헵탄 층을 여과하여 고형분(생성물)을 분리하였다. 수성층을 반응기로 다시 옮기고, 수집된 고형분을 반응기 내에 다시 넣하고 수성층과 혼합하였다. 점적 깔때기를 반응기에 추가하고 아세트산(1.474 kg, 1.396 L, 24.54 mol)을 로딩하고 적가하였다. 재킷을 0℃로 설정하여 퀀칭 발열을 흡수하였다. 첨가가 완료된 후(pH = 5), 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고형분을 수집하고, 물(7.150 L)로 세척하고, 물(3.575 L)로 한 번 더 세척하였다. 결정질 고형분을 20 L 회전증발 벌브 내로 옮기고, 헵탄(7.150 L)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 30분 동안 슬러리화하고, 1~2부피의 용매를 증류로 제거하였다. 회전증발 플라스크 내의 슬러리를 여과하고, 고형분을 헵탄(3.575 L)으로 세척하였다. 고형분을 진공에서(50℃, 15 mbar)에서 추가로 건조시켜 터트-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트를 거친 결정질 고형분으로서 수득하였다(2921 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H).
실시예 93 : 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00688
단계 1: 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에탄올
Figure pct00689
얼음조에서, 테트라하이드로푸란(10.00 mL) 중 수소화리튬 알루미늄(293 mg, 7.732 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(3.0 mL) 중 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]아세트산(1.002 g, 5.948 mmol)을 30분에 걸쳐, 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 적가하였다. 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조로 냉각시키고, 물(295 μL, 16.36 mmol), 수성 수산화나트륨(297 μL의 6 M, 1.784 mmol)에 이어서 물(884 μL, 49.07 mmol)로 순차적으로 퀀칭시켜 혼합물 중 과립형 고형분을 수득하였다. 셀라이트를 사용해 고형분을 여과하고, 침전물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 황산마그네슘으로 추가로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 테트라하이드로푸란 및 디에틸 에테르가 잔류하는 상태의 생성물을 수득하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 직접 다음 단계로 진행시켰다.
단계 2: 터트- 부틸 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00690
터트-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트(1.043 g, 5.660 mmol), 2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에탄올(916 mg, 5.943 mmol), 및 트리페닐포스핀(1.637 g, 6.243 mmol)을 테트라하이드로푸란(10.48 mL) 중에서 합치고, 반응물을 얼음조에서 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.288 g, 1.254 mL, 6.368 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 16시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 증발시키고, 생성된 물질을 아세트산에틸(30 mL)과 1N 수산화나트륨(30 mL)으로 나누었다. 유기층을 분리하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산(0~30%) 중 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트를 수득하였다(1.03 g, 57%). ESI-MS m/z 계산된 값 320.13, 확인된 값 321.1 (M+1) +; 유지 시간: 0.72분 (LC 방법 J).
단계 3: 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]-1 H- 피라졸
Figure pct00691
터트-부틸-3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-카복실레이트(1.03 g, 3.216 mmol)를 디클로로메탄(10.30 mL)과 트리플루오로아세트산(2.478 mL, 32.16 mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 오일을 아세트산에틸(10 mL)과 포화 중탄산나트륨 용액으로 나누었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시켜 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]-1H-피라졸을 수득하였다(612 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 220.08, 확인된 값 221.0 (M+1)+; 유지 시간: 0.5분 (LC 방법 J).
단계 4: 터트- 부틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00692
터트-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트(687 mg, 2.770 mmol), 3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]-1H-피라졸(610 mg, 2.770 mmol), 및 신선한 분쇄 탄산칼륨(459 mg, 3.324 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드(13.75 mL)에서 합쳤다. 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(62 mg, 0.554 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 15분 동안 교반하였다. 생성된 고형분을 수집하고 물로 세척하였다. 고형분을 디클로로메탄에 용해시키고 황산마그네슘을 이용해 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 터트-부틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트를 수득하였다(1.01 g, 84%). ESI-MS m/z 계산된 값 431.12, 확인된 값 432.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.88분 (LC 방법 J).
단계 5: 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00693
터트-부틸 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트(1.01 g, 2.339 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.8 mL, 23.39 mmol)을 디클로로메탄(10 mL) 중에서 합치고, 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시켰다. 헥산을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켜 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산을 수득하였다(873 mg, 99%); ESI-MS m/z 계산된 값 375.06, 확인된 값 376.1(M+1)+; 보유 시간: 0.69분 (LC 방법 J).
실시예 94 : 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00694
단계 1: 7-(브로모메틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄
Figure pct00695
1000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각조, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기를 트리페닐포스핀(102.7 mL, 443.2 mmol) 및 디클로로메탄(1 L)으로 채워 맑은 무색 용액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 냉각조를 아세톤으로 채웠다. 용기 온도가 -15℃에 이를 때까지 냉각조에 드라이아이스를 나누어 첨가하였다. 첨가 깔때기를 디클로로메탄(220 mL, 10 mL/g) 중 브롬(22.82 mL, 443.0 mmol)의 용액으로 채우고, 이어서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 드라이 아이스를 냉각조에 나누어 첨가하여 용기 온도를 -15℃로 유지하였다. 브롬의 첨가가 완료된 후, 담황색 현탁액을 -15℃에서 15분 동안 계속 교반하였고, 이 시점에서 현탁액을 -30℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일 메탄올(50 g, 402.6 mmol), 피리딘(35.82 mL, 442.9 mmol), 및 디클로로메탄(250 mL, 5 mL/g)의 용액으로 채웠다. 그런 다음, 맑은 담황색 용액을, 용기 온도를 -30℃로 유지하면서, 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 맑은 연황색 반응 혼합물을 용기 온다가 -5℃가 되도록 점진적으로 가온시킨 다음, -5℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 헥산(2000 mL)에 부어 침전물을 형성시켰다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 20 mm의 셀라이트 층이 포함된 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 맑은 여액을 감압 하에(20℃의 수조 온도) 농축시켜 약간의 침전물이 존재하는 황색 오일을 수득하였다. 오일을 약간의 헥산으로 희석하고, 실온에서 15분 동안 방치한 다음, 20 mm의 셀라이트 층이 포함된 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 맑은 여액을 감압 하에(20℃의 수조 온도) 농축시켜 7-(브로모메틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄을 맑은 황색 오일로서 수득하였다(70 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.06 - 0.84 (m, 4H), 0.71 (ddd, J = 9.1, 5.1, 4.0 Hz, 2H), 0.54 (dddd, J = 8.6, 4.8, 3.8, 1.0 Hz, 2H).
단계 2: 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세토니트릴
Figure pct00696
1000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 보조 용기로서 사용되는 냉각조, J-Kem 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 용기를 질소 대기 하에 7-(브로모메틸)디스피로[2.0.2.1]헵탄(35 g, 187.1 mmol) 및 디메틸 설폭시드(245 mL)로 충진하여 맑은 호박색 용액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 용기 온도를 19℃로 기록하였다. 그런 다음, 용기를 고형분으로서 첨가된 시안화나트륨(11.46 g, 233.8 mmol)으로 한 꺼번에 충진하여 어두운 색의 용액을 생성하였고, 15분에 49℃까지 점진적인 발열이 나타났다. 몇 분 후, 용기 온도가 감소하기 시작하였고, 계속해서 혼합물을 실온에서 밤새(약 15시간) 교반하였다. 어두운 색의 반응 혼합물을 얼음처럼 차가운 포화 탄산나트륨 용액(500 mL)으로 퀀칭시킨 다음, 분별 깔때기로 옮기고 디에틸 에테르(500 mL)로 분리하였다. 유기상을 제거하고, 잔류 수성상을 디에틸 에테르(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(500 ml)으로 세척하고, 황산나트륨(200 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 맑은 호박색 여액을 감압 하에(수조 온도 20℃) 농축시켜 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세토니트릴을 맑은 짙은 호박색 오일로서 수득하였다(21 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.02 - 0.88 (m, 4H), 0.79 - 0.70 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H).
단계 3: 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세트산
Figure pct00697
EtOH(32 mL) 중 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세토니트릴(2.1 g, 14.19 mmol)의 용액에 수산화나트륨(5.12 g, 128.0 mmol)에 이어서 물(13 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 교반하고 70℃로 밤새 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 6 N 염산을 첨가하여 수성상을 pH = 1로 조절하고 (탁한 침전물을 생성됨), 디에틸 에테르(3x)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세트산을 주황색 고형분으로서 수득하고(2.19 g, 99% 수율, 98% 순도), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J = 9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.81 (dddd, J = 8.9, 5.2, 3.9, 0.5 Hz, 2H), 0.69 (ddd, J = 8.9, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 2H).
단계 4: 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올
Figure pct00698
얼음/수조에서 냉각시킨 테트라하이드로푸란(33.71 mL)에 용해시킨 수소화리튬 알루미늄(827.4 mg, 902.3 μL, 21.80 mmol)에, 테트라하이드로푸란(7.470 mL) 중 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일아세트산(2.552 g, 16.77 mmol)을 15분에 걸쳐, 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/수조로 냉각시키고, 물(838.4 mg, 838.4 μL, 46.54 mmol)에 이어서 수산화나트륨(1.006 mL의 5 M, 5.031 mmol), 이어서 물(2.493 g, 2.493 mL, 138.4 mL)을 서서히 첨가하여 순차적으로 퀀칭시켜, 백색의 과립형 슬러리를 수득하고, 이를 셀라이트를 이용해 여과하였다. 여과된 고형분을 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 진공 하에 약 300 mbar에서 및 30℃ 수조에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 진공 하에 약 300 mbar에서 및 30℃ 수조에서 농축시킨 다음, 진공 하에 약 30초 동안 농축시켜 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올을 수득하고(2.318 g, 100%), 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.64 (s, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.82 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 0.65 (s, 2H), 0.50 (d, J = 3.6 Hz, 2H).
단계 5: 터트- 부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00699
테트라하이드로푸란(36.78 mL) 중 터트-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트(2.942 g, 15.97 mmol) 및 2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에탄올(2.318 g, 16.77 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(4.399 g, 16.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트(3.391 g, 3.302 mL, 16.77 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다(약간의 발열이 나타남). 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 진공에서 제거하였다. 미정제 잔류물에 톨루엔(23.54 mL)을 첨가하고, 침전물이 점진적으로 결정화됨에 따라 혼합물을 밤새 교반하였다. 셀라이트로 슬러리화한 다음, 침전물을 여과하고, 톨루엔(8.705 mL)으로 세척하고, 톨루엔(8.705 mL)으로 다시 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 얕은 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-카복실레이트를 수득하였다(3.449 g, 71%). ESI-MS m/z 계산된 값 304.17868, 확인된 값 305.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.82분 (LC 방법 J).
단계 6: 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-1 H- 피라졸
Figure pct00700
터트-부틸 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-카복실레이트(5.304 g, 17.43 mmol)를 디클로로메탄(53.04 mL)과 트리플루오로아세트산(29.81 g, 20.14 mL, 261.4 mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 120분 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 오일을 아세트산에틸과 포화 중탄산나트륨 용액으로 나누고, 층을 분리하였다. 수성층을 아세트산에틸로 2회 추가로 추출한 다음, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켜 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸을 오일로서 수득하였다(3.56 g, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 204.12627, 확인된 값 205.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.59분 (LC 방법 J).
단계 7: 터트 -부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00701
터트-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트(4.322 g, 17.42 mmol), 3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸(3.559 g, 17.42 mmol), 및 탄산칼륨(2.891 g, 20.92 mmol)을 무수 디메틸 설폭시드(71.18 mL)에서 합쳤다. 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄(391.1 mg, 3.487 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(136.9 mL)로 희석하고 15분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고형분을 여과하고 물로 세척하였다. 고형분을 디클로로메탄에 용해시키고 황산마그네슘을 이용해 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 터트-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(5.69 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 0.65 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 0.52 (d, J = 1.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 415.16626, 확인된 값 360.0 (M-tBu)+; 유지 시간: 2.09분 (LC 방법 A).
단계 8: 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산
Figure pct00702
터트-부틸 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트(5.85 g, 14.07 mmol)를 디클로로메탄(58.5 mL)과 트리플루오로아세트산(16.26 mL, 211.1 mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 생성된 고형분에 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 감압 하에 디에틸 에테르를 제거하였다. 디에틸 에테르를 2회 더 반복하여 증발시켜 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산을 백색 고형분으로서 수득하였다(5.06 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 0.85 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.52 (d, J = 1.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 359.10367, 확인된 값 360.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.16분 (LC 방법 A).
실시예 95 : 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00703
단계 1: 터트- 부틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00704
터트-부틸 2,6-디클로로피리딘-3-카복실레이트(15.0 g, 60.5 mmol) 및 (3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)보론산(13.46 g, 63.48 mmol)을 합치고, 에탄올(150 mL) 및 톨루엔(150 mL)에 완전히 용해시켰다. 물(30 mL) 중 탄산나트륨(19.23 g, 181.4 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.096 g, 1.814 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 남은 고형분을 물(100 mL)과 아세트산에틸(100 mL)로 나누었다. 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 0%~20% 아세트산에틸의 구배)로 정제하였다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(10분 동안 100% 헥산의 등용매 구배, 이어서 헥산 중 0~5% 아세트산에틸의 구배)로 정제하여 터트-부틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(18.87 g, 49.68 mmol, 82%). 1H NMR (400 MHz, 디메틸 솔폭시드-d6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 6.99 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 1.00 (t, J = 5.5 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 379.13504, 확인된 값 380.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.57분 (LC 방법 A).
단계 2: 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실산
Figure pct00705
터트-부틸 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실레이트(18.57 g, 48.89 mmol)를 디클로로메탄(200 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(60 mL, 780 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세트산에틸(100 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(1 x 100 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세트산에틸(75 mL)에 현탁하고, 수성 염산(1 N, 1 x 75 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고형분(17.7 g)을 디클로로메탄(35 mL) 중 슬러리로서 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 슬러리를 여과한 다음 차가운 디클로로메탄으로 헹구어 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실산을 백색 고형분으로서 수득하였다(11.35 g, 35.06 mmol, 72%). 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 323.1, 확인된 값 324.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.96분 (LC 방법 A).
실시예 96 : (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온의 제조
Figure pct00706
단계 1: 터트- 부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00707
1 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각조, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올(15 g, 95.39 mmol) 및 디클로로메탄(225 mL, 15 mL/g)으로 채워 맑은 연황색 용액을 만들었다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 냉각조를 분쇄된 얼음/물로 채우고, 포트 온도를 0℃까지 낮추었다. 첨가 깔때기를 트리에틸아민(12.55 mL, 124.0 mmol)으로 채운 다음, 5분에 걸쳐 순수하게 적가하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 그런 다음, 첨가 깔때기를 디클로로메탄(225 mL)에 용해시킨 디-터트-부틸 디카보네이트(22.89 g, 104.9 mmol)로 채웠다. 그런 다음, 맑은 담황색 용액을 30분에 걸쳐 적가하였는데, 그 결과 적당한 기체가 발생하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 냉각조를 제거하고, 생성된 맑은 연황색 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 물(75 mL)로 분리하였다. 유기상을 제거하고 포화 염화나트륨 용액(75 mL)으로 세척하고, 황산나트륨(150 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 맑은 연황색 오일(30 g)을 원하는 미정제 생성물로서 수득하였다. 60분에 걸쳐 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메틸 알코올의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄과 함께 액체 로딩)로 물질을 정제하여 50 mL의 분획을 수집하였다. 원하는 생성물 분획을 합치고 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(22 g, 0.0855 mol, 90% 수율)를 맑은 담황색 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.38 (td, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 6.6, 3.5 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 16.7, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 14.2, 10.4 Hz, 17H), 1.24 (s, 3H).
단계 2: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐 옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00708
터트-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50.5 g, 196.22 mmol) 및 트리에틸아민(39.711 g, 54.698 mL, 392.44 mmol)을 디클로로메탄(500 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 얼음 수조에서 30분 동안 냉각시켰다. 염화 메실(24.725 g, 16.706 mL, 215.84 mmol)을 30분에 걸쳐 적가한 다음, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(200 mL)으로 반응물을 퀀칭시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 중탄산나트륨(200 mL) 및 물(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 상을 버리고, 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 터트-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐 옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(64.2 g, 93%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 335.1766, 확인된 값 336.4 (M+1)+; 유지 시간: 5.54분 (LC 방법 C).
단계 3: 터트- 부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00709
터트-부틸 2,2-디메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(64.2 g, 191.38 mmol)를 디옥산(650 mL)에 용해시킨 다음, 수산화암모늄(650 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃로 18시간 동안 가열하였다. 18시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 1M 수산화나트륨(200 mL)으로 희석한 다음, 디에틸 에테르(3 x 650 mL)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 합쳐진 유기상을 물(2 x 200 mL)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(48.9 g, 95%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 256.2151, 확인된 값 257.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.70분 (LC 방법 C).
단계 4: 터트- 부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00710
디메틸 설폭시드(75 mL) 중 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.91 g, 34.8 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(6.13 g, 34.8 mmol)에 탄산칼륨(4.91 g, 35.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 주변 온도로 냉각시키고, 4시간 동안 추가로 교반하였다(총 16시간). 반응 혼합물을 물(200 mL) 중 염산(35 mL의 1 M, 35.00 mmol)에 서서히 붓고(약간의 거품 생성) 아세트산에틸(250 mL)로 희석시켰다. 유기상을 분리하고 100 mL의 염수로 세척하였다. 황산나트륨을 이용해 유기상을 건조시키고, 셀라이트를 이용해 여과하고, 진공에서 농축시켜 암황색 오일을 수득하였다. 헥산 중 0% 내지 100%의 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하였다. 순수 분획(9.0 g)과 순수하기 않은 분획(3 g) 모두를 수집하였다. 헥산 중 0%~100% 아세트산에틸의 구배로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 순수하지 않은 분획을 정제하여, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(총 10.0 g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸 솔폭시드-d6) δ 7.52 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.79 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 18.0, 9.3 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 12.9, 10.6 Hz, 15H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 412.21442, 확인된 값 413.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.34분 (LC 방법 K).
단계 5: 터트- 부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00711
파트 A: 테트라히드로푸란(150 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(11.4 g, 30.34 mmol)에 카보닐 디이미다졸(5.9 g, 36 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 카보닐 디이미다졸(0.5 g, 3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 추가로 교반하였다(총 2시간).
파트 B: 파트 A에서 제조한 활성화된 에스테르에, 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(10.0 g, 24.24 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(7.5 mL, 50. mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물(200 mL) 중 구연산(25.1 g, 130.6 mmol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하여 대략 pH = 3까지 산성화시켰다. 혼합물이 혼탁해졌지만 침전물은 형성되지 않았다. 혼합물을 아세트산에틸(400 mL)로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 셀라이트를 이용해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을, 0~80 아세트산에틸/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 거품으로서 수득하였다(13.82 g, 74%); 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.40 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 (dt, J = 18.3, 9.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.79 (td, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.52 (dt, J = 15.4, 8.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 11.4 Hz, 10H), 1.33 - 1.25 (m, 5H), 1.17 (s, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 769.2636, 확인된 값 770.1 (M+1)+; 유지 시간: 3.48분 (LC 방법 K).
단계 6: 2-클로로-{ N }-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (중염산염)
Figure pct00712
디클로로메탄(75 mL) 중 터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(13.8 g, 17.92 mmol)에 염산(15 mL의 4 M, 60.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 100 mL의 아세트산에틸로 희석하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 추가로 100 mL의 아세트산에틸로 희석하기를 반복하여 2-클로로-{N}-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염)를 거품으로서 수득하였다(13.5 g, 101%). 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (tt, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.8, 7.3 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 5H), 1.24 (s, 3H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 669.2112, 확인된 값 670.0 (M+1)+; 유지 시간: 2.26분 (LC 방법 K).
단계 7: 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00713
NMP(120 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (중염산염)(12.9 g, 17.36 mmol)에 탄산칼륨(9.64 g, 69.8 mmol)에 이어서 불화세슘(2.69 g, 17.7 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 물(400 mL)에 붓고, 혼합물을 염산(27.0 mL의 6 M, 162.0 mmol)으로 서서히 산성화시켰다. 배지 프릿을 사용하여 침전물을 수집하고 50 mL의 물로 3회 세척하였다. 고형분을 1시간 동안 공기 건조시킨 다음, 아세트산에틸(400 mL)에 용해시켰다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 0~100% 아세트산에틸/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 6.3 g의 순수 생성물 및 6 g의 순수하지 않은 분획을 수집하였다. 순수하지 않은 분획을 0~5% 메탄올/디클로로메탄의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순물로부터 생성물을 잘 분리하였다. 순수한 생성물 분획을 합쳐서 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(7.4 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 1H), 3.15 (dt, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 633.2345, 확인된 값 634.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.23분 (LC 방법 L).
단계 8: (14 R )-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 및 (14 S )-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00714
라세미 12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(7.4 g)을 150 mL의 아세토니트릴에 용해시키고 키랄 SFC로 정제하였다. ChiralPak AS-H (250 x 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기) 및 70 mL/분의 유속으로 25% 아세토니트릴:메탄올 (90:10))/75% 이산화탄소 이동상을 사용하는 키랄 SFC 크로마토그래피로 샘플을 분리하여 (14R)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 처음으로 용리되는 거울상이성질체로서 수득하고(2.91 g, 53%); 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H); ESI-MS m/z 계산된 값 633.2345, 확인된 값 634.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분; (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체로서 수득하였다(3.0 g, 54%) 1H NMR (400 MHz, 디메틸 설폭시드-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.90 (d, J = 10.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 633.2345, 확인된 값 634.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.2분 (LC 방법 A).
실시예 97 : 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00715
단계 1: 4- 터트 -부틸-1-옥시도-피리딘-1-윰
Figure pct00716
2 L 둥근 바닥 플라스크에서, 4-터트-부틸피리딘(73.030 g, 81 mL, 529.34 mmol)을 빙초산(600 mL)에 첨가하였다. 다음으로, 과산화수소(물 중 30%, 450 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 공기 중에서 4시간 동안 환류시켰다. 과산화수소(물 중 30%, 450 mL)를 추가로 첨가하고, 환류를 밤새(16시간) 계속하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 나머지 용액을 포화 탄산나트륨 용액으로 중화시킨 다음, 염화메틸렌(2 x 500 mL) + 클로로포름:이소프로판올(3:1, v:v, 3 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 4-터트-부틸-1-옥시도-피리딘-1-윰을 수득하였다(89 g, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 151.0997, 확인된 값 152.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.92분 (LC 방법 B).
단계 2: 4- 터트 -부틸-2-클로로-피리딘
Figure pct00717
4-터트-부틸-1-옥시도-피리딘-1-윰(50.6 g, 301.18 mmol)을 반응 플라스크에 넣고 얼음조에서 냉각시켰다. POCl3(250 mL)을 반응 플라스크에 서서히 첨가하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 그 후, 온도를 20℃까지 서서히 낮추고, 진공 하에 증발시켜 용매를 혼합물로부터 제거한 다음, 중화를 위해 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 내용물을 아세트산에틸(2 x 800 mL)을 사용해 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을, 헥산 중 0~30% 아세트산에틸의 구배를 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-터트-부틸-2-클로로-피리딘을 호박색 액체로서 수득하였다(38.6 g, 72%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 169.0658, 확인된 값 170.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.11분 (LC 방법 B).
단계 3: 2-브로모-4- 터트 -부틸-피리딘
Figure pct00718
프로피오니트릴(450 mL) 중 4-터트-부틸-2-클로로-피리딘(27.07 g, 151.58 mmol) 및 브롬화트리메틸실릴(170.52 g, 150 mL, 1.092 mol)의 용액을 환류 하에 21시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 진공 펌핑하여 용매를 제거하고, 중화를 위해 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 플라스크 내의 내용물을 아세트산에틸(2 x 800 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을, 헥산 중 0~30% 아세트산에틸의 구배를 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-터트-부틸-피리딘을 호박색 액체로서 수득하였다(34.2 g, 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 213.0153, 확인된 값 214.3 (M+1)+; 유지 시간: 5.01분 (LC 방법 C).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-( 터트 -부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00719
2-브로모-4-터트-부틸-피리딘(6 g, 26.623 mmol)을 디에틸 에테르(60 mL)에 용해시키고, 용액을 질소 분위기 하에 드라이 아이스 아세톤 조(<-70℃)에서 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중 12 mL의 2.5 M, 30.00 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 냉각조에서 40분 동안 교반하였다. 터트-부틸 (4S)-4-[(3Z)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.45 g, 11.79 mmol)를 THF(5 mL) 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 내지 -40℃에서 45분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물(80 mL)과 EtOAc(100 mL) 사이에서 분리시켰다. 퀀칭된 이 혼합물을 2개의 층으로 분리하고, 수성층을 EtOAc(100 mL)로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 0~20% 아세트산에틸의 구배를 사용해 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(4.87 g, 79%). ESI-MS m/z 계산된 값 493.3338, 확인된 값 494.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.01분 (LC 방법 B).
단계 5: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00720
터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.87 g, 9.37 mmol)를 THF(43 mL) 및 물(8.3 mL)에 용해시켰다. 분자 요오드(750 mg, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 52℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc(200 mL)와 포화 NaHCO3(200 mL) 중 Na2S2O3(60 g)으로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(100 mL)로 한 번 더 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(3.9 g, 102%). ESI-MS m/z 계산된 값 389.3042, 확인된 값 390.7 (M+1)+; 유지 시간: 2.94분 (LC 방법 B).
단계 6: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00721
DMSO(10 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.9 g, 9.5104 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(3 g, 16.178 mmol)의 혼합물에 DIEA(5 mL, 28.706 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(100 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(2x100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 0~80% EtOAc의 구배를 사용해 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 고형분으로서 수득하였다(3.66 g, 67%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.51 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.73 (dtd, J = 21.5, 10.6, 4.4 Hz, 1H), 2.05(s,1H), 1.94 - 1.73 (m, 3H), 1.42 - 1.35 (m, 10H), 1.32 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 4H), 1.26 (d, J = 0.9 Hz, 9H), 1.21 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 545.3036, 확인된 값 546.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분 (LC 방법 H).
실시예 98: N- [3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00722
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-1-[(4 S )-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]에테논
Figure pct00723
3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로판-1-올(8.3 g, 50.142 mmol)을 DCM(100 mL)에 용해시켰다. NEt3(14 mL, 100.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 풍선 하에 얼음 수조에서 5분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(11 mL, 78.036 mmol)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축시키고, 잔류물을 MeOH와 THF의 혼합물(각각 20 mL)에 용해시켰다. 물(20 mL) 중 LiOH(1 g, 41.757 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 물과 DCM(각각 50 mL)으로 분리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(50 mL x 2)으로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-1-[(4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]에타논(10.3 g, 77%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 253.129, 확인된 값 254.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.41분 (LC 방법 B).
단계 2: 3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로파날
Figure pct00724
2,2,2-트리플루오로-1-[(4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]에타논(7 g, 26.26 mmol)을 DCM(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 데스-마틴 페리오디난(12.895 g, 28.88 mmol)을 1분 이내에 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 질소(풍선) 하에 교반하면서 얼음조를 제거하였다. 2시간 후, 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 중 NaS2O3(약 10 g)의 혼합 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. DCM 층을 NaHCO3(포화 수성 50 mL x 2)으로 추가로 추출하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하여, 실리카 겔 크로마토그래피(Rf: 0.48 3/1 헥산/EtOAc)에 의해 잔류물을 정제하여 3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로파날을 수득하였다(5.58 g, 80%). ESI-MS m/z 계산된 값 251.1133, 확인된 값 252.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.54분 (LC 방법 B).
단계 3: N- [3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
Figure pct00725
3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로파날(7.5 g, 28.36 mmol)을 실온의 DCM(70 mL)에 용해시켰다. 2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.45 g, 27.896 mmol)에 이어서 황산마그네슘(18 g, 148.79 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(358 mg, 1.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 더 많은 DCM으로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축시키고, 헥산 중 5~60% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드를 수득하였다(9.8 g, 93%). ESI-MS m/z 계산된 값 354.1589, 확인된 값 355.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.12분 (LC 방법 B).
실시예 99 : (14S)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 362) 및 (14S)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 361)의 제조
Figure pct00726
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로 프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00727
THF(6 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(350 mg, 0.9315 mmol)의 용액에 CDI(150 mg, 0.9251 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(271 mg, 0.5535 mmol)에 이어서 DBU(275 μL, 1.839 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 아세트산 에틸의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)에 이어서 100% 디클로로만 내지 디클로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용하여 두 번째 실리카 겔 컬럼(40 g 컬럼)으로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(309 mg, 66%). ESI-MS m/z 계산된 값 846.29016, 확인된 값 847.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.98분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S )-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00728
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(309 mg, 0.3647 mmol)를 DCM(14 mL)에 용해시키고, 혼합물에 HCl(디옥산 중 4M)(3.0 mL, 12.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 수성 탄산나트륨으로 반응물을 대략 pH 8까지 염기화하였다. 그런 다음, 이를 아세트산에틸로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 추출한 다음 염수로 추가로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 746.23773, 확인된 값 747.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.4분 (LC 방법 A).
단계 2: 단계 1의 물질과 K2CO3(560 mg, 4.052 mmol), 3Å 분자체, 및 DMSO(14 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)로 정제하여 (14S)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다(99 mg, 38%). ESI-MS m/z 계산된 값 710.26105, 확인된 값 711.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.81분 (LC 방법 A).
단계 3: (14 S )-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 362) 및 (14 S )-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 361)
Figure pct00729
(14S)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(2가지 부분 입체이성질체의 혼합물, 98 mg, 0.1379 mmol)을 다음 방법을 사용해 SFC로 정제하였다: ChiralPaK IC (250 x 21.2 mm, 5 μm) 컬럼, 40℃, 이동상 41% MeOH, 59% CO2, 유속 70 mL/분, 농도 MeOH:DMSO(90:10) 중 30 mg/mL, 주입 부피 500 μL, 압력 166 bar, 파장 278 nm. 2가지 부분 입체이성질체를 분리하였다:
부분 입체이성질체 1: 황백색 고형분: (14S)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (44.22 mg, 90%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 47.2, 7.8 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 24.4, 8.3 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.96 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 18.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 710.26105, 확인된 값 711.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.8분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: 황백색 고형분: (14S)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (42.62 mg, 87%). ESI-MS m/z 계산된 값 710.26105, 확인된 값 711.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.83분 (LC 방법 A).
실시예 100 : (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 356), 및 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 355)의 제조
Figure pct00730
단계 1: 터트 -부틸 (4 R )-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00731
THF(1.80 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(300 mg, 0.8338 mmol)의 용액에 CDI(168.8 mg, 1.041 mmol) (THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(428.7 mg, 0.8756 mmol)을 THF(1.80 mL)의 용액으로서 첨가하고, 이어서 DBU(398.6 mg, 2.618 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc로 희석하고, HCl(932.2 μL의 6 M, 5.593 mmol)을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 물(1x) 및 염수(1x)로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켜 백색 거품을 수득하고, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 (2) 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(330 mg, 48%). ESI-MS m/z 계산된 값 830.3341, 확인된 값 831.8 (M+1)+; 유지 시간: 0.82분 (LC 방법 D).
단계 2: 2-클로로- N- [[6-[3-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00732
터트-부틸 (4R)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(330 mg, 0.3969 mmol)를 DCM(1.44 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(1.22 mL, 15.89 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물을 농축 건조시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거하였다. 1 mL의 톨루엔을 다시 첨가하고 회전 증발에 의해 제거한 다음(45℃ 수조), 진공 하에 건조시켜 2-클로로-N-[[6-[[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세트산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(335.5 mg, 100%); ESI-MS m/z 계산된 값 730.2817, 확인된 값 731.7 (M+1)+; 유지 시간: 0.57분 (LC 방법 D).
단계 3: (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1 H- 피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 356), 및 (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1 H- 피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 355)
Figure pct00733
NMP(20 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-(2-피리딜)프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(335.5 mg, 0.3969 mmol)의 용액에 탄산칼륨(384.1 mg, 2.779 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 165℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석하고, EtOAc(1 x)로 추출하였다. 유기상을 염수(1 x )로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 LuNa C18 (2) 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 처음으로 용리되는 부분 입체이성질체로서, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하고(110 mg, 80%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.91 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 1.60 (s, 4H), 1.55 (s, 4H), 1.47 (s, 1H), 1.19 (s, 1H), 0.83 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 0.67 - 0.60 (m, 2H), 0.50 (d, J = 9.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 694.305, 확인된 값 695.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.98분 (LC 방법 A), 두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체로서, (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다 (70 mg, 51%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.74 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.90 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 0.84 (q, J = 4.1, 3.6 Hz, 4H), 0.65 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 2H), 0.51 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 694.305, 확인된 값 695.7 (M+1)+; 유지 시간: 2.0분 (LC 방법 A).
실시예 102 : (14S)-8-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, (부분 입체이성질체 1, 화합물352) 및 (14S)-8-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 351)의 제조
Figure pct00734
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00735
THF(5 mL) 중 2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카복실산(143 mg, 0.4417 mmol)의 용액에 CDI(78 mg, 0.4810 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(170 mg, 0.3472 mmol)에 이어서 DBU(200 μL, 1.337 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄과 염수 용액의 1:1 혼합물로 반응물을 퀀칭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을, 15.0분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 정제하여 [이동상 A = H2O (5 mM HCl 포함). 이동상 B = CH3CN] 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(152 mg, 55%); ESI-MS m/z 계산된 값 794.30286, 확인된 값 795.4 (M+1)+; 유지 시간: 0.63분 (LC 방법 G).
단계 2: (14 S )-8-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, (부분 입체이성질체 1, 화합물 352) 및 (14 S )-8-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 351)
Figure pct00736
TFA(150 μL, 1.947 mmol) 및 DCM(450 μL)(TFA-DCM을 1:4로 미리 혼합된 용액) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-(3-플루오로-5-이소부톡시-페닐)피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(152 mg, 0.1911 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 NMP(5 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(331 mg, 2.395 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15분에 걸쳐 30~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 용리되는 부분 입체이성질체 1로서 (14S)-8-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하고(11.6 mg, 18%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.05 (dp, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 7H); ESI-MS m/z 계산된 값 658.27374, 확인된 값 659.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.95분 (LC 방법 A), 용리되는 부분 입체이성질체 2로서 (14S)-8-[3-플루오로-5-(2-메틸프로폭시)페닐]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다 (19.8 mg, 31%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 7H); ESI-MS m/z 계산된 값 658.27374, 확인된 값 659.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.95분 (LC 방법 A).
실시예 103 : 3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00737
단계 1: 터트 -부틸 3-(3,3-디메틸부톡시)피라졸-1-카복실레이트
Figure pct00738
5000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브/컨트롤러, 첨가 깔때기, 수냉식 환류 응축기, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에, 터트-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카복실레이트(100 g, 0.5429 mol) 및 테트라하이드로푸란(1200 mL, 12 mL/g)을 충진하여 맑은 담황색 용액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 그런 다음 용기에, 고형분으로서 첨가된 3,3-디메틸부탄-1-올(52.6 g, 0.5972 mol)을 한꺼번에 넣고 이어서 고형분으로서 첨가된 트리페닐포스핀(156.6 g, 0.5972 mol)을 한꺼번에 넣었다. 그런 다음, 생성된 맑은 담황색 용액을, 순수하게 적가된 디이소프로필 아조디카복실레이트(맑은 적황색 액체)(117.6 mL, 0.5972 mol)로 1시간에 걸쳐 처리한 결과 40℃까지 점진적인 발열이 나타나고, 맑은 밝은 호박색 용액이 생성되었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50℃의 포트 온도로 가열하고, LC/MS 분석에 의해 출발 물질의 완전한 소모를 나타난 때의 상태를 2시간 동안 상태를 유지하였다. 맑은 호박색 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 맑은 짙은 호박색 오일을 톨루엔(800 mL)에 현탁하고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 그 동안 고형분이 침전되었다(트리페닐포스핀 산화물 MW = 278.28). 걸쭉한 슬러리를 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 옮겨 톨루엔(150 mL)으로 세척한 다음 30분 동안 당겼다. 황백색 고형 필터 케이크를 E28965-202-FC-TPO로 표지하였는데, 이는 LC/MS에 의하면 트리페닐포스핀 산화물과 일치하였다. 맑은 호박색 여액을 감압 하에 농축시켜 맑은 호박색 오일을 수득하였다. 이 물질을, 100% 헥산 내지 헥산 중 20% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 컬럼 플래시 컬럼 크로마토그래피(셀라이트를 이용한 고형분 로딩, 1.5 kg 실리카 RediSep 컬럼)에 의해 정제하여 450 mL의 분획을 수집하였다. 생성물을 헥산 중 약 5% EtOAc에 용리시킨다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축시켜, 무색 오일을 수득하고, 이를 방치하여 고형화시켜 백색 고형분(110 g, 0.410 mol, 75% 수율)을 원하는 생성물 터트-부틸 3-(3,3-디메틸부톡시)피라졸-1-카복실레이트로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 268.17868, 확인된 값 279.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.26분 (LC 방법 A).
단계 2: 3-(3,3-디메틸부톡시)-1 H- 피라졸
Figure pct00739
5000 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 가열 맨틀, J-Kem 온도 프로브, 수냉식 환류 응축기, 첨가 깔때기, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 질소 분위기 하에 용기에 터트-부틸 3-(3,3-디메틸부톡시)피라졸-1-카복실레이트(110 g, 0.4099 mol), 디클로로메탄(440 mL, 4 mL/g), 및 메틸 알코올(440 mL, 4 mL/g)을 채워 맑은 무색 용액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 첨가 깔때기를 1,4-디옥산(307.5 mL, 1.230 mol) 중 4 몰 HCl로 채우고, 이어서 이를 1시간에 걸쳐 적가한 결과 30℃까지 점진적인 발열이 나타났다. 생성된 맑은 담황색 용액을 45℃의 포트 온도로 가열하고, LC/MS 분석에 의해 반응 완료가 나타난 태의 상태를 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 터트-부틸 메틸 에테르(1200 mL)에 용해시킨 다음, 분별 깔때기로 옮기고 2 몰 수산화나트륨 용액(615 mL, 1.230 mol)으로 나누었다. 유기상을 제거하고, 잔류 수성상을 터트-부틸 메틸 에테르(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염화나트륨 용액(500 ml)으로 세척하고, 황산나트륨(300 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 맑은 담황색 여액을 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물 3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸로서 맑은 연황색 오일을 수득하였다(67 g, 0.398 mol, 97% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 7.7, 7.0 Hz, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 0.94 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 168.12627, 확인된 값 169.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.26분 (LC 방법 A).
다음 표의 피라졸 시약은 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00740
실시예 104 : 3-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00741
단계 1: 1-(3-하이드록시피라졸-1-일)에테논
Figure pct00742
교반 막대 및 응축기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 1H-피라졸-5-올(4.97 g, 59.11 mmol) 및 피리딘(25 mL, 309.1 mmol)으로 채웠다. 혼합물을 95℃에서 교반하였다. 피리딘(10 mL, 123.6 mmol) 중 아세트산 무수물(5.6 mL, 59.35 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 고형 잔류물을 40 mL의 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 1-(3-하이드록시피라졸-1-일)에타논을 수득하였다(6.96 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 2: 3-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-1 H- 피라졸
Figure pct00743
1-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(1.16 g, 9.0 mmol), (1-메틸시클로프로필)메탄올(0.80 g, 9.3 mmol), 및 PPh3(2.67 g, 10.1 mmol)을 20 mL의 THF 중에서 혼합하고 0℃로 냉각시켰다. DIAD(2 mL, 10.1 mmol)를 적가하였다. 혼합물이 실온에 도달하도록 밤새 방치하였다. EtOAc(100 mL)를 첨가하고, 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 22% Ph3PO로 오염된 1.1 g의 생성물 및 400 mg 순수한 1-(3-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(합친 수율 1.5 g, 최대 69%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.43 (m, 2H); 0.56 (m, 2H); 1.21 (s, 3H); 2.56 (s, 3H); 4.00 (s, 2H); 5.97 (d, 1H); 8.04 (d, 1H).
1-(3-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(1.5 g, 최대 6.2 mmol)을 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 6N 수성 NaOH(1.27 mL, 7.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 헵탄으로 스트리핑하고, 실리카 상에 코팅하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카; 헵탄/EtOAc 9:1→1:1)에 의해 정제하여 3-((1-메틸시클로프로필)메톡시)-1H-피라졸을 무색 오일로서 수득하였다(790 mg, 84%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.41 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 1.22 (s, 3H); 3.92 (s, 2H); 5.73 (d, 1H); 7.34 (d, 1H).
실시예 105 : 3-(시클로프로필메톡시)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00744
DMF(20 mL) 중 1-(3-하이드록시-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(2.3 g, 18 mmol, 1당량) 및 K2CO3(3.79 g, 27.4 mmol, 1.5당량)의 현탁액에 (브로모메틸)시클로프로판(2.7 g, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃(100℃ 외부 온도)에서 4시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc(100 mL) 및 H2O(50 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 1회 추출하고, 유기층을 합치고, H2O(50 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고 농축시켰다. 헵탄 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 자동화된 컬럼 크로마토그래피(120 g 실리카)에 의해 잔류물(3.7 g 오일)를 정제하였다. 생성물 함유 분획을 풀링하고 농축시켜 1-(3-(시클로프로필메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온을 오일로서 수득하고(2.22 g, 67.6% 수율), 이를 결정화시켜 고형분을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 8.21 (d, 1H); 6.19 (d, 1H); 4.01 (d, 2H); 2.47 (s, 3H); 1.28-1.20 (m, 1H); 0.58-0.52 (m, 2H); 0.35-0.30 (m, 2H) ppm
1-(3-(시클로프로필메톡시)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-온(2.22 g, 12.3 mmol)을 MeOH(40 mL)에 용해시키고, 30% NaOH(1.81 g, 13.6 mmol, 1.1당량)를 첨가하고, H2O(2 mL)를 첨가하여 희석시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 이 시점 후에 샘플의 NMR 분석은 완전한 변환을 나타냈다. 용매를 농축시키고 EtOAc(25 mL) 및 H2O(6 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 농축 건조시켜 3-(시클로프로필메톡시)-1H-피라졸을 무색 오일로서 수득하였다(1.42 g, 83% 수율). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 7.35 (d, 1H); 5.75 (d, 1H); 3.98 (d, 2H); 1.34-1.24 (m, 1H); 0.65-0.58 (m, 2H); 0.37-0.32 (m, 2H) ppm.
다음 표는 상업적으로 이용 가능한 피라졸 및 환형 요소 시약의 목록을 포함한다:
Figure pct00745
실시예 106 : (14S,17R)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 320)의 제조
Figure pct00746
(14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (25 mg, 0.04375 mmol), 3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸 (37 mg, 0.2199 mmol), 헥사페닐-1,7-디팔라다노나시클로[5.5.5.01,4.01,11.01,14.02,4.05,7.07, 9.07,16]헵타데카-2,5,8,11,13,16-헥사엔-4,10,15-트리온 (2 mg, 0.0022 mmol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (4 mg, 0.0069 mmol), Cs2CO3 (36 mg, 0.110 mmol), 및 DMF (530 μL)의 혼합물을 1분 동안 질소를 버블링하여 탈기한 다음 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸(37 mg, 0.2199 mmol), 헥사페닐-1,7-디팔라다노나시클로[5.5.5.01,4.01,11.01,14.02,4.05,7.07,9.07,16] 헵타데카-2,5,8,11,13,16-헥사엔-4,10,15-트리온 (2 mg, 0.0022 mmol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판 (4 mg, 0.006913 mmol), 및 Cs2CO3 (36 mg, 0.110 mmol)의 더 많은 시약을 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 질소를 버블링하여 탈기한 다음, 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 2 mL의 물, 2 mL의 5:1 DCM/MeOH로 희석한 다음, 0.6 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH 4를 나타낼 때, 혼합물을 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 5:1 DCM/MeOH(2 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 40 mg/mL의 1:1 MeOH/ACN에 용해시키고, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)를 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2의 구배(10분에 걸쳐 15~50%)로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 다음 표적 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(4.5 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.36 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.02 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.59 - 1.37 (m, 3H), 1.00 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 658.305, 확인된 값 659.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.58분 (LC 방법 A).
다음 표의 화합물은 상기 실시예들에서 제조한 피라졸 시약 및 상기 표에 제공된 상업적으로 이용 가능한 피라졸 및 환형 요소 시약을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
Figure pct00750
실시예 107 : (14S,17R)-8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온의 제조
Figure pct00751
단계 1: (14 S ,17 R )-8-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 325)
Figure pct00752
(14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (25 mg, 0.0437 mmol), 2-(4,4-디플루오로시클로헥센-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (43 mg, 0.176 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.3 mg, 0.0045 mmol), DMF (437 μL), 및 수성 중탄산나트륨(260 μL의 1 M, 0.2600 mmol)의 혼합물을 1분 동안 질소를 버블링하여 탈기한 다음 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 2 mL의 물, 2 mL의 5:1 DCM/MeOH로 희석한 다음, 0.6 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH 4를 나타낼 때, 혼합물을 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 5:1 DCM/MeOH(2 mL)로 추출하였다. 잔류물을 40 mg/mL의 1:1 MeOH/ACN에 용해시키고, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)를 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2의 구배(10분에 걸쳐 15~50%)로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 다음 표적 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-8-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(23 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 3.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 4H), 2.19 (ddt, J = 20.4, 13.6, 7.5 Hz, 3H), 1.94 (dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.42 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 608.2381, 확인된 값 609.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.26분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S ,17 R )-8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 324)
Figure pct00753
(14S,17R)-8-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(20.00 mg, 0.0329 mmol), Pd(OH)2(11.54 mg의 20% w/w, 0.0164 mmol), 및 EtOAc(1 mL)의 혼합물을 질소 풍선압 하에 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 EtOH(1 mL)에 용해시키고, PtO2(3.731 mg, 0.0164 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55 psi 수소에서 Par 쉐이커로 2시간 동안 수소화시키고, 셀라이트를 이용해 여과하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 MeOH에 용해시키고 0.45 μm 필터를 통해 여과하고, 여액을 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2의 구배(10분에 걸쳐 15~50%)로 용리시키는 분취 SFC로 정제하여 표적 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (1.7 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 - 8.52 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 6H), 1.85 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.59 - 1.36 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 610.2538, 확인된 값 611.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.31분 (LC 방법 S).
실시예 108 : (14S,17R)-8-시클로부틸-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 330)의 제조
Figure pct00754
DMF(520 μL) 중 (14S)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(30 mg, 0.05249 mmol), 브로모(시클로부틸)징크(THF 중 315 μL의 0.5 M, 0.1575 mmol), 및 Pd(PPh3)4(6 mg, 0.005192 mmol)의 혼합물을 1분 동인 질소로 버블링하고, 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 더 많은 시약: 브로모(시클로부틸)징크(630 μL의 0.5 M, 0.3150 mmol) 및 Pd(PPh3)4(6 mg, 0.005192 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 2 mL의 물, 2 mL의 5:1 DCM/MeOH로 희석한 다음, 0.6 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH 3를 나타낼 때, 혼합물을 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 5:1 DCM/MeOH(2 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 1:1 MeOH/ACN에 용해시키고, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기, 400 μL의 연속 주입 부피)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 (수집된 분획을 증발시킨 후) 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17S)-8-시클로부틸-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(15.8 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 2H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 5H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.64 - 1.43 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 546.24133, 확인된 값 547.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.29분 (LC 방법 A).
실시예 109 : (14S,17R)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 318)의 제조
Figure pct00755
(14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(250 mg, 0.4375 mmol), (6-플루오로-2-피리딜)보론산(185 mg, 1.313 mmol), Pd(dppf)Cl2(32 mg, 0.044 mmol), 아세토니트릴(4.4 mL), 및 NaHCO3(2.6 mL의 1 M, 2.600 mmol)의 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링하여 탈기한 다음, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 2 mL의 물, 2 mL의 5:1 DCM/MeOH로 희석한 다음, 0.5 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH 4를 나타낼 때, 혼합물을 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 5:1 DCM/MeOH(2 mL)로 추출하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(12 g SiO2, 15분에 걸쳐 헥산 중 50~80% EtOAc)로 정제하여 표적 물질을 수득하였다: (14S,17R)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(180 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.95 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.80 (dt, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (q, J = 12.1, 10.8 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 587.2115, 확인된 값 588.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.14분 (LC 방법 A).
다음은 상업적으로 이용 가능한 보론산 시약의 목록이다:
Figure pct00756
다음 표의 화합물은 상기 표에 주어진 보론산을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00757
Figure pct00758
Figure pct00759
Figure pct00760
Figure pct00761
Figure pct00762
실시예 110 : (14S,17R)-8-[6-(시클로부틸메톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 313)의 제조
Figure pct00763
DMF(550 μL) 중 시클로부틸메탄올(16 μL, 0.170 mmol)의 용액에 [비스(트리메틸실릴)아미노]나트륨(THF 중 170 μL의 1 M, 0.170 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1분 동안 교반한 후, (14S,17R)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(20 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 5 mL의 DCM으로 희석한 다음, 0.2 mL의 1 N HCl 및 5 mL의 물을 첨가하였다(pH 시험지 < 4). 혼합물을 나누고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-8-[6-(시클로부틸메톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(10.3 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.05 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 2.82 (hept, J = 7.7 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 12.1, 7.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 5H), 1.77 (s, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.60 (dd, J = 12.4, 7.9 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.4, 5.9 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 653.27844, 확인된 값 654.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.47분 (LC 방법 A).
다음은 상업적으로 이용 가능한 알코올 시약의 목록이다:
2-메틸프로판-1-올
시클로프로필메탄올
2,2-디메틸프로판-1-올
2-시클로프로필에탄올
3,3-디메틸부탄-1-올
에탄올
다음 표의 화합물은 상기 표에 주어진 알코올 시약을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00764
Figure pct00765
Figure pct00766
다음 표의 화합물은 상기 실시예들에서 제조한 피라졸 시약, 상기 표에 주어진 피라졸, 알코올, 및 보론산 시약을 사용하고, (14S,17S)-8-브로모-12,12-디메틸-17-(피리딘-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00767
Figure pct00768
Figure pct00769
실시예 111 : (14S,17R)-8-브로모-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 및 (14S,17S)-8-브로모-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온의 제조
Figure pct00770
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00771
6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카복실산(510 mg, 2.157 mmol) 및 CDI(350 mg, 2.159 mmol)의 혼합물을 THF(3.6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 45분 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(587 mg, 1.076 mmol)에 이어서 DBU(725 μL, 4.848 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 중 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 (플래시 크로마토그래피: 40 g SiO2, 20분에 걸쳐 헥산 중 10~80% EtOAc의 구배) 원하는 생성물을 수득하였다: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(707 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.94 - 5.81 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 4H), 1.41 (d, J = 4.2 Hz, 9H), 1.35 (s, 5H), 1.33 (s, 4H), 1.32 - 1.24 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산된 값 762.1966, 확인된 값 764.9 (M+1)+; 유지 시간: 0.64분 (LC 방법 D).
단계 2: 6-브로모- N- [[6-[[1-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00772
DCM(5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(707 mg, 0.925 mmol)의 용액에 TFA(2.2 mL, 28.56 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축 건조시킨 다음, THF(2 x 20 mL)로 공동 증발시키고, 이어서 16시간 동안 실온에서 고진공 하에 건조시켜, 6-브로모-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)을 수득하였다(984 mg, 106%). ESI-MS m/z 계산된 값 662.14417, 확인된 값 665.0 (M+1)+; 유지 시간: 0.39분 (LC 방법 D).
단계 3: (14 S ,17 R )-8-브로모-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 및 (14 S ,17 S )-8-브로모-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00773
DMA(10 mL) 중 6-브로모-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(984 mg, 0.978 mmol) 및 탄산칼륨(811 mg, 5.868 mmol)의 혼합물을 140℃에서 7시간 동안 가열하고, 얼음조로 냉각시키고, 100 mL의 EtOAc 및 30 mL의 물로 희석한 다음, 15 mL의 1 M HCl(K2CO3의 양의 2.5x)로 희석하여, 시험지로 pH 2가 되는 혼합물을 생성하였다. 혼합물을 나누고 유기층을 분리하였다. 수성층을 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 DMSO(100 mg/mL)에 용해시키고 1부피의 DMA로 희석하였다. 이 용액을, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2의 구배(10분에 걸쳐 40~70%)로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 (수집된 분획을 증발시킨 후) 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음 용리되는 물질: (14S,17R)-8-브로모-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (139 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.35 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.98 (dd, J = 12.1, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (d, J = 28.3 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 625.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.28분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 물질: (14S,17S)-8-브로모-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (145 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.71 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.32 - 1.29 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 626.1675, 확인된 값 627.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.35분 (LC 방법 A).
실시예 112 : (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 305)의 제조
Figure pct00774
3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸(89 mg, 0.529 mmol), 헥사페닐-1,7-디팔라다노나시클로[5.5.5.01,4.01,11.01,14.02,4.05,7.07,9.07,16]펩타데카-2,5,8,11,13,16-헥사엔-4,10,15-트리온(6 mg, 0.0066 mmol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판(12 mg, 0.021 mmol), Cs2CO3(172 mg, 0.528 mmol), 및 DMF(1.3 mL)의 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링하여 탈기한 다음, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 2 mL의 물, 2 mL의 DCM으로 희석한 다음, 0.6 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH 4를 나타낼 때, 혼합물을 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 40 mg/mL의 1:1 MeOH/ACN에 용해시키고, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (28.2 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.30 (s, 3H), 4.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.00 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 714.36755, 확인된 값 715.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.72분 (LC 방법 A).
실시예 113 : (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 307)의 제조
Figure pct00775
(14S,17R)-8-브로모-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(55 mg, 0.088 mmol), (6-플루오로-2-피리딜)보론산(37 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)Cl2(6.4 mg, 0.0087 mmol), 아세토니트릴(968 μL), 및 NaHCO3(520 μL의 1 M, 0.52 mmol)의 혼합물을 1분 동안 질소를 버블링하여 탈기한 다음, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 2 mL의 물, 2 mL의 5:1 DCM/MeOH로 희석한 다음, 0.5 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH 4를 나타낼 때, 혼합물을 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 5:1 DCM/MeOH(2 mL)로 추출하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(4 g SiO2, 15분에 걸쳐 헥산 중 20~80% EtOAc)로 정제하여 표적 물질을 수득하였다: (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(25.5 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.25 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (q, J = 9.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 643.2741, 확인된 값 644.6 (M+1)+; 유지 시간: 1.33분 (LC 방법 A).
실시예 114 : (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[6-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 303)의 제조
Figure pct00776
DMF 중 3,3-디메틸부탄-1-올(360 μL의 0.25 M, 0.09 mmol)의 용액에 [비스(트리메틸실릴)아미노]나트륨(90 μL의 1 M, 0.09 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1분 동안 교반한 후, 이를 (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(11.6 mg, 0.018 mmol)에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 5 mL의 DCM으로 희석한 다음, 0.2 mL의 1 N HCl 및 5 mL의 물을 첨가하였다(pH 시험지 < 4). 혼합물을 나누고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[6-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (6.7 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 4H), 1.73 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.02 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 725.3723, 확인된 값 726.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.75분 (LC 방법 A).
실시예 115 : (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[6-(시클로부틸 메톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 302)의 제조
Figure pct00777
DMF 중 시클로부틸메탄올(174 μL의 0.25 M, 0.043 mmol)의 용액에 [비스(트리메틸실릴)아미노]나트륨(44 μL의 1 M, 0.044 mmol)을 첨가하고 실온에서 1분 동안 교반하고, 이를 (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(5.6 mg, 0.0087 mmol)에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 200분 동안 교반하고, 5 mL DCM으로 희석한 다음, 0.2 mL의 1 N HCl 및 5 mL 물을 첨가하였다(pH 시험지 < 4). 혼합물을 나누고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[6-(시클로부틸메톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (2.8 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 1H), 6.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.02 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.82 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 9.8, 6.1 Hz, 2H), 1.94 (tq, J = 16.3, 8.4 Hz, 5H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 - 1.43 (m, 5H), 1.33 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.341, 확인된 값 710.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.62분 (LC 방법 A).
실시예 116 : (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[6-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 301)의 제조
Figure pct00778
DMF 중 2-시클로프로필에탄올(대략 174.0 μL의 0.25 M, 0.043 mmol)의 용액에 [비스(트리메틸실릴)아미노]나트륨(THF 중 대략 43.50 μL의 1 M, 0.043 mmol)을 첨가하고 실온에서 1분 동안 교반하고, 이를 (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(5.6 mg, 0.008699 mmol)에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 200분 동안 교반하고, 5 mL DCM으로 희석한 다음, 0.2 mL의 1 N HCl 및 5 mL 물을 첨가하였다(pH 시험지 < 4). 혼합물을 나누고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[6-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (2.3 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.31 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.69 - 1.41 (m, 5H), 1.33 (s, 9H), 1.26 (s, 2H), 0.93 - 0.80 (m, 1H), 0.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.14 (d, J = 5.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.341, 확인된 값 710.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.59분 (LC 방법 A).
실시예 117 : (14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 및 (14S,17S)-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온의 제조
Figure pct00779
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-( 터트 -부틸설피닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00780
2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘(6.6 g, 28.62 mmol)을 디에틸 에테르(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 드라이아이스 아세톤 조에서 냉각시키고, 질소 풍선 하에 15분 동안 교반하였다. n-BuLi(헥산 중 11.5 mL의 2.5 M, 28.75 mmol)를 1분 이내에 첨가하였다. 연황색의 용액을 <-70℃에서 45분 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.4 g, 14.31 mmol)를 THF(8 mL + 2 mL 헹굼)의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 추가로 교반하였다. NH4Cl(40 mL, 포화 수용액)에 이어서 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 동일한 조건에서 360 mg 규모로 제조한 또 다른 배치의 미정제 물질과 합쳤다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 10~80% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 유리질 고형분으로서 수득하였다(6.96 g, 91% 조정 수율). ESI-MS m/z 계산된 값 505.2586, 확인된 값 506.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.79분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-아미노-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00781
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(7.45 g, 13.997 mmol)를 THF(100 mL)와 물(20 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 분자 요오드(1.05 g, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 50℃ 오일조에서 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, Na2S2O3(50 mL의 포화 수성 NaHCO3 중 5 g)으로 처리하고, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 농축시켰다. DCM 중 0~10% MeOH의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-[(6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 거품으로서 수득하였다(4.6 g, 78%). ESI-MS m/z 계산된 값 401.229, 확인된 값 402.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.86분. (LC 방법 B).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00782
터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.6 g, 10.88 mmol)를 DMSO(6 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1.92 g, 10.90 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 이어서 Na2CO3(3.5 g, 33.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 예열된 110℃의 오일조에서 넣고, 질소 풍선하에 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)과 EtOAc(50 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 더 많은 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 5~50% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 거품으로서 수득하였다(3.7738 g, 60%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 9.3, 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.26 (s,1H), 3.52 (dt, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 2.76 (dtd, J = 25.7, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.49- 1.28 (m, 15H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 557.2284, 확인된 값 558.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.84분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00783
6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카복실산(510 mg, 2.16 mmol) 및 CDI(350 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 THF(3.6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 45분 동안 60℃에서 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(600 mg, 1.076 mmol)에 이어서 DBU(726 μL, 4.85 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 중 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 정제하여(플래시 크로마토그래피: 40 g SiO2, 헥산 중 10~35% EtOAc) 원하는 생성물을 수득하였다: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(590 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (dq, J = 13.7, 7.5, 6.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (ddd, J = 17.1, 10.3, 6.5 Hz, 2H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.35-5.16 (m, 1H), 4.50-4.17 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.11 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 1H), 1.8-1.65 (m, 2H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 9H), 1.35-1.25 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 776.1193, 확인된 값 776.9 (M+1)+; 유지 시간: 0.8분 (LC 방법 D).
단계 5: 6-브로모-2-클로로- N- [[6-[[3-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00784
DCM(4 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-브로모-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(590 mg, 0.7602 mmol)의 용액에 TFA(1.8 mL, 23.36 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용액을 농축 건조시킨 다음, THF(2 x 20 mL)로 공동 증발시키고, 실온에서 고진공 하에 16시간 동안 건조시켜, 6-브로모-2-클로로-N-[[6-[[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐-3-카복스아미드(아세트산염)를 수득하였다(772 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 674.0689, 확인된 값 676.9 (M+1)+; 유지 시간: 0.5분 (LC 방법 D).
단계 6: (14 S ,17 R )-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 및 (14 S ,17 S )-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00785
DMA(7.7 mL) 중 6-브로모-2-클로로-N-[[6-[[3-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(772 mg, 0.7583 mmol) 및 탄산칼륨(629 mg, 4.551 mmol)의 혼합물을 140℃에서 7시간 동안 가열하고, 얼음조로 냉각시키고, 100 mL의 EtOAc 및 30 mL의 물에 이어서 15 mL의 1 M HCl로 희석하여 시험지로 pH = 2인 혼합물을 생성하였다. 혼합물을 나누고 유기층을 분리하였다. 수성층을 100 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 DMSO(100 mg/mL)에 용해시키고 1부피의 DMA로 희석하였다. 이 용액을, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2의 구배(10분에 걸쳐 40~70%)로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 (수집된 분획을 증발시킨 후) 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 부분 입체이성질체: (14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (101 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.54 - 5.41 (m, 2H), 3.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 1.96 (p, J = 6.0 Hz, 3H), 1.68 (s, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.55 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 638.0923, 확인된 값 639.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.79분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체: (14S,17S)-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (77 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.55 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.34 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 5H), 1.72 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 638.0923, 확인된 값 639.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.86분 (LC 방법 A).
실시예 118 : (14S,17R)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 306)의 제조
Figure pct00786
(14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(45 mg, 0.07037 mmol), 3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸(47 mg, 0.28 mmol), 헥사페닐-1,7-디팔라다노나시클로 [5.5.5.01,4.01,11.01,14.02,4.05,7.07,9.07,16] 헵타데카-2,5,8,11,13,16-헥사엔-4,10,15-트리온(3.1 mg, 0.0034 mmol), (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판(6.2 mg, 0.011 mmol), Cs2CO3(92 mg, 0.28 mmol), 및 DMF(700 μL)의 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링하여 탈기한 다음 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 2 mL의 물, 2 mL의 DCM으로 희석한 다음, 0.6 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH = 4를 나타낼 때, 혼합물을 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 40 mg/mL의 1:1 MeOH/ACN에 용해시키고, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 다음을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-8-[3-(3,3-디메틸부톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (6.0 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.01 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 726.29236, 확인된 값 727.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.15분 (LC 방법 A).
실시예 119 : (14S,17R)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 308)의 제조
Figure pct00787
(14S,17R)-8-브로모-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(48 mg, 0.075 mmol), (6-플루오로-2-피리딜)보론산(32 mg, 0.23 mmol), Pd(dppf)Cl2(5.5 mg, 0.0075 mmol), 아세토니트릴(840 μL), 및 NaHCO3(446 μL의 1 M, 0.446 mmol)의 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링하여 탈기한 다음 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 2 mL의 물, 2 mL의 5:1 DCM/MeOH로 희석한 다음, 0.5 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 시험지가 pH 4를 나타낼 때, 혼합물을 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 5:1 DCM/MeOH(2 mL)로 추출하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(4 g SiO2, 15분에 걸쳐 헥산 중 10~40% EtOAc)로 정제하여 표적 물질을 수득하였다: (14S,17R)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (47.8 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.95 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (tt, J = 17.0, 7.9 Hz, 3H), 7.58 (ddd, J = 24.3, 13.5, 7.8 Hz, 4H), 6.97 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.1, 6.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 12.4, 8.2 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.65 (d, J = 11.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 655.19885, 확인된 값 656.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.78분 (LC 방법 A).
실시예 120 : (14 S ,17 R )-8-[6-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 304)의 제조
Figure pct00788
DMF 중 3,3-디메틸부탄-1-올(610 μL의 0.25 M, 0.152 mmol)의 용액에 [비스(트리메틸실릴)아미노]나트륨(152 μL의 1 M, 0.152 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1분 동안 교반한 후, 이 용액을 (14S,17R)-8-(6-플루오로피리딘-2-일)-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(20 mg, 0.0305 mmol)에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 5 mL의 DCM으로 희석한 다음, 0.2 mL의 1 N HCl 및 5 mL의 물을 첨가하였다(pH 시험지 < 4). 혼합물을 나누고, 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을, 21.2 x 250 mm 2-PIC 컬럼(5 μm 입자 크기)을 통해 메탄올 중 5 mM NH3 내지 CO2(10분에 걸쳐15~50%)의 구배로 용리하는 분취 SFC로 정제하여, 목표 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: (14S,17R)-8-[6-(3,3-디메틸부톡시)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-17-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (4.3 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 4H), 6.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 8H), 1.02 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값
실시예 121 : (14S)-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 358) 및 (14S)-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 357)의 제조
Figure pct00789
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4 - [3-( 터트 -부틸설피닐아미노)-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00790
터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-
피롤리딘-1-카복실레이트(10 g, 26.496 mmol)를 THF(150 mL)에 용해시켰다. 질소 풍선 하에 드라이 아이스 아세톤 조를 사용하여 용액을 -78℃로 냉각시키고 5분 동안 교반하였다. 이소프로필 염화마그네슘(THF 중 125 mL의 1.3 M, 162.50 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 약 -35℃까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. EtOAc(200 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(200 mL)로 한 번 더 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(12.5 g, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 402.2916, 확인된 값 403.6 (M+1)+; 유지 시간: 4.02분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-4-(3-아미노-4-메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00791
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(12.5 g, 26.39 mmol)를 THF(180 mL)와 물(36 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 분자 요오드(2 g, 7.86 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc(300 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(300 mL) 중 Na2S2O3(50 g)로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(200 mL)로 한 번 더 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 1M HCl(500 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르(300 mL)로 추출하였다. 수성층을 2.5 M NaOH로 염기화시키고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노-4-메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(6.8 g, 82%). ESI-MS m/z 계산된 값 298.262, 확인된 값 299.7 (M+1)+; 유지 시간: 2.69분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[4-메틸-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00792
DMSO(20 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노-4-메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.8 g, 21.64 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(7.5 g, 40.44 mmol)의 혼합물에 DIEA(12 mL, 68.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc(300 mL)와 포화 중탄산나트륨(500 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 더 많은 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 용액을 염수(2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 0~70% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[4-메틸-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트를 고형분으로서 수득하였다(8.1 g, 79%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.52 (dt, J = 18.4, 10.7 Hz, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.07 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.50 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 16H), 1.23 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 454.2614, 확인된 값 455.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.77분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00793
THF(5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(175 mg, 0.47 mmol)의 용액에 CDI(77 mg, 0.47 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[4-메틸-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트(151.5 mg, 0.33 mmol)에 이어서 DBU(200 μL, 1.34 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 10% 구연산 용액에 이어서 염수로 추가 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)에 이어서 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용하는 제2 실리카 겔 컬럼(24 g 컬럼)을 이용해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(155 mg, 57%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.41 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.69 (q, J = 10.1, 9.6 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.36 (d, J = 15.9 Hz, 9H), 1.31 - 1.26 (m, 4H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 811.31055, 확인된 값 812.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.49분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로 프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 358) 및 (14 S )-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로 프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 357)
Figure pct00794
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(145 mg, 0.18 mmol)를 DCM(4.0 mL)에 용해시키고, 혼합물에 HCl(디옥산 중 2 mL의 4 M, 8.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(5 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 그런 다음, 물질을 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 2-클로로-N-[[6-[[1-[2-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸]-2-메틸-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 711.2581, 확인된 값 712.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.76분.
물질을 K2CO3(175 mg, 1.266 mmol), 3Å 분자체, 및 DMSO(5 mL)와 바이알에서 합치고, 이를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 질소 스트림 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 C18 컬럼 및 30~99% A1B1 구배(아세토니트릴-물(+5 mmol HCl), 15분 방법 x 4 주입)를 사용하는 HPLC-MS 방법을 이용해 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다:
부분 입체이성질체 1, 더 극성인 황갈색 고형분: (14S)-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (25.55 mg, 42%) ESI-MS m/z 계산된 값 675.28143, 확인된 값 676.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.33분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, 덜 극성인 황갈색 고형분: (14S)-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(18.18 mg, 30%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.56 (d, J = 28.2 Hz, 7H), 1.20 (s, 1H), 0.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 8H). ESI-MS m/z 계산된 값 675.28143, 확인된 값 676.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.4분 (LC 방법 A).
실시예 122 : (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 354), 및 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 353)의 제조
Figure pct00795
단계 1: 터트 -부틸 (4 R )-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 1, 및 터트 -부틸 (4 R )-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00796
THF(600 μL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 CDI(56.28 mg, 0.35 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[4-메틸-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜틸]피롤리딘-1-카복실레이트(132.7 mg, 0.29 mmol)를 THF(600 μL) 중 용액으로서 첨가하고, 이어서 DBU(132.8 mg, 0.8723 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc로 희석한 다음, HCl(310 μL의 6 M, 1.864 mmol)을 첨가하자, 수성층의 pH = 1이 되었다. 층을 분리하고 유기층을 물과 염수(1x)로 세척한 다음 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켜 백색 거품을 수득하고, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 LuNa C18(2) 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여, 용리되는 부분 입체이성질체 1로서: 터트-부틸 (4R)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 45%); 및 용리되는 부분 입체이성질체 2로서, 터트-부틸 (4R)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(55 mg, 50%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 2-클로로- N- [[6-[[1-[2-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸]-2-메틸-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드, 부분입체이성질체 1
Figure pct00797
터트-부틸 (4R)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.06278 mmol)(부분 입체이성질체 1)를 DCM(218.2 μL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(193.6 μL, 2.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물을 농축 건조시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고, 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거하였다. 1 mL의 톨루엔을 다시 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거한 다음, 고진공을 이용해 건조시켜 2-클로로-N-[[6-[[1-[2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸]-2-메틸-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다(50.87 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 695.30206, 확인된 값 696.7 (M+1)+; 유지 시간: 0.75분 (LC 방법 D).
단계 3: (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1 H- 피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1 (화합물 56)
Figure pct00798
NMP(3 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[[1-[2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸]-2-메틸-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드, 부분 입체이성질체 1(트리플루오로아세트산염)(50.87 mg, 0.06278 mmol)의 용액에 탄산칼륨(60.76 mg, 0.4396 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 165℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석시키고, EtOAc(1 x)로 추출하였다. 유기상을 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 LuNa C18(2) 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1을 백색 고형분으로서 수득하였다(28 mg, 68%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.88 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.57 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.20 (s, 1H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 - 0.78 (m, 4H), 0.64 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 2H), 0.50 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 2H). NMR 중 2개의 양성자는 물 또는 DMSO-d6 신호에 의해 가려짐. ESI-MS m/z 계산된 값 659.3254, 확인된 값 660.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.75분 (LC 방법 M).
단계 4: 2-클로로- N- [[6-[[1-[2-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸]-2-메틸-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00799
터트-부틸 (4R)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(55 mg, 0.069 mmol)(부분 입체이성질체 2)를 DCM(240 μL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(213 μL, 2.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물을 농축 건조시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거하였다. 1 mL의 톨루엔을 다시 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거한 다음, 고진공을 이용해 건조시켜 2-클로로-N-[[6-[[1-[2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸]-2-메틸-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드, 부분 입체이성질체 2 (트리플루오로아세트산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다(55.96 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 695.30206, 확인된 값 696.7 (M+1)+; 유지 시간: 0.75분 (LC 방법 D).
단계 5: (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1 H- 피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 55)
Figure pct00800
NMP(3 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[[1-[2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸]-2-메틸-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드, 부분 입체이성질체 2(트리플루오로아세트산염)(55.96 mg, 0.069 mmol)의 용액에 탄산칼륨(66.84 mg, 0.4836 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 165℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석시키고, EtOAc(1 x)로 추출하였다. 유기상을 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 LuNa C18(2) 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-(프로판-2-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2를 백색 고형분으로서 수득하였다(27.2 mg, 60%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.83 (dq, J = 19.6, 6.6, 6.0 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 10H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 659.3254, 확인된 값 660.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.62분 (LC 방법 M).
실시예 123 : 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 388 (거울상이성질체 1), 화합물 387 (거울상이성질체 2), 화합물 384 (거울상이성질체 3), 및 화합물 383 (거울상이성질체 4)의 제조
Figure pct00801
단계 1: 3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로판산
Figure pct00802
3-아미노-3-페닐-프로판산(30 g, 177.98 mmol)을 수산화나트륨(180mL의 1 M, 180.00 mmol)과 혼합하고 얼음 수조에서 냉각시켰다. 염화 Cbz(30 mL, 188.87 mmol)를 수산화나트륨(180 mL의 1 M, 180.00 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응물 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(450 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고 수성층을 얼음 수조에서 냉각시켰다. 농축 HCl을 용액의 pH가 1에 도달할 때까지 첨가하였다. 그런 다음, 용액을 DCM(500 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수(800 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로판산(40.8 g, 73%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 299.1158, 확인된 값 300.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.26분 (LC 방법 B).
단계 2: 벤질 N- [3-[메톡시(메틸)아미노]-3-옥소-1-페닐-프로필]카바메이트
Figure pct00803
교반 막대가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로판산(9.5 g, 28.57 mmol), 디클로로메탄(50 mL), 및 테트라하이드로푸란(200 mL)을 첨가하였다. 이 교반 용액에 1,1’-카보닐 디이미다존(6 g, 36.26 mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이 시점에, N,O-디메틸하이드록실아민(염산염)(3.6 g, 36.17 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3.5 g의 3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로파노산을 이용해 수행한 다른 반응물과 합치고, 이를 1M HCl(100 mL)로 퀀칭시키고, 용매를 제거하였다. 수성층을 아세트산에틸(3x100 mL) 및 염수와 포화 중탄산나트륨 용액의 1:1 혼합물(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 벤질 N-[3-[메톡시(메틸)아미노]-3-옥소-1-페닐-프로필]카바메이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(13.5 g, 조정 수율 96%). ESI-MS m/z 계산된 값 342.16, 확인된 값 343.4 (M+1)+; 유지 시간: 3.22분 (LC 방법 B).
단계 3: 벤질 N- (3-옥소-1-페닐-프로필)카바메이트
Figure pct00804
테트라하이드로푸란(800 mL) 중 벤질 N-[3-[메톡시(메틸)아미노]-3-옥소-1-페닐-프로필]카바메이트(61.95 g, 171.89 mmol)의 용액에 LiAlH4(THF 중 2M, 130 mL, 260 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50분 동안 0℃ 내지 25℃로 점진적으로 낮추면서 교반하였다. 혼합물을 5% HCl 용액(800 mL)으로 퀀칭시키고 아세트산에틸(3 x 600 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 벤질 N-(3-옥소-1-페닐-프로필)카바메이트를 수득하였다(48.38 g, 94%). ESI-MS m/z 계산된 값 283.1208, 확인된 값 284.4 (M+1)+; 유지 시간: 3.25분 (LC 방법 B).
단계 4: 벤질 N- [3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-1-페닐-프로필]카바메이트
Figure pct00805
3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(5 g, 12.86 mmol)을 테트라하이드로푸란(95 mL)에 용해시키고 얼음 수조에서 냉각시켰다. 광유(1.2 g, 30 mmol) 중 60% NaH를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 벤질 N-(3-옥소-1-페닐-프로필)카바메이트(6.17 g, 17.422 mmol)를 테트라하이드로푸란(35 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 냉각된 포스폰산염 용액에 느린 스트림으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하고 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 mL)을 첨가하여 퀀칭시키고 아세트산에틸(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. (2 g의 3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온을 사용한 동일한 반응의 또 다른 미정제 생성물과 합친) 잔류물을 30~70% 헥산-아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 N-[3-[1-(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-1-페닐-프로필]카바메이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(3.68 g, 조정 수율 40%). ESI-MS m/z 계산된 값 498.2519, 확인된 값 499.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.85분 (LC 방법 B).
단계 5: 3-(3-아미노-3-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00806
아세트산에틸(90 mL), 테트라하이드로푸란(10 mL), 및 아세트산(6 mL) 중 벤질 N-[3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-1-페닐-프로필]카바메이트(11.32 g, 21.57 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(5.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60 psi의 수소로 Parr 쉐이커에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 미정제 3-(3-아미노-3-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(아세트산염)을 수득하였다(12.5 g, 129%); ESI-MS m/z 계산된 값 366.2307, 확인된 값 367.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.02분 (LC 방법 B).
단계 6: 3-(3-아미노-3-페닐-프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00807
TFA(18 mL) 중 3-(3-아미노-3-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(아세트산염)(6.75 g, 15.03 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기에서 125℃에서 11시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 농축시켜 TFA를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(150 mL)으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액(150 mL)으로 염기화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 3-(3-아미노-3-페닐-프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온을 주황색 겔로서 수득하였다(2.29 g, 59%). ESI-MS m/z 계산된 값 246.1732, 확인된 값 247.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.44분 (LC 방법 B).
단계 7: 벤질 N- [3-(5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1-페닐-프로필]카바메이트
Figure pct00808
트리에틸아민(11 mL, 78.921 mmol) 및 디클로로메탄(80 mL) 중 3-(3-아미노-3-페닐-프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(2.29 g, 8.83 mmol)의 용액에 염화 Cbz(1.5 mL, 9.44 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(200 mL) 및 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜, 미정제 벤질 N-[3-(5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1-페닐-프로필]카바메이트를 주황색 겔로서 수득하였다(3.56 g, 101%). ESI-MS m/z 계산된 값 380.21, 확인된 값 381.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.52분 (LC 방법 B).
단계 8: 벤질 N- [3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-1-페닐-프로필]카바메이트
Figure pct00809
건조 테트라하이드로푸란(25 mL) 중 벤질 N-[3-(5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-1-페닐-프로필]카바메이트(1.55 g, 3.66 mmol)의 용액에 THF(15 mL, 30 mmol) 중 2M 보란 디메틸 설파이드 복합체를 환류 하에 적가하였다. 3시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15 mL의 MeOH/HCl(9:1) 용액을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중황산나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물 벤질 N-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-1-페닐-프로필]카바메이트를 수득하였다(1.89 g, 98%); ESI-MS m/z 계산된 값 366.2307, 확인된 값 367.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.07분 (LC 방법 B).
단계 9: 터트 -부틸 4-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00810
TEA(2.9040 g, 4 mL, 28.698 mmol) 및 디클로로메탄(60 mL) 중 벤질 N-[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-1-페닐-프로필]카바메이트(3.42 g, 8.3985 mmol)의 용액에 디-터트-부틸 디카보네이트(4 g, 17.778 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석하고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켰다. 0~40% 헥산-아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 4-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(1.7 g, 43%); ESI-MS m/z 계산된 값 466.2832, 확인된 값 467.5 (M+1)+; 유지 시간: 7.74분 (LC 방법 C).
단계 10: 터트 -부틸 4-(3-아미노-3-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00811
메탄올(30 mL) 및 아세트산(1 mL, 17.58 mmol) 중 터트-부틸 4-[3-(벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.7 g, 3.57 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 55 psi의 수소 하에 Parr 쉐이커에서 1시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 터트-부틸 4-(3-아미노-3-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(1.22 g, 98%). ESI-MS m/z 계산된 값 332.2464, 확인된 값 333.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.25분 (LC 방법 B).
단계 11: 터트 -부틸 2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00812
디옥산(5 mL) 중 터트-부틸 4-(3-아미노-3-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.22 g, 3.49 mmol), 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1 g, 5.68 mmol), 및 탄산나트륨(0.8 g, 7.55 mmol)의 슬러리를 110℃로 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(30 mL)을 첨가한 다음, 아세트산에틸(2x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Varian C18 10 μm 5x30 cm; 유속: 60 mL/분; 이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴+0.1% TFA; 방법: 60분에 걸쳐 0~45%B의 구배)로 정제하였다. 합쳐진 순수 분획을 포화 중탄산나트륨과 pH 8~9가 되도록 혼합하였다. 아세토니트릴을 제거하고, 수성상을 아세트산에틸(3 x 200 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켜 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(1.06 g, 60%). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.40 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.77 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.81 (t, J = 18.2 Hz, 3H), 1.54-1.28 (m, 12H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 488.2457, 확인된 값 489.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.75분 (LC 방법 H).
단계 12: 터트 -부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00813
THF(6 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(848 mg, 2.257 mmol)의 용액에 CDI(457.1 mg, 2.819 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(1.153 g, 2.360 mmol)를 THF(2 mL) 중 용액으로서 첨가하고, 이어서 DBU(1.079 g, 7.088 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc로 희석한 다음, HCl(2.523 mL의 6 M, 15.14 mmol)을 첨가하자, 수성층의 pH = 1이 되었다. 층을 분리하고, 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 백색 거품을 수득하고, 이를 50~100% ACN/물의 구배로 용리하는 275 g C18 역상 컬럼을 이용해 정제하여 터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(1.44 g, 75%). ESI-MS m/z 계산된 값 845.2949, 확인된 값 846.3 (M+1)+; 유지 시간: 0.91분 (LC 방법 D).
단계 13: 2-클로로- N- [[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-1-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00814
터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.44 g, 1.701 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(5.2 mL, 68.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물을 농축 건조시키고, 50 mL의 톨루엔을 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거하였다. 50 mL의 톨루엔을 다시 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거한 다음, 고진공을 이용해 건조시켜 2-클로로-N-[[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-1-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다 (1.463 g, 100%); ESI-MS m/z 계산된 값 745.2425, 확인된 값 746.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.62분 (LC 방법 D).
단계 14: 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1 및 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00815
NMP(88 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-1-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(1.463 g, 1.701 mmol)의 용액에 K2CO3(1.646 g, 11.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 300 mL의 물로 희석한 다음, HCl(2 mL의 12 M, 25.52 mmol)을 서서히 첨가하여 침전물을 수득하였다. 혼합물을 100 mL의 1N 수성 HCl로 추가로 희석한 다음, EtOAc(1 x 300 mL)로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 농축시켜 황갈색 고형분으로 수득하고, 이를 물 중 50%~100% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 275 g의 역상 컬럼을 이용해 크로마토그래피 정제하여 부분 입체이성질체 생성물에 상응하는 2개의 피크를 수득하였다:
부분 입체이성질체 1: 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (211 mg, 35%) ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.86분 (LC 방법 T).
부분 입체이성질체 2: 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (386 mg, 64%) ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.88분 (LC 방법 T).
단계 15: 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 화합물 388 (거울상이성질체 1) 및 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 화합물 387 (거울상이성질체 2)
Figure pct00816
12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(211 mg, 0.2973 mmol,(부분 입체이성질체 1)을 14분에 걸쳐 10 mL/분의 유속으로 15% MeOH(개질제 미포함) 내지 45% CO2의 구배로 용리하는 ChiralPak AS-H (250 x 21.2 mm, 5μm 입자 크기)를 사용하여 SFC 크로마토그래피에 의해 키랄 분리하여 다음을 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 거울상이성질체 (거울상이성질체 1) 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (92.2 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 6.3, 1.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 19.5, 8.0 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.88 (dt, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 1.64 (m, 7H) 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H) ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.3분 (LC 방법 M);
두 번째로 용리되는 거울상이성질체 (거울상이성질체 2) 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (96.8 mg, 92%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 4.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 19.2, 8.1 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (dt, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H) ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.14 (M+1)+; 유지 시간: 1.29분 (LC 방법 M).
단계 16: 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 384 (거울상이성질체 3), 및 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 383 (거울상이성질체 4)
Figure pct00817
12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(380 mg, 0.53 mmol, 부분 입체이성질체 2)을 ChiralPak AD-H (250 x 21.2 mm, 5μm 입자 크기)를 사용하고, 14분에 걸쳐 10 mL/분의 유속으로 15% MeOH(개질제 미포함), 45% CO2의 구배로 용리하는 SFC 크로마토그래피로 키랄 분리하여 다음 물질들을 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 거울상이성질체 (거울상이성질체 3): 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (97 mg, 51%) ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.14 (M+1)+; 유지 시간: 1.38분 (LC 방법 M);
두 번째로 용리되는 거울상이성질체 (거울상이성질체 4): 12,12-디메틸-17-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (90 mg, 47%) ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.39분 (LC 방법 M).
실시예 124: (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1 H- 피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 364) 및 (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1 H- 피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 363)의 제조
Figure pct00818
Figure pct00819
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-( 터트 -부틸설피닐아미노)-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00820
터트-부틸 (4S)-4-[(3Z)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.5 g, 9.2737 mmol)를 THF(50 mL)에 용해시키고, 질소 풍선 하에 -70℃ 드라이 아이스 아세톤 조에서 냉각시켰다. 10분 후, 페닐리튬(디부틸 에테르 중 5.2 mL의 1.9 M, 9.88 mmol)을 5분에 걸쳐 일정한 속도로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, -30℃까지 가온시켰다. 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물(50 mL)과 EtOAc(50 mL)로 나누었다. 층을 분리하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 0~40% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(3.54 g, 83%). ESI-MS m/z 계산된 값 436.276, 확인된 값 437.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.76분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-4-(3-아미노-3-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00821
터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.54 g, 7.7018 mmol)를 THF(50 mL)와 물(10 mL)의 용매 혼합물에 용해시켰다. 분자 요오드(391 mg, 0.0793 mL, 1.54 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 50~55℃의 오일조에서 6시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 중 수성 NaS2O3(10 g)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(30 mL)과 염수로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 332.24637, 확인된 값 333.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.69분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00822
터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노-3-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3 g, 8.12 mmol)를 DMSO(5 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(2.1 g, 11.92 mmol) 및 Na2CO3(2.6 g, 24.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 110℃의 오일조에서 18시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc(각각 20 mL)로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(20 mL)로 한 번 더 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 용액을 농축시키고, 헥산 중 5~100% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 거품으로서 수득하였다(2.35 g, 57%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.40 (m, 3H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.91 - 1.61 (m, 3H), 1.47 - 1.28 (m, 13H), 1.21 (s, 4H). ESI-MS m/z 계산된 값 488.2457, 확인된 값 489.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.79분 (LC 방법 H).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00823
THF(2 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(250 mg, 0.695 mmol)의 용액에 CDI(140.7 mg, 0.868 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(355.1 mg, 0.727 mmol)에 이어서 DBU(326.3 μL, 2.182 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시켜 THF를 제거한 다음, DMSO로 희석하고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 LuNa C18 (2) 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(282.6 mg, 49%). ESI-MS m/z 계산된 값 829.3388, 확인된 값 830.3 (M+1)+; 유지 시간: 0.96분 (LC 방법 D).
단계 5: 2-클로로- N- [[6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00824
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (282.6 mg, 0.3403 mmol)를 DCM(1.2 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(1 mL, 13.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물을 농축 건조시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거하였다. 1 mL의 톨루엔을 다시 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거한 다음, 고진공을 이용해 건조시켜 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다(287.3 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 729.2864, 확인된 값 730.6 (M+1)+; 유지 시간: 0.73분 (LC 방법 D).
단계 6: (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1 H- 피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 364) 및 (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1 H- 피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 363)
Figure pct00825
NMP(17 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(287.3 mg, 0.3403 mmol)의 용액에 탄산칼륨(329.3 mg, 2.383 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 165℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석시키고, EtOAc(1 x)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고(1x), 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX) 및 15.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 이를 정제하여 2가지 부분 입체이성질체를 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 부분 입체이성질체 1: (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (66.5 mg, 56%). : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.82 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 0.65 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 693.30975, 확인된 값 694.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.53분 (LC 방법 Q), ESI-MS m/z 계산된 값 693.30975, 확인된 값 694.6 (M+1)+; 유지 시간: 1.62분 (LC 방법 V, 직교 방법).
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체 2: (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-17-페닐-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (62.12 mg, 53%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 35.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.90 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 1.82 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.55 (s, 4H), 1.48 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.15 (s, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 4H), 0.65 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 2H), 0.51 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 693.30975, 확인된 값 694.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.3분 (LC 방법 G), ESI-MS m/z 계산된 값 693.30975, 확인된 값 694.6 (M+1)+; 유지 시간: 1.75분 (LC 방법 V, 직교 방법).
실시예 125: 4-[(14 S )-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산 (부분 입체이성질체 1, 화합물 371) 및 4-[(14 S )-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산 (부분 입체이성질체 2, 화합물 370)의 제조
Figure pct00826
단계 1: 메틸 4-[1-( 터트 -부틸설피닐아미노)-3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트
Figure pct00827
메틸 4-요오드벤조에이트(5.1 g, 19.073 mmol)를 THF(75 mL)에 용해시키고, 맑은 용액을 질소 하에 드라이아이스/아세톤조(-23 내지 -19℃)에서 냉각시켰다. 그런 다음, 이소프로필 염화마그네슘(THF 중 14.8 mL의 1.3 M, 19.240 mmol)를 3분에 걸쳐 주사기를 통해 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도 범위 내에서 100분 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 -30℃까지 냉각시켰다. DCM(20 mL) 중 N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.37 g, 6.352 mmol)의 용액을 5분 이내에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(30 mL)을 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 냉각조 외부에서 실온으로 가온시켰다. 대부분의 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 물(각각 50 mL) 사이에서 분리시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(20 mL)로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 5~100% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 메틸 4-[1-(터트-부틸설피닐아미노)-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트를 수득하였다(2.66 g, 81%). ESI-MS m/z 계산된 값 490.2113, 확인된 값 491.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.32분 (LC 방법 B).
단계 2: 메틸 4-[1-아미노-3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트
Figure pct00828
메틸 4-[1-(터트-부틸설피닐아미노)-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(2.6 g, 5.035 mmol)를 실온에서 MeOH(30 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl(12 mL의 4 M, 48.00 mmol)의 용액을 피펫을 통해 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 대부분의 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3(각각 40 mL)으로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(15 mL)으로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 4-[1-아미노-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(1.9 g, 93%)를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 386.1817, 확인된 값 387.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.43분 (LC 방법 B).
단계 3: 메틸 4-[3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]벤조에이트
Figure pct00829
메틸 4-[1-아미노-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(1.9 g, 4.671 mmol)를 실온에서 DMSO(3 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1.32 g, 7.493 mmol)에 이어서 Na2CO3(1.5 g, 14.153 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃의 오일조에서 16시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, EtOAc(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물(20 mL x 2), 염수로 추가로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 20~80% EtOAc의 구배를 사용해 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 메틸 4-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플푸오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]벤조에이트(1.067 g, 40%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 3H), 7.54 - 7.47 (m,1H), 7.05 (s, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.19 - 3.04 (m, 1H),2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.00- 1.66 (m, 3H), 1.55 -1.20 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.34 - 1.31 (s,3H). ESI-MS m/z 계산된 값 542.1811, 확인된 값 543.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.48분 (LC 방법 H).
단계 4: 메틸 4-[1-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트
Figure pct00830
THF(1.6 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(232 mg, 0.6175 mmol)의 용액에 CDI(125.1 mg, 0.771 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 메틸 4-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]벤조에이트(350.4 mg, 0.646 mmol)를 THF(580 μL) 중의 용액으로서 첨가한 다음, DBU(295.2 mg, 1.939 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물과 EtOAc로 희석한 다음, 수성 HCl(690.3 μL의 6 M, 4.142 mmol)을 첨가하였다(수성층의 pH = 1이 됨). 층을 분리하고, 유기층을 물(1x)과 염수(1x)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 백색 거품을 수득하고, 이를 50~100% ACN/물의 구배로 용리하는 275 g C18 역상 컬럼을 이용해 정제하여 4-[1-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플로오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(385.3 mg, 69%). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 11.5, 6.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.40 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.96 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 2.3 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 899.2303, 확인된 값 900.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.84분 (LC 방법 D).
단계 5: 4-[1-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]벤조산
Figure pct00831
바이알에서, 메틸 4-[1-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필]벤조에이트(275 mg, 0.305 mmol) 및 탄산칼륨(422.2 mg, 3.055 mmol)을 이소프로판올(2.75 mL) 및 물(2.75 mL)와 합치고, 캡핑하고, 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 에탄올(2.75 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 캡핑하고, 90℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 메탄올(25 μL, 0.6110 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 캡핑하고 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 메탄올(124 μL, 3.056 mmol)을 첨가한 다음, 반응 바이알을 100℃로 가열하고 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 탄산칼륨(422 mg, 3.055 mmol)을 첨가한 다음, 반응 바이알을 캡핑하고, 교반하고 16시간 동안 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(2 mL, 49.37 mmol)을 첨가한 다음, 반응 바이알을 캡핑하고, 100℃로 가열하고, 2일 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL) 및 1N HCl(100 mL)로 희석한 다음, EtOAc(3 x, 가용성을 위해 추출할 때마다 미량의 MeOH를 첨가함)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 여전히 약간의 출발 물질이 포함된, 4-[1-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]벤조산(염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다 (219.6 mg, 70%); ESI-MS m/z 계산된 값 789.2323, 확인된 값 790.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.63분 (LC 방법 D).
단계 6. 4-[(14 S )-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로 프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산
Figure pct00832
NMP(11 mL) 중 4-[1-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]벤조산(염산염)(219.6 mg, 0.213 mmol)의 용액에 탄산칼륨(206.1 mg, 1.491 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 150℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석한 다음, EtOAc(2x)로 추출하고, 이어서 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 DMSO에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 LuNa C18 (2) 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O (5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/min, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 4-[(14S)-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산을 백색 고형분으로서 수득하였다(65 mg, 40%). ESI-MS m/z 계산된 값 753.2556, 확인된 값 754.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.81분 (LC 방법 D).
단계 7: 4-[(14 S )-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산 (부분 입체이성질체 1, 화합물 371) 및 4-[(14 S )-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산 (부분 입체이성질체 2, 화합물 370)
Figure pct00833
4-[(14S)-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산(65 mg, 0.08623 mmol)을, ChiralPak IG(250 x 21.2 mm 컬럼, 5 μm 입자 크기) 및 11.0분에 걸쳐 70 mL/분의 유속으로 40% MeOH/60% CO2 이동상의 구배(주입 부피 = MeOH 중 500 μL의 32 mg/mL 용액)를 사용하는 SFC 크로마토그래피로 키랄 분리하여 다음 2가지 부분 입체이성질체를 수득하였다:
처음으로 용리되는 부분 입체이성질체 1: 4-[(14S)-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산 (28 mg, 86%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.90 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 753.2556, 확인된 값 754.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.18분 (LC 방법 Q).
두 번째로 용리되는 부분 입체이성질체 2: 4-[(14S)-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-17-일]벤조산 (18.8 mg, 55%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.90 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 753.2556, 확인된 값 754.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분 (LC 방법 Q).
실시예 126 : (14S)-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 375) 및 (14S)-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 374)의 제조
Figure pct00834
단계 1: N- [3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5일-프로필]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드
Figure pct00835
5-브로모피리미딘(3.2 g, 19.725 mmol)을 THF(90 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 에탄올/액체 질소 조에서, 조 온도가 < -100℃가 될 때까지 냉각시키고, 용액을 10분 동안 교반하였다. n-BuLi(헥산 중 8 mL의 2.5 M, 20.00 mmol)를 반응 플라스크의 내벽을 따라 적가하였다. 몇 분 후 교반을 중단하였다. 혼합물을 20분 동안 차가운 수조에 방치하였다. 그런 다음, THF(10 mL) 중 N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]프로필리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(2.4 g, 6.4328 mmol)를 플라스크의 내벽을 따라 3분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 동일한 수조에서 가온시켰다. 수조 온도가 약 -85℃에 도달할 때 교반을 다시 시작하였다. 반응물을 <-70℃에서 15분 동안 계속하였다. 포화 NH4Cl(20 mL)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc(각각 30 mL)로 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 합쳐지고 농축된 EtOAc 혼합물을, 100% EtOAc를 용리제로 사용하여 짧은 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드를 수득하였다(1 g, 34%). ESI-MS m/z 계산된 값 434.1963, 확인된 값 435.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.61분 (LC 방법 B).
단계 2: 1-[(4 S )-4-(3-아미노-3-피리미딘-5-일-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00836
N-[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5일-프로필]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(1.2 g, 2.62 mmol)을 MeOH(10 mL)에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl(4 mL의 4 M, 16.00 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 DCM과 수성 NaHCO3(각각 20 mL)으로 나누었다. 수성층을 DCM(20 mL)로 1회 추출하였다. 합쳐진 DCM 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-[(4S)-4-(3-아미노-3-피리미딘-5-일-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논(900 mg, 99%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 330.1667, 확인된 값 331.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.91분 (LC 방법 B).
단계 3: 6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]피리딘-2-설폰아미드
Figure pct00837
1-[(4S)-4-(3-아미노-3-피리미딘-5-일-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논(900 mg, 2.59 mmol)을 DMSO(2 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(768 mg, 4.36 mmol) 및 Na2CO3(868 mg, 8.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 풍선 하에 110℃의 오일조에서 18시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물(각각 20 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 물(10 mL x 2), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, 5~80% EtOAc/헥산의 구배를 사용해 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플푸오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]피리딘-2-설폰아미드를 수득하였다(0.504 g, 38%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4,7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 3.87 -3.76 (m, 1H), 3.15 (q, J= 11.3 Hz, 1H), 2.34 -2.21 (m, 1H), 2.05 - 1.76 (m, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 1H),1.47 - 1.42 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 486.1661, 확인된 값 487.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.9분 (LC 방법 H).
단계 4: 2-클로로- N- [[6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00838
THF(12.0 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(447 mg, 1.19 mmol)의 용액에 CDI(195 mg, 1.203 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]피리딘-2-설폰아미드(350 mg, 0.72 mmol)에 이어서 DBU(350 μL, 2.34 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)에 이어서 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용하는 제2 실리카 겔 컬럼(40 g 컬럼)을 이용해 정제하여 2-클로로-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드를 황백색 고형분으로서 수득하였다(568 mg, 94%). ESI-MS m/z 계산된 값 843.2153, 확인된 값 844.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.07분 (LC 방법 A).
단계 5: 2-클로로- N- [[6-[[3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00839
메탄올(25 mL)과 물(10 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (568 mg, 0.67 mmol) 및 K2CO3(950 mg, 6.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. K2CO3(950 mg, 6.87 mmol)을 한 번 더 첨가하고, 반응물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc로 나누었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸로 재추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 증발시킨 다음 디에틸 에테르(10 mL)에 현탁하고 HCl(디옥산 중 175 μL의 4 M, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 물질을 농축 건조시켜 2-클로로-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염)를 황백색 고형분으로서 수득하였다(500 mg, 91%). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.42 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.1, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (q, J = 11.1, 8.7 Hz, 1H), 2.84 (ddt, J = 27.3, 8.7, 5.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.94 (dt, J = 13.3, 7.1 Hz, 2H), 1.81 (ddd, J = 10.8, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.36 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.26 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.90 (dt, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 747.233, 확인된 값 748.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.57분 (LC 방법 A).
단계 6: (14 S )-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00840
20 mL 마이크로파 바이알에서, 2-클로로-N-[[6-[[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-피리미딘-5-일-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (염산염) (500 mg, 0.64 mmol), K2CO3 (650 mg, 4.70 mmol), 3Å 분자체, 및 DMSO (13 mL)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 포화 수성 구연산으로 산성화시켰다. 그런 다음, 아세트산에틸을 첨가하고, 수성층을 추출하였다(3 x 50 mL). 합쳐진 유기 추출물을 물(50 mL) 및 포화 염수 용액(50 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 이 미정제 생성물을 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배로 용리하는 80 g 컬럼을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(135 mg, 28%). ESI-MS m/z 계산된 값 711.2563, 확인된 값 712.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.04분 (LC 방법 A).
단계 7: (14 S )-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 1, 화합물 375) 및 (14 S )-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체 2, 화합물 374)
Figure pct00841
(14S)-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (부분 입체이성질체의 혼합물, 130 mg, 0.1826 mmol)을 다음 방법을 사용해 SFC로 정제하였다: ChiralPaK IC (250 x 21.2 mm, 5 μm) 컬럼, 40℃, 이동상 41% MeOH, 59% CO2, 유속 70 mL/분, 농도 MeOH 중 32.5 mg/mL, 주입 부피 500 μL, 압력 166 bar, 파장 278 nm. 2가지 부분 입체이성질체를 분리하고 황백색 고형분으로서 단리하였다:
부분 입체이성질체 1: (14S)-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (48.8 mg, 74%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.78 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 - 1.45 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 711.2563, 확인된 값 712.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.04분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: (14S)-12,12-디메틸-17-(피리미딘-5-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (60.81 mg, 93%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 711.2563, 확인된 값 712.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.04분 (LC 방법 A).
실시예 127 : 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 394 (거울상이성질체 1), 화합물 393 (거울상이성질체 2), 화합물 386 (거울상이성질체 3), 및 화합물 385 (거울상이성질체 4)의 제조
Figure pct00842
단계 1: 터트 -부틸 N- (3-옥소-3-페닐-프로필)카바메이트
Figure pct00843
아세트산 팔라듐(1.1213 g, 4.99 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.620 g, 9.99 mmol)을 THF(500 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 3-(터트-부톡시카보닐아미노)프로판산(18.9 g, 99.89 mmol), 페닐보론산(24.359 g, 199.78 mmol), 물(5 mL), 및 트리메틸아세트산 무수물(27.906 g, 149.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 포화 중탄산나트륨(500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸(3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0~10% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 N-(3-옥소-3-페닐-프로필)카바메이트를 진황색 고형분으로서 수득하였다(18.42 g, 72%). ESI-MS m/z 계산된 값 249.1365, 확인된 값 250.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.8분 (LC 방법 B).
단계 2: 터트 -부틸 N- [(3 Z )-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-3-페닐-프로필]카바메이트, 이성질체 A 및 터트 -부틸 N- [(3 E )-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-3-페닐-프로필]카바메이트, 이성질체 B
Figure pct00844
3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(5 g, 13.54 mmol)을 테트라하이드로푸란(40 mL)에 용해시키고 얼음 수조에서 냉각시켰다. NaH(60%, 730.89 mg, 18.274 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 터트-부틸 N-(3-옥소-3-페닐-프로필)카바메이트(4.2183 g, 16.92 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 냉각시킨 포스폰산염 용액에 적가하였다. 얼음 수조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(50 mL)로 희석하고 아세트산에틸(3 x 30mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 증발시키고; 헥산 중 0~20% 아세트산에틸의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. Z 또는 E 구성이 알려지지 않은 2가지 이성질체를 단리하였다. 구성은 임의로 각 이성질체의 구조에 기인한 것이다.
이성질체 A (덜 극성): 터트-부틸 N-[(3Z)-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-3-페닐-프로필]카바메이트 (1.725 g, 26%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.02 (m, 8H), 6.96 - 6.60 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.39 - 2.97 (m, 4H), 2.41 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.08 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 464.2675, 확인된 값 465.1 (M+1)+; 유지 시간: 3.64분 (LC 방법 B).
이성질체 B (더 극성): 터트-부틸 N-[(3E)-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-3-페닐-프로필]카바메이트 (3.981 g, 62%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 6.95 (m, 7H), 6.95 - 6.54 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.23 - 2.92 (m, 2H), 2.76 - 2.46 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.18 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 464.2675, 확인된 값 465.2 (M+1)+; 유지 시간: 3.34분 (LC 방법 B).
단계 3: 터트-부틸 N -[3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]-3-페닐-프로필]카바메이트
Figure pct00845
MeOH(100 mL) 중 터트-부틸 N-[(3E)-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-3-페닐-프로필]카바메이트, 이성질체 B(6.881 g, 14.81 mmol, 이성질체 B)의 용액을 Parr 반응기에 넣고, 탄소 상의 팔라듐(1.5762 g, 10%w/w, 1.4811 mmol)을 첨가하였다. 반응기를 질소로 플러싱한 다음, 수소로 세척하고, 수소 하에(50 psi) 48시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 헥산 중 0~20% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 N-[(3S)-3-[(3S)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]-3-페닐-프로필]카바메이트를 수득하였다(5.815 g, 72%). ESI-MS m/z 계산된 값 466.2832, 확인된 값 467.2 (M+1)+; 유지 시간: 3.29분 (LC 방법 B).
단계 4: 3-(3-아미노-1-페닐-프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00846
터트-부틸 N-[3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]-3-페닐-프로필]카바메이트(5.815 g, 12.46 mmol)를 TFA(20 mL, 259.60 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 26시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 증발시켜 미정제 3-(3-아미노-1-페닐-프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(트리플루오로아세트산염)을 수득하였다(4.5 g, 75%). ESI-MS m/z 계산된 값 246.17322, 확인된 값 247.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.7분 (LC 방법 B).
단계 5: 3-[3-(디벤질아미노)-1-페닐-프로필]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00847
1,2-디클로로에탄(200 mL) 중 3-(3-아미노-1-페닐-프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(트리플루오로아세트산염)(4.5 g, 9.36 mmol)의 용액에 벤즈알데히드(2.4846 g, 23.413 mmol)에 이어서 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(11.909 g, 56.192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 K2CO3 용액(100 mL)으로 퀀칭시켰다. 수성상을 분리하고, 수성상을 클로로포름(100 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 증발시킨 다음, 잔류물을 헥산 중 0~50% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[3-(디벤질아미노)-1-페닐-프로필]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온을 수득하였다(3.8957 mg, 93%). ESI-MS m/z 계산된 값 426.26712, 확인된 값 427.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.52분 (LC 방법 B).
단계 6: 터트 -부틸 4-[3-(디벤질아미노)-1-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00848
3-[3-(디벤질아미노)-1-페닐-프로필]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(3.8957 g, 9.1321 mmol)에 보란 디메틸 설파이드 복합체(THF 중 50 mL의 2 M, 100.00 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(100 mL)에 이어서 6M HCl(50 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하고 증발시켰다. 남아있는 클로로포름(100 mL)을 첨가하고, 이어서 수성 NaOH(100 mL, 15% w/w) 및 BOC 무수물(2.1923 g, 10.045 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 유기상을 분리하고 수성상을 클로로포름(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 증발시킨 다음, 헥산 중 0~10% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 터트-부틸 4-[3-(디벤질아미노)-1-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(3.91 g, 79%). ESI-MS m/z 계산된 값 512.3403, 확인된 값 513.4 (M+1)+; 유지 시간: 3.19분 (LC 방법 B).
단계 7: 터트 -부틸 4-(3-아미노-1-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00849
터트-부틸 4-[3-(디벤질아미노)-1-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.91 g, 7.6259 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시켰다. 포름산암모늄(1.9235 g, 30.504 mmol)에 이어서 탄소 상의 팔라듐(0.4 g, 10% w/w, 0.3759 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 셀라이트를 통해 이를 여과하고, 농축시킨 다음, 디클로로메탄 중 0~5% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 터트-부틸 4-(3-아미노-1-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(2.446 g, 86%). ESI-MS m/z 계산된 값 332.24637, 확인된 값 333.0 (M+1)+; 유지 시간: 2.57분 (LC 방법 B).
단계 8: 터트 -부틸 2,2-디메틸-4-[1-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00850
터트-부틸 4-(3-아미노-1-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.38 g, 7.16 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1.8915 g, 10.74 mmol)를 DMSO(71.4 mL)에 용해시킨 다음, 탄산나트륨(2.2761 g, 21.475 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(350 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 증발시킨 다음, 헥산 중 0~50% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[1-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(3.1304 g, 84%). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.14 (m, 5H), 7.03 (s, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.57 (m, 1H), 3.14 - 2.84 (m, 3H), 2.48 - 2.28 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 5H), 1.16 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 488.24573, 확인된 값 489.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.77분 (LC 방법 C).
단계 9: 터트 -부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시] 피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-1-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00851
THF(17 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(592 mg, 1.576 mmol)의 용액에 CDI(255 mg, 1.573 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[1-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(512 mg, 1.048 mmol)를 THF(9 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 이어서 DBU(515 mg, 3.383 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 증발시킨 다음, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 15% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)에 이어서 100% 헥산 내지 헥산 중 80% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 제2 실리카 겔 컬럼(40 g 컬럼)을 이용해 정제하여 터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-1-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(650 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.42 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 4H), 7.12 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J = 22.3, 10.7, 7.3 Hz, 1H), 2.95 (qd, J = 15.5, 12.9, 4.8 Hz, 3H), 2.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 3.6 Hz, 9H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.25 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 1.13 (s, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.90 (d, J = 9.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 845.2949, 확인된 값 846.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.12분 (LC 방법 A).
단계 10: 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00852
단계 1: 터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-1-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(650 mg, 0.7680 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 혼합물에 HCl(디옥산 중 4 M)(5.0 mL의 4 M, 20.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(5 mL x 2)로 희석하고, 재농축시켰다. 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 25% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)을 이용해 물질을 정제하여 농축시킨 다음, 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 2-클로로-N-[[6-[[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-3-페닐-프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (염산염)를 황백색 고형분으로서 수득하였다(329 mg, 55%). ESI-MS m/z 계산된 값 745.2425, 확인된 값 746.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.67분 (LC 방법 G).
단계 2: 단계 1의 물질과 K2CO3(770 mg, 5.571 mmol), 3 Å 분자체, 및 DMSO(20 mL)를 바이알에서 합치고, 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 질소 스트림 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+ 5 mM HCl) 중 30~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(270 mg, 50%). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.84분 (LC 방법 G).
단계 11: 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 394 (거울상이성질체 1) 및 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 화합물 393 (거울상이성질체 2)
Figure pct00853
12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(단계 2의 이성질체에서 기원된 2가지 거울상이성질체의 혼합물, 270 mg, 0.3804 mmol)을 다음 방법을 사용해 SFC로 정제하였다: Chiral Technologies에서 판매하는 AS-H 컬럼(250 × 21.2 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 20945) 및 14.5분에 걸쳐 15~45% 이동상 B로 변하는 이중 구배(45~80% 이동상 헹굼액을 포함함)를 사용하는 정상상(normal phase) SFC-MS 방법. 이동상 A = CO2. 이동상 B = MeOH (20 mM NH3). 유속 = 15~45% MeOH [20 mM NH3] 60 mL/분, 45~80% MeOH [20 mM NH3] 40 mL/분, 주입 부피 = 가변, 컬럼 온도 = 40℃. 2가지 거울상이성질체 1과 2를 분리하였다:
거울상이성질체 1을, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배로 용리하는 12g 컬럼을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 1을 백색 고형분으로서 수득하였다(98.2 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.20 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 11.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.84분 (LC 방법 A).
거울상이성질체 2를, 100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중 10% 메탄올의 구배로 용리하는 12g 컬럼을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온,거울상이성질체 2를 백색 고형분으로서 수득하였다(91.3 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.88 (td, J = 5.9, 5.3, 3.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.84분 (LC 방법 A).
다음 화합물들은 단계 2에서 단계 2의 이성질체 A인 터트-부틸 N-[(3Z)-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-3-페닐-프로필]카바메이트를 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 12: 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 386 (거울상이성질체 3), 및 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 385 (거울상이성질체 4)
Figure pct00854
12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (단계 2의 이성질체 A로부터 기원된 2가지 거울상이성질체의 혼합물, 235 mg, 0.3311 mmol)을, 다음 방법을 사용해 SFC로 정제하였다: Phenomenex에서 판매하는 LUX-4 컬럼(250 × 21.2mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00G-4491-P0-AX), 및 14.5분에 걸쳐 50~80% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 정상상 SFC-MS 방법. 이동상 A = CO2. 이동상 B = MeOH (20 mM NH3). 유속 = 50~80% MeOH [20 mM NH3] 40 mL/분. 주입 부피 = 가변, 및 컬럼 온도 = 40℃. 2가지 거울상 이성질체 3과 4를 분리하였다:
SFC 피크 1 (거울상이성질체 3)을, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mM HCl) 중 30~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 다음 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 3 (63.79 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.17 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.12 (d, J = 42.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 47.8 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.57 (s, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.84 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.87분 (LC 방법 A).
SFC 피크 2 (거울상이성질체 4)를, C18 컬럼 및 15분에 걸쳐 물(+5 mmol HCl) 중 130~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 다음 물질을 백색 고형분으로서 수득하였다: 12,12-디메틸-15-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 4 (50.21 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.17 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.41 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.89 (d, J = 45.7 Hz, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 2H).ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.87분 (LC 방법 A).
실시예 128 : 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 392 (거울상이성질체 1), 화합물 391 (거울상이성질체 2), 화합물 390 (거울상이성질체 3), 및 화합물 389 (거울상이성질체 4)의 제조
Figure pct00855
단계 1: 3-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐-프로판산
Figure pct00856
0℃에서 NaHCO3 포화 용액(420 mL) 및 1,4-디옥산(420 mL)의 혼합물 중 3-아미노-2-페닐-프로판산(염산염)(16.4 g, 81.33 mmol)의 용액에 CbzCl(14 mL, 93.53 mmol)을 적가한 다음, 반응물을 주변 온도로 가온시키면서 반응 용액을 19시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 pH 2에 도달할 때까지 HCl 수용액(6 M)으로 산성화시켰다. 감압 하에 대부분의 1,4-디옥산을 제거하였다. 용액을 아세트산에틸(3 x 400 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 3-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐-프로판산을 담확색 액체로서 수득하였다(27.83 g, 95%). ESI-MS m/z 계산된 값 299.1158, 확인된 값 300.2 (M+1)+; 유지 시간: 4.31분 (LC 방법 C).
단계 2: 벤질 N- [3-[메톡시(메틸)아미노]-3-옥소-2-페닐-프로필]카바메이트
Figure pct00857
0℃에서 무수 CH2Cl2(300 mL) 중 3-(벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐-프로판산(27.83 g, 77.17 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민(염산염)(9.033 g, 92.61 mmol)의 용액에 Et3N(12.9 mL, 92.605 mmol)에 이어서 EDCI(17.752 g, 92.605 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2일 동안 교반하는 동안, 반응물을 주변 온도까지 가온시켰다. 반응 용액에 디클로로메탄(500 mL) 및 염수(80 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, HCl 수용액(80 mL, 1M), 포화 중탄산나트륨 수용액(80 mL), 및 염수(80 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2에 로딩됨)(330 g SiO2, 0~100% 아세트산에틸/헥산의 구배로 용리함)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 합치고 농축시켜 벤질 N-[3-[메톡시(메틸)아미노]-3-옥소-2-페닐-프로필]카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다(23.7 g, 90%). 11HNMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.05 (m, 10H), 5.39-5.20 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.41-4.13 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 342.158, 확인된 값 343.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.76 minute, (LC 방법 C).
단계 3: 벤질 N- (3-옥소-2-페닐-프로필)카바메이트
Figure pct00858
-78℃에서 무수 THF(350 mL) 중 벤질 N-[3-[메톡시(메틸)아미노]-3-옥소-2-페닐-프로필]카바메이트(23.7 g, 69.22 mmol)의 용액에 LAH(3.34 g, 88.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃까지 가온하면서 2시간 동안 교반한 후, -78℃로 재냉각시켰다. 포화 로셀 염(Rochelle salt) 수용액(200 mL)을 매우 느리게 첨가하였다. 반응 용액을 주변 온도로 가온시키고, 반응 용액이 2개의 맑은 층으로 변할 때까지 1시간 동안 추가로 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2에 로딩됨)(330 g SiO2, 0~70% 아세트산에틸/헥산의 구배로 용리함)에 의해 정제하고, 농축시켜 벤질 N-(3-옥소-2-페닐-프로필)카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다(16.01 g, 82%). 11HNMR (250 MHz,CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 7.67-7.01 (m, 10H), 5.33-4.88 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 13.9, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 13.7, 6.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 283.1208, 확인된 값 284.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.58분 (LC 방법 C).
단계 4: 벤질 N- [(3 E )-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-2-페닐-프로필]카바메이트 및 벤질 N- [(3Z)-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-2-페닐-프로필]카바메이트
Figure pct00859
0℃에서 무수 THF(300 mL) 중 3-디에톡시포스포릴-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(18.09 g, 48.97 mmol)의 용액에 NaH(2.364 g, 59.11 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 THF(150 mL) 중 벤질 N-(3-옥소-2-페닐-프로필)카바메이트(16 g, 53.65 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(300 mL)을 첨가하고, 수성상을 아세트산에틸(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2에 로딩됨)(330 g SiO2, 0~80% 아세트산에틸/헥산의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 2가지 이성질체를 수득하였다(Z/E 입체화학은 임의로 할당됨):
벤질 N-[(3E)-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-2-페닐-프로필]카바메이트의 백색 거품 고형분 (10.73 g, 44%). 11HNMR(250 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.27 (m, 8H), 7.26-7.17 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 2H), 6.76-6.63 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.57-4.31 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60-3.37 (m, 2H), 2.49 (q, J = 16.7 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 498.2519, 확인된 값 499.4 (M+1)+; 유지 시간: 5.84분 (LC 방법 C).
벤질 N-[(3Z)-3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-2-페닐-프로필]카바메이트의 담황색 점착성 오일 (9.95 g, 40%). 11HNMR(250 MHz, CDCl3) δ 7.34 (h, J = 2.9 Hz, 10H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (td, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 5.16-4.96 (m,2H),4.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.55 ( m, 1H), 3.52 -3.30 (m,1H), 2.48 (s, 2H), 1.10 (s, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 498.2519, 확인된 값 499.5 (M+1)+; 유지 시간: 6.2분 (LC 방법 C).
단계 5: 3-(3-아미노-2-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온, 부분 입체이성질체 1 및 3-(3-아미노-2-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00860
무수 EtOH(500 mL) 중 벤질 N-[3-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴]-2-페닐-프로필]카바메이트(20.97 g, 42.06 mmol)(Z 및 E 이성질체의 재조합 혼합물)의 용액에 10% Pd/C(2 g, 18.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60 PSI 하에 Parr 쉐이크에서 44시간 동안 수소화시켰다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2가지 입체이성질체가 1:1.4의 비율로 포함된 미정제 생성물을 수득하였다(15.5 g의 점착성 오일). 미정제 생성물을, 60분에 걸쳐 20~55% 이동상 B의 구배를 사용하는 역상 HPLC(2.5g/회, 총 6회)로 정제하였다(이동상 A: 0.1% TFA가 포함된 물; 이동상 B: 0.1% TFA가 포함된 아세토니트릴). 각 이성질체에 대한 순수 분획을 합치고 감압 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 그런 다음, 수성층을 (pH = 9~10에 도달하도록) 고형 탄산나트륨으로 조심스럽게 염기화시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 아세트산에틸 층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 2가지 순수 이성질체를 수득하였다.
부분 입체이성질체 1 (점착성 담황색 오일, 더 극성): 3-(3-아미노-2-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (4.636 g, 30%). 11HNMR (250 MHz,CDCl3) δ 7.48-7.07 (m,7H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51- 4.15 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-2.53 (m, 1H), 2.39 (td, J = 12.7, 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.31-2.09 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.48 (s, 2H), 1.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 366.2307, 확인된 값 367.2 (M+1)+; 유지 시간: 3.38분 (LC 방법 C).
부분 입체이성질체 2(점착성 담황색 오일, 덜 극성): 3-(3-아미노-2-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(7.3 g, 47%). 11HNMR(250 MHz,CDCl3) δ 7.49-7.04 (m,7H), 6.91-6.66 (m, 2H), 4.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.94 (td, J = 16.0, 14.2, 10.5 Hz, 3H), 2.58-2.24 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.37-1.17 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 366.2307, 확인된 값 367.2 (M+1)+; 유지 시간: 3.67분 (LC 방법 C).
단계 6: 3-(3-아미노-2-페닐-프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00861
3-(3-아미노-2-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온, 덜 극성인 부분 입체이성질체 2(7.29 g, 19.69 mmol)를 TFA(110 mL, 1.43 mol)에 용해시키고, 시일된 시험관에서 100℃에서 69시간 동안 가열하였다. 1,2-디클로로메탄(50 mL)을 첨가하고, 감압 하에 모든 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을, 40분에 걸쳐 5~45% 이동상 B의 구배를 사용하는 역상 HPLC(1.5g/회, 총 2회)로 정제하였다(이동상 A: 0.1% TFA가 포함된 물; 이동상 B: 0.1% TFA가 포함된 아세토니트릴). 각 이성질체에 대한 순수 분획을 합치고 감압 하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 그런 다음, 수성층을 고형 탄산나트륨(pH = 9~10)으로 조심스럽게 염기화시키고, 2-메틸 테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 3-(3-아미노-2-페닐-프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온을 백색 거품으로서 수득하였다(5.10 g, 100%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.11 (m,5H), 6.14 (s, 1H), 3.35 -3.08 (m, 3H), 3.08 - 2.85 (m, 3H), 2.61 - 2.12 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 246.1732, 확인된 값 247.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.27분 (LC 방법 C).
단계 7: 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2-페닐-프로판-1-아민
Figure pct00862
무수 THF(65 mL) 중 3-(3-아미노-2-페닐-프로필)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(1.596 g, 6.15 mmol)의 용액에 LAH(2.05 g, 54.012 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤 하에 40℃에서 2일 동안 교반한 다음, 2일 동안 환류시켰다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 물(2.1 mL)에 이어서 15% NaOH 수용액(2.1 mL)과 물(6.3 mL)을 서서히 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 THF로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2-페닐-프로판-1-아민을 밝은 색의 점착성 오일로서 수득하였다(1.529 g, 89%). ESI-MS m/z 계산된 값 232.1939, 확인된 값 233.3 (M+1)+ , 유지 시간 1.43분, 1.31분 (LC 방법 C).
단계 8: 터트 -부틸 4-(3-아미노-2-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00863
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap) 및 응축기가 구비된 플라스크에서, 메틸 이소부틸 케톤(40 mL) 중 3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-2-페닐-프로판-1-아민(1.394 g, 4.98 mmol)의 혼합물을 가열하여 아르곤 하에 약 10시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 이소부틸 케톤(4 mL) 중 Boc2O(1.118 g, 1.1768 mL, 5.1226 mmol)를 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 생성된 용액을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 물(10 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물(4 mL)과 2-프로판올(40 mL)의 혼합물에 용해시키고, 이민이 1차 아민으로 완전히 변환될 때까지 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 감압 하에 모든 용매를 제거하였다. 잔류물에 톨루엔(2 x 10 mL)을 첨가하고, 감압 하에 톨루엔을 제거하여 미정제 생성물 터트-부틸 4-(3-아미노-2-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 갈색 점착성 오일로서 수득하였다(1.86 g, 56%). ESI-MS m/z 계산된 값 332.2464, 확인된 값 333.4 (M+1)+; 유지 시간: 3.95분 (LC 방법 C).
단계 9: 터트 -부틸 2,2-디메틸-4-[2-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00864
무수 DMSO(4.8 mL) 중 터트-부틸 4-(3-아미노-2-페닐-프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.605 g, 2.41 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(563 mg, 3.20 mmol)의 혼합물에 K2CO3(1.18 g, 8.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤 하에 100℃에서 34시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(150 mL)과 구연산(28.5 mL, 0.3 M)으로 나누었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2에 로딩됨)(40 g SiO2, 0~70% 아세트산에틸/헥산의 구배로 용리함)에 의해 정제하여 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[2-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 갈색 고형 거품으로서 수득하였다(291 mg, 25%). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 3H), 2.92 - 2.74 (m, 2H), 1.88 - 1.58 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 488.2457, 확인된 값 489.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.73분 (LC 방법 H).
단계 10: 터트 -부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-2-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00865
2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(324 mg, 0.86 mmol) 및 카보닐 디이미다졸(153 mg, 0.9436 mmol)을 THF(2 mL)에서 합치고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[2-페닐-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(275 mg, 0.56 mmol)에 이어서 DBU(500 μL, 3.343 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 퀀칭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 100% 헥산 내지 100% EtOAc의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-2-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분을서 수득하였다(229 mg, 48%). ESI-MS m/z 계산된 값 845.2949, 확인된 값 846.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.61분 (LC 방법 U).
단계 11: 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00866
TFA(700 μL, 9.09 mmol) 및 DCM(2 mL) 중 터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]-2-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(570 mg, 0.67 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(2 mL)으로 세척하고, 유기층을 수집하고 용매를 제거하였다. 물질을 디메틸 설폭시드(15 mL)에 용해시키고, 오븐 건조시키고, 4 Å 분자체를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 탄산칼륨(320 mg, 2.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 (이동상 A = H2O (5 mM HCl). 이동상 B = CH3CN), 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다 (285 mg, 60%). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.31분 (LC 방법 M).
단계 12: 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 392 (거울상이성질체 1), 및 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 391 (거울상이성질체 2)
Figure pct00867
3-(3-아미노-2-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온, 덜 극성인 부분 입체이성질체 2에서 기원된 이성질체 혼합물인 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(285 mg, 0.4015 mmol)을, ChiralPak LUX-3 (250 x 21.2 mm, 5μm 입자 크기) 및 14분에 걸쳐 15% MeOH(개질제 미포함), 85% CO2 내지 45% MeOH(개질제 미포함), 65% CO2의 구배(유속 40mL/분)를 사용하는 SFC 크로마토그래피에 의해 키랄 분리하여, 처음으로 용리되는 거울상이성질체(PEAK-1):
거울상이성질체 1: 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (66.1 mg, 46%); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 - 8.15 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.53 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.03 (qd, J = 8.9, 8.3, 3.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.63 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.14 (M+1)+; 유지 시간: 1.36분 (LC 방법 M);
거울상이성질체 2 (두 번째로 용리되는 거울상이성질체): 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 2를 수득하였다 (87.5 mg, 57%); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.58 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.03 (qd, J = 8.5, 3.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.36분 (LC 방법 M).
다음 화합물들을 (3-아미노-2-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 부분 입체이성질체 1을 출발 물질로서 사용하여, 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 13: 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 390 (거울상이성질체 3), 및 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 화합물 389 (거울상이성질체 4)
Figure pct00868
(3-아미노-2-페닐-프로필)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온, 부분 입체이성질체 1에서 기원된 2가지 이성질체의 혼합물인 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온의 첫 번째 배치(50 mg, 0.070 mmol)를 다음 방법을 사용해 SFC 분리하였다: ChiralPaK AS-3 (250 x 10 mm, 5 μm) 컬럼, 35℃, 이동상 32% MeOH(개질제 미포함) 68% CO2, 유속 10 mL/분, 농도 MeOH (개질제 미포함) 중 24 mg/mL, 주입 부피 70 μL, 압력 100 bar, 파장 210 nm.
동일한 물질의 두 번째 배치(40 mg, 0.0564 mmol)를 다음 방법을 사용하여 SFC 분리하였다: ChiralPak AS-H(250 x 21.2 mm, 5 μm 입자 크기) 컬럼, 14분에 걸쳐 15% MeOH(개질제 미포함)/85% CO2 내지 45% MeOH(개질제 미포함)/65% CO2의 구배를 사용함(유속 40mL/분).
각각의 분리 이후 피크 1 생성물을 합쳐 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 3을 수득하였다 (30.5 mg, 64%); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.61 - 6.52 (m, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 29.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.72 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.74 (q, J = 1.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.39분, (LC 방법 M).
각각의 분리 이후 피크 2 생성물을 합쳐 12,12-디메틸-16-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리오메, 거울상이성질체 4를 수득하였다 (34.6 mg, 72%); 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.51 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.33 (q, J = 8.4, 7.9 Hz, 3H), 7.26 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.56 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 27.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.72 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.74 (q, J = 3.0, 1.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.38분 (LC 방법 M).
실시예 129 : 3-[(14S)-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-18-일]프로펜아미드 (화합물 378)의 제조
Figure pct00869
단계 1: (14 S )-12,12-디메틸-3-(프로프-2-엔-1-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로 프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00870
20 mL 바이알에, (14S)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (500 mg, 0.79 mmol), 탄산칼륨(437 mg, 3.16 mmol), 및 건조 DMSO(5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, 브롬화알릴(76 μL, 0.8783 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 브롬화알릴(40 μL, 0.4622 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 여과하고, 역상 컬럼 크로마토그래피(50%~99% ACN:H2O)로 정제하여 (14S)-12,12-디메틸-3-(프로프-2-엔-1-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(480 mg, 90%). ESI-MS m/z 계산된 값 673.2658, 확인된 값 674.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.1분 (LC 방법 G).
단계 2: 3-[(14 S )-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-3-(프로프-2-엔-1-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-18-일]프로펜아미드
Figure pct00871
마이크로파 바이알에, (14S)-12,12-디메틸-3-(프로프-2-엔-1-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (30 mg, 0.045 mmol), DMF (0.5 mL), 및 수소화나트륨 (10.7 mg의 60%w/w, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응물이 밝은 황색으로 변하였다. 3-브로모프로판아미드(10.2 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 추가의 수소화나트륨(10.7 mg의 60% w/w, 0.2675 mmol)에 이어서 3-브로모프로판아미드(10.2 mg, 0.06711 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, HCl 개질제가 포함된 H2O 중 30%~99% ACN의 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 3-[(14S)-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-3-(프로프-2-엔-1-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-18-일]프로판아미드를 황색 고형분으로서 단리하였다(8 mg, 24%). ESI-MS m/z 계산된 값 744.3029, 확인된 값 745.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.84분 (LC 방법 G).
단계 3: 3-[(14 S )-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-18-일]프로판아미드 (화합물 378)
Figure pct00872
3-[(14S)-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-3-(프로프-2-엔-1-일)-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-18-일]프로판아미드(8 mg, 0.012 mmol)가 담긴 시험관에 1,2-디클로로에탄(0.5 mL)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4(12.5 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 반응물이 짙은 적색으로 변할 때까지 5분 동안 교반하였다. 벤젠설폰산염(나트륨염)(2 mg, 0.087 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, HCl 개질제가 포함된 H2O 중 30%~99% ACN의 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 3-[(14S)-12,12-디메틸-2,2,4-트리옥소-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-18-일]프로판아미드를 고형분으로서 단리하였다(7.4 mg, 98%). ESI-MS m/z 계산된 값 704.2716, 확인된 값 705.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.51분 (LC 방법 G).
다음은 상업적으로 이용 가능한 알킬 할라이드 시약의 목록이다:
3-(2-클로로에톡시)프로판니트릴
2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드
3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,4-트리아졸
6-브로모헥산니트릴
3-(클로로메틸)옥세탄
하기 표의 화합물은 상기 표에 주어진 알킬 할라이드 시약을 사용하여 전술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00873
실시예 130 (14 S )-18-[(2 S )-2,3-디하이드록시프로필]-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 381) 및 (14 S )-18-[(2 R )-2,3-디하이드록시프로필]-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 379)의 제조
Figure pct00874
Figure pct00875
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-(p-톨릴설포닐옥시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00876
500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 냉각조, 첨가 깔때기, J-Kem 온도 프로브, 및 질소 유입구/배출구를 장착하였다. 용기를 질소 분위기 하에 터트-부틸 (4S)-4-(3-하이드록시프로필)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10 g, 38.85 mmol) 및 디클로로메탄(250 mL)으로 채워, 맑은 무색 용액을 수득하였다. 교반을 개시하고, 포트 온도를 19℃로 기록하였다. 냉각조를 분쇄된 얼음/물로 채우고, 포트 온도를 0℃로 낮추었다. 첨가 깔때기를 트리에틸아민(5.11 g, 50.50 mmol)으로 채우고, 5분에 걸쳐 순수하게 적가하였다. 그런 다음, 첨가 깔때기를 디클로로메탄(15 mL) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(8.148 g, 42.74 mmol)의 용액으로 채우고, 이를 20분에 걸쳐 적가한 결과 맑은 연황색 용액이 생성되었고, 2℃까지의 발열이 나타났다. 혼합물을 <5℃에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200 mL)으로 추가로 희석한 다음, 포화 염화암모늄 용액(250 mL)에 부었다. 그런 다음, 이상성 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 유기상을 제거하고, 포화 염화암모늄 용액(150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨(150 g)을 이용해 건조시킨 다음, 유리 프릿 부크너 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(p-톨릴설포닐옥시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(14.23 g, 89% 수율)의 맑은 호박색 오일을 원하는 생성물로서 수득하였다.
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-(2,3-디하이드록시프로필아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00877
아세토니트릴(2 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(p-톨릴설포닐옥시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.4860 mmol)의 용액에 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민(160 μL, 1.234 mmol)에 이어서 DIEA(450 μL, 2.584 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(개질제 미포함), 이동상 B = CH3CN)을 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여, 증발시킨 후, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 약 35%의 터트-부틸 (4S)-4-[3-(2,3-디하이드록시프로필아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 수득하였다(120 mg, 67%). 혼합물을 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 370.28317, 확인된 값 371.44 (M+1)+; 유지 시간: 0.54분, 부산물 ESI-MS m/z 계산된 값 330.25186, 확인된 값 331.4 (M+1)+; 유지 시간: 0.45분 (LC 방법 D).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 및 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[2,3-디하이드록시프로필-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00878
35%의 터트-부틸 (4S)-4-[3-(2,3-디하이드록시프로필아미노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트, 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(62 mg, 0.35 mmol), 및 DMSO(2 mL)를 함유하는 터트-부틸 (4S)-4-[3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에, DIEA(300 μL, 1.722 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변화는 이중 구배(이동상 A = H2O(개질제 미포함), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 별도로, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(65 mg, 38%) [ESI-MS m/z 계산된 값 526.28253, 확인된 값 527.13 (M+1)+; 유지 시간: 0.71분 (LC 방법 D)] 및 터트-부틸 (4S)-4-[3-[2,3-디하이드록시프로필-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(23 mg, 15%) [ESI-MS m/z 계산된 값 486.25122, 확인된 값 487.13 (M+1)+; 유지 시간: 0.58분 (LC 방법D)]를 수득하였다.
단계 4: 터 트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00879
THF(2 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(47 mg, 0.12 mmol)의 용액에 CDI(23 mg, 0.14 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, THF(1 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸-(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(60 mg, 0.11 mmol)의 용액에 이어서 DBU(40 μL, 0.27 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15.0분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(10 mM 포름산 암모늄 포함), 이동상 B = CH3CN)을 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합치고 동결 건조시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(68 mg, 68%). ESI-MS m/z 계산된 값 883.33167, 확인된 값 884.36 (M+1)+; 유지 시간: 0.62분 (LC 방법 U).
단계 5: (14 S )-18-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물382)
Figure pct00880
TFA(30 μL, 0.389 mmol)와 DCM(150 μL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(68 mg, 0.077 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(2 mL)으로 세척하고, 유기층을 수집하고 용매를 제거하였다. 물질을 디메틸 설폭시드(2 mL)에 용해시켰다. 오븐 건조된 4 Å 분자체를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 탄산칼륨(42 mg, 0.304 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Whatman 필터 디스크(puradisc 25 TF)를 통해 여과하고, 15분에 걸쳐 50~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl 포함), 이동상 B = CH3CN)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법에 의해 여액을 정제하여 (14S)-18-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(32 mg, 59%). ESI-MS m/z 계산된 값 707.2713, 확인된 값 708.22 (M+1)+; 유지 시간: 1.54분 (LC 방법 G).
단계 6: (14 S )-18-[(2 S )-2,3-디하이드록시프로필]-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 381) 및 (14 S )-18-[(2 R )-2,3-디하이드록시프로필]-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸) 시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 379)
Figure pct00881
(14S)-18-(2,3-디하이드록시프로필)-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(25 mg, 0.0353 mmol) (부분 입체이성질체 혼합물)을, ChiralPak IC (250 x 10 mm, 5μm 입자 크기) 컬럼 및 16분에 걸쳐 30% MeOH~62% CO2의 구배(유속 10 mL/분)를 사용하는 SFC 크로마토그래피에 의해 분리하여 2가지 이성질체를 백색 고형분으로서 수득하였다:
처음으로 용리되는 이성질체(PEAK-1)는 (14S)-18-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온이었다 (9.4 mg, 75%). ESI-MS m/z 계산된 값 707.2713, 확인된 값 708.11 (M+1)+; 유지 시간: 1.54분 (LC 방법 G).
두 번째로 용리되는 거울상이성질체(PEAK-2)는 (14S)-18-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-12,12-디메틸-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온이었다 (5.2 mg, 42%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.34 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.11 (s, 1H), 0.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 707.2713, 확인된 값 708.22 (M+1)+; 유지 시간: 1.51분 (LC 방법 G).
실시예 131 : (14S)-12,12-디메틸-18-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 395)의 제조
Figure pct00882
단계 1: 6-아닐리노피리딘-2-설폰아미드
Figure pct00883
질소 하에 6-브로모피리딘-2-설폰아미드(1.0 g, 4.218 mmol), Pd2(dba)3(408 mg, 0.446 mmol), 잔트포스(490 mg, 0.847 mmol), 및 탄산세슘(4.25 g, 13.04 mmol)에 탈기한 1,4-디옥산(22 mL)에 이어서 아닐린(475 μL, 5.213 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃의 오일조에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 포화 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을, 100% 헥산 내지 100% 아세트산에틸의 얕은 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)에 의해 정제하여 6-아닐리노피리딘-2-설폰아미드를 연황색 고형분으로서 수득하였다(370 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 7.91 - 7.62 (m, 3H), 7.44 - 7.19 (m, 5H), 7.06 - 6.80 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 249.05719, 확인된 값 250.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.9분 (LC 방법 A).
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-( N -(6-설파모일-2-피리딜)아닐리노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00884
6-아닐리노피리딘-2-설폰아미드(445 mg, 1.785 mmol) 및 NaH(160 mg의 60% w/w, 4.00 mmol)를 DMSO(11 mL) 중에서 합치고 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(p-톨릴설포닐옥시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(685 mg, 1.664 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 이 미정제 혼합물을 여과하고, 아세트산에틸로 희석하고, 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 물로 추가로 세척한 다음, 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 60% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)을 이용해 정제하여 2가지 생성물을 단리하였다:
더 극성인 황백색 고형분: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[(6-아닐리노-2-피리딜)설포닐 아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(65 mg, 8%) ESI-MS m/z 계산된 값 488.24573, 489.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.91분 (LC 방법 A).
덜 극성인 백색 고형분: 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(N-(6-설파모일-2-피리딜)아닐리노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(347 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.00 (dt, J = 16.9, 9.5 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 10.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.06 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (dd, J = 19.8, 11.1 Hz, 15H), 1.20 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 488.24573, 확인된 값 489.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.0분 (LC 방법 A).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-( N- [6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아닐리노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00885
THF(5.0 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(250 mg, 0.665 mmol)의 용액에 CDI(130 mg, 0.802 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(N-(6-설파모일-2-피리딜)아닐리노)프로필] 피롤리딘-1-카복실레이트(340 mg, 0.696 mmol)을 THF(1.25 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, 이어서 DBU(310 μL, 2.073 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸로 희석하고, 물(2 x 20 mL)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 물로 추가로 세척한 다음, 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 50% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(N-[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아닐리노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(135 mg, 24%). ESI-MS m/z 계산된 값 845.2949, 확인된 값 846.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.3분 (LC 방법 A).
단계 4: (14 S )-12,12-디메틸-18-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 395)
Figure pct00886
터트-부틸 (4S)-4-[3-(N-[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아닐리노)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(135 mg, 0.159 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 혼합물에 HCl(디옥산 중 4M)(1000 μL, 4.00 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(5 mL x 2)로 희석하고, 농축시키고, 고진공 펌프 상에 밤새 두어 미정제 중간체 2-클로로-N-[[6-[N-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아닐리노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실레이트(염산염)을 점성 오일로서 수득하였다(120 mg, 96%). ESI-MS m/z 계산된 값 745.2425, 확인된 값 746.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.12분. 물질을 K2CO3(160 mg, 1.158 mmol), 3Å 분자체, 및 DMSO(8 mL)와 바이알에서 합치고, 이를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 아세트산에틸로 희석하고, 물(2 x 20 mL)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 물로 추가로 세척한 다음, 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 100% 헥산 내지 헥산 중 70% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(12 g 컬럼)를 이용해 정제하여 (14S)-12,12-디메틸-18-페닐-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다 (52.32 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 3H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (d, J = 12.7 Hz, 4H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 709.2658, 확인된 값 710.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.06분 (LC 방법 A).
실시예 132 : (14S)-12,12-디메틸-18-[(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메틸]-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 372)의 제조
Figure pct00887
단계 1 : 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00888
터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(25 mg, 0.061 mmol) 및 NaH(8 mg의 60% w/w, 0.20 mmol)를 DMSO(750 μL) 중에서 합치고 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸(8 mg, 0.067 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 추가로 1당량의 5-(클로로메틸)-1H-테트라졸(8 mg, 0.06750 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼 및 HPLC-MS 방법(1~70% A1B1 구배 (아세토니트릴-물(+5 mmol HCl), 15분 방법))을 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 터트-부틸(4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)-(1H-테트라졸-5-일메틸)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(17.59 mg, 59%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.55 (dt, J = 17.4, 7.8 Hz, 3H), 2.86 - 2.69 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 1H), 1.58 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 13.3 Hz, 9H), 1.35 (d, J = 12.2 Hz, 5H), 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 테트라졸의 교환 가능한 NH는 관찰되지 않음. ESI-MS m/z 계산된 값 494.24237, 확인된 값 495.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.55분 (LC 방법 A).
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-(2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00889
THF(500 μL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(24 mg, 0.0634 mmol)의 혼합물을 CDI(10 mg, 0.062 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)-(2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(15 mg, 0.030 mmol)을 THF(275 μL) 중 용액으로서 첨가하고, 이어서 DBU(13 μL, 0.087 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼(HPLC-MS 방법: 15분에 걸쳐 1~99% 아세토니트릴/물(+5 mmol HCl)의 구배)를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-(2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다 (11 mg, 43%). ESI-MS m/z 계산된 값 851.29156, 확인된 값 852.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.21분 (LC 방법 A).
단계 3: (14 S )-12,12-디메틸-18-[(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메틸]-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 372)
Figure pct00890
터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]-(2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(11 mg, 0.01291 mmol)를 DCM(500 μL)에 용해시키고, 혼합물에 HCl(디옥산 중 4M)(100 μM, 0.40 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 2-클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필-(2H-테트라졸-5-일메틸)아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염)를 수득하였다. 물질을 K2CO3(20 mg, 0.145 mmol), 3 Å 분자체, 및 DMSO(500 μL)와 바이알에서 합치고, 이를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 질소 스트림 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 C18 컬럼 및 30~99% 구배를 사용하는 HPLC-MS 방법(아세토니트릴-물(+ 5 mmol HCl), 15분 방법)을 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-12,12-디메틸-18-[(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메틸]-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다 (1.81 mg, 18%). ESI-MS m/z 계산된 값 715.26245, 확인된 값 716.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.01분 (LC 방법 A).
실시예 133 : (12S)-14,14-디메틸-18-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로 프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-24 λ6-티아-2,5,6,7,8,15,17,23,29-노나아자펜타시클로 [23.3.1.112,15.04,8.016,21]트리아콘타-1(28),4,6,16,18,20,25(29),26-옥타엔-22,24,24-트리온 (화합물 380)의 제조
Figure pct00891
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[5-(아미노메틸)테트라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00892
DMSO(15 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-(p-톨릴설포닐옥시)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(530 mg, 1.288 mmol) 및 2H-테트라졸-5-일메탄아민(155 mg, 1.564 mmol)의 혼합물이 담긴 40 mL 시일된 바이알에 DIEA(350 μL, 2.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 포화 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 100% 디클로로메탄 내지 메탄올 중 20% 디클로로메탄의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(4 g 컬럼)를 사용해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[5-(아미노메틸)테트라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 점성 오일로서 수득하였다(318 mg, 73%). ESI-MS m/z 계산된 값 338.243, 확인된 값 339.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.12분 (LC 방법 A).
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-[5-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]테트라졸-1-일]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00893
150 mL 시일된 용기에서 터트-부틸 (4S)-4-[3-[5-(아미노메틸)테트라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.886 mmol)를 DMSO(10.0 mL)에 이어서 K2CO3(650 mg, 4.703 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(200 mg, 1.135 mmol)와 합쳤다. 용기를 시일하고, 핫 플레이트 상에서 72시간 동안 95℃로 가열하였다. 탄산세슘(1.45 g, 4.450 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 105℃로 24시간 동안 추가로 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 포화 염화암모늄을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 100% 디클로로메탄 내지 메탄올 중 20% 디클로로메탄의 구배를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(40 g 컬럼)에 이어서 C18 컬럼 및 HPLC-MS 방법(1~70% 아세토니트릴-물(+ 5 mmol HCl)의 구배, x4 주입, 15분 실행)을 사용해 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[5-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]테트라졸-1-일]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다 (165 mg, 38%) ESI-MS m/z 계산된 값 494.24237, 확인된 값 495.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.55분 (LC 방법 A).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[5-[[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]테트라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00894
THF(3.5 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(168 mg, 0.447 mmol)의 용액에 CDI(75 mg, 0.462 mmol)(THF로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[5-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]테트라졸-1-일]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.202 mmol)를 THF(1.5 mL) 중 용액으로서 첨가하고, 이어서 DBU(110 μL, 0.736 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 및 HPLC-MS 방법(30~99% 아세토니트릴-물(+5 mmol HCl x 2 주입, 15분 실행의 구배)을 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[5-[[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]테트라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황백색 고형분으로서 수득하였다(44.90 mg, 26%). ESI-MS m/z 계산된 값 851.29156, 확인된 값 852.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.21분 (LC 방법 A).
단계 4: (12 S )-14,14-디메틸-18-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H- 피라졸-1-일)-24 λ 6 -티아-2,5,6,7,8,15,17,23,29-노나아자펜타시클로 [23.3.1.112,15.04,8.016,21]트리아콘다-1(28),4,6,16,18,20,25(29),26-옥타엔-22,24,24-트리온 (화합물 380)
Figure pct00895
터트-부틸 (4S)-4-[3-[5-[[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필] 에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]테트라졸-1-일]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(44.9 mg, 0.0527 mmol)를 DCM(1.5 mL)에 용해시키고, 이 혼합물에 HCl(디옥산 중 4M)(400 μL의 4 M, 1.600 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 고진공 펌프 상에 2시간 동안 두어 중간체 2-클로로-N-[[6-[[1-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]테트라졸-5-일]메틸아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염)를 황백색 고형분으로서 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 751.23914, 확인된 값 752.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.76분. 물질을 K2CO3(75 mg, 0.543 mmol), 3Å 분자체, 및 DMSO(1.5 mL)와 바이알에서 합치고, 이를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 155℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 질소 스트림 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 C18 컬럼 및 HPLC-MS 방법(30~99% 아세토니트릴-물(+5 mmol HCl)의 구배, 15분 방법)을 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12S)-14,14-디메틸-18-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-24 λ6-티아-2,5,6,7,8,15,17,23,29-노나아자펜타시클로[23.3.1.112,15.04,8.016,21] 트리아콘타-1(28),4,6,16,18,20,25(29),26-옥타엔-22,24,24-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다(15.6 mg, 41%). ESI-MS m/z 계산된 값 715.26245, 확인된 값 716.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.97분 (LC 방법 A).
실시예 134 : (14S)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, (화합물 300) 및 (14S)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2 (화합물 299)의 제조
Figure pct00896
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00897
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(178.8 mg, 0.447 mmol)을 THF(3.0 mL)에 용해시키고, 여기에 CDI(120.5 mg, 0.743 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.5497 mmol) 및 DBU(300 μL, 2.006 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 수성 HCl 용액(1 N, 4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(5 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(5 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 주황색 거품을 수득하였다. 헥산 중 0~80% EtOAc의 구배 용리액을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(12 g의 실리카)에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(173.0 mg, 44%) ESI-MS m/z 계산된 값 886.39667, 확인된 값 887.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분 (LC 방법 A).
단계 2: (14 S )-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라 시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, (화합물 300) 및 (14 S )-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2 (화합물 299)
Figure pct00898
단계 1: 20 mL 바이알에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(173.0 mg, 0.195 mmol)를 CH2Cl2(4.0 mL)에 용해시켰다. TFA(1.0 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디옥산으로 희석하고, 다시 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 300 mg의 주황색 오일을 수득하였다(>100% 수율).
단계 2: 압력 완화 격막 캡이 구비된 20 mL 마이크로파 바이알에서, 단계 1의 미정제 생성물을 NMP(4.0 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(285.9 mg, 2.069 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 플러싱한 다음, 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl(5 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(5 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(5 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~80% EtOAc의 구배 용리를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피(12 g의 실리카)에 의해 정제하여 황백색 분말을 수득하였지만(65.2 mg, 44.5% 수율), 여기에는 2가지 부분 입체이성질체 모두가 포함되어 있었다. C18 컬럼을 사용해 H2O(5 mM HCl 포함) 중 1~99% MeCN의 구배로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피에 의한 추가로 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다:
부분 입체이성질체 1: "피크 1", (14S)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (19.0 mg, 13%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 - 12.01 (bs, 1H), 8.66 - 8.54 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.83 (m, 2H), 7.77 - 7.56 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 - 4.99 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 - 2.77 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.47 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.88 - 0.77 (m, 4H), 0.68 - 0.59 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H). [참고: 1H가 누락되었는데, 물 피크 아래에 숨어있을 가능성이 있음]. ESI-MS m/z 계산된 값 750.36755, 확인된 값 751.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.05분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2: "피크 2", (14S)-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (27.8 mg, 19%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 11.36 (bs, 1H), 8.73 - 8.57 (m, 1H), 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.40 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.89 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.91 - 0.74 (m, 4H), 0.70 - 0.58 (m, 2H), 0.54 - 0.42 (m, 2H). [참고: 1H가 누락되었는데, 물 피크 아래에 숨어있을 가능성이 있음.] ESI-MS m/z 계산된 값 750.36755, 확인된 값 751.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.04분 (LC 방법 A).
실시예 135 : 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 1 (화합물 368), 거울상이성질체 2 (화합물 367), 거울상이성질체 3 (화합물 366), 및 거울상이성질체 4 (화합물 365)의 제조
Figure pct00899
Figure pct00900
단계 1: 2-니트로펜탄
Figure pct00901
응축기가 구비된 2 L 3구 플라스크에 1,2-디클로로에탄(1.2 L) 중 3-클로로과산화벤조산(184.07 g, 800.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(100 mL) 중 펜탄-2-아민(17.970 g, 199.98 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 1 N NaOH(3 x 1.5 L)로 세척하고 Na2SO4를 이용해 건조시켰다. 유기층을 증발시켜 미정제 2-니트로펜탄을 수득하고, 이를 이전 4개의 배치와 합치고 증류에 의해 정제하여 2-니트로펜탄을 황색 오일로서 수득하였다(9.61 g, 39%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.78 - 4.35 (m, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 1H), 1.66 (ddt, J = 14.1, 8.9, 4.6 Hz,1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
단계 2: 3-(2-메틸-2-니트로-펜틸)테트라하이드로피란-2-온
Figure pct00902
2-니트로펜탄(24.9 g, 201.93 mmol) 및 3-메틸렌테트라 하이드로피란-2-온(17.02 g, 127.51 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(2.3 g, 14.806 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 5% HCL(2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 220 g 실리카 겔을 이용해 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-메틸-2-니트로-펜틸)테트라하이드로피란-2-온을 연황색 오일로서 수득하였다(26.1 g, 85%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.39 - 4.21 (m, 2H), 2.89 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 1.69 (m, 6H), 1.60 - 1.53 (m, 3H), 1.50 - 1.04 (m, 3H), 1.01 - 0.82 (m, 3H).
단계 3: 3-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-5-프로필-피롤리딘-2-온
Figure pct00903
EtOAc(50 mL) 중 3-(2-메틸-2-니트로-펜틸)테트라하이드로피란-2-온(12 g, 43.965 mmol)의 용액에 레이니 니켈(5 g, 32.187 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기 하에(약 10 bar) 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시켜 3-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-5-프로필-피롤리딘-2-온(8 g, 91%)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 199.1572, 확인된 값 200.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.17분 (LC 방법 B).
단계 4: 3-(5-메틸-5-프로필-피롤리딘-3-일)프로판-1-올
Figure pct00904
환류 하에, 건조 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 3-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-5-프로필-피롤리딘-2-온(7.98 g, 38.040 mmol)의 용액에, THF(150 mL, 300 mmol) 중 2M 보란 디메틸 설파이드 복합체를 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 150 mL의 MeOH/HCl(9:1) 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 20시간 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중황산나트륨(200 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 150 mL)으로 추출하였다. 수성층 내의 생성물을 단리하지 않았지만, 다음 BOC 보호 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 185.17796, 확인된 값 186.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.49분 (LC 방법 B).
단계 5: 터트- 부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00905
포화 NaHCO3(200 mL), 2M NaOH(50 mL), 및 디옥산(80 mL) 중 3-(5-메틸-5-프로필-피롤리딘-3-일)프로판-1-올(7.049 g, 38.040 mmol)의 용액에 BOC2O(16.604 g, 76.080 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0~70% 헥산-아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 겔로서 수득하였다(2.13 g, 19%). ESI-MS m/z 계산된 값 285.2304, 확인된 값 286.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.26분 (LC 방법 B).
단계 6: 터트- 부틸 2-메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00906
DCM(20 mL) 중 터트-부틸 4-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트(2.13 g, 7.3134 mmol) 및 TEA(1.4520 g, 2 mL, 14.349 mmol)의 용액에 MsCl(1.4800 g, 1.0000 mL, 12.881 mmol)을 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 2개의 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2x50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(50 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 터트-부틸 2-메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다(2.7 g, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 363.2079, 확인된 값 364.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.52분 (LC 방법 B).
단계 7: 터트- 부틸 4-(3-아미노프로필)-2-메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00907
NMP(20 mL) 중 터트-부틸 2-메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트(2.7 g, 7.2790 mmol)의 용액에 NaN3(0.55 g, 8.4179 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 이어서 포화 중탄산나트륨(50 mL)으로 희석하고, 혼합물을 아세트산에틸(2x80 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고,여과하고 농축시켜 아지드화 중간체를 수득하였다. EtOAc(20 mL) 중 이 아지드화 중간체의 용액에 백금 산화물 일수화물(0.35 g, 1.5105 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소 하에 Parr 쉐이커에서 2시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2-메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트를 짙은 오일로서 수득하였다(2 g, 95%). ESI-MS m/z 계산된 값 284.2464, 확인된 값 285.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.57분 (LC 방법 B).
단계 8: 터트- 부틸 2-메틸-2-프로필-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00908
DMSO(10 mL) 중 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2-메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트(2 g, 6.8908 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드(1.5 g, 8.0888 mmol)의 혼합물에 DIEA(2.2260 g, 3 mL, 17.223 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 분취 HPLC 컬럼(컬럼: Varian C18 10 μm, 5 x 30 cm; 유속: 60mL/분; 이동상 A: 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 방법: 60분에 걸쳐 0~45% 이동상B)에 직접 로딩하여 정제하였다. 순수 생성물 분획을 합치고 아세토니트릴을 제거하였다. 흐린 수상을 아세트산에틸(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켜 터트-부틸 2-메틸-2-프로필-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(2.58 g, 82%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.86-2.63 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.45 (m, 5H), 1.43 - 1.32 (m, 12H), 1.29 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.00 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 440.2457, 확인된 값 441.1 (M+1)+; 유지 시간: 2.7분 (LC 방법 H).
단계 9: 터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2-메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00909
THF(3.2 mL) 중 2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(400 mg, 1.065 mmol)의 용액에 CDI(215.7 mg, 1.330 mmol)(THF로부터 재결정화함)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 터트-부틸 2-메틸-2-프로필-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(490.2 mg, 1.113 mmol)에 이어서 DBU(509.1 mg, 3.344 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시켜 THF를 제거한 다음, DMSO로 희석하고, 여과하고, 50% ACN/H2O 내지 99% ACN/H2O의 구배를 사용하여 역상 275 g C18 컬럼을 사용하여 정제하였다. 생성물이 시작 설폰아미드로부터 잘 분리되지 않았다. 순수하지 않은 생성물을 DMSO에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18(2) 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 이용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2-메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(533.3 mg, 63%). ESI-MS m/z 계산된 값 797.2949, 확인된 값 798.3 (M+1)+; 유지 시간: 0.91분 (LC 방법 D).
단계 10: 2-클로로-N-[[6-[3-(5-메틸-5-프로필-피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00910
터트-부틸 4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2-메틸-2-프로필-피롤리딘-1-카복실레이트(533.3 mg, 0.6680 mmol)를 DCM(2.327 mL)에 용해시키고, 혼합물에 TFA(2 mL, 26.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물을 농축 건조시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거하였다. 1 mL의 톨루엔을 다시 첨가하고 회전 증발(45℃ 수조)에 의해 제거한 다음, 고진공을 이용해 건조시켜 2-클로로-N-[[6-[3-(5-메틸-5-프로필-피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)를 백색의 거품형 고형분으로서 수득하였다(542.6 mg, 100%). ESI-MS m/z 계산된 값 697.2425, 확인된 값 698.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.63분 (LC 방법 D).
단계 11: 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H -피라졸-1-일)-2H-피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00911
NMP(32 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[3-(5-메틸-5-프로필-피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-[2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시]피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)(542.6 mg, 0.6680 mmol)의 용액에 K2CO3(646.4 mg, 4.677 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 희석한 다음, EtOAc(2 x)로 추출하고, 이어서 유기상을 건조시키고(황산나트륨), 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 DMSO에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex에서 판매하는 Luna C18(2) 컬럼(75 × 30 mm, 5 μm 입자 크기)(pn: 00C-4252-U0-AX), 및 15.0분에 걸쳐 1~99% 이동상 B로 변하는 이중 구배(이동상 A = H2O(5 mM HCl), 이동상 B = 아세토니트릴, 유속 = 50 mL/분, 주입 부피 = 950 μL, 및 컬럼 온도 = 25℃)를 사용하는 역상 HPLC-MS 방법을 사용해 정제하여 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(122 mg, 28%). ESI-MS m/z 계산된 값 661.2658, 확인된 값 662.2 (M+1)+; 유지 시간: 0.87분 (LC 방법 Q).
단계 12: 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H -피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 1 (화합물 368), 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H -피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 2 (화합물 367), 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H -피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 3 (화합물 366), 및 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1 H -피라졸-1-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 4 (화합물 365)
Figure pct00912
12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10 ]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(122 mg, 0.1844 mmol)을 ChiralPak IG (250 x 21.2 mm 컬럼, 5μm 입자 크기) 및 11.0분에 걸쳐 40% MeOH/60% CO2 이동상의 구배(유속 70mL/분, 주입 부피 = MeOH 중 500 μL의 32mg/mL 용액)를 사용하는 SFC 크로마토그래피에 의해 키랄 분리하여 4가지 이성질체를 수득하였다:
처음으로 용리되는 거울상이성질체: 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 1(29.2 mg, 96%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.30 (dd, J = 14.2, 10.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 661.2658, 확인된 값 662.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.37분 (LC 방법 A).
두 번째로 용리되는 거울상이성질체, 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 2 (11.1 mg, 36%). : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.09 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.79 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 1.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H), 0.75 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 661.2658, 확인된 값 662.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.36분 (LC 방법 A).
세 번째로 용리되는 거울상이성질체, 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 3(13.6 mg, 44%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.09 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.79 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 661.2658, 확인된 값 662.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.36분 (LC 방법 A).
네 번째이자 마지막으로 용리되는 거울상이성질체, 12-메틸-12-프로필-8-(3-{2-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]에톡시}-1H-피라졸-1-일)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 거울상이성질체 4(24.8 mg, 81%). ESI-MS m/z 계산된 값 661.2658, 확인된 값 662.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.36분 (LC 방법 A).
실시예 136: (14 S )-7-벤질-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)- 1H -피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, (화합물 396) 및 (14 S )-7-벤질-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)- 1H -피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2, (화합물 397)의 제조
Figure pct00913
단계 1: 3-벤질-2,6-디플루오로-피리딘
Figure pct00914
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (2,6-디플루오로-3-피리딜)보론산(3.1351 g, 19.73 mmol), 염화벤질(2.64 g, 20.86 mmol), 및 Pd(PPh3)4(0.5525 g, 0.4781 mmol)를 DME(80 mL) 및 수성 Na2CO3(40 mL의 2.0 M, 80.00 mmol)과 혼합하였다. 생성된 혼합물에 N2 가스를 5분 동안 살포한 다음, 환류 하에 110℃에서 92시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다(100 mL의 EtOAc로 헹굼). 여액을 H2O(100 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 따로 두고, 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(100 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(100 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~15% EtOAc의 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(220 g의 실리카)에 의해 정제하여 3-벤질-2,6-디플루오로-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다(2.6395 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dt, J= 9.9, 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (dd, J= 8.0, 2.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H).
단계 2: 5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카복실산
Figure pct00915
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, iPr2NH(3.0 mL, 21.41 mmol) 및 THF(25 mL)를 질소 대기 하에 -78℃로 냉각시키고, 그 위에 n-BuLi(8.0 mL의 2.5 M, 20.00 mmol)의 헥산 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 3-벤질-2,6-디플루오로-피리딘(2.7675 g, 13.49 mmol)의 THF(10 mL) 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, CO2 스트림을 (10분에 걸쳐 16 게이지 니들로 일정한 유속으로) 이 혼합물 내로 버블링하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 그런 다음, 이를 수성 HCl 용액(1 N; 100 mL)이 담긴 플라스크에 붓고, 혼합물을 EtOAc(3 × 75 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(100 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(100 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 점성이 있는 황색 액체를 수득하고, 이를 고진공 하에 밤새 고형화시켰다. 수득된 생성물은 약 50%정도만 순수한 5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카복실산일 것이다(3.7 g, 55%).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00916
20 mL 바이알에서, 5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카복실산(546.7 mg, 1.097 mmol)을 THF(9.0 mL)에 용해시키고, 여기에 CDI(400 mg, 2.467 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(900 mg, 1.649 mmol) 및 DBU(900 μL, 6.018 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 수성 HCl 용액(1 N, 9 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(7 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(7 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 주황색 거품을 수득하였다. 헥산 중 0~90% EtOAc의 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(40 g의 실리카 골드)로 정제하여 출발 설폰아미드를 회수하였을 뿐 아니라(380 mg, 약 40% 회수 수율), 부분 입체이성질체의 혼합물도 생성물로서 수득하였다: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필] 메틸-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(82.5 mg, 6%). ESI-MS m/z 계산된 값 776.35315, 확인된 값 777.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.89분 (LC 방법 A).
단계 4: (14 S )-7-벤질-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-8-플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1 및 (14 S )-7-벤질-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-8-플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2
Figure pct00917
:1 드램 바이알에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.08135 mmol)를 CH2Cl2(1.0 mL)에 용해시켰다. TFA(200 μL, 2.596 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디옥산(1.0 mL)으로 희석하고, 다시 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 약 100 mg의 황색 오일을 수득하였다(>100% 수율).
1 드램 바이알에서, 단계 1의 미정제 생성물을 NMP(1.0 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(150 mg, 1.085 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 플러싱한 다음, 140℃에서 19시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 용액(5 mL)로 붓고, EtOAc(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(5 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액(5 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 그런 다음, 이 물질을 1:1 DMSO:MeOH(2 mL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 함유) 중 20~80% MeCN의 구배로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다:
부분 입체이성질체 1, “피크 1”: 30분 HPLC 상에서 이른 유지 시간, (14S)-7-벤질-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-플루오로-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(12.1 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 - 12.06 (bs, 1H), 8.71 - 8.56 (m, 1H), 8.16 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.57 (m, 3H), 7.30 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 7.24 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.20 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 5.34 - 4.94 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 1H), 2.97 - 2.69 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 1.86 (dd, J= 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.21 - 1.05 (m, 1H). [참고: 1H는 생성물(C36H41FN6O3S)로부터의 전체 계수 41에서 누락됨]. ESI-MS m/z 계산된 값 656.2945, 확인된 값 657.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.76분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, “피크 2”: 30분 HPLC 상에서 늦은 유지 시간, (14S)-7-벤질-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-플루오로-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(12.5 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.28 - 11.78 (bs, 1H), 8.84 - 8.50 (m, 1H), 8.12 - 7.85 (m, 2H), 7.84 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.55 - 5.28 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.64 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.85 (dd, J= 12.0, 5.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.26 - 1.07 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 656.2945, 확인된 값 657.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.75분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-7-벤질-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)- 1H -피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 1, (화합물 396)
Figure pct00918
1드램 바이알에서, DMSO-d6(400 μL) 중 (14S)-7-벤질-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-플루오로-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (12.1 mg, 0.01842 mmol) [단계 4의 피크 1]을 3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸 (12.0 mg, 0.05875 mmol), DABCO (5 mg, 0.04457 mmol), K2CO3 (20 mg, 0.1447 mmol), 및 DMSO (400 μL)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, K2CO3(20 mg, 0.1447 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 170℃에서 25시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N HCl 용액(1.0 mL)에 이어서 EtOAc(1.0 mL)를 첨가하였다. 상을 격렬하게 혼합한 다음 방치하여 2개의 층으로 침전시켰다. 유기층을 여과하고, C18 컬럼 및 물(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다(반응 중에 약간의 라세미화가 발생함):
-부분 입체이성질체 1, "피크 1", 30분 HPLC 수행 중에 먼저 용리되는 화합물, (14S)-7-벤질-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (1.8 mg, 11%). ESI-MS m/z 계산된 값 840.41455, 확인된 값 841.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.21분 (LC 방법 A).
-부분 입체이성질체 2 "피크 2", 30분 HPLC 수행 중에 나중에 용리되는 화합물, (14S)-7-벤질-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (1.5 mg, 9%). ESI-MS m/z 계산된 값 840.41455, 확인된 값 841.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.21분 (LC 방법 A).
단계 6: (14 S )-7-벤질-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)- 1H -피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, 부분 입체이성질체 2, (화합물 397)
Figure pct00919
1드램 바이알에서, DMSO-d6(400 μL) 중 (14S)-7-벤질-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-플루오로-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (12.5 mg, 0.01903 mmol) [단계 4의 피크 2]을 3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸 (12.2 mg, 0.05973 mmol), DABCO (5 mg, 0.04457 mmol), K2CO3 (20 mg, 0.1447 mmol), 및 DMSO (400 μL)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, K2CO3(20 mg, 0.1447 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 170℃에서 25시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N HCl 용액(1.0 mL)에 이어서 EtOAc(1.0 mL)를 첨가하였다. 상을 격렬하게 혼합한 다음 방치하여 2개의 층으로 침전시켰다. 유기층을 여과하고, C18 컬럼 및 물(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다(반응 중에 약간의 라세미화가 발생함):
-부분 입체이성질체 1, "피크 1", 30분 HPLC 수행 중에 먼저 용리되는 화합물, (14S)-7-벤질-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (0.7 mg, 4%). ESI-MS m/z 계산된 값 840.41455, 확인된 값 841.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.22분 (LC 방법 A).
부분 입체이성질체 2, "피크 2", 30분 HPLC 수행 중에 나중에 용리되는 화합물, (14S)-7-벤질-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염) (3.8 mg, 23%). ESI-MS m/z 계산된 값 840.41455, 확인된 값 841.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.22분 (LC 방법 A).
실시예 137: (14 S )-7-브로모-8- 터트 -부틸-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 398)의 제조
Figure pct00920
단계 1: 나트륨 (1 E )-4,4-디메틸-3-옥소펜트-1-엔-1-올레이트
Figure pct00921
3,3-디메틸부탄-2-온(20.0 g, 200 mmol) 및 포름산에틸(16.1 mL, 200 mmol)의 혼합물을 톨루엔(200 mL) 중 수소화 나트륨(8.0 g, 200 mmol)에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 정제없이 다음 반응에 투입하였다.
단계 2: 6- 터트 -부틸-2-하이드록시피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00922
2-시아노아세트아미드(16.8 g, 200 mmol)를 피리딘(100 mL) 중 나트륨 (1E)-4,4-디메틸-3-옥소펜트-1-엔-1-올레이트(30.0 g, 200 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(30%~70% 아세트산에틸/헵탄)로 정제하여 6-터트-부틸-2-하이드록시피리딘-3-카보니트릴을 황색 고형분으로서 수득하였다(1.18 g, 2가지 단계에 걸쳐 19% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H).
단계 3: 5-브로모-6- 터트 -부틸-2-하이드록시피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00923
N-브로모숙신이미드(10.3 g, 57.9 mmol)를 1,2-디클로로에탄(50 mL) 중 6-터트-부틸-2-하이드록시피리딘-3-카보니트릴(6.8 g, 38.6 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 물(50 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM(2 × 50 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0%~10% MeOH/DCM)로 정제하여 5-브로모-6-터트-부틸-2-하이드록시피리딘-3-카보니트릴을 백색 고형분으로서 수득하였다(6.4 g, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 4: 5-브로모-6- 터트 -부틸-2-클로로피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00924
옥시염화인(30.3 mL, 325.4 mmol) 및 펜타염화인(20.3 g, 97.6 mmol)을 5-브로모-6-터트-부틸-2-하이드록시피리딘-3-카보니트릴(8.30 g, 32.5 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물(75 mL)을 첨가하고, 아세트산 에틸(3 x 75 mL)로 추출하고, 염수(75 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0%~50% 아세트산에틸/헵탄)로 정제하여 5-브로모-6-터트-부틸-2-클로로옥시피리딘-3-카보니트릴을 황백색 고형분으로서 수득하였다(3.5 g, 39%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 5: 5-브로모-6- 터트 -부틸-2-클로로피리딘-3-카복실산
Figure pct00925
물(15 mL) 중 수산화칼륨(4.3 g, 76.8 mmol)을 2-프로판올(15 mL) 중 5-브로모-6-터트-부틸-2-클로로옥시피리딘-3-카보니트릴에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 아세트산에틸(50 mL)을 첨가하고 1 N NaOH(3 × 50 mL)로 추출하였다. 수성상을 10% HCl로 pH 약 4까지 산성화시키고, 수성상을 아세트산에틸(3 x 75 mL)로 추출한 다음, 염수(100 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피(0%~100% 메탄올/물)로 정제하여 5-브로모-6-터트-부틸-2-클로로피리딘-3-카복실산을 황백색 고형분으로서 수득하였다(2.3 g, 61% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 6: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(5-브로모-6- 터트 -부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트; 터트 -부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-브로모-6- 터트 -부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00926
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 5-브로모-6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카복실산(2.6298 g, 8.989 mmol)을 DCM(30 mL)과 혼합하고 0℃까지 냉각시키고, 여기에 DMF(100 μL, 1.291 mmol) 및 염화옥살릴(2.0 mL, 22.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 염화아실이 실제로 형성된 것을 확인한 다음 [모폴린을 사용하여 소량의 샘플을 퀀칭시켜 (5-브로모-6-터트-부틸-2-클로로-3-피리딜)-모폴리노-메타논을 수득함], 혼합물을 진공에서 증발시켰다.
별도로, 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DCM(60 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.0082 g, 7.345 mmol) 및 DIPEA(10 mL, 57.41 mmol)의 용액을 제조하였다. 위에서 생성된 미정제 염화아실을 DCM(20 mL)에 용해시키고 설폰아미드 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 0.5 N 수성 HCl 용액(250 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~80% EtOAc의 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, UPLC 상에서 동일한 질량을 갖는 2가지 생성물을 수득하였다:
"피크 1", 실리카 겔 상에서 나중에 용리되는 생성물, 역상 UPLC 상에서 유지 시간이 약간 빠름, 주황색 거품, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-브로모-6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(891.5 mg, 14%); ESI-MS m/z 계산된 값 818.25916, 확인된 값 819.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.03분 (LC 방법 A).
"피크 2", 실리카 겔 상에서 먼저 용리되는 생성물, 역상 UPLC 상에서 유지 시간이 약간 늦음, 주황색 거품, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-브로모-6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.8010 g, 21%); ESI-MS m/z 계산된 값 818.25916, 확인된 값 819.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.04분 (LC 방법 A).
단계 7: (14 S )-7-브로모-8- 터트 -부틸-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 398)
Figure pct00927
단계 1: 20 mL 바이알에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-브로모-6-터트-부틸-2-클로로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.8010 g, 1.537 mmol)를 DCM(8.0 mL)에 용해시키고, 여기에 TFA(2 mL, 25.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 진공에서 증발시켜 미정제 고형분을 수득하였다.
단계 2: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 단계 1의 생성물을 NMP(25 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(2.723 g, 19.70 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크 위에 장착하고, 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 160℃에서 23시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고 1 N HCl(100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~90% EtOAc의 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-7-브로모-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 베이지색 고형분으로서 수득하였다(621.3 mg, 56%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.23 (ddd, J = 12.3, 9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (s, 9H). [참고: 2H는 생성물(C33H43BrN6O3S)로부터의 전체 계수 43에서 누락됨.] ESI-MS m/z 계산된 값 682.2301, 확인된 값 683.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.83분 (LC 방법 A).
실시예 138: (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-7-[(1E)-2-페닐에테닐]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 399)의 제조
Figure pct00928
1드램 바이알에서, [(E)-스티릴]보론산(41.2 mg, 0.2784 mmol), (14S)-7-브로모-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(102.5 mg, 0.1424 mmol; 피크 2에서 기원됨), Pd(PPh3)4 (16.3 mg, 0.01411 mmol), 및 수성 Na2CO3(400 μL의 2.0 M, 0.8000 mmol)을 디옥산(600 μL)과 함께 혼합하였다. 생성된 혼합물을 초음파 처리하면서 10분 동안 질소를 살포하였다. 압력 완화 캡으로 바이알 상단을 막고, 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N HCl 용액(1.0 mL)에 이어서 EtOAc(1.0 mL)를 첨가하였다. 상을 격렬하게 혼합한 다음 방치하여 2개의 층으로 침전시켰다. 유기층을 여과하고, C18 컬럼 및 물(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-7-[(1E)-2-페닐에테닐]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다 (53.3 mg, 53%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.21 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.47 - 5.28 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (s, 9H). [참고: 2H는 생성물(C41H50N6O3S)로부터의 전체 계수 50에서 누락됨.] ESI-MS m/z 계산된 값 706.3665, 확인된 값 707.7 (M+1)+; 유지 시간: 2.0분 (LC 방법 A).
실시예 139: (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-7-(2-페닐에틸)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 400)의 제조
Figure pct00929
5 mL 마이크로파 바이알에서, (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-7-[(1E)-2-페닐에테닐]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (18.2 mg, 0.02574 mmol; 피크 2에서 기원됨)을 EtOH(1.5 mL)에 현탁하고, 이 혼합물에 5분에 걸쳐 질소를 살포하였다. Pd(OH)2/C (4.6 mg의 10%w/w, 0.003276 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 H2(2 L, 79.37 mmol) 풍선 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고 셀라이트(MeOH 헹굼)를 이용해 여과하였다. 수득된 액체를 진공에서 증발시키고, 반응 조건을 재적용하였다: 16시간 동안 50℃에서 H2(2 L, 79.37 mmol), Pd(OH)2/C(4.6 mg의 10% w/w, 0.003276 mmol) 및 EtOH(1.5 mL). 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고 셀라이트(MeOH 헹굼)를 이용해 여과하였다. 수득된 액체를 진공에서 증발시키고, MeOH(1 mL)에 재용해시키고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-7-(2-페닐에틸)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다(13.2 mg, 72%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 - 12.28 (bs, 1H), 8.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.00 (m, 2H), 7.97 - 7.87 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 3.07 - 2.83 (m, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 708.38214, 확인된 값 709.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.01분 (LC 방법 A).
실시예 140: (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 401)의 제조
Figure pct00930
단계 1: 터트 -부틸 (3 S )-3-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00931
디클로로메탄(200 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(25 g, 124.22 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물(50 mL)에 용해시킨 브롬화 나트륨(1.3 g, 12.634 mmol) 및 중탄산나트륨(1.5 g, 17.856 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, TEMPO(200 mg, 1.2800 mmol)를 첨가하고, 이어서 내부 온도를 6~8℃ 범위로 유지하면서, 물 중 차아염소산나트륨(130 mL의 1.1 M, 143.00 mmol)을 적가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(200 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 터트-부틸 (3S)-3-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(22.15 g, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.28 - 2.00 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: 터트 -부틸 (3R)-3-[( E )-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00932
화염 건조된 둥근 바닥 플라스크를 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트(27 g, 120.43 mmol) 및 THF(350 mL)로 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, THF 중 NaHMDS의 용액(110.00 mmol의 1 M, 110 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF(100 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트(22.15 g, 105.61 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. NH4Cl(200 mL)의 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 퀀칭시키고, 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 0~50% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제하여 터트-부틸 (3R)-3-[(E)-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(22.3 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (dd, J = 15.7, 7.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 269.1627, 확인된 값 214.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.88분 (LC 방법 E).
단계 3: 터트 -부틸 (3 S )-3-(3-에톡시-3-옥소-프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00933
메탄올(150 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-[(E)-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카복실레이트(22.3 g, 82.796 mmol)의 혼합물에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습식, 5% w/w, 2.33 g, 1.0947 mmol)을 첨가하였다. 수소를 2분 동안 현탁액 내로 버블링한 다음, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 진공에서 농축시켜 미정제 터트-부틸 (3S)-3-(3-에톡시-3-옥소-프로필)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(21.7 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.61 - 3.36 (m, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 10H), 1.30 - 1.18 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 271.1784, 확인된 값 216.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.88분 (LC 방법 E).
단계 4: 터트 -부틸 (3 S )-3-(3-하이드록시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00934
0℃에서 THF(125 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-(3-에톡시-3-옥소-프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(13.8 g, 49.331 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4의 용액(67 mL의 2 M, 134.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 NH4Cl(200 mL)의 포화 수용액에 서서히 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 20~100% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제하여 터트-부틸 (3S)-3-(3-하이드록시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(11 g, 91%). 단리된 생성물은 91.8% 거울상이성질체 비율을 갖는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 12H). ESI-MS m/z 계산된 값 229.1678, 확인된 값 252.2 (M+Na = M+23)+; 174.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 3.32분 (LC 방법 F).
단계 5: 터트 -부틸 (3 S )-3-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00935
디클로로메탄(20 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-(3-하이드록시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(2 g, 7.8494 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 물(5 mL)에 용해시킨 브롬화 나트륨(135 mg, 1.3120 mmol) 및 중탄산나트륨(150 mg, 1.7856 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, TEMPO(45 mg, 0.2880 mmol)를 첨가하고, 이어서 내부 온도를 6~8℃ 범위로 유지하면서, 물 중 차아염소산나트륨(9.6 mL의 1.1 M, 10.560 mmol)을 적가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 터트-부틸 (3S)-3-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트를 주황색 오일로서 수득하였다(1.9 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.80 (s, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.90 - 2.87 ( m, 1H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 10H).
단계 6: 터트 -부틸 (3 S )-3-[(3 E )-3- 터트 -부틸설피닐이미노프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00936
디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 터트-부틸 (3S)-3-(3-옥소프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(1.9 g, 7.9410 mmol)에 2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.5 g, 12.376 mmol), 황산마그네슘(4.8 g, 39.878 mmol), 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(145 mg, 0.5747 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음 농축시켰다. 헵탄 중 0~70% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피에 의해 미정제물을 정제하여 터트-부틸 (3S)-3-[(3E)-3-터트-부틸설피니리미노프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(2 g, 68%). ESI-MS m/z 계산된 값 330.1977, 확인된 값 231.2 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 1.86분 (LC 방법 E).
단계 7: 터트 -부틸 (3 S )-3-[3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-( 터트 -부틸설피닐아미노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00937
헥산 중 n-부틸리튬(2.5 mL의 2.5 M, 6.2500 mmol)을 -78℃의 THF(28 mL) 중 2-브로모-4-터트-부틸-피리딘(1.4 g, 6.3428 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(6 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(2 g, 5.3860 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. NH4Cl(15 mL)의 포화 용액을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 30~100% EtOAc에 이어서 EtOAc 중 0~20% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (3S)-3-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(1.12 g, 36%). ESI-MS m/z 계산된 값 465.3025, 확인된 값 466.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.77분 (LC 방법 E).
단계 8: 터트 -부틸 (3 S )-3-[3-아미노-3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00938
THF(8.2 mL)와 물(1.6 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(1.12 g, 1.9240 mmol)의 용액에 요오드(250 mg, 0.9850 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸(30 mL)로 희석하고, 수성 5% 중탄산나트륨 용액(2 × 35 mL) 및 수성 10% 티오황산나트륨 용액(2 × 35 mL) 및 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 터트-부틸 (3S)-3-[3-아미노-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 주황색 오일로서 수득하였다(900 mg, 98%). ESI-MS m/z 계산된 값 361.2729, 확인된 값 362.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.45분 (LC 방법 E).
단계 9: 터트 -부틸 (3 S )-3-[3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00939
아세토니트릴(6 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-[3-아미노-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(900 mg, 1.8920 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1 g, 5.1915 mmol)의 용액에 DIPEA(890.40 mg, 1.2 mL, 6.8893 mmol)를 첨가하였다. 반응관을 시일하고 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸(20 mL)과 물(20 mL)로 나누었다. 수성상을 아세트산에틸(20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 C18(물(+0.1% HCOOH) 중 5~100% MeCN의 구배로 용리함)을 이용한 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (3S)-3-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다(350 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.96 - 5.93 (m, 1H), 5.18 - 4.85 (m, 2H), 3.67 - 3.32 (m, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 13H), 1.31 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 517.2723, 확인된 값 518.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.54분 (LC 방법 E).
단계 10: 터트 -부틸 (3 S )-3-[3-[[6-[(6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐) 설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00940
질소 하에 둥근 바닥 플라스크를 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(130 mg, 0.6592 mmol) 및 THF(4 mL)로 채웠다. 1,1’-카보닐디이미다졸(128 mg, 0.7894 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, THF(3 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(320 mg, 0.6181 mmol)의 용액을 질소 하에 제조하고, 이를 활성화된 산 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(305.40 mg, 0.3 mL, 2.0061 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 생성된 뻑뻑한 오일을 아세트산에틸(30 mL) 및 물(20 mL)로 처리하였다. 수성상을 아세트산에틸(20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1 N HCl(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 C18(물 중 5~100% 아세토니트릴의 구배로 용리함)을 이용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (3S)-3-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 고형분으로서 수득하였다(114 mg, 23%). ESI-MS m/z 계산된 값 696.3469, 확인된 값 697.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.9분 (LC 방법 E).
단계 11: 6- 터트 -부틸- N -[[6-[[1-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-[(3 S )-피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00941
둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 (3S)-3-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(114 mg, 0.1489 mmol)를 DCM(2 mL) 및 디옥산 중 4 M HCl(0.7 mL, 2.8000 mmol) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 6-터트-부틸-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)를 갈색 고형분으로서 수득하였다(110 mg, 105%). ESI-MS m/z 계산된 값 596.2945, 확인된 값 597.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.4분 (LC 방법 E).
단계 12: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 401)
Figure pct00942
6-터트-부틸-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)(110 mg, 0.1558 mmol)를 DMSO(2 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(280 mg, 2.0260 mmol)을 첨가하였다. 반응관을 시일하고 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을, C18 컬럼 및 물(0.1% HCO2H 포함) 중 5~100% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하고, 용매를 증발시켜 2가지 부분 입체이성질체의 혼합물을 수득하였다 (133S)-266-(터트-부틸)-8-(4-(터트-부틸)피리딘-2-일)-5-티아-4,7-디아자-2(2,3),6(2,6)-디피리디나-1(1,3)-피롤리딘아시클로데카판-3-온 5,5-디옥산(49 mg, 54%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47 - 8.35 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.9, 4.5 Hz, 1H), 5.41 - 5.26 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.34 (m, 2H), 2.61 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.77 (m, 3H), 1.72 - 1.49 (m, 2H), 1.35 - 1.08 (m, 18H). ESI-MS m/z 계산된 값 576.2883, 확인된 값 577.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.07분 및 유지 시간: 4.22분 (LC 방법 F).
실시예 141: (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-7-페닐-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 402)의 제조
Figure pct00943
1드램 바이알에서, 페닐보론산(10 mg, 0.08201 mmol), (14S)-7-브로모-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(20.4 mg, 0.02835 mmol; 피크 2에서 기원됨), Pd(PPh3)4 (3.5 mg, 0.003029 mmol), 및 수성 Na2CO3(100 μL의 2.0 M, 0.2000 mmol)을 디옥산(200 μL)과 함께 혼합하였다. 생성된 혼합물을 초음파 처리하면서 10분 동안 질소를 살포하였다. 압력 완화 캡으로 바이알 상단을 막고, 반응 혼합물을 110℃에서 21시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N HCl 용액(0.5 mL)에 이어서 EtOAc(0.5 mL)를 첨가하였다. 상을 격렬하게 혼합한 다음 방치하여 2개의 층으로 침전시켰다. 유기층을 여과하고, C18 컬럼 및 물(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-7-페닐-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다 (7.2 mg, 37%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 - 12.04 (bs, 1H), 8.73 - 8.56 (m, 1H), 8.06 - 7.82 (m, 2H), 7.81 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.35 (m, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 2.71 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 14.3, 5.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.15 (s, 9H). [참고: 3.38~3.28에서 1H 다중항은 물 피크 아래에 완전히 가려짐; 이는 COSY로만 볼 수 있다.] ESI-MS m/z 계산된 값 680.3508, 확인된 값 681.4(M+1)+; 유지 시간: 1.94분 (LC 방법 A).
실시예 142: (18S)-21-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-10-(3,3-디메틸부톡시)-16,16-디메틸-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,8,10,12,23,25-옥타엔-2,2,4-트리온 (화합물 403), 및 (18S)-21-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-10-(3,3-디메틸부톡시)-16,16-디메틸-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,8,10,12,23,25-옥타엔-2,2,4-트리온 (화합물 404)의 제조
단계 1: 2-클로로-7-하이드록시퀴놀린-3-카브알데히드
Figure pct00944
DCM(200 mL) 중 2-클로로-7-하이드록시퀴놀린-3-카브알데히드(5.0 g, 22.56 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, 삼브롬화붕소(28.2 g, 0.113 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온시키고, 2일 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, pH가 약 5에 도달할 때까지 수성 1 N NaOH를 첨가하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을, pH가 7에 도달할 때까지 첨가하였다. 그런 다음, 감압 하에 용매를 제거하고, 나머지 수용액을 2-메틸-THF(4 × 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 20~100% 물/아세토니트릴(0.1% TFA 개질제 포함)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-클로로-7-하이드록시퀴놀린-3-카브알데히드를 백색 고형분으로서 수득하였다(2.25 g, 48%). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 207.0, 확인된 값 208.1 [M+1]+. 유지 시간: 2.09분 (LC 방법 P).
단계 2: 7-(3,3-디메틸부톡시)-2-클로로퀴놀린-3-카르브알데히드
Figure pct00945
2-클로로-7-하이드록시퀴놀린-3-카브알데히드(2.25 g, 10.88 mmol), 1-브로모-3,3-디메틸부탄(2.34 g, 14.15 mmol), 및 탄산칼륨(3.46 g, 25.02 mmol)을 DMF(50 mL) 중에서 혼합하였다. 생성된 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(150 mL)을 첨가하고, 용액을 아세트산에틸(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0~100% DCM/헥산의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(3,3-디메틸부톡시)-2-클로로퀴놀린-3-카브알데히드를 백색 고형분으로서 수득하였다(2.40 g, 76%). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ10.51 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.5, 9.0Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.02 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 291.1, 확인된 값 292.1 (M+H)+; 유지 시간: 3.94분 (LC 방법 P).
단계 3: 7-(3,3-디메틸부톡시)-2-클로로퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00946
터트-부틸 알코올(116 mL) 중 7-(3,3-디메틸부톡시)-2-클로로퀴놀린-3-카브알데히드(2.40 g, 8.25 mmol)의 현탁액에 2-메틸-2-부텐(6.93 g, 99 mmol)에 이어서 물(39 mL) 중 아염소산나트륨(4.98 g, 55.28 mmol)과 인산이수소나트륨 일수화물(6.26 g, 45.38 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 감압 하에 모든 유기 용매를 제거하였다. 나머지 수용액에, pH 값이 약 4가 될 때까지 1 N HCl을 첨가하였다. 용액을 여과하고, 수득된 고형분을 물로 세척하여 7-(3,3-디메틸부톡시)-2-클로로퀴놀린-3-카복실산을 황백색 고형분으로서 수득하였다(2.5 g, 99%). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 307.1, 확인된 값 308.2 [M+H]+. 유지 시간: 3.35분 (LC 방법 P).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-[[6-[[2-클로로-7-(3,3-디메틸부톡시)퀴놀린-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00947
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-클로로-7-(3,3-디메틸부톡시)퀴놀린-3-카복실산(1.1871 g, 3.857 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시키고, 여기에 CDI(1.1795 g, 7.274 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.0292 g, 3.465 mmol) 및 DBU(2.0 mL, 13.37 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 수성 0.1 N HCl 용액(100 mL)에 붓고, 아세트산에틸(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 분홍색 거품을, 헥산 중 0~70% EtOAc의 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g의 실리카)에 의해 정제하여, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[[6-[[2-클로로-7-(3,3-디메틸부톡시)퀴놀린-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다 (1.9468 g, 65%) ESI-MS m/z 계산된 값 834.3905, 확인된 값 835.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.08분 (LC 방법 A).
단계 5: (18 S )-21-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-10-(3,3-디메틸부톡시)-16,16-디메틸-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,8,10,12,23,25-옥타엔-2,2,4-트리온 (화합물 403) , (18S)-21-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-10-(3,3-디메틸부톡시)-16,16-디메틸-2λ 6 -티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,8,10,12,23,25-옥타엔-2,2,4-트리온 (화합물 404 )
Figure pct00948
단계 1: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[[6-[[2-클로로-7-(3,3-디메틸부톡시)퀴놀린-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.9468 g, 2.237 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. TFA(5.0 mL, 64.90 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디옥산(3 mL)에 용해시키고, 진공에서 다시 증발시켜 N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-7-(3,3-디메틸부톡시)퀴놀린-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)을 수득하였다(3 g, >100%).
단계 2: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 단계 1의 미정제 생성물을 NMP(20 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(3.1519 g, 22.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 플러싱하고, 150℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl(50 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~70% EtOAc의 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3배치의 생성물을 수득하였으며(양은 약 160 mg으로 거의 동일함), 이들은 모두 순수하지 않았다. 이들을, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 함유) 중 1~99% MeCN의 구배로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 다시 정제하여 2가지 별도의 생성물을 수득하였다:
“피크 1”: 역상 UPLC 상에서 유지 시간이 더 이른, 연황색 고형분: (18S)-21-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-10-(3,3-디메틸부톡시)-16,16-디메틸-2λ6-티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,8,10,12,23,25-옥타엔-2,2,4-트리온 (187.6 mg, 12%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 - 12.59 (bs, 1H), 8.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 1H), 4.12 (td, J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.22 - 1.09 (m, 1H), 0.98 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 698.36145, 확인된 값 699.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.64분 (LC 방법 A).
“피크 2”: 역상 UPLC 상에서 유지 시간이 더 늦은, 연황색 고형분: (18S)-21-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-10-(3,3-디메틸부톡시)-16,16-디메틸-2λ6-티아-3,13,15,22,27-펜타아자펜타시클로[21.3.1.115,18.05,14.07,12]옥타코사-1(27),5(14),6,8,10,12,23,25-옥타엔-2,2,4-트리온 (137.3 mg, 9%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 - 12.37 (bs, 1H), 8.72 - 8.54 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 7.82 (m, 2H), 7.82 - 7.60 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.60 - 5.37 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.60 - 3.34 (m, 1H), 2.75 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.99 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 698.36145, 확인된 값 699.6 (M+1)+; 유지 시간: 1.75분 (LC 방법 A).
실시예 143: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(1E)-2-페닐에테닐]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 405 )의 제조
Figure pct00949
단계 1: 터트 -부틸 (4 S)-4- [3-( 터트 -부틸설피닐아미노)펜트-4-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00950
-78℃에서 THF(60.000 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6 g, 16.735 mmol)의 용액에 THF 중 브롬화 비닐마그네슘(34 mL의 1 M, 34.000 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. 수성 포화 NH4Cl(50 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH, 0~20%)로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)펜트-4-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(6.05 g, 91%). ESI-MS m/z 계산된 값 386.2603, 확인된 값 387.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.976분 (LC 방법 E).
단계 2: 터트-부틸 (4 S )-4-(3-아미노펜트-4-에닐)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00951
THF(55 mL)와 물(8.6 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)펜트-4-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.5 g, 16.814 mmol)의 용액에 요오드(1.3 g, 0.2637 mL, 5.1220 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM(3 × 25 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL) 및 10% 수성 티오황산나트륨(50 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노펜트-4-에닐)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. ESI-MS m/z 계산된 값 282.23074, 확인된 값 283.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.37분 (LC 방법 E).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜트-4-에닐]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00952
아세토니트릴(30 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-(3-아미노펜트-4-에닐)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.75 g, 16.819 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(4.5 g, 25.544 mmol)의 용액에 DIPEA(7.6426 g, 10.3 mL, 59.134 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(10 mL)과 물(10 mL)로 나누었다. 수성상을 아세트산에틸(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 5%~80% MeOH/H2O(개질제로서 0.1%포름산 함유)의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜트-4-에닐]피롤리딘-1-카복실레이트를 베이지색 고형분으로서 수득하였다(2.54 g, 33%). ESI-MS m/z 계산된 값 438.2301, 확인된 값 383.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 4.28분 (LC 방법 F).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]펜트-4-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00953
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복산산(2.8562 g, 14.48 mmol)을 THF(50 mL)에 용해시키고, CDI(3.5552 g, 21.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]펜트-4-에닐]피롤리딘-1-카복실레이트(4.4 g, 9.681 mmol) 및 DBU(6 mL, 40.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 수성 0.1 N HCl 용액(80 mL)에 붓고, 아세트산에틸(3 × 80 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~70% EtOAc의 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(220 g의 실리카)에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]펜트-4-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 거품으로서 수득하였다 (3.9345 g, 66%); ESI-MS m/z 계산된 값 617.30475, 확인된 값 618.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분 및 2.21분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-에테닐-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온, (14S)-8- 터트 -부틸-17-에테닐-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct00954
단계 1: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]펜트-4-에닐]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.9345 g, 6.369 mmol)를 DCM(30 mL)에 용해시켰다. TFA(5 mL, 64.90 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디옥산으로 희석하고, 다시 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 6 g의 갈색 오일을 수득하였다(>100% 수율).
단계 2: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 단계 1의 미정제 생성물을 NMP(40 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(9.123 g, 66.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 플러싱하고, 150℃에서 27시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 1 N HCl(50 mL)에 부은 다음, EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 수 차례의 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 2가지 별도 생성물을 수득하였다.
실리카 컬럼으로부터 더 일찍 용리되는 “피크 1”: (14S)-8-터트-부틸-17-에테닐-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (691.0 mg, 22%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (dt, J = 17.2, 9.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.01 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.16 - 1.06 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 497.24606, 확인된 값 498.2 (M+1)+ ; 유지 시간: 2.06분 (LC 방법 A).
실리카 컬럼으로부터 더 늦게 용리되는 “피크 2”: (14S)-8-터트-부틸-17-에테닐-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (798.1 mg, 25%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (ddd, J = 17.1, 10.2, 4.3 Hz, 1H), 5.14 (dt, J = 17.2, 1.8 Hz, 1H), 4.94 (dt, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 1.27 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 497.24606, 확인된 값 498.2 (M+1)+ ; 유지 시간: 2.07분 (LC 방법 A).
단계 6: (14 S )-8- 터트 -부틸-12,12-디메틸-17-[(1 E )-2-페닐에테닐]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 405)
Figure pct00955
1드램 바이알에서, 피크 2인 (14S)-8-터트-부틸-17-에테닐-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(30 mg, 0.06028 mmol)을 DCE(500 μL)에 용해시키고, 여기에 스티렌(20 μL, 0.1746 mmol) 및 Hoveyda-Grubbs 2세대 촉매(2.0 mg, 0.003192 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 17.5시간 동안 교반한 다음, 55℃에서 44시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시킨 다음, Hoveyda-Grubbs 2세대 촉매(2.0 mg, 0.003192 mmol)를 한 번 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 55℃에서 28시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 셀라이트와 실리카(DCM으로 헹굼)의 짧은 피펫팅을 통해 여과하엿다. 진공에서 증발시킨 다음, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(1E)-2-페닐에테닐]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다 (2.6 mg, 8%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.55 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.28 (s, 9H); ESI-MS m/z 계산된 값 573.27734, 확인된 값 574.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.26분 (LC 방법 A).
실시예 144: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(1E)-2-(피리딘-3-일)에테닐]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 406)의 제조
Figure pct00956
1드램 바이알에서, 피크 2인 (14S)-8-터트-부틸-17-에테닐-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(60 mg, 0.1206 mmol)을 MeCN(1.5 mL)에 용해시키고, 여기에 3-브로모피리딘(39.1 mg, 0.2475 mmol), Pd(OAc)2(3.0 mg, 0.01336 mmol), P(o-톨릴)3(3.0 mg, 0.009857 mmol), 및 Et3N(50 μL, 0.3587 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소 가스 스트림을 5분 동안 살포한 다음, 질소 하에 80℃에서 22.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, MeOH(1 mL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~70% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(1E)-2-(피리딘-3-일)에테닐]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 수득하였다 (31.8 mg, 43%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 - 8.62 (m, 1H), 8.57 - 8.41 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 16.0, 4.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 574.2726, 확인된 값 575.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.62분 (LC 방법 A).
실시예 145: (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(피리딘-2-일)메틸]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 407) 및 (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(피리딘-2-일)메틸]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 408)의 제조
Figure pct00957
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-( 터트 -부틸설피닐아미노)-4-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00958
0℃의 THF(60 mL) 중 2-메틸피리딘(3.9 g, 41.041 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬(17 mL의 2.5 M, 42.500 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 점진적으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 THF(60 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(10 g, 27.333 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 30분에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 그런 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액(100 mL)으로 처리하였다. 생성물을 DCM(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 물 중 5~100% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피(C18)에 의해 직접 정제하였다. 아세토니트릴을 증발시키고 수용액을 EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-4-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(11.5 g, 89%). ESI-MS m/z 계산된 값 451.2869, 확인된 값 452.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.55분 및 1.58분 (LC 방법 E).
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-4 - [3-아미노-4-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00959
THF(80 mL)와 물(17 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(터트-부틸설피닐아미노)-4-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(11.5 g, 24.392 mmol)의 용액에 요오드(3 g, 11.820 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸(125 mL)로 희석하고, 수성 5% 중탄산나트륨 용액(2 × 125 mL), 수성 10% 티오황산나트륨 용액(2 × 125 mL), 및 염수(150 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-4-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 주황색 오일로서 수득하였다(8.33 g, 80%). ESI-MS m/z 계산된 값 347.25726, 확인된 값 348.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.37분 (LC 방법 E).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[4-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00960
아세토니트릴(65 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-4-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(8.3 g, 19.586 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(11 g, 62.440 mmol)의 용액에 DIPEA(11.130 g, 15 mL, 86.117 mmol)를 첨가하였다. 반응관을 시일하고 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸(120 mL)과 물(120 mL)로 나누었다. 수성상을 아세트산에틸(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 C18(물 중 5~100% MeCN으로 용리함)을 이용한 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합쳤다. MeCN을 증발시키고 수용액을 아세트산에틸(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[4-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 고형분으로서 수득하였다(5.2 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 - 8.43 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (br. s., 2H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 15H), 1.23 - 1.14 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 503.25662, 확인된 값 504.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.77분 (LC 방법 F).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00961
20 mL 바이알에서, 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(220 mg, 1.116 mmol)을 DCM(2.0 mL)과 혼합하고 0℃까지 냉각시키고, 여기에 DMF(10 μL, 0.1291 mmol) 및 염화옥살릴(200 μL, 2.293 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 염화아실이 실제로 형성되었음을 확인한 후(모폴린으로 소량 샘플을 퀀칭하여 확인함), 혼합물을 진공에서 증발시켰다.
별도로, 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DCM(3.0 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[4-(2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]피롤리딘-1-카복실레이트(280 mg, 0.5354 mmol) 및 DIPEA(700 μL, 4.019 mmol)의 용액을 제조하였다. 위에서 생성된 미정제 염화아실을 DCM(1.5 mL)에 용해시키고 설폰아미드 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 0.5 N HCl 용액(10 mL)으로 퀀칭시키고, EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~100% EtOAc의 구배 용리를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수하지 않은 생성물(약 60% 순수)을 분홍색 거품으로서 수득하였다: 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (246.7 mg, 43%); ESI-MS m/z 계산된 값 682.33124, 확인된 값 683.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.71분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(피리딘-2-일)메틸]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 407), (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(피리딘-2-일)메틸]-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 408)
Figure pct00962
단계 1: 20 mL 바이알에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-4-(2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(246.7 mg, 0.2312 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시켰다. TFA(500 μL, 6.490 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디옥산으로 희석하고, 다시 진공에서 증발시켰다. 이를 통해 약 600 mg의 갈색 오일을 수득하였다(>100% 수율).
단계 2: 20 mL 마이크로파 바이알에서, 단계 1의 미정제 생성물을 NMP(4 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(396.2 mg, 2.867 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 플러싱한 다음, 150℃에서 21시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 1 N HCl(5 mL)로 퀀싱시킨 다음, EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(2 x 5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 연갈색 오일을 수득하였다. C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 포함) 중 1~70% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다. 처음으로 용리되는 생성물(“피크 1”)은 순수하였다. 두 번째로 용리되는 생성물(“피크 2”)은 약간 순수하지 않았고(약 90% 순도), 따라서 역상 분취 크로마토그래피에 의해 재정제하였다.
역상 UPLC 상에서 유지 시간이 더 빠른 "피크 1", (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(피리딘-2-일)메틸]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (15.0 mg, 12%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 - 12.11 (bs, 1H), 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.45 - 8.33 (m, 1H), 7.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.26 - 1.15 (m, 1H). [참고: 2H는 생성물(C30H38N6O3S)로부터의 전체 계수 38에서 누락되었는데, 넓은 물 신호 아래에 가려졌을 가능성이 높음.] ESI-MS m/z 계산된 값 562.2726, 확인된 값 563.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.47분 (LC 방법 A).
역상 UPLC 상에서 유지 시간이 더 늦은 "피크 2", (14S)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-17-[(피리딘-2-일)메틸]-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (11.0 mg, 8%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 - 11.85 (bs, 1H), 8.60 (dd, J = 5.9, 1.7 Hz, 1H), 8.28 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.4, 10.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.28 - 1.21 (m, 1H); ESI-MS m/z 계산된 값 562.2726, 확인된 값 563.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.64분 (LC 방법 A).
실시예 146: (20 R )-4- 터트 -부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,16,25-펜타아자테트라시클로[18.3.1.111,15.02,7]펜타코사-2,4,6,11,13,15(25)-헥사엔-8,10,10-트리온 (화합물 409)의 제조
Figure pct00963
단계 1: 터트-부틸 (3 S )-3-포르밀피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00964
온도 프로브 및 첨가 깔때기가 구비된 3구 100 mL 플라스크에 디클로로메탄(80 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 46.449 mmol)의 용액을 채우고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 브롬화 나트륨(500 mg, 4.8594 mmol) 및 중탄산나트륨(600 mg, 7.1423 mmol)의 용액을 물(20 mL)에 용해시키고 반응 플라스크에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, TEMPO(75 mg, 0.4800 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 차아염소산나트륨(50 mL의 1.1 M, 55.000 mmol)을 1시간 동안 적가하였다(내부 온도를 6~8℃ 범위 내에서 유지함). 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, EtOH(10 mL)를 첨가하였다. 2분 후, (교반을 중단함으로써) 0℃에서 층을 분리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 × 50 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 터트-부틸 (3S)-3-포르밀피페리딘-1-카복실레이트를 옅은 주황색 오일로서 수득하였다(9.89 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 3.92 (br. s., 1H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 13.1, 9.4, 3.2 Hz, 1H), 2.43 (br. s., 1H), 1.95 (br. s., 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 213.1365, 확인된 값 158.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.68분 (LC 방법 E).
단계 2: 터트-부틸 (3 R )-3-[( E )-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00965
화염 건조된 둥근 바닥 플라스크를 에틸 2-디에톡시포스포릴아세테이트(9.3790 g, 8.3 mL, 41.835 mmol) 및 THF(130 mL)로 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, THF(42 mL의 1 M, 42.000 mmol) 중 NaHMDS의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 THF(45 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(9.85 g, 43.876 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. NH4Cl(50 mL)의 포화 수용액의 첨가를 통해 반응물을 퀀칭시켰다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 0~50% EtOAc/헵탄의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제하여 터트-부틸 (3R)-3-[(E)-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피페리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(8.3095 g, 67%). ESI-MS m/z 계산된 값 283.1784, 확인된 값 228.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.93분 (LC 방법 E).
단계 3: 터트 -부틸 (3 R )-3-(3-에톡시-3-옥소-프로필)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00966
탄소 상의 5% 팔라듐(50% 습식, 5% w/w, 650 mg, 0.3054 mmol)을 메탄올(100 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-[(E)-3-에톡시-3-옥소-프로프-1-에닐]피페리딘-1-카복실레이트(8.3 g, 29.291 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수소를 2분 동안 현탁액 내로 버블링한 다음, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 액을여액을 진공에서 농축시켜 미정제 터트-부틸 (3R)-3-(3-에톡시-3-옥소-프로필)피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(8.104 g, 97%). ESI-MS m/z 계산된 값 285.194, 확인된 값 230.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.92분 (LC 방법 E).
단계 4: 터트 -부틸 (3 R )-3-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00967
0℃의 THF(100 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-(3-에톡시-3-옥소-프로필)피페리딘-1-카복실레이트(8.1 g, 27.475 mmol)의 용액에 LiBH4(1.8 g, 82.630 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NH4Cl(50 mL)의 포화 수용액을 0℃에서 15분 동안 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제 터트-부틸 (3R)-3-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(6.65 g, 99%). ESI-MS m/z 계산된 값 243.1834, 확인된 값 188.4 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.69분 (LC 방법 E).
단계 5: 터트 -부틸 (3 R )-3-(3-벤조일옥시프로필)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00968
0℃의 피리딘(58.680 g, 60 mL, 741.85 mmol) 중 터트-부틸 (3R)-3-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트(6.15 g, 24.464 mmol)의 용액에 염화벤조일(6.8970 g, 5.7 mL, 49.066 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DCM(50 mL)을 첨가한 다음, NH4Cl(50 mL)의 포화 수용액을 0℃에서 5분에 걸쳐 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성물을 DCM(3 × 50 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헵탄 중 EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (3R)-3-(3-벤조일옥시프로필)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(8.25 g, 94%). ESI-MS m/z 계산된 값 347.2097, 확인된 값 248.2 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 5.05분 (LC 방법 F).
단계 6: 터트 -부틸 (3 R )-3-(3-벤조일옥시프로필)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00969
터트-부틸 3-(3-벤조일옥시프로필)피페리딘-1-카복실레이트의 94:6 er 혼합물(8.05 g, 22.335 mmol)을 키랄 SFC(LUX-셀룰로오스-5 컬럼 및 용리액으로서 100 bar CO2 중 20% 메탄올을 사용함)에 의해 정제하여 터트-부틸 (3R)-3-(3-벤조일옥시프로필)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다 (5.995 g, 77%); ESI-MS m/z 계산된 값 347.2097, 확인된 값 248.2 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 2.15분 (LC 방법 E). 미량 생성물: 터트-부틸 (3S)-3-(3-벤조일옥시프로필)피페리딘-1-카복실레이트(501.7 mg, 5%); ESI-MS m/z 계산된 값 347.2097, 확인된 값 248.2 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 2.14분 (LC 방법 E).
단계 7: 터트 -부틸 (3 R )-3-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00970
MeOH 중의 메톡시드 나트륨의 용액(3.8 mL의 25% w/v, 17.585 mmol)을 실온의 메탄올(75 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-(3-벤조일옥시프로필)피페리딘-1-카복실레이트(6 g, 17.148 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 미정제 물질을 헵탄 중 0~100% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (3R)-3-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(3.96 g, 94%). ESI-MS m/z 계산된 값 243.1834, 확인된 값 188.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.68분 (LC 방법 E).
단계 8: 터트 -부틸 (3 R )-3-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00971
온도 프로브 및 첨가 깔때기가 구비된 3구, 300 mL 플라스크에 DCM(32 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실레이트(4 g, 16.323 mmol)의 용액을 채우고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(8 mL)에 용해시킨 브롬화 나트륨(175 mg, 1.7008 mmol) 및 중탄산나트륨(210 mg, 2.4998 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, TEMPO(30 mg, 0.1920 mmol)를 첨가하고, 이어서 물 중 차아염소산나트륨(17.5 mL의 1.1 M, 19.250 mmol)을 30분 동안 서서히 첨가하였다(내부 온도를 6~8℃ 내의 범위로 유지하면서 적가함). 에탄올(10 mL)을 첨가하고, 층이 분리할 때까지 교반을 중단하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 × 40 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 터트-부틸 (3R)-3-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트를 주황색 오일로서 수득하였다(3.41 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 4.10 - 3.68 (m, 2H), 2.80 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.46 (s, 14H), 1.20 - 1.01 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 241.1678, 확인된 값 186.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.77분 (LC 방법 E).
단계 9: 터트 -부틸 (3 R )-3-[(3 E )-3- 터트 -부틸설피닐이미노프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00972
DCM(35 mL)에 용해시킨 터트-부틸 (3R)-3-(3-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트(3 g, 11.810 mmol)에 라세미 2-메틸프로판-2-설핀아미드(2.15 g, 17.739 mmol), 황산마그네슘(8 g, 66.463 mmol), 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(300 mg, 1.1890 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 20~100% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (3R)-3-[(3E)-3-삼차-부틸설피닐이미노프로필]피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(3.75 g, 92%). ESI-MS m/z 계산된 값 344.2134, 확인된 값 245.2 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 1.94분 (LC 방법 E).
단계 10: 터트 -부틸 (3 R )-3-[3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-( 터트 -부틸설피닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00973
헥산 중 n-부틸리튬 용액(3.9 mL의 2.5 M, 9.7500 mmol)을 -78℃의 THF(45 mL) 중 2-브로모-4-터트-부틸-피리딘(2.1 g, 8.9158 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. THF(15 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-[(3E)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]피페리딘-1-카복실레이트(2.75 g, 7.9743 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고 4시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액(50 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 물(개질제로서 0.1% 포름산 포함) 중 5%~100% MeOH의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (3R)-3-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(2.38 g, 57%). ESI-MS m/z 계산된 값 479.3182, 확인된 값 480.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.82분 (LC 방법 E).
단계 11: 터트 -부틸 (3 R )-3-[3-아미노-3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00974
THF(16 mL)와 물(4 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)프로필]피페리딘-1-카복실레이트(2.38 g, 4.5296 mmol)의 용액에 요오드(650 mg, 2.5610 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NaHCO3(40 mL), 10% 수성 티오황산나트륨(40 mL), 및 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 (3R)-3-[3-아미노-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(2.04 g, 56%). ESI-MS m/z 계산된 값 375.2886, 확인된 값 376.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.48분 (LC 방법 E).
단계 12: 터트 -부틸 (3 R )-3-[3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00975
아세토니트릴(20 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-[3-아미노-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]피페리딘-1-카복실레이트(2 g, 2.3060 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(609.37 mg, 3.4590 mmol)의 용액에 DIPEA(983.51 mg, 1.3255 mL, 7.6098 mmol)를 첨가하였다. 반응관을 시일하고 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(50 mL)과 물(50 mL)로 나누었다. 수성상을 아세트산에틸(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 5%~100% MeOH/물(개질제로서 0.1% 포름산 포함)의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 분획을 진공에서 증발시키고, 생성된 수용액을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 중화시켰다. 생성된 수용액을 DCM(4 x 20 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 터트-부틸 (3R)-3-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트를 황색 반 고형분으로서 수득하였다(210 mg, 17%). ESI-MS m/z 계산된 값 531.2879, 확인된 값 532.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.59분 (LC 방법 E).
단계 13: 터트 -부틸 (3 R )-3-[3-[[6-[(6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00976
둥근 바닥 플라스크를 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(112 mg, 0.5679 mmol) 및 THF(9 mL)로 채웠다. 1,1'-카보닐디이미다졸(200 mg, 1.2334 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, THF(5 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-[3-(5-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.5637 mmol)의 용액을 제조하고, 이를 활성화된 산 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(458.10 mg, 0.45 mL, 3.0091 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 감압 하에 용매를 제거하고, 생성된 걸쭉한 오일을 EtOAc(10 mL) 및 물(10 mL)로 처리하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1 N HCl(20 mL)의 수용액, 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 물(개질제로서 0.1% 포름산 포함) 중 5%~100% MeOH의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (3R)-3-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(5-터트-부틸-2-피리딜)프로필]피레리딘-1-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 수득하였다(331.2 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.77 (br. s., 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 9H),1.27 (s, 9H), 1.20 - 1.15 (m, 17H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -65.98 (s, 1F). ESI-MS m/z 계산된 값 710.3626, 확인된 값 711.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.93분 (LC 방법 E).
단계 14: 6- 터트 -부틸- N -[[6-[[1-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-[(3 R )-3-피페리딜]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct00977
둥근 바닥 플라스크에서, DCM(6.5 mL) 중 터트-부틸 (3R)-3-[3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]피페리딘-1-카복실레이트(325 mg, 0.4567 mmol)의 용액에, 디옥산 중 4 M HCl(1.75 mL의 4 M, 7.00 mL)을 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 2가지 부분 입체이성질체의 혼합물인 6-터트-부틸-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3R)-3-피페리딜]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)을 황색 고형분으로서 수득하였다(325.1 mg, 99%). ESI-MS m/z 계산된 값 610.3101, 확인된 값 611.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.4분 (LC 방법 E).
단계 15: (20 R )-4- 터트 -부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-10λ 6 -티아-1,3,9,16,25-펜타아자테트라시클로[18.3.1.111,15.02,7]펜타코사-2,4,6,11,13,15(25)-헥사엔-8,10,10-트리온 (화합물 409)
Figure pct00978
6-터트-부틸-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3R)-3-피페리딜]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)(325 mg, 0.4508 mmol)를 DMSO(6.5 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(815 mg, 5.8970 mmol)을 첨가하였다. 반응관을 시일하고 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 미정제 혼합물을 물(개질제로서 0.1% 포름산 포함) 중 5%~100% MeOH의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 (20R)-4-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-10λ6-티아-1,3,9,16,25-펜타아자테트라시클로[18.3.1.111,15.02,7]펜타코사-2,4,6,11,13,15(25)-헥사엔-8,10,10-트리온을 베이지색 고형분으로서 수득하였다(46.3 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 1H), 6.57 - 6.44 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.56 (br. s., 3H), 1.33 - 1.05 (m, 22H), 1.00 - 0.88 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 590.3039, 확인된 값 591.4 (M+1)+; 유지 시간: 4.46분 (LC 방법 F).
실시예 147: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-{4-[(2-메톡시에틸) (메틸)아미노] 피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아제테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 410)의 제조
Figure pct00979
1드램 바이알에서, 피크 2의 (14S)-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (20 mg, 0.03187 mmol) 및 2-메톡시-N-메틸-에탄아민 (33.2 mg, 0.3725 mmol) 을 디옥산(300 μL)과 혼합하고, 여기에 RuPhos Pd G3(2.5 mg, 0.002989 mmol) 및 터트-부톡시드 나트륨(12.9 mg, 0.1342 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소 가스를 살포한 다음, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, MeOH(700 μL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~70% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 수득하였다 (3.7 mg, 17%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.62 및 13.55 (1개의 양성자 1H에 대해 2개의 단일항을 합침), 12.44 (s, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 및 6.85 (1H의 전체에 대한 단일항 및 이중항), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.06 (6H의 2개의 메틸에 대해 4개의 단일항을 합침), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.55 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 635.3254, 확인된 값 636.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.71분 (LC 방법 A).
실시예 148: (14 S ,17 R )-8- 터트 -부틸-17-{6-[(2-메톡시에틸) (메틸)아미노]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 411)의 제조
Figure pct00980
1드램 바이알에서, (14S,17R)-17-(6-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (20 mg, 0.03187 mmol) 및 2-메톡시-N-메틸-에탄아민 (33.2 mg, 0.3725 mmol)을 디옥산(300 μL)과 혼합하고, 여기에 RuPhos Pd G3(2.5 mg, 0.002989 mmol) 및 터트-부톡시드 나트륨(12.9 mg, 0.1342 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소 가스를 살포한 다음, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, MeOH(700 μL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~70% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S,17R)-8-터트-부틸-17-{6-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 수득하였다 (3.6 mg, 17%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 - 12.29 (bs, 1H), 12.11 - 11.19 (bs, 1H), 8.25 - 7.82 (m, 1H), 7.76 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 - 6.21 (m, 1H), 5.34 - 4.97 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.36 - 2.91 (m, 7H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 635.3254, 확인된 값 636.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.69분 (LC 방법 A).
실시예 149: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-{5-[(2-메톡시에틸) (메틸)아미노]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 412)의 제조
Figure pct00981
1드램 바이알에서, 피크 2의 (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (20.0 mg, 0.03187 mmol) 및 2-메톡시-N-메틸-에탄아민 (20.2 mg, 0.2266 mmol)을 디옥산(300 μL)과 혼합하고, 여기에 RuPhos Pd G3(3.1 mg, 0.003706 mmol) 및 터트-부톡시드 나트륨(16.2 mg, 0.1686 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소 가스를 살포한 다음, 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, MeOH(700 μL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~70% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-{5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 수득하였다 (5.2 mg, 24%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.77 - 15.24 (bs, 1H), 12.58 - 12.16 (bs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.72 (bs, 2H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.27 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.20 - 1.06 (m, 1H). ESI-MS m/z 계산된 값 635.3254, 확인된 값 636.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.69분 (LC 방법 A).
실시예 150: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-{5-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 413)의 제조
Figure pct00982
1드램 바이알에서, 피크 2의 (14S)-17-(5-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (21.0 mg, 0.03346 mmol) 및 1-(3,3-디메틸부틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (22.5 mg, 0.08088 mmol)을 디옥산(500 μL)과 혼합하고, 여기에 Pd(dppf)Cl2-DCM(3 mg, 0.003674 mmol) 및 수성 Na2CO3(80 μL의 2.0 M, 0.1600 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소를 살포한 다음, 120℃에서 110분 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, MeOH(600 μL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-{5-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다 (15.0 mg, 61%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 0.80 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 698.3727, 확인된 값 699.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.27분 (LC 방법 A).
실시예 151: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-{4-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 414)의 제조
Figure pct00983
1드램 바이알에서, 피크 2의 (14S)-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (21.7 mg, 0.03458 mmol) 및 1-(3,3-디메틸부틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(22.5 mg, 0.08088 mmol)을 디옥산(500 μL)과 혼합하고, 여기에 Pd(dppf)Cl2-DCM(3.1 mg, 0.003796 mmol) 및 수성 Na2CO3(80 μL의 2.0 M, 0.1600 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소 가스를 살포한 다음, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, MeOH(600 μL)로 희석하고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-{4-[1-(3,3-디메틸부틸)-1H-피라졸-3-일]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 베이지색 고형분으로서 수득하였다(10.7 mg, 42%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.41 (td, J = 10.0, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.28 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 14.1, 5.7 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.67 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 698.3727, 확인된 값 699.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.17분 (LC 방법 A).
실시예 152: (5 S )-11- 터트 -부틸-7,7-디메틸-3-페닐-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라시클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 415) 및 (5 S )-11- 터트 -부틸-7,7-디메틸-3-페닐-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라시클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 416)의 제조
Figure pct00984
단계 1: 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온
Figure pct00985
아세토니트릴(1.1 L)에 용해시킨 3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-온(101.11 g, 90.357 mL, 989.46 mmol)의 용액을 DBU(23.414 g, 23 mL, 153.80 mmol) 및 2-니트로프로판(107.14 g, 108 mL, 1.2026 mol)의 혼합물에 느린 스트림으로 첨가하였다. 반응은 발열성이었음: 첨가하는 동안의 내부 온도가 35℃ 미만으로 유지되도록 첨가 속도를 조절하였다. 생성된 용액을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 연황색 고형분을 수득하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르(500 mL) 중에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 고형분을 DCM(500 mL)에 용해시키고 3.0 M 수성 HCl(2 × 500 mL), H2O(500 mL), 포화 수성 NaHCO3(500 mL), 및 포화 수성 NaCl(500 mL)로 세척하였다. DCM 층을 무수 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 백색 결정 고형분을 수득하였다. 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 (157.59 g, 82%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (td, J = 8.6, 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 2.68 (dddd, J = 11.4, 9.7, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.85 (qd, J = 11.6, 11.6, 11.5, 8.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 187.08446, 확인된 값 188.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.39분 (LC 방법 B).
단계 2: (3 R )-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 및 (3 S )-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온
Figure pct00986
3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라히드로푸란-2-온(173.55 g, 927.1 mmol)의 라세미 혼합물을, AD-H(2 x 25 cm) 컬럼 및 CO2(100 bar) 중 35% 메탄올을 용리액으로 사용하는 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 유속은 70 mL/분(220 nm)이었고, 주입 부피는 메탄올:DCM 중 3 mL의 20 mg/mL 용액이였다. 메탄올 중에서 농축되는 것을 방지하기 위해 아세토니트릴을 첨가하여 차갑게 건조시킨 후 2가지 이성질체를 고형분으로서 단리하였다.
피크 1, (3R)-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 (88 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (td, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 10.9, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 14.8, 10.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 187.08446, 유지 시간: 0.71분 (덩어리는 검출되지 않음) (LC 방법 A).
피크 2, (3S)-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 (80 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (td, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 10.9, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 14.8, 10.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 187.08446, 유지 시간: 0.76분 (덩어리는 검출되지 않음) (LC 방법 A).
단계 3: (3 R )-3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct00987
Parr 반응기에서, 에탄올(370.00 mL) 중 (3R)-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온(37 g, 197.66 mmol)의 용액에 레이니 니켈(8 g, 91.230 mmol)을 첨가하였다. 반응기를 수소 하에(3 bar) 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 셀라이트(10 g)를 첨가하고 생성된 슬러리를 여과하였다. 고형분을 에탄올(2 × 150 mL)로 세척하고 폐기하였다. 합쳐진 여액을 진공 하에 농축시켜 황색 고형분을 수득하였다. 그런 다음, 고형분을 에테르와 함께 밤새 분쇄하고, 생성된 고형분을 수집하여 (3R)-3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(26.9 g, 82%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
단계 4: 2-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에탄올
Figure pct00988
THF(350 mL) 중 (3R)-3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(31.5 g, 200.37 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 LAH(40 g, 1.0539 mol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 48시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조를 사용하여 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 물(40 mL)을 서서히 첨가하고, 이어서 15% w/v 수성 NaOH 용액(40 mL)를 첨가하였다. 추가로 120 mL의 물을 첨가하고 얼음조를 제거하였다. 퀀칭시킨 반응 혼합물을 디에틸 에테르(200 mL)로 희석하고, 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고형분을 디에틸 에테르(2 × 100 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 합쳐진 여액을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하였다. 합쳐진 여액을 진공에서 증발시켜 2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에탄올을 황색을 띤 오일로서 수득하였다(32 g, 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (s, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.44 - 2.32(m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 7H).
단계 5: 터트 -부틸 (4 R )-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00989
DCM(160.00 mL) 중 2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에탄올(32 g, 203.31 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, H2O(160 mL) 중 NaOH(19 g, 475.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. DCM(160 mL) 중 터트-부톡시카보닐 터트-부틸 카보네이트(59 g, 62.105 mL, 270.34 mmol)의 용액을 냉각된 아민 혼합물에 적가한 다음, 얼음 수조를 제거하고, 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상을 분리하고, 수성상을 DCM(150 mL)으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음, DCM 중 3% MeOH의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(30.915 g, 60%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.42 (t, J = 5.1, 1H), 3.56 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H),2.79 (dt, J = 12.8, 10.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.37 (m, 13H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 243.18344, 확인된 값 244.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.17분 (LC 방법 H).
단계 6: 터트 -부틸 (4 R )-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00990
중탄산나트륨(9.53 g, 113.44 mmol)을 수성 차아염소산나트륨의 용액(136 mL의 1.6 M, 217.60 mmol)에 용해시키고, 0℃의 얼음조에서 교반함으로써 표백제의 완충 용액을 제조하였다. 그런 다음 그 용액을, -12℃로 유지된 DCM (570 mL) 중 터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(43.68 g, 179.50 mmol)에 브롬화 나트륨(944 mg, 9.1745 mmol)(물(5 mL)에 용해시킴)과 TEMPO(73 mg, 0.4672 mmol)를 첨가함으로써 미리 제조한, 기계적으로 교반된 제2 용액에 적가하였다. 완충된 표백제 용액을 기질 용액에 첨가하는 동안, 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -14℃로 10분 동안 유지시켰다. 과량의 표백제는 에탄올(2.3670 g, 3 mL, 51.380 mmol)로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 35℃에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세트산에틸(200 mL)과 물(100 mL)로 나누었다. 수성상을 분리하고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(150 mL)로 세척하여, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다 (34.6 g, 69%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.41 (m, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.53 - 1.30 (m, 16H). ESI-MS m/z 계산된 값 241.1678, 확인된 값 186.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.79분 (LC 방법 E).
단계 7: 터트 -부틸 (4 R )-4-[(2 E) -2- 터트 -부틸설피닐이미노에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00991
DCM(125 mL) 중 터트-부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (15.74 g, 61.962 mmol)의 용액에 황산마그네슘(48 g, 398.78 mmol), 라세미 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (13.2 g, 108.91 mmol), 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(904 mg, 3.5829 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 헵탄 중 0%~50% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-[(2E)-2-터트-부틸설피닐이미노에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(20.1 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.00 (m, 1H), 3.88 - 3.60 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.64 - 1.13 (m, 25H). ESI-MS m/z 계산된 값 344.2134, 확인된 값 245.2 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 1.95분 (LC 방법 E).
단계 8: 터트 -부틸 (4 S )-4-[2-( 터트 -부틸설피닐아미노)-2-페닐-에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00992
THF 중 클로로(페닐)마그네슘(3.0 mL의 2 M, 6.0 mmol)의 용액을 -78℃의 THF(14 mL) 중 터트-부틸 (4R)-4-[(2E)-2-터트-부틸설피닐이미노에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.4 g, 3.9418 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. NH4Cl(50 mL)의 포화 수용액을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다(순도가 84.6%인 1.79 g의 미정제물). 이 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0~50% 아세트산에틸의 구배로 용리함)로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[2-(터트-부틸설피닐아미노)-2-페닐-에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(1.51 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.77 - 3.23 (m, 2H), 3.02 - 2.66 (m, 1H), 2.11 - 1.69 (m, 4H), 1.49 - 1.12 (m, 24H). ESI-MS m/z 계산된 값 422.2603, 확인된 값 323.2 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 1.98분 (LC 방법 E).
단계 9: 터트 -부틸 (4 S )-4-(2-아미노-2-페닐-에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00993
THF(11 mL)와 물(2.3 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-(터트-부틸설피닐아미노)-2-페닐-에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.49 g, 3.5256 mmol)의 용액에 요오드(66 mg, 0.2600 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 요오드(78 mg, 0.3073 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 요오드(71 mg, 0.2797 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 아세트산에틸(25 mL)로 희석하고, 수성 5% 중탄산나트륨 용액(2 × 25 mL), 수성 10% 티오황산나트륨 용액(2 × 25 mL), 및 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 터트-부틸 (4S)-4-(2-아미노-2-페닐-에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다(1.27 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.23 (m, 5H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.39 (m, 1H), 3.03 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 1.85 (m, 4H), 1.84 - 1.66 (m, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 12H), 1.29 - 1.17 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 318.23074, 확인된 값 319.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.39분 (LC 방법 E).
단계 10: 터트 -부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[2-페닐-2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00994
아세토니트릴(11 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-(2-아미노-2-페닐-에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.25 g, 3.2069 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1.69 g, 9.5931 mmol)의 용액에 DIPEA(1.4840 g, 2 mL, 11.482 mmol)를 첨가하였다. 반응관을 시일하고 혼합물을 120℃에서 45시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸(50 mL)과 물(100 mL)로 나누었다. 수성상을 아세트산에틸(50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 C18(0.1% HCOOH가 포함된 물 중 5~100% 메탄올의 구배로 용리함)을 이용한 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 감압 하에 유기 용매를 제거하였다. 수성 5% NaHCO3 용액(20 mL)을 수성 혼합물에 첨가한 다음, 이를 아세트산에틸(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[2-페닐-2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에틸]피롤리딘-1-카복실레이트를 베이지색 고형분으로서 수득하였다(583 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.38 (m, 4H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.22 - 4.91 (m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.93 - 2.69 (m, 1H), 2.22 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 12H), 1.19 - 1.06 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 474.23007, 확인된 값 419.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 4.3분 (LC 방법 F).
단계 11: 터트 -부틸 (4 S )-4-[2-[[6-[(6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-2-페닐-에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00995
6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(85.9 mg, 0.4356 mmol) 및 CDI(76.3 mg, 0.4706 mmol)의 혼합물을 THF(600 μL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[2-페닐-2-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]에틸]피롤리딘-1-카복실레이트(109.8 mg, 0.2313 mmol)에 이어서 DBU(140 μL, 0.9362 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1 N HCl, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~100% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[2-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-2-페닐-에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(120 mg, 79%). ESI-MS m/z 계산된 값 653.30475, 확인된 값 654.4 (M+1)+; 유지 시간: 0.87분 (LC 방법 D).
단계 12: (5 S )-11- 터트 -부틸-7,7-디메틸-3-페닐-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라시클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 415) 및 (5 S )-11- 터트 -부틸-7,7-디메틸-3-페닐-17λ 6 -티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라시클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (화합물 416)
Figure pct00996
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[2-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]-2-페닐-에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.1835 mmol) 및 TFA(150 μL, 1.947 mmol)를 DCM(2 mL) 중에서 합치고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 6-터트-부틸-N-[[6-[[2-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]-1-페닐-에틸]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(트리플루오로아세트산염)를 수득하였다.
단계 2: 상기 생성물을 탄산칼륨(331 mg, 2.395 mmol)과 함께 NMP(6 mL)에 용해시키고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 1N HCl로 나누었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 미정제 물질을 헥산 중 0~100% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5S)-11-터트-부틸-7,7-디메틸-3-페닐-17λ6-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라시클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온을 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다(26.4 mg). 부분입체이성질체를 SFC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: ChiralPak IG (250 x 10 mm, 5μm 입자 크기) 컬럼, 컬럼온도 35℃, 용리제: 22% MeOH (20 mM NH3), 78% CO2, 유속: 10 mL/분, 농도: 메탄올(개질제 미포함) 중 20 mg/mL, 주입 부피: 70 μL, 압력: 154 bar, 파장: 210 nm. 이를 통해 다음을 수득하였다:
피크 1: (5S)-11-터트-부틸-7,7-디메틸-3-페닐-17λ6-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라시클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (10.0 mg, 10%); ESI-MS m/z 계산된 값 533.24603, 확인된 값 534.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.16분 (LC 방법 A).
피크 2: (5S)-11-터트-부틸-7,7-디메틸-3-페닐-17λ6-티아-2,8,10,16,22-펜타아자테트라시클로[16.3.1.15,8.09,14]트리코사-1(21),9(14),10,12,18(22),19-헥사엔-15,17,17-트리온 (2.4 mg, 2%); ESI-MS m/z 계산된 값 533.24603, 확인된 값 534.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.17분 (LC 방법 A).
실시예 153: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,11,18,23-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 417) 및 (14 S )-7-브로모-8- 터트 -부틸-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,11,18,23-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 418)
Figure pct00997
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(5-브로모-4- 터트 -부틸-2-플루오로-벤조일)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00998
둥근 바닥 플라스크에 4-터트-부틸-2-플루오로-벤조산(230 mg, 1.1370 mmol)과 THF(7 mL)를 채웠다. 1,1'-카보닐디이미다졸(185 mg, 1.1409 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, THF(7 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(520 mg, 0.9528 mmol)의 용액을 질소 하에 제조하고, 이어서 이를 주사기를 통해 활성화된 산 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(610.80 mg, 0.6 mL, 4.0122 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 물(개질제로서 0.1%의 포름산 포함) 중 5%~100% MeCN의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-브로모-4-터트-부틸-2-플루오로-벤조일)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다(300 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 5.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 2.77 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.49 (s, 10H), 1.44 (s, 8H), 1.34 - 1.23 (m, 19H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -113.56 (br. s., 1F). ESI-MS m/z 계산된 값 801.29346, 확인된 값 802.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.19분 (LC 방법 E).
단계 2: 5-브로모-4- 터트 -부틸- N -[[6-[[1-(4- 터트 -부틸-2-피리딜)-3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-벤즈아미드
Figure pct00999
둥근 바닥 플라스크에서, DCM(4 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-브로모-4-터트-부틸-2-플루오로-벤조일)설파모일]-2-피리딜]아미노]-3-(4-터트-부틸-2-피리딜)프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.3385 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(2 mL의 4 M, 8.0000 mmol)을 첨가한 다음, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 미정제 5-브로모-4-터트-부틸-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-벤즈아미드(염산염)를 연황색 고형분으로서 수득하였다(297 mg, 107%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 8.94 (m, 2H), 8.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.76 - 7.60 (m, 3H), 7.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.60 - 1.35 (m, 15H), 1.27 - 1.19 (m, 12H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -112.94 (br. s., 1F). ESI-MS m/z 계산된 값 701.241, 확인된 값 702.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.51분 (LC 방법 E).
단계 3: (14 S )-7-브로모-8- 터트 -부틸-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,11,18,23-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 418)
Figure pct01000
화염 건조된 반응관에서, 5-브로모-4-터트-부틸-N-[[6-[[1-(4-터트-부틸-2-피리딜)-3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-벤즈아미드(염산염)(240 mg, 0.2917 mmol)를 DMSO(5 mL)에 용해시킨 다음, 탄산세슘(815 mg, 2.5014 mmol)을 첨가하였다. 관을 시일하고 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, C18 컬럼 및 물(0.1% 포름산 포함) 중 5~100% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-7-브로모-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,11,18,23-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다 (35 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 3.21 (br. s., 1H), 2.86 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 18H), 1.23 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 681.2348, 확인된 값 682.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.59분 (LC 방법 F).
단계 4: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-(4- 터트 -부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,11,18,23-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 417)
Figure pct01001
탄소 상의 팔라듐(10%, 50% 습식, 5% w/w, 30 mg, 0.0141 mmol)을 메탄올(1 mL) 중 (14S)-7-브로모-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,11,18,23-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(30 mg, 0.0435 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수소를 2분 동안 현탁액 내로 버블링한 다음, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 헹구었다. 여액을 농축시켰다. 미정제 물질을, C18 컬럼 및 물 중 5~100% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-(4-터트-부틸피리딘-2-일)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,11,18,23-테트라아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다 (15 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.55 (br. s., 1H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (br. s., 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.27 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.91 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 3H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 4H), 1.43 - 1.39 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 603.32434, 확인된 값 604.4 (M+1)+; 유지 시간: 3.79분 (LC 방법 F).
실시예 154: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-[4-(3,3-디메틸부틸)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 419)의 제조
Figure pct01002
단계 1: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-{4-[(1 E )-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct01003
(14S)-17-(4-브로모피리딘-2-일)-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (51.4 mg, 0.08190 mmol), [(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]보론산(22.9 mg, 0.1789 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물(6.9 mg, 0.008449 mmol), 및 2 M 수성 탄산칼륨(125 μL의 2 M, 0.2500 mmol)을 DMF(1 mL) 중에서 합치고, 90℃에서 16시간 가열하였다. 반응물을 여과하고, 5 mM 수성 HCl 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-{4-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다 (30.9 mg, 60%). ESI-MS m/z 계산된 값 630.3352, 확인된 값 631.4 (M+1)+; 유지 시간: 0.74분 (LC 방법 D).
단계 2: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-[4-(3,3-디메틸부틸)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(화합물 419)
Figure pct01004
(14S)-8-터트-부틸-17-{4-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]피리딘-2-일}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (30 mg, 0.04756 mmol) 및 Pd/C(12 mg의 10%w/w, 0.01128 mmol)를 수소 풍선 하에 메탄올(4 mL) 중에서 합쳤다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고형분을 메탄올로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 미정제 물질을 헥산 중 0~100% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-[4-(3,3-디메틸부틸)피리딘-2-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다 (5 mg, 17%). ESI-MS m/z 계산된 값 632.3508, 확인된 값 633.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.94분 (LC 방법 A).
실시예 155: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-{[5-(3,3-디메틸부틸)피리딘-2-일]메틸}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 420) 및 (14 S )-8- 터트 -부틸-17-{[5-(3,3-디메틸부틸)피리딘-2-일]메틸}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 421)의 제조
Figure pct01005
단계 1: 터트 -부틸 (4 S )-4 - [4-(5-브로모-2-피리딜)-3-( 터트 -부틸설피닐아미노)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01006
THF(10 mL) 중 5-브로모-2-메틸-피리딘(2.03 g, 11.801 mmol)의 용액을 -78℃의 THF(50 mL) 중 LDA(THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M)(6 mL의 2 M, 12.000 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(15 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[(3Z)-3-터트-부틸설피닐이미노프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3 g, 7.8653 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 1시간에 걸쳐 서서히 실온까지 가온시킨 후, 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액(80 mL)으로 처리하였다. 생성물을 아세트산에틸(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물(80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물 중 5~100% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 생성된 분획으로부터, 아세토니트릴을 증발시키고, 생성물을 EtOAc(3 × 80 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 70~100% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용해 두 번째 정제를 수행하여 터트-부틸 (4S)-4-[4-(5-브로모-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하엿다 (2.22 g, 53%); ESI-MS m/z 계산된 값 529.1974, 확인된 값 530.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.02분 (LC 방법 E).
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-4 - [3-아미노-4-(5-브로모-2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01007
THF(50 mL)와 H2O(10 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[4-(5-브로모-2-피리딜)-3-(터트-부틸설피닐아미노)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(6.65 g, 12.534 mmol)의 용액에 요오드(600 mg, 0.1217 mL, 2.3640 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 요오드(300 mg, 0.0609 mL, 1.1820 mmol)를 한 번 더 첨가하고, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 아세트산에틸(150 mL)로 희석하고, 수성 5% 중탄산나트륨 용액(2 × 100 mL), 수성 10% 티오황산나트륨 용액(2 × 100 mL), 및 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 물(개질제로서 0.1% 포름산 포함) 중 5~100% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-4-(5-브로모-2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다 (4 g, 73%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 13.7, 8.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.52 - 1.22 (m, 22H). ESI-MS m/z 계산된 값 425.1678, 확인된 값 426.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.45분 (LC 방법 E).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-4 - [4-(5-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01008
CH3CN(28 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-아미노-4-(5-브로모-2-피리딜)부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.8 g, 8.7338 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(4.9 g, 27.814 mmol)의 용액에 DIPEA(4.4520 g, 6 mL, 34.447 mmol)를 첨가하였다. 반응관을 시일하고 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, DIPEA(2.2260 g, 3 mL, 17.223 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(2.4 g, 13.623 mmol)를 반응 혼합물에 한 번 더 첨가하였다. 관을 시일하고 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)과 물(100 mL)로 나누었다. 수성상을 DCM(2 x 75 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 물(개질제로서 0.1% HCO2H 포함) 중 5~100% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합치고 증발시켰다. 아세트산에틸(250 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액(150 mL)으로 세척한 다음, 물(150 mL)로 세척하고, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 터트-부틸 (4S)-4-[4-(5-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 30~65% 아세트산에틸로 용리함)를 이용한 두 번째 정제로, 터트-부틸 (4S)-4-[4-(5-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(4.27 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.02 - 6.84 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.04 - 2.83 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 15H), 1.22 - 1.19 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 581.1671, 확인된 값 582.2 (M+1)+; 유지 시간: 4.38분 (LC 방법 F).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4-[4-(5-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01009
6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(621 mg, 3.149 mmol) 및 CDI(577.1 mg, 3.559 mmol)의 혼합물을 THF(6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 터트-부틸 (4S)-4-[4-(5-브로모-2-피리딜)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.038 mg, 1.782 mmol)에 이어서 DBU(1.1 mL, 7.356 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 1 N HCl에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산 중 0~60% 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[4-(5-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(557 mg, 41%). ESI-MS m/z 계산된 값 760.24176, 확인된 값 761.3 (M+1)+; 유지 시간: 0.87분 (LC 방법 D).
단계 5: (14 S )-17-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8- 터트 -부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 및 (14 S )-17-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8- 터트 -부틸-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct01010
단계 1: 터트-부틸 (4S)-4-[4-(5-브로모-2-피리딜)-3-[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]부틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (557 mg, 0.7312 mmol) 및 TFA (600 μL, 7.788 mmol)를 DCM(5 mL) 중에서 합치고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 아민을 탄산칼륨(1.21 g, 8.755 mmol)과 함께 NMP(10 mL)에 용해시키고, 16시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸과 1N HCl로 나누었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 물질을 헥산 중 0%~100% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2가지 부분 입체이성질체를 수득하였다.
피크 1: (14S)-17-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(99.7 mg, 21%); ESI-MS m/z 계산된 값 640.1831, 확인된 값 641.3 (M+1)+; 유지 시간: 0.79분 (LC 방법 D).
피크 2: (14S)-17-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(120.0 mg, 26%); ESI-MS m/z 계산된 값 640.1831, 확인된 값 641.3 (M+1)+; 유지 시간: 0.76분 (LC 방법 D).
단계 6: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-({5-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct01011
피크 1 (14S)-17-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (30.1 mg, 0.04691 mmol), [(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]보론산 (12.7 mg, 0.09924 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물(6 mg, 0.007347 mmol), 및 수성 탄산칼륨(70 μL의 2 M, 0.1400 mmol)을 DMF(0.5 mL)에서 합치고 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, DMSO(0.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 5 mL HCl 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 피크 1 (14S)-8-터트-부틸-17-({5-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다 (21.4 mg, 67%). ESI-MS m/z 계산된 값 644.3508, 확인된 값 645.5 (M+1)+; 유지 시간: 0.7분 (LC 방법 D).
단계 7: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-{[5-(3,3-디메틸부틸)피리딘-2-일]메틸}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 420)
Figure pct01012
피크 1 (14S)-8-터트-부틸-17-({5-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(21.4 mg, 0.03141 mmol) 및 Pd/C(8.9 mg의 10%w/w, 0.008363 mmol)를 질소 풍선 하에 메탄올(4 mL) 중에서 합쳤다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고형분을 메탄올로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 미정제 물질을 5 mM HCl 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 피크 1 (14S)-8-터트-부틸-17-{[5-(3,3-디메틸부틸)피리딘-2-일]메틸}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(6.0 mg, 28%). ESI-MS m/z 계산된 값 646.3665, 확인된 값 647.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.86분 (LC 방법 A).
단계 8: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-({5-[(1 E )-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct01013
피크 2 (14S)-17-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (31.7 mg, 0.04941 mmol), [(E)-3,3-디메틸부트-1-에닐]보론산(13.3 mg, 0.1039 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물(4.5 mg, 0.005510 mmol), 및 2M 수성 탄산칼륨(75 μL의 2 M, 0.1500 mmol)을 DMF(0.5 mL) 중에서 합치고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DMSO(0.5 mL)로 희석하고, 여과하고, 5 mM HCl 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 피크 2 (14S)-8-터트-부틸-17-({5-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 황백색 고형분으로서 수득하였다 (19.2 mg, 57%). ESI-MS m/z 계산된 값 644.3508, 확인된 값 645.5 (M+1)+; 유지 시간: 0.73분 (LC 방법 D).
단계 9: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-{[5-(3,3-디메틸부틸)피리딘-2-일]메틸}-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 421)
Figure pct01014
피크 2 (14S)-8-터트-부틸-17-({5-[(1E)-3,3-디메틸부트-1-엔-1-일]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)(19.2 mg, 0.02818 mmol) 및 Pd/C(8.1 mg의 10%w/w, 0.007611 mmol)를 질소 풍선 하에 메탄올(4 mL) 중에서 합쳤다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고형분을 메탄올로 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 미정제 물질을 5 mM HCl 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-{[5-(3,3-디메틸부틸)피리딘-2-일]메틸}-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다 (9.9 mg, 51%). ESI-MS m/z 계산된 값 646.3665, 확인된 값 647.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.91분 (LC 방법 A).
실시예 156: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-({5-[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 422)의 제조
Figure pct01015
피크 1 (14S)-17-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (27.9 mg, 0.04348 mmol) 및 3-메톡시-N-메틸-프로판-1-아민(26.1 mg, 0.2530 mmol)을 디옥산(400 μL) 중에서 합쳤다. RuPhos Pd G3(5.4 mg, 0.006456 mmol) 및 터트-부톡시드 나트륨(22.6 mg, 0.2352 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소 가스를 살포한 다음, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, DMSO(600 μL)로 희석하고, 여과하고, 5 mM HCl 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 피크 1 (14S)-8-터트-부틸-17-({5-[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(염산염)을 수득하였다 (4.7 mg, 15%). ESI-MS m/z 계산된 값 663.3567, 확인된 값 664.6 (M+1)+; 유지 시간: 1.68분 (LC 방법 A).
실시예 157: (14 S )-8- 터트 -부틸-17-({5-[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 423)의 제조
Figure pct01016
피크 2 (14S)-17-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]-8-터트-부틸-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(26.5 mg, 0.04130 mmol) 및 3-메톡시-N-메틸-프로판-1-아민 (27.0 mg, 0.2617 mmol)을 디옥산(400 μL) 중에서 합쳤다. RuPhos Pd G3(5.3 mg, 0.006337 mmol) 및 터트-부톡시드 나트륨(23.1 mg, 0.2404 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소 가스를 살포한 다음, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, DMSO(600 μL)로 희석하고, 여과하고, 5 mM HCl 중 1~99% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-17-({5-[(3-메톡시프로필)(메틸)아미노]피리딘-2-일}메틸)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (염산염)을 수득하였다 (2.8 mg, 10%). ESI-MS m/z 계산된 값 663.3567, 확인된 값 664.5 (M+1)+; 유지 시간: 1.75분 (LC 방법 A).
실시예 158: (14 S )-8- 터트 -부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 424), (14 S )-8- 터트 -부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 425), 및 (14 S )-8- 터트 -부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 426)의 제조
Figure pct01017
단계 1: 터트 -부틸 (4 R )-4-(2-하이드록시-4,4-디메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01018
0℃의 THF(27 mL) 중 터트-부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.68 g, 6.3071 mmol)의 용액에 THF 중 네오펜틸마그네슘 염화물(14 mL의 1 M, 14.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성상을 아세트산에틸(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헵탄 중 0%~50%의 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시-4,4-디메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(1.403 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86 - 3.64 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 12H), 1.43 - 1.29 (m, 9H), 0.99 - 0.97 (m, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 313.2617, 확인된 값 258.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.07분 (LC 방법 E).
단계 2: 터트 -부틸 (4 R )-4-(4,4-디메틸-2-옥소-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01019
DCM(12 mL) 중 터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시-4,4-디메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.18 g, 3.3878 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(1.87 g, 4.4089 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(40 mL)으로 퀀칭시키고 DCM(2 × 40 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 물질을 헵탄 중 0~40% 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-(4,4-디메틸-2-옥소-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(997 mg, 93%). ESI-MS m/z 계산된 값 311.246, 확인된 값 256.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.11분 (LC 방법 E).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-4-(4,4-디메틸-2-메틸렌-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01020
0℃의 THF(8.5 mL) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드(1.64 g, 4.5910 mmol)의 용액에 THF 중 NaHMDS의 용액(4.6 mL의 1 M, 4.6000 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 THF(8.5 mL) 중 터트-부틸 (4R)-4-(4,4-디메틸-2-옥소-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(580 mg, 1.8268 mmol)로 처리하고, 이를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물을 헵탄 중 0%~20%의 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-(4,4-디메틸-2-메틸렌-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(444 mg, 77%). ESI-MS m/z 계산된 값 309.2668, 확인된 값 254.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.51분 (LC 방법 E).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4 - [2-(하이드록시메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01021
THF(15 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-(4,4-디메틸-2-메틸렌-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(444 mg, 1.3629 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 9-보라바이시클로[3.3.1]노난 용액(9.5 mL의 0.5 M, 4.7500 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 1 N NaOH(6.9 mL, 6.9000 mmol) 및 과산화수소(666 mg, 0.6000 mL, 6.8529 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 아세트산에틸(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 헵탄 중 0%~20% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제 오일을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[2-(하이드록시메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(440 mg, 89%). ESI-MS m/z 계산된 값 327.2773, 확인된 값 272.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.08분 (LC 방법 E).
단계 5: 터트 -부틸 (4 S )-4-[4,4-디메틸-2-(메틸설포닐옥시메틸)펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01022
DCM(6.5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-(하이드록시메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(440 mg, 1.2092 mmol)의 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(159.72 mg, 0.22 mL, 1.5784 mmol)에 이어서 염화 메탄설포닐(165.76 mg, 0.112 mL, 1.4470 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(25 mL)와 물(20 mL)로 나누었다. 상을 분리하고, 수성상을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[4,4-디메틸-2-(메틸설포닐옥시메틸)펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(540 mg, 101%). ESI-MS m/z 계산된 값 405.25488, 확인된 값 350.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.09분 (LC 방법 E).
단계 6: 터트 -부틸 (4 S )-4-[2-(아지도메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01023
DMF(8.5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[4,4-디메틸-2-(메틸설포닐옥시메틸)펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(540 mg, 1.2169 mmol)의 용액에 아지드화 나트륨(175 mg, 2.6919 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 아세트산에틸(2 × 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(3 × 25 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[2-(아지도메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(446 mg, 95%). ESI-MS m/z 계산된 값 352.2838, 확인된 값 253.4 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 2.41분 (LC 방법 E).
단계 7: 터트 -부틸 (4 S )-4-[2-(아미노메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01024
메탄올(11 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-(아지도메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(446 mg, 1.1513 mmol)의 용액을 10분 동안 질소를 버블링하여 탈기시켰다. 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습식; 230 mg, 0.1081 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 질소로 추가로 탈기시켰다. 혼합물을 통해 10분 동안 수소를 버블링한 다음, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올(25 mL)로 헹구었다. 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[2-(아미노메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(349 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 - 3.59 (m, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.53 - 1.34 (m, 16H), 1.32 - 1.22 (m, 6H), 0.91 - 0.88 (m, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 326.29333, 확인된 값 327.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.51분 (LC 방법 E).
단계 8: 터트 -부틸 (4 S )-4-[4,4-디메틸-2-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01025
MeCN(1 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-(아미노메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(82 mg, 0.2509 mmol)의 용액에 DIPEA(129.85 mg, 0.175 mL, 1.0047 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(445 mg, 2.5260 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 시일하고 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물 중 5%~100%의 메탄올의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[4,4-디메틸-2-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(75 mg, 62%). ESI-MS m/z 계산된 값 482.29266, 확인된 값 427.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.03분 (LC 방법 E).
단계 9: 터트 -부틸 (4 S )-4-[2-[[[6-[(6- 터트 -부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01026
둥근 바닥 플라스크에 6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카복실산(50 mg, 0.2535 mmol) 및 THF(1.5 mL)를 채웠다. 1,1’-카보닐디이미다졸(41 mg, 0.2529 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, THF(1 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[4,4-디메틸-2-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(75 mg, 0.1554 mmol)의 용액을 질소 하에 제조하고, 이를 활성화된 산 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(71.260 mg, 70 μL, 0.4681 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 미정제 물질을 물 중 5%~100% 메탄올의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[2-[[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(95 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (br s, 1H), 8.34 (dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.43 - 6.36 (m, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 10H), 1.35 - 1.26 (m, 17H), 0.90 (br s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 661.3673, 확인된 값 662.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.37분 (LC 방법 E).
단계 10: 6- 터트 -부틸- N -[6-[[2-[[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드
Figure pct01027
DCM(1 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-[[[6-[(6-터트-부틸-2-플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(95 mg, 0.1435 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl(0.4 mL, 1.6 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축 건조시켜 미정제 6-터트-부틸-N-[[6-[[2-[[[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다(103 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.89 - 8.76 (m, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 14H), 0.80 (s, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 561.3149, 확인된 값 562.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.62분 (LC 방법 E).
단계 11: (14 S )-8- 터트 -부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 424)
Figure pct01028
DMSO(1.5 mL) 중 6-터트-부틸-N-[[6-[[2-[[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-플루오로-피리딘-3-카복스아미드(염산염)(85 mg, 0.1421 mmol)의 용액에 탄산칼륨(150 mg, 1.0853 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 시일하고 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물 중 5%~100% 메탄올의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-8-터트-부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다 (21 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.29 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 12H), 0.97 - 0.84 (m, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 541.30865, 확인된 값 542.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.06분 (LC 방법 F).
단계 12: (14 S )-8- 터트 -부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 425) 및 (14 S )-8- 터트 -부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 426 )
Figure pct01029
(14S)-8-터트-부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(8.6 mg, 0.01587 mmol)(부분 입체이성질체의 30:70 혼합물)을, 35℃의 ChiralPak IG 컬럼(250 x 10 mm; 5 μm 입자 크기) 및 유속 10 mL/분에서 18% MeOH(20 mM NH3 포함) 82% CO2의 구배를 이용하여 키랄 SFC로 정제하였다. 샘플의 농도는 메탄올(개질제 미포함) 중 24 mg/mL, 주입 부피는 70 μL, 배출 압력은 152 bar, 검출 파장은 210 nm였다. 용매를 증발시켜 2가지 이성질체를 무색 필름으로서 수득하였다.
피크 1: (14S)-8-터트-부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (1.2 mg, 47%); ESI-MS m/z 계산된 값 541.30865, 확인된 값 542.48 (M+1)+; 유지 시간: 2.44분 (LC 방법 A).
피크 2: (14S)-8-터트-부틸-16-(2,2-디메틸프로필)-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (3.7 mg, 61%); ESI-MS m/z 계산된 값 541.30865, 확인된 값 542.52 (M+1)+; 유지 시간: 2.45분 (LC 방법 A).
실시예 159: (14S)-7-벤질-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 427)의 제조
Figure pct01030
단계 1: 3-벤질-2,6-디플루오로-피리딘
Figure pct01031
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (2,6-디플루오로-3-피리딜)보론산(3.1351 g, 19.73 mmol), 염화벤질(2.64 g, 20.86 mmol), 및 Pd(PPh3)4(0.5525 g, 0.4781 mmol)를 DME(80 mL) 및 수성 Na2CO3(40 mL의 2.0 M, 80.00 mmol)과 혼합하였다. 생성된 혼합물에 질소 가스를 5분 동안 살포한 다음, 환류 하에 110℃에서 92시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다(100 mL EtOAc로 헹굼). 여액을 H2O(100 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 따로 두고, 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~15% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(220 g의 실리카)에 의해 정제하여 3-벤질-2,6-디플루오로-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다 (2.6395 g, 65%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (dt, J = 9.9, 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H).
단계 2: 5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카복실산
Figure pct01032
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디이소프로필아민(3.0 mL, 21.41 mmol) 및 THF(25 mL)를 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시키고, 그 위에 n-BuLi의 헥산 용액(8.0 mL의 2.5 M, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 3-벤질-2,6-디플루오로-피리딘(2.7675 g, 13.49 mmol)의 THF(10 mL) 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물 내로 CO2의 스트림을 (10분에 걸쳐 16 게이지 니들을 통해 일정한 유속으로) 버블링하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 그런 다음, 이를 1 N HCl 용액(100 mL)이 담긴 플라스크에 붓고, 혼합물을 EtOAc(3 × 75 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 점성이 있는 황색 액체를 수득하고, 이를 고진공 하에 밤새 고형화시켰다. 수득된 생성물은 약 50%정도만 순수한 5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카복실산일 것이다(3.7 g, 55%).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01033
20 mL 바이알에서, 5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카복실산(402.5 mg, 0.8075 mmol)을 DCM(7.0 mL)과 혼합하고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 DMF(20 μL, 0.2583 mmol) 및 염화옥살릴(200 μL, 2.293 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 염화아실이 실제로 형성되었음을 (모폴린을 사용해 소량 샘플을 퀀칭하여 (5-벤질-2,6-디플루오로-3-피리딜)-모폴리노-메타논을 수득함으로써) 확인한 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다.
별도로, 20 mL 마이크로파 바이알에서, DCM(6.0 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(450 mg, 0.8574 mmol) 및 DIPEA(1.0 mL, 5.741 mmol)의 용액을 제조하였다. 위에서 생성된 미정제 염화아실을 DCM(3.0 mL)에 용해시키고 설폰아미드 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 0.5 N HCl(20 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~80% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(24 g의 실리카)로 정제하여 베이지색 거품을 수득하였다. 여기에 생성물이 함유되어 있지만, 순도가 매우 낮았다(UPLC 기준 약 30% 순수): 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (245.6 mg, 14%) ESI-MS m/z 계산된 값 643.264, 확인된 값 644.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.13분 (LC 방법 A).
단계 4: (14 S )-7-벤질-8-플루오로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct01034
단계 1: 20 mL 바이알에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(5-벤질-2,6-디플루오로-피리딘-3-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(245.6 mg, 0.1145 mmol)를 DCM(2.0 mL)에 용해시키고, 여기에 TFA(0.5 mL, 6.490 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 증발시키고, MeOH(3.0 mL)에 재용해시킨 다음, 여과하여, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~60% MeCN의 구배 용리 및 를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수하지 않은(약 40% 순수) 5-벤질-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2,6-디플루오로-피리딘-3-카복스아미드 (염산염)을 수득하였다 (156.1 mg, 94%); ESI-MS m/z 계산된 값 543.21155, 확인된 값 544.2 (M+1)+ ; 유지 시간: 1.25분 (LC 방법 A).
단계 2: 1드램 바이알에서, 단계 1의 생성물을 NMP(1.5 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(107.1 mg, 0.7749 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃에서 21.5시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N HCl(3 mL)에 부었다. EtOAc(2 mL)를 첨가하였다. 상을 격렬하게 혼합한 다음 방치하여 2개의 층으로 침전시켰다. 유기층을 여과하고, C18 컬럼 및 물(5 mM HCl 용액 포함) 중 1~99% 아세토니트릴의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-7-벤질-8-플루오로-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 황색 고형분으로서 수득하였다 (19.7 mg, 33%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.63 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.38 - 1.17 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 523.2053, 확인된 값 524.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.98분 (LC 방법 A).
단계 5: (14 S )-7-벤질-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 427)
Figure pct01035
1드램 바이알에서, 3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸(14.0 mg, 0.06854 mmol) 및 (14S)-7-벤질-8-플루오로-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온(14.0 mg, 0.02674 mmol)을 K2CO3(28.0 mg, 0.2026 mmol) 및 NMP(200 μL)와 혼합하고, 생성된 혼합물을 170℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 이를 실온으로 냉각시키고, K2CO3(28.0 mg, 0.2026 mmol)을 한 번 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 170℃에서 26시간 동안 추가로 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음, 1 N HCl(1 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc(1 mL)를 첨가하였다. 상을 격렬하게 혼합한 다음 방치하여 2개의 층으로 침전시켰다. 유기층을 여과하고, C18 컬럼 및 물(5 mM HCl 용액 포함) 중 30~99% 아세토니트릴의 용리 구배를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 (14S)-7-벤질-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온을 베이지색 분말로서 수득하였다 (7.8 mg, 41%); ESI-MS m/z 계산된 값 707.3254, 확인된 값 708.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.49분; (LC 방법 A).
실시예 160: 8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-(2-페닐에틸)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 428)의 제조
Figure pct01036
단계 1: 터트 -부틸 2,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01037
5,5-디메틸피롤리딘-2-온(10.6 g, 90.864 mmol)을 CH3CN(110 mL)에 용해시키고, 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시켰다. Boc2O(21.6 g, 98.970 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, DMAP(1.2 g, 9.8225 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(150 ml)에 용해시키고, 물(100 mL × 2)로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~20% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다: 터트-부틸 2,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(14 g, 69%); ESI-MS m/z 계산된 값 213.13649, 확인된 값 214.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.86분 (LC 방법 B).
단계 2: N , N -디벤질-3,3-디에톡시-프로판-1-아민
Figure pct01038
3,3-디에톡시프로판-1-아민(11.034 g, 12.5 mL, 72.703 mmol)을 실온에서 EtOH(56 mL)와 물(14 mL)에 용해시켰다. Na2CO3(22.75 g, 214.65 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 이어서 EtOH(14 mL) 중 BnBr(41.995 g, 29.8 mL, 240.63 mmol)의 용액을 40분 이내에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 83℃에서 48시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(200 mL)과 물(200 mL)로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 더 많은 DCM(60 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 용액을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산(300 mL)에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 상청액을 따라내고, 잔류물(점착성 황색 물질)를 헥산(50 mL × 2)으로 2회 헹구었다. 합쳐진 헥산 용액을 농축시키고, 헥산 중 0~10% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(120 g 컬럼)에 의해 잔류물을 정제하여 원하는 생성물 N,N-디벤질-3,3-디에톡시-프로판-1-아민을 무색 액체로서 수득하였다(18.56 g, 74%): ESI-MS m/z 계산된 값 327.21982, 확인된 값 328.6 (M+1)+; 유지 시간: 2.88분 (LC 방법 B).
단계 3: 3-(디벤질아미노)프로파날
Figure pct01039
N,N-디벤질-3,3-디에톡시-프로판-1-아민(10 g, 29.011 mmol)을 실온에서 THF(50 mL)에 용해시켰다. 수성 HCl(18 mL의 3 M, 54.000 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 pH 약 8까지 NaHCO3(포화 수용액)으로 중화시켰다. EtOAc(30 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, EtOAc 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물(약 7.1 g)을 톨루엔(약 40 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 잠깐 초음파 처리하고 약 5 mL 부피로 농축시켰다. 이 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 3-(디벤질아미노)프로파날(7.1 g, 87%): ESI-MS m/z 계산된 값 253.14667, 확인된 값 272.5 (M+H2O+H = M+19)+; 유지 시간: 2.37분 (LC 방법 B).
단계 4: 터트 -부틸 4-[3-(디벤질아미노)-1-하이드록시-프로필]-2,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01040
터트-부틸 2,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(8 g, 35.635 mmol)를 THF(150 mL)에 용해시키고, 질소 풍선 하에 20분 동안 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. THF/헵탄/에틸벤젠 중 LDA(19 mL의 2 M, 38.000 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔(10 mL) 중 3-(디벤질아미노)프로파날(7.1 g, 25.223 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF(10 mL)로 헹구었다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음 -50℃로 서서히 가온시켰다. NH4Cl(2 mL, 포화 수용액)에 이어서 물(20 mL) 및 EtOAc(30 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 5~50% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(40 g 컬럼)에 의해 잔류물을 정제하여 생성물 터트-부틸 4-[3-(디벤질아미노)-1-하이드록시-프로필]-2,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (12.5 g, 96%): ESI-MS m/z 계산된 값 466.28317, 확인된 값 467.5 (M+1)+; 유지 시간: 3.19분 (LC 방법 B).
단계 5: 3-[3-(디벤질아미노)-1-하이드록시-프로필]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct01041
터트-부틸 4-[3-(디벤질아미노)-1-하이드록시-프로필]-2,2-디메틸-5-옥소-피롤리딘-1-카복실레이트(12.5 g, 24.110 mmol)를 실온의 DCM(50 mL)에 용해시켰다. TFA(14.800 g, 10 mL, 129.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축시켜 대부분의 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고, 수성상 pH가 염기화될 때까지 NaHCO3(포화 수용액)으로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 더 많은 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 용액을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물을 연갈색 오일로서 수득하였다. 3-[3-(디벤질아미노)-1-하이드록시-프로필]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온 (9 g, 97%): ESI-MS m/z 계산된 값 366.23074, 확인된 값 367.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.58분 (LC 방법 B).
단계 6: 3-(디벤질아미노)-1-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로판-1-올
Figure pct01042
3-[3-(디벤질아미노)-1-하이드록시-프로필]-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(9 g, 23.329 mmol 및 250 mg, 0.6480 mmol)의 2개의 배치를 합치고 THF(100 mL)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, LAH(4.8 g, 5.2345 mL, 120.14 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이를 환류 응축기를 통해 질소 풍선 하의 80℃ 오일 조에 넣었다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 0℃로 냉각시키고, 에테르(200 mL)로 희석하고, 로셀 염의 포화 수용액(약 50 mL)으로 처리하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 3-(디벤질아미노)-1-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로판-1-올 (8.9 g, 97%): ESI-MS m/z 계산된 값 352.25146, 확인된 값 353.7 (M+1)+; 유지 시간: 2.21분 (LC 방법 B).
단계 7: 터트 -부틸 4-[3-(디벤질아미노)-1-하이드록시-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01043
3-(디벤질아미노)-1-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)프로판-1-올(8.9 g, 22.723 mmol)을 실온의 THF(100 mL)에 용해시켰다. Boc2O(5 g, 5.2632 mL, 22.910 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축시키고, 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)에 의해 잔류물을 정제하여 생성물을 점착성 무색 오일/백색 거품으로서 수득하였다. 터트-부틸 4-[3-(디벤질아미노)-1-하이드록시-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트 (8.98 g, 83%): ESI-MS m/z 계산된 값 452.3039, 확인된 값 453.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.2분 (LC 방법 B).
단계 8: 터트 -부틸 4-[3-(디벤질아미노)프로파노일]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01044
터트-부틸 4-[3-(디벤질아미노)-1-하이드록시-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(4.4 g, 9.2349 mmol)를 실온의 DCM(50 mL)에 용해시켰다. 데스-마틴 페리오디난(4.8 g, 10.751 mmol)을 조금씩 여러 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 더 많은 데스-마틴 페리오디난(300 mg, 0.7073 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반하였다. Na2S2O3(50 mL 포화 수성 NaHCO3 중 5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하였다. DCM 층을 MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 헥산 중 5~40% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)에 의해 잔류물을 정제하여 생성물을 약간 황색을 띤 오일로서 수득하였다. 터트-부틸 4-[3-(디벤질아미노)프로파노일]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.78 g, 63%): ESI-MS m/z 계산된 값 450.28824, 확인된 값 451.8 (M+1)+; 유지 시간: 3.25분 (LC 방법 B).
단계 9: 터트 -부틸 4-[1-[2-(디벤질아미노)에틸]-1-하이드록시-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01045
터트-부틸 4-[3-(디벤질아미노)프로파노일]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.78 g, 5.8609 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 질소 하에 교반하였다. 그런 다음, THF 중 클로로(2-페닐에틸)마그네슘(23 mL의 1 M, 23.000 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하여 가온시켰다. 혼합물을 90분에 걸쳐 약 0℃로 가온시켰다. NH4Cl(10 ml, 포화 수용액)을 첨가하고, 이어서 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)로 잔류물을 정제하여 생성물을 옅은 황색이 도는 오일로서 수득하였다. 터트-부틸 4-[1-[2-(디벤질아미노)에틸]-1-하이드록시-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.43 g, 71%): ESI-MS m/z 계산된 값 556.3665, 확인된 값 557.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.65분 (LC 방법 B).
단계 10: 터트 -부틸 4-[1-[2-(디벤질아미노)에틸]-3-페닐-프로필리덴]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01046
터트-부틸 4-[1-[2-(디벤질아미노)에틸]-1-하이드록시-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(2.43 g, 4.1462 mmol)를 피리딘(25 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 15분 동안 교반하였다. SOCl2(4.8930 g, 3 mL, 41.128 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(80 mL)에 이어서 물(30 mL) 및 NaHCO3(30 mL, 포화 수용액)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. EtOAc 층을 더 많은 NaHCO3(30 mL × 3, 포화 수용액)으로 세척하였다. 그런 다음, 이를 농축시켰다. 헥산 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(80 g 컬럼)에 의해 잔류물을 정제하여 생성물(담황색 오일) 터트-부틸 4-[1-[2-(디벤질아미노)에틸]-3-페닐-프로필리덴]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 알켄 이성질체로서 수득하였다(1.1 g, 47%): ESI-MS m/z 계산된 값 538.35596, 확인된 값 539.7 (M+1)+; 유지 시간: 3.97분 (LC 방법 B).
단계 11: 터트 -부틸 4-[1-(2-아미노에틸)-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01047
알켄 이성질체의 혼합물로서 터트-부틸 4-[1-[2-(디벤질아미노)에틸]-3-페닐-프로필리덴]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.1 g, 1.9396 mmol)를 MeOH(12 mL)에 용해시켰다. 탄소 상의 Pd(OH)2(500 mg, 0.3560 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공시키고, 수소화 플라스크에서 H2로 3회 퍼징하였다. 그런 다음, 이를 Parr 쉐이커 상에서 60 psi H2 압력으로 36시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, MeOH(20 mL × 3)로 헹구었다. 합쳐진 MeOH 용액을 농축시켜 생성물, 터트-부틸 4-[1-(2-아미노에틸)-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다: ESI-MS m/z 계산된 값 360.27768, 확인된 값 361.6 (M+1)+; 유지 시간: 3.19분 및 3.34분 (LC 방법 B).
단계 12: 터트 -부틸 2,2-디메틸-4-[1-(2-페닐에틸)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트; 터트 -부틸 2,2-디메틸-4-[1-(2-페닐에틸)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01048
부분 입체이성질체의 혼합물로서 터트-부틸 4-[1-(2-아미노에틸)-3-페닐-프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(750 mg, 1.8722 mmol)를 DMSO(3 mL)에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(495 mg, 2.8098 mmol)에 이어서 DIPEA(964.60 mg, 1.3 mL, 7.4635 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 115℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL) 및 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 물(15 mL x 2)로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 물(5 mM HCl 포함) 중 50~100% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 HPLC에 의해 정제하여 2개의 분리된 이성질체를 수득하였다.
부분 입체이성질체 1, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[1-(2-페닐에틸)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (179.6 mg, 18%); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 5H), 7.02 (s, 2H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 12.2, 9.5Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.30(m, 18H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 516.27704, 확인된 값 517.4 (M+1)+ ; 유지 시간: 3.0분 (LC 방법 H).
부분 입체이성질체 2, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[1-(2-페닐에틸)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (290.2 mg, 29%); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.10 (m, 5H), 7.03 (s, 2H), 6.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.45 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.87 (t, J = 10.7, 10.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.51 (m, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m,1H), 1.72 - 1.27 (m, 18H), 1.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 516.27704, 확인된 값 517.4 (M+1)+; 유지 시간: 3.15분 (LC 방법 H).
단계 13: 터트 -부틸 4-[1-({6-[({2-클로로-6-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}포름아미도)설포닐]피리딘-2-일}아미노)-5-페닐펜탄-3-일]-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01049
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(230.1 mg, 0.5756 mmol)을 THF(5.0 mL)에 용해시키고, 여기에 CDI(150 mg, 0.9251 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 2,2-디메틸-4-[1-(2-페닐에틸)-3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(290.2 mg, 0.5397 mmol)의 부분 입체이성질체 2 및 DBU(500 μL, 3.343 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 1 N HCl(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 약 700 mg의 갈색 고형분을 수득하였다. 헥산 중 0~70% EtOAc의 구배 용리를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피(24 g의 실리카)에 의해 정제하여 터트-부틸 4-[1-({6-[({2-클로로-6-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}포름아미도)설포닐]피리딘-2-일}아미노)-5-페닐펜탄-3-일]-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다 (294.6 mg, 60%); ESI-MS m/z 계산된 값 857.3701, 확인된 값 858.7 (M+1)+; 유지 시간: 1.86분 (LC 방법 G).
단계 14: 8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-(2-페닐에틸)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 428a ) 및 8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-(2-페닐에틸)-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 428b)
Figure pct01050
단계 1: 20 mL 바이알에서, 터트-부틸 4-[1-({6-[({2-클로로-6-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-일}포름아미도)설포닐]피리딘-2-일}아미노)-5-페닐펜탄-3-일]-2,2-디메틸피롤리딘-1-카복실레이트(294.6 mg, 0.3226 mmol)를 DCM(4.0 mL)에 용해시켰다. TFA(1.0 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 건조 디옥산(3 mL)과 혼합하고, 증발 건조시켜 2-클로로-N-[(6-{[3-(5,5-디메틸피롤리딘-3-일)-5-페닐펜틸]아미노}피리딘-2-일)설포닐]-6-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일)에톡시-1H-피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드 (트리플루오로아세트산염)을 주황색 오일로서 수득하였다 (약 500 mg, >100%).
단계 2: 20 mL 마이크로파 바이알에서, 단계 1의 생성물을 NMP(5.0 mL)에 용해시키고, K2CO3(352.1 mg, 2.548 mmol)과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 캡으로 캡핑하고, 150℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl(10 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 헥산 중 0~60% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(24 g의 실리카)에 의해 정제하여 백색 고형분을 수득하였다 (143.1 mg, 61% 수율). 이 생성물을 MeOH(약 4.5 mL)에 용해시켜 약 32 mg/mL의 농도를 달성하였다. 거울상이성질체의 분리는 ChiralPak IG 컬럼(250 × 21.2 mm, 5 μm 입자 크기), 46% MeOH(+20 mM NH3) + 54% CO2의 이동상, 70 mL/분의 유속, 500 μL의 주입 부피, 및 177 bar의 압력을 사용하는 SFC 정제 방법으로 달성하였다. 수집된 배치들을 “부분 입체이성질체 2 피크 1”(60.3 mg, 25%) 및 “부분 입체이성질체 2 피크 2”(58.9 mg, 25%)로 표지하였다.
"부분 입체이성질체 2 피크 1": 8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-(2-페닐에틸)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (암모늄염) (60.3 mg, 25%) ESI-MS m/z 계산된 값 721.341, 확인된 값 722.3 (M+1)+ ; 유지 시간: 2.57분; (LC 방법 A)
"부분 입체이성질체 2 피크 2": 8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-15-(2-페닐에틸)-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (암모늄염) (58.9 mg, 25%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 - 12.24 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.77 - 6.61 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.84 - 3.61 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.81 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 4H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.54 - 0.45 (m, 2H). [참고: 2H는 생성물(C40H47N7O4S)로부터의 전체 계수 47에서 누락됨.] ESI-MS m/z 계산된 값 721.341, 확인된 값 722.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.57분 (LC 방법 A).
실시예 161: (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로 [17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 429)의 제조
Figure pct01051
단계 1: 2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드
Figure pct01052
2,4-디클로로피리미딘-5-카복실산(1 g, 5.1817 mmol)에 염화티오닐(13.120 g, 8 mL, 110.28 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드를 수득하였다 (1.31 g, 114%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26(s, 1H).
단계 2: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[[6-[(2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01053
DCM(12 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(176 mg, 0.4266 mmol)를 DCM(12 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드(100 mg, 0.4730 mmol)에 적가한 다음, TEA(50.820 mg, 0.07 mL, 0.5022 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 더 많은 TEA(50.820 mg, 0.07 mL, 0.5022 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 헵탄 중 0~100% 아세트산 에틸의 구배에 이어서 DCM 중 0~30% 메탄올의 구배를 사용하는 실리카 겔 상을 이용해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(150 mg, 54%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 15H), 1.22 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 586.1532, 확인된 값 487.0 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 2.29분 (LC 방법 E).
단계 3: 2,4-디클로로- N -[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리미딘-5-카복스아미드(염산염)
Figure pct01054
DCM(7.25 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[(2,4-디클로로피리미딘-5-카보닐)설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(145 mg, 0.2468 mmol)의 용액에 염산(디옥산 중 4 M)(7.25 mL의 4 M, 29.000 mmol)을 실온에서 질소 하에 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 2,4-디클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리미딘-5-카복스아미드(염산염)을 수득하였다 (144 mg, 104%); ESI-MS m/z 계산된 값 486.1008, 확인된 값 487.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.32분 (LC 방법 E).
단계 4: (14 S )-8-클로로-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온
Figure pct01055
질소 하에, 마이크로파 바이알에서, DIPEA(20 mg, 0.0270 mL, 0.1547 mmol)를 2,4-디클로로-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]피리미딘-5-카복스아미드(20 mg, 0.0410 mmol)에 첨가한 다음, NMP(0.2 mL)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 125℃로 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 원하는 생성물, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온으로 변환되었음을 나타냈다. ESI-MS m/z 계산된 값 450.12408, 확인된 값 451.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.78분 (LC 방법 E).
단계 5: (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 429)
Figure pct01056
질소 분위기 하에, (14S)-8-클로로-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(90 mg, 0.1996 mmol)에 3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸(125 mg, 0.6119 mmol), 탄산칼륨(58 mg, 0.4197 mmol), 탄산세슘(201 mg, 0.6169 mmol)에 이어서 DMSO(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 역상 C18 컬럼 및 물(0.1% 포름산 포함) 중 60~100% 아세토니트릴의 구배로 정제하여 원하는 생성물 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,7,9,11,18,23-헥사아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 수득하였다 (33 mg, 26%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br. s., 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.98 - 3.79 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.14 (br. s., 1H), 1.89 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 1.82 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 9H), 1.46 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 0.86 - 0.75 (m, 4H), 0.69 - 0.57 (m, 2H), 0.54 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 618.2737, 확인된 값 619.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.91분 (LC 방법 F).
실시예 162: 12-벤질-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12-메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 430) 및 12-벤질-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12-메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 431)의 제조
Figure pct01057
단계 1: ( E )-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)메탄올레이트
Figure pct01058
디에틸 에테르(5 L) 중 60% 수소화 나트륨(219.72 g, 5.4936 mol)의 슬러리를 제조한 다음, 에탄올(23.007 g, 29.160 mL, 499.42 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 감마-발레로락톤(500 g, 463.39 mL, 4.9942 mol)과 포름산에틸(443.95 g, 484.13 mL, 5.9930 mol)의 혼합물을 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 진행됨에 따라 슬러리는 더 점성이 되었으므로, 디에틸 에테르(10 L)를 15분 간격으로 1 L씩 첨가하여 희석하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 수집된 고형분을 20 Torr의 진공 오븐에서 실온에서 건조시켜 (E)-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)메탄올레이트(나트륨염)를 백색 고형분으로서 수득하였다(761 g, 102%).
단계 2: 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온
Figure pct01059
THF(6 L) 중 (E)-(2-옥소테트라하이드로피란-3-일리덴)메탄올레이트(나트륨염)(508 g, 3.3842 mol) , 4-터트-부틸카테콜(50 mg, 0.3008 mmol), 및 파라포름알데히드(508.07 g, 466.12 mL, 16.921 mol)의 슬러리를 질소 하에 65℃로 21시간 동안 가열하였다. 생성된 백색 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 아세트산에틸(2 L)로 희석한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(2 L)으로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성상을 아세트산에틸(2 L)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 합쳐진 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 진공에서 농축시켜 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온을 황색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(5~45% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온을 수득하였다(187 g, 47%). ESI-MS m/z 계산된 값 112.05243, 확인된 값 113.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.51분 (LC 방법 C).
단계 3: 2-니트르프로필벤젠
Figure pct01060
1,4-디옥산(100 mL) 중 [(E)-2-니트로프로프-1-에닐]벤젠(10 g, 61.285 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(100 mL)과 에탄올(35 mL)의 혼합물 중 보로하이드라이드 나트륨(5.1 g, 5.3968 mL, 134.80 mmol)의 슬러리에 적가하였다. 첨가 속도는, 첨가하는 동안 내부 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하였다. 생성된 걸쭉한 백색 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 1:1(v/v) 아세트산 수용액(100 mL)으로 퀀칭시켰다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름(3 × 50 mL)으로 추출하였다. 수성상을 버리고, 합쳐진 유기상을 염수(2 x 25 mL)로 추출하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을, 실리카 겔 크로마토그래피(0~25% 클로로포름/헥산)에 의해 정제하여 2-니트로프로필벤젠을 수득하였다 (7.7 g, 73%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 3.21 -3.04 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 165.07898, 유지 시간: 2.29분 (LC 방법 H).
단계 4: 3-(2-메틸-2-니트로-3-페닐-프로필)테트라하이드로피란-2-온
Figure pct01061
ACN(150 mL)에 용해시킨 3-메틸렌테트라하이드로피란-2-온(15.05 g, 134.22 mmol)의 용액을 DBU(3.0540 g, 3 mL, 20.061 mmol) 및 2-니트로프로필벤젠(26.62 g, 161.15 mmol)의 혼합물에 느린 스트림으로 첨가하였다. 반응은 발열성이었음: 첨가하는 동안의 내부 온도가 35℃ 미만으로 유지되도록 첨가 속도를 조절하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질(46.17 g)을 실리카 겔 크로마토그래피(330 g SiO2, 0~30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 혼합된 분획을, 60분에 걸쳐 0.1% TFA로 완충된 물 중 35~85% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 HPLC에 의해 정제하였다.
부분 입체이성질체 1, 3-(2-메틸-2-니트로-3-페닐-프로필)테트라하이드로피란-2-온 (978 mg, 2%): 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 3.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 15.3, 5.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 3H), 1.53 - 1.46 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산된 값 277.1314, 확인된 값 278.1 (M+1)+ ; 유지 시간: 5.01분 (LC 방법 C).
부분 입체이성질체 2, 3-(2-메틸-2-니트로-3-페닐-프로필)테트라하이드로피란-2-온 (5.26 g, 13%) 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.33 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 15.0, 5.0 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 4H). ESI-MS m/z 계산된 값 277.1314, 확인된 값 278.2 (M+1)+; 유지 시간: 5.2분 (LC 방법 C).
단계 5: 5-벤질-3-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct01062
3-(2-메틸-2-니트로-3-페닐-프로필)테트라하이드로피란-2-온(6.4783 g, 22.193 mmol)의 부분 입체이성질체 2, 레이니 니켈(1.0 g, 11.404 mmol), 및 EtOH(42 mL)를 수소(3 bar) 하에 80℃에서 22시간 동안 Parr 반응기에서 함께 교반하였다. 셀라이트(10 g)를 첨가하고 생성된 슬러리를 여과하였다. 고형분을 에탄올(3 x 50 mL)로 세척하고 폐기하였다. 합쳐진 여액을 진공 하에 농축시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 이를 DCM(50 mL) 및 수성 1 M HCl(10 mL)에 용해시켰다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(50 mL × 3)으로 추출하였다. 합쳐진 DCM 층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 5-벤질-3-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-피롤리딘-2-온(5.99 g, 104%): 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 247.15723, 확인된 값 248.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.21분 (LC 방법 C).
단계 6: 3-(5-벤질-5-메틸-피롤리딘-3-일)프로판-1-올
Figure pct01063
0℃의 THF(180 mL)에 용해시킨 5-벤질-3-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-피롤리딘-2-온(5.99 g, 23.007 mmol)의 용액에 LAH(5.5970 g, 6.1036 mL, 140.09 mmol)를 여러번 나누어 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 생성된 회색 슬러리를 60℃에서 43시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. H2O(10 mL)를 서서히 첨가하고, H2O(10 mL) 중 15% NaOH를 서서히 첨가하였다. 20 mL의 H2O를 추가로 첨가하였다. 퀀칭된 혼합물을 디에틸 에테르(200 mL)로 희석하였다. 얼음조를 제거하고; 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 작은 컬럼을 통해 여과하였다. 고형분을 디에틸 에테르(2 × 200 mL)로 세척하고, 합쳐진 여액을 진공 하에 농축시켰다. 3-(5-벤질-5-메틸-피롤리딘-3-일)프로판-1-올(6.87 g, 122%): 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 - 7.09 (m, 5H), 3.61 (t, J = 6.5, 6.5 Hz, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.69 - 1.47 (m, 4H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 233.17796, 확인된 값 234.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.54분 (LC 방법 C).
단계 7: 터트 -부틸 2-벤질-4-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01064
DCM(130 mL) 중 3-(5-벤질-5-메틸-피롤리딘-3-일)프로판-1-올(7.6753 g, 32.234 mmol) 및 터트-부톡시카보닐 터트-부틸 카보네이트(8.5794 g, 9.0309 mL, 39.311 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaOH(2.7768 g, 69.425 mmol)를 물(65 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 냉각된 아미노 알코올 용액에 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 상을 분리하고, 수성 층을 DCM(50 mL)으로 재추출하였다. 합쳐진 DCM 층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 물질(12.82 g, 연한 주황색 오일)을 실리카 겔 크로마토그래피(120 g SiO2, 0~45% EtOAc/헥산으로 용리함)로 정제하였다. 터트-부틸 2-벤질-4-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.78 g, 51%): 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.41 - 3.16 (m, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.30 (m, 16H), 1.23 - 1.09 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 333.2304, 확인된 값 334.2 (M+1)+; 유지 시간: 5.8분 (LC 방법 C).
단계 8: 터트 -부틸 2-벤질-2-메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01065
터트-부틸 2-벤질-4-(3-하이드록시프로필)-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(5.78 g, 16.466 mmol) 및 트리에틸아민(3.3396 g, 4.6 mL, 33.003 mmol)을 DCM(42 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 염화메탄설포닐(2.2200 g, 1.5 mL, 19.380 mmol)를 30분에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨(20 mL)으로 퀀칭시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 수성 포화 중탄산나트륨(20 mL)으로 세척한 다음, H2O(2 × 10 mL)로 세척하였다. 수성 상을 버리고, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 터트-부틸 2-벤질-2-메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필) 피롤리딘-1-카복실레이트(7.22 g, 101%): 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 15H), 1.32 - 1.17 (m, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 411.20795, 확인된 값 412.3 (M+1)+; 유지 시간: 6.63분 (LC 방법 C).
단계 9: 터트 -부틸 4-(3-아미노프로필)-2-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01066
터트-부틸 2-벤질-2-메틸-4-(3-메틸설포닐옥시프로필)피롤리딘-1-카복실레이트(7.22 g, 16.666 mmol)를 디옥산(57 mL)에 용해시킨 다음, 수산화암모늄(51.300 g, 57 mL의 29% w/v, 1.4638 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 19시간 동안 교반하였다. 29 mL의 수산화암모늄(29% w/v)을 추가로 첨가하고, 반응물을 45℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaOH(1 M, 20 mL)로 희석하고에테르(3 x 60 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르 층을 H2O(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(80 g의 SiO2, 0~100% EtOAc/헥산의 구배에 이어서 10% MeOH/DCM(2% 수성 NH4OH로 완충됨)의 구배로 용리함)에 의해 정제하였다. 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.13 g, 56%): 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31 - 7.16 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 3.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 9.9, 9.9 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 9.8, 9.8 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 13.0, 13.0 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.12 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 11H), 1.33 - 1.09 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 332.24637, 확인된 값 333.4 (M+1)+; 유지 시간: 4.43분 (LC 방법 C).
단계 10: 터트 -부틸 2-벤질-2-메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01067
디옥산(20 mL) 중 터트-부틸 4-(3-아미노프로필)-2-벤질-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(3.13 g, 9.4141 mmol), 6-플루오로피리딘-2-술폰아미드(1.8788 g, 10.665 mmol), 및 탄산나트륨(3.0279 g, 28.568 mmol)의 슬러리를 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(20 mL)로 희석한 다음, 디에틸 에테르(3 × 20 mL)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 합쳐진 유기상을 H2O(2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성상을 버리고, 유기상을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 0.1% TFA로 완충된 물 중 60~100% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 HPLC에 의해 미정제물을 정제하였다. 터트-부틸 2-벤질-2-메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트 (3.2671 g, 68%) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.63 - 6.50 (m, 1H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 9H), 1.42 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.34 - 1.02 (m, 6H). ESI-MS m/z 계산된 값 488.24573, 확인된 값 489.4 (M+1)+; 유지 시간: 2.81분 (LC 방법 B).
단계 11: 터트 -부틸 2-벤질-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01068
20 mL 바이알에서, 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(240.3 mg, 0.6011 mmol)을 THF(5.0 mL)에 용해시키고, 여기에 CDI(166.1 mg, 1.024 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 터트-부틸 2-벤질-2-메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(295.2 mg, 0.5775 mmol) 및 DBU(500 μL, 3.343 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 1 N HCl(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 황색 거품을 수득하였다. 헥산 중 0~70% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(24 g의 실리카)에 의해 정제하여 터트-부틸 2-벤질-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다 (302.0 mg, 63%); ESI-MS m/z 계산된 값 829.3388, 확인된 값 830.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.3분 (LC 방법 G).
단계 12: 12-벤질-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12-메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 430) (부분 입체이성질체 2, 피크 1), 12-벤질-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12-메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 431) (부분 입체이성질체 2, 피크 2)
Figure pct01069
단계 1: 20 mL 바이알에서, 터트-부틸 2-벤질-4-[3-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2-메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(302.0 mg, 0.3637 mmol)를 DCM(2.0 mL)에 용해시켰다. TFA(200 μL, 2.596 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 더 많은 TFA(1.0 mL, 12.98 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 42시간 동안 교반하였다(UPLC에 의하면 반응이 완료되지 않음). 그런 다음, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 1:1 MeOH:DMSO(2 mL)에 용해시키고, 여과하고, C18 컬럼 및 H2O(5 mM HCl 용액 포함) 중 30~99% MeCN의 구배 용리를 사용하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하여 출발 물질을 회수하였을 뿐 아니라(27.8 mg, 9% 회수), N-[[6-[3-(5-벤질-5-메틸-피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염) 또한 황백색 고형분으로서 수득하였다 (111.8 mg, 40%).
단계 2: 20 mL 마이크로파 바이알에서, N-[[6-[3-(5-벤질-5-메틸-피롤리딘-3-일)프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염)(111.8 mg, 0.1458 mmol)를 NMP(3.0 mL)에 용해시키고, 여기에 K2CO3(302.8 mg, 2.191 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 플러싱한 다음, 150℃에서 70시간 동안 교반하였다(UPLC에 의하면 반응이 완료되지 않음). 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 수성 HCl 용액(1 N; 8 mL)으로 퀀칭시킨 다음, EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 H2O(2 x 5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척한 다음, Na2SO4를 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 90 mg의 진한 갈색 오일을 수득하였다. 헥산 중 0~50% EtOAc의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피(24 g의 실리카)에 의해 정제하여, 2가지 입체이성질체의 혼합물인 55 mg의 백색 고형분을 수득하였다. 거울상이성질체의 분리는, CO2 중 20~45% MeOH(+NH3 개질제)의 이동상, 및 60 mL/분의 유속으로 AS-3 컬럼을 사용하는 SFC 정제 방법으로 달성하였다. 2가지 피크를 수득하고, 이들의 유지 시간에 기초하여 “ 피크 1” 및 “피크 2”로 표지하였다(피크 1은 키랄 SFC로부터 처음 용리되는 것이고, 피크 2는 두 번째로 용리되는 것임).
"부분 입체이성질체 2, 피크 1": 12-벤질-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12-메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (14.4 mg, 6%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.73 (m, 1H), 7.64 - 7.42 (m, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 6.81 (m, 5H), 6.76 - 6.53 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.58 (m, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.82 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 3H), 1.25 - 1.03 (m, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 4H), 0.70 - 0.59 (m, 2H), 0.55 - 0.43 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 ESI-MS m/z 계산된 값 693.30975, 확인된 값 694.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.46분 (LC 방법 A).
"부분 입체이성질체 2, 피크 2": 12-벤질-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12-메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5(10),6,8,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (14.7 mg, 6%); ESI-MS m/z 계산된 값 693.30975, 확인된 값 694.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.47분 (LC 방법 A).
실시예 163: (1 3 3 S )-2 5 5-(3-(2-(디스피로[2.0.2 4 4.1 3 3]헵탄-7-일)에톡시)-1 H -피라졸-1-일)-1 5 5,1 5 5-디메틸-5-티아-4,7-디아자-6(2,6)-피리디나-1(1,3)-피롤리디나-2(1,2)-벤젠시클로데카판-3-온 5,5-디옥사이드 (화합물 432)의 제조
Figure pct01070
단계 1: 터트 -부틸 2-플루오로-4-요오드-벤조에이트
Figure pct01071
실온의 THF(6 mL) 중 2-플루오로-4-요오드-벤조산(1 g, 3.6841 mmol)의 용액에 터트-부톡시카보닐 터트-부틸 카보네이트(1 g, 4.5820 mmol), 트리에틸아민(580.80 mg, 0.8 mL, 5.7397 mmol), 및 DMAP(135 mg, 1.1050 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(25 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 0~30% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 미정제 물질을 정제하여 터트-부틸 2-플루오로-4-요오드-벤조에이트를 연황색 오일로서 수득하였다 (840 mg, 71%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.48 (m, 3H), 1.59 (s, 9H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -107.75 - -107.83 (m, 1F).
단계 2: 터트 -부틸 4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤조에이트
Figure pct01072
질소 하에 반응관에서, 터트-부틸 2-플루오로-4-요오드-벤조에이트(680 mg, 2.1110 mmol), 3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)-1H-피라졸(520 mg, 2.5457 mmol), (1S,2S )-(+)-1,2-디아미노시클로헥산(125 mg, 1.0947 mmol), 탄산칼륨(590 mg, 4.2690 mmol), 및 요오드화(I)구리(85 mL, 0.4463 mmol)을 디옥산(9 mL) 중에서 혼합하였다. 관을 시일하고 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용해 여과하고, 패드를 EtOAc로 헹구었다. 여액을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 C18(물 중 5~100% MeCN의 구배)을 이용한 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤조에이트를 맑은 오일로서 수득하였고 (800 mg, 90%), 이는 백색 고형분이 되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.91 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 4H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.56 - 0.46 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3 ) δ -106.82 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1F). ESI-MS m/z 계산된 값 398.20056, 확인된 값 399.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.41분 (LC 방법 E).
단계 3: 4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤조산
Figure pct01073
터트-부틸 4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤조에이트(800 mg, 1.8973 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해시켰다. 그런 다음, 트리플루오로아세트산(3.4040 g, 2.3 mL, 29.854 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤조산(트리플루오로아세트산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다(810 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.14 (br. s., 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.81 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 4H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.53 - 0.44 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -107.51 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1F). ESI-MS m/z 계산된 값 342.13797, 확인된 값 343.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.99분 (LC 방법 E).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4-[3-[6-[[4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤조일]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01074
둥근 바닥 플라스크에, 질소 하에 4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤조산(520 mg, 1.4687 mmol) 및 THF(7 mL)를 채웠다. 1,1'-카보닐디이미다졸(40 mg, 0.2467 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, THF(5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[3-[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]프로필]피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 1.2120 mmol)의 용액을 제조하고, 이를 주사기를 통해 활성화된 산 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(509.0 mg, 0.5 mL, 3.3435 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 물(0.1% 포름산 포함) 중 5%~100% MeCN의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤조일]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 연갈색 고형분으로서 수득하였다 (500 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 - 7.93 (m, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.59 ( m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 5.98 - 5.92 (m, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.41 - 3.17 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.70 - 1.23 (m, 22H), 0.89 - 0.81 (m, 4H), 0.72 - 0.62 (m, 2H), 0.57 - 0.49 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -108.64 - -108.96 (m, 1F). ESI-MS m/z 계산된 값 736.34186, 확인된 값 737.3 (M+1)+; 유지 시간: 2.32분 (LC 방법 E).
단계 5: N -[[6-[3-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드
Figure pct01075
둥근 바닥 플라스크에서, 터트-부틸 (4S)-4-[3-[[6-[[4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤조일]설파모일]-2-피리딜]아미노]프로필]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 0.6785 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(5 mL) 및 4 M HCl(디옥산 중)(2.6 mL, 10.400 mmol) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드(염산염)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다(450 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.10 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.56 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 6H), 3.34 - 3.13 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.48 - 1.19 (m, 9H), 0.86 - 0.79 (m, 4H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -109.84 (dd, J = 12.3, 8.2 Hz, 1F). ESI-MS m/z 계산된 값 636.2894, 확인된 값 637.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.62분 (LC 방법 E).
단계 6: (1 3 3 S )-2 5 5-(3-(2-(디스피로[2.0.2 4 4.1 3 3]헵탄-7-일)에톡시)-1 H -피라졸-1-일)-1 5 5,1 5 5-디메틸-5-티아-4,7-디아자-6(2,6)-피리딘a-1(1,3)-피롤리디나-2(1,2)-벤젠아시클로데카판-3-온 5,5-디옥사이드 (화합물 432)
Figure pct01076
N-[[6-[3-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]프로필아미노]-2-피리딜]설포닐]-4-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]-2-플루오로-벤즈아미드(염산염)(160 mg, 0.2144 mmol)를 DMSO(3.2 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(560 mg, 1.7188 mmol)을 첨가하였다. 반응관을 시일하고, 혼합물을 150℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 중 5~100% 아세토니트릴의 구배로 용리하는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 (133S)-255-(3-(2-(디스피로[2.0.244.133]헵탄-7-일)에톡시)-1H-피라졸-1-일)-155,155-디메틸-5-티아-4,7-디아자-6(2,6)-피리디나-1(1,3)-피롤리디나-2(1,2)-벤젠아시클로데카판-3-온 5,5-디옥사이드를 백색 고형분으로서 수득하였다 (40 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (br. s., 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.09 - 6.94 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.82 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 3H), 1.53 (s, 4H), 1.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 0.85 - 0.75 (m, 4H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 616.2832, 확인된 값 617.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.47분; LCMS 방법: XBridge C18 4.6 x 75 mm 5 μm 입자 크기, 6분 동안 95% NH4HCO3/5% MeCN으로 용리하는 초기 구배, 1분 동안 평형, 3분 동안 95% MeCN으로 용리하는 구배 0, 이후 3분 동안 유지. 유속: 1.5 mL/분
실시예 164: (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,17,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 433)의 제조
Figure pct01077
단계 1: 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온
Figure pct01078
아세토니트릴(1.1 L)에 용해시킨 3-메틸렌테트라하이드로푸란-2-온(101.11 g, 90.357 mL, 989.46 mmol)의 용액을 DBU(23.414 g, 23 mL, 153.80 mmol) 및 2-니트로프로판(107.14 g, 108 mL, 1.2026 mol)의 혼합물에 느린 스트림으로 첨가하였다. 반응은 발열성이었음: 첨가하는 동안의 내부 온도가 35℃ 미만으로 유지되도록 첨가 속도를 조절하였다. 생성된 용액을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 연황색 고형분을 수득하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르(500 mL) 중에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 고형분을 DCM(500 mL)에 용해시키고 3.0 M 수성 HCl(2 × 500 mL), H2O(500 mL), 포화 수성 NaHCO3(500 mL), 및 포화 수성 NaCl(500 mL)로 세척하였다. DCM 층을 무수 황산마그네슘을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 백색 결정 고형분을 수득하였다. 3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 (157.59 g, 82%): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (td, J = 8.6, 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 2.68 (dddd, J = 11.4, 9.7, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.85 (qd, J = 11.6, 11.6, 11.5, 8.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 187.08446, 확인된 값 188.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.39분 (LC 방법 B).
단계 2: (3 R )-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 및 (3 S )-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온
Figure pct01079
3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라히드로푸란-2-온(173.55 g, 927.1 mmol)의 라세미 혼합물을, AD-H(2 x 25 cm) 컬럼 및 CO2(100 bar) 중 35% 메탄올을 용리액으로 사용하는 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 유속은 70 mL/분(220 nm)이었고, 주입 부피는 메탄올:DCM 중 3 mL의 20 mg/mL 용액이였다. 메탄올 중에서 농축되는 것을 방지하기 위해 아세토니트릴을 첨가하여 차갑게 건조시킨 후 2가지 이성질체를 고형분으로서 단리하였다.
피크 1, (3R)-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 (88 g, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (td, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 10.9, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 14.8, 10.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 187.08446, 유지 시간: 0.71분 (덩어리는 검출되지 않음) (LC 방법 A).
피크 2, (3S)-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온 (80 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (td, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 10.9, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 14.8, 2.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 14.8, 10.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 187.08446, 유지 시간: 0.76분 (덩어리는 검출되지 않음) (LC 방법 A).
단계 3: (3 R )-3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온
Figure pct01080
Parr 반응기에서, 에탄올(370.00 mL) 중 (3R)-3-(2-메틸-2-니트로-프로필)테트라하이드로푸란-2-온(37 g, 197.66 mmol)의 용액에 레이니 니켈(8 g, 91.230 mmol)을 첨가하였다. 반응기를 수소 하에(3 bar) 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 셀라이트(10 g)를 첨가하고 생성된 슬러리를 여과하였다. 고형분을 에탄올(2 × 150 mL)로 세척하고 폐기하였다. 합쳐진 여액을 진공 하에 농축시켜 황색 고형분을 수득하였다. 그런 다음, 고형분을 에테르와 함께 밤새 분쇄하고, 생성된 고형분을 수집하여 (3R)-3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온을 백색 고형분으로서 수득하였다(26.9 g, 82%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
단계 4: 2-[(3 R )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에탄올
Figure pct01081
THF(350 mL) 중 (3R)-3-(2-하이드록시에틸)-5,5-디메틸-피롤리딘-2-온(31.5 g, 200.37 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 LAH(40 g, 1.0539 mol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 48시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조를 사용하여 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 물(40 mL)을 서서히 첨가하고, 이어서 15% w/v 수성 NaOH 용액(40 mL)를 첨가하였다. 추가로 120 mL의 물을 첨가하고 얼음조를 제거하였다. 퀀칭시킨 반응 혼합물을 디에틸 에테르(200 mL)로 희석하고, 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고형분을 디에틸 에테르(2 × 100 mL)로 세척하였다. 그런 다음, 합쳐진 여액을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하였다. 합쳐진 여액을 진공에서 증발시켜 2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에탄올을 황색을 띤 오일로서 수득하였다(32 g, 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (s, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 7H). [참고: 1H는 생성물(C8H17NO)로부터의 전체 계수 17에서 누락됨.]
단계 5: 터트 -부틸 (4 R )-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01082
DCM(160.00 mL) 중 2-[(3R)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에탄올(32 g, 203.31 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, H2O(160 mL) 중 NaOH(19 g, 475.03 mmol)의 용액을 첨가하였다. DCM(160 mL) 중 터트-부톡시카보닐 터트-부틸 카보네이트(59 g, 62.105 mL, 270.34 mmol)의 용액을 냉각된 아민 혼합물에 적가한 다음, 얼음 수조를 제거하고, 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상을 분리하고, 수성상을 DCM(150 mL)으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음, DCM 중 3% MeOH의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다(30.915 g, 60%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.42 (t, J = 5.1, 1H), 3.56 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.79 (dt, J = 12.8, 10.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.37 (m, 13H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 243.18344, 확인된 값 244.5 (M+1)+; 유지 시간: 2.17분 (LC 방법 H).
단계 6: 터트 -부틸 (4 R )-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01083
중탄산나트륨(9.53 g, 113.44 mmol)을 수성 차아염소산나트륨의 용액(136 mL의 1.6 M, 217.60 mmol)에 용해시키고 얼음조에서 교반함으로써 표백제 완충 용액을 제조하였다. 그런 다음, 그 용액을, 브롬화나트륨(944 mg, 9.1745 mmol)(물(5 mL)에 용해됨) 및 TEMPO(73 mg, 0.4672 mmol)를 -12℃로 유지된 DCM(570 mL) 중 터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(43.68 g, 179.50 mmol)에 첨가하여 미리 제조한, 기계적으로 교반된 제2 용액에 적가하였다. 완충된 표백제 용액을 기질 용액에 첨가하는 동안, 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -14℃에서 10분 동안 유지시켰다. 과량의 표백제를 에탄올(2.3670 g, 3 mL, 51.380 mmol)로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 35℃에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세트산에틸(200 mL)과 물(100 mL)로 나누었다. 수성상을 분리하고, 아세트산에틸(100 mL)로 세척하였다. 수성상을 따로 두었다. 유기상을 합치고, 염수(150 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 터트-부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다 (34.6 g, 69%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 3.87 - 3.70 (m, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.41 (m, 3H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.53 - 1.30 (m, 16H). ESI-MS m/z 계산된 값 241.1678, 확인된 값 186.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 1.79분 (LC 방법 E).
단계 7: 메틸 6-벤질설파닐피리딘-2-카복실레이트
Figure pct01084
THF(1250 mL) 중 페닐메탄티올(55.70 g, 52.647 mL, 443.97 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 용액을 0℃에서 교반하고, 여기에 광유 중 수소화나트륨(22.58 g, 564.55 mmol)을 여러번 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 질소 하에 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 메틸 6-브로모피리딘-2-카복실레이트(100.82 g, 457.36 mmol)를 여러번 나누어 첨가하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(600 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(3 × 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc 층을 포화 수성 NaCl(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 6-벤질설파닐피리딘-2-카복실레이트를 수득하였다 (112.47 g, 90%): ESI-MS m/z 계산된 값 259.0667, 확인된 값 260.2 (M+1)+; 유지 시간: 2.95분 (LC 방법 B).
단계 8: 메틸 6-클로로설포닐피리딘-2-카복실레이트
Figure pct01085
DCM(850 mL)과 물(260 mL) 중 메틸 6-벤질설파닐피리딘-2-카복실레이트(112.47 g, 412.02 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서, 염화설퍼릴(228.14 g, 140 mL, 1.6396 mol)을 적가하면서 온도는 5℃ 미만으로 유지하였다. 유기상을 분리하고, H2O(2 × 300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물(117.47 g)을 DCM(100 mL)에 용해시켰다. 헥산(500 mL)을 첨가하고 대략 300 mL의 용매를 증발시켰다. 생성된 백색 침전물을 진공 하에 여과하고 고형분을 헥산(2 × 300 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고 DCM(50 mL)에 용해시켰다. 헥산(250 mL)을 첨가하고 DCM을 서서히 증발시켰다. 약 150 mL의 용매를 증발시키고, 백색 침전물을 수집한 후, 진공 하에 여과하였다. 고형분을 헥산(2 × 80 mL)으로 세척하였다. 연황색 고형분, 메틸 6-클로로설포닐피리딘-2-카복실레이트가 생성되었다 (67.70 g, 66%). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.22 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
단계 9: 메틸 6-설파모일피리딘-2-카복실레이트
Figure pct01086
0℃로 냉각시킨 ACN(1100 mL) 중 메틸 6-클로로설포닐피리딘-2-카복실레이트(67.6 g, 284.00 mmol)의 용액에 농축된 수성 수산화암모늄(45 mL의 12 M, 540.00 mmol)을 적가하였다. 반응이 발열성이어서, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 속도를 지키면서 적가하였다. 첨가가 완료될 무렵, 더 많은 수산화암모늄이 적가됨에 따라 내부 온도는 감소하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 H2O(500 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜, 메틸 6-설파모일피리딘-2-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다 (60.49 g, 93%); 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.22(m, 2H), 8.19 - 8.13(m, 1H), 7.63(s, 2H), 3.92(s, 3H). ESI-MS m/z 계산된 값 216.02048, 확인된 값 217.3 (M+1)+; 유지 시간: 1.31분 (LC 방법 B).
단계 10: 6-(하이드록시메틸)피리딘-2-설폰아미드
Figure pct01087
THF(450 mL) 중 메틸 6-설파모일피리딘-2-카복실레이트(60.5 g, 263.03 mmol)의 용액에 무수 에탄올(450 mL) 중 염화칼슘(58.3 g, 525.30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 수소화붕소나트륨(30 g, 792.97 mmol)을 여러번 나누어 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(200 mL)으로 퀀칭시켜 pH 8을 달성하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 여액을 EtOAc(200 mL)로 나누었다. 수성층을 EtOAc(10 x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-(하이드록시메틸)피리딘-2-설폰아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다(44.6 g, 86%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (t, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 5.59 (t, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 188.02556, 확인된 값 189.1 (M+1)+; 유지 시간: 0.34분 (LC 방법 H).
단계 11: (6-설파모일-2-피리딜)메틸 메탄설포네이트
Figure pct01088
THF(600 mL) 중 6-(하이드록시메틸)피리딘-2-설폰아미드(36.5 g, 174.54 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(36.300 g, 50 mL, 358.73 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 염화메탄설포닐(17.760 g, 12 mL, 155.04 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨(200 mL)으로 희석하고, 여과하고, 아세트산에틸(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. DCM 중 0~10% 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 (6-설파모일-2-피리딜)메틸 메탄설포네이트를 베이지색 고형분으로서 수득하였다(19 g, 39%). ESI-MS m/z 계산된 값 266.0031, 확인된 값 267.0 (M+1)+; 유지 시간: 1.31분 (LC 방법 B).
단계 12: 디아조니오-[(6-설파모일-2-피리딜)메틸]아자니드
Figure pct01089
무수 DMF(225 mL) 중 (6-설파모일-2-피리딜)메틸 메탄설포네이트(19 g, 67.782 mmol)의 용액에 아지드화 나트륨(8.8 g, 135.36 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 EtOAc(400 mL) 및 포화 중탄산나트륨(200 mL)으로 희석하였다. 백색 고형분을 여과한 다음, EtOAc(2 × 100 mL)로 수성층을 추출하였다. 그런 다음, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 디아조니오-[(6-설파모일-2-피리딜)메틸]아자니드를 베이지색 고형분으로서 수득하였다 (12.3 g, 80%). ESI-MS m/z 계산된 값 213.03204, 확인된 값 214.1 (M+1)+; 유지 시간: 1.38분 (LC 방법 B).
단계 13: 6-(아미노메틸)피리딘-2-설폰아미드
Figure pct01090
MeOH(2.75 L) 중 디아조니오-[(6-설파모일-2-피리딜)메틸]아자니드(7.05 g, 31.081 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(1.5 g, 14.095 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 6-(아미노메틸)피리딘-2-설폰아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다(5.6 g, 77%). ESI-MS m/z 계산된 값 187.0415, 확인된 값 187.9 (M+1)+; 유지 시간: 0.87분 (LC 방법 B).
단계 14: 터트 -부틸 (4 S )-2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)메틸아미노]에틸]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01091
디클로로메탄(30 mL)과 메탄올(15 mL)의 혼합물 중 터트-부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(1.5 g, 6.2156 mmol) 및 6-(아미노메틸)피리딘-2-설폰아미드(염산염)(1.696 g, 7.2638 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.75 g, 12.586 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH(20 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 수성 포화 NaHCO3 용액(25 mL), 물(25 mL), 및 EtOAc(50 mL)로 처리하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. DCM 중 0%~20% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)메틸아미노]에틸]피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다 (1.43 g, 56%); ESI-MS m/z 계산된 값 412.21442, 확인된 값 413.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.35분 (LC 방법 E).
단계 15: 터트 -부틸 (4 S )-4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]메틸아미노]에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01092
THF(3 mL) 중 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(315 mg, 0.8755 mmol)의 용액에 1,1’-카보닐디이미다졸(250 mg, 1.5418 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, THF(3 mL) 중 터트-부틸 (4S)-2,2-디메틸-4-[2-[(6-설파모일-2-피리딜)메틸아미노]에틸]피롤리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.7272 mmol)의 용액을 제조하고, 이어서 이를 활성화된 산 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(335.94 mg, 0.33 mL, 2.2067 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. C18 컬럼을 사용하고 물(0.1% 포름산 포함) 중 MeCN의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 이어서 디클로메탄 중 0~20% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제물을 정제하였다. 이를 통해 터트-부틸 (4S)-4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]메틸아미노]에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다 (353.3 mg, 42%); ESI-MS m/z 계산된 값 753.30756, 확인된 값 754.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.92분 (LC 방법 E).
단계 16: 2-클로로- N -[[6-[[2-[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸아미노]메틸]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct01093
실온의 디클로로메탄(7 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]메틸아미노]에틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(350 mg, 0.3011 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(1.25 mL, 5.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 용매를 증발시키고, 물(0.1% 포름산 포함) 중 MeOH의 구배로 용리하는 역상 역상 크로마토그래피에 의해 미정제 혼합물을 정제하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 1 N NaOH(50 mL)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-클로로-N-[[6-[[2-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸아미노]메틸]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다 (162.8 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 3H), 1.29 - 1.14 (m, 6H), 1.11 (s, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 4H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.53 - 0.47 (m, 2H). [참고: 1H는 생성물(C32H40ClN7O4S)로부터의 전체 양성자 계수 40에서 누락됨.] ESI-MS m/z 계산된 값 653.2551, 확인된 값 654.2 (M+1)+; 유지 시간: 1.49분 (LC 방법 E).
단계 17: (14 S )-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,17,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 433)
Figure pct01094
DMSO(4 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[[2-[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]에틸아미노]메틸]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(150 mg, 0.2293 mmol)의 용액에 탄산칼륨(250 mg, 1.8089 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(0.1%의 포름산 포함) 중 5%~100% MeCN의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 이를 통해 생성물(34.2 mg)을 수득하고, 이량체 부산물과 혼합하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 역상 크로마토그래피(0%~95% H2O:CH3CN(0.1% HCO2H 개질제 포함)에 의해 재정제하였다. 증발시킨 후, 1 N NaHO(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 이를 통해 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,17,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(23),5,7,9,19,21-헥산-2,2,4-트리온을 백색 고형분으로서 수득하였다 (8.6 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.43 (m, 10H), 0.85 - 0.82 (m, 4H), 0.67 - 0.62 (m, 2H), 0.53 - 0.46 (m, 2H). [참고: 1H는 생성물(C32H39N7O4S)로부터의 전체 양성자 계수 39에서 누락됨.] ESI-MS m/z 계산된 값 617.27844, 확인된 값 618.3 (M+1)+; 유지 시간: 3.41분 (LC 방법 F).
실시예 165: (14 S )-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 434) (14 S )-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 435) 및 (14S)-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10] 테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 436)의 제조
Figure pct01095
단계 1: 터트 -부틸 (4 R )-4-(2-하이드록시-4,4-디메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01096
0℃의 THF(32 mL) 중 터트-부틸 (4R)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카복실레이트(2 g, 7.5085 mmol)의 용액에 THF 중 네오펜틸염화마그네슘 용액(16.7 mL의 1 M, 16.700 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 수용액(25 mL)으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성상을 아세트산에틸(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 0%~50% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시-4,4-디메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(1.44 g, 61%). ESI-MS m/z 계산된 값 313.2617, 확인된 값 258.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.06분 (LC 방법 E).
단계 2: 터트 -부틸 (4 R )-4-(4,4-디메틸-2-옥소-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01097
디클로로메탄(15 mL) 중 터트-부틸 (4R)-4-(2-하이드록시-4,4-디메틸-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(1.44 g, 4.5891 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(2.29 g, 5.3991 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(40 mL)으로 퀀칭시키고 디클로로메탄(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 헵탄 중 0~40% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 미정제 물질을 정제하여 터트-부틸 (4R)-4-(4,4-디메틸-2-옥소-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(920 mg, 61%). ESI-MS m/z 계산된 값 311.24603, 확인된 값 334.2 (M+Na = M+23)+; 유지 시간: 2.11분 (LC 방법 E).
단계 3: 터트 -부틸 (4 S )-4-(4,4-디메틸-2-메틸렌-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01098
질소 하에 0℃의 THF(8.5 mL) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드(1.64 g, 4.5910 mmol)의 용액에 THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(4.6 mL의 1 M, 4.6000 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 THF(8.5 mL) 중 터트-부틸 (4R)-4-(4,4-디메틸-2-옥소-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(580 mg, 1.8268 mmol)로 처리하고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 헵탄 중 0%~20% 아세트산에틸의 구배로 용리하는 실리카 겔을 이용해 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제 잔류물을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-(4,4-디메틸-2-메틸렌-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(444 mg, 77%). ESI-MS m/z 계산된 값 309.26678, 확인된 값 254.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.51분 (LC 방법 E).
단계 4: 터트 -부틸 (4 S )-4 - [2-(하이드록시메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01099
THF(15 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-(4,4-디메틸-2-메틸렌-펜틸)-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(444 mg, 1.3629 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 9-보라바이시클로[3.3.1]노난 용액(9.5 mL의 0.5 M, 4.7500 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH(6.9 mL, 6.9 mmol) 및 과산화수소(666 mg, 0.6000 mL, 6.8529 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 아세트산에틸(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 헵탄 중 0%~20% 아세트산에틸의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제 오일을 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[2-(하이드록시메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(440 mg, 89%). ESI-MS m/z 계산된 값 327.27734, 확인된 값 272.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.08분 (LC 방법 E).
단계 5: 터트 -부틸 (4 S )-4-[4,4-디메틸-2-(메틸설포닐옥시메틸)펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01100
DCM(6.5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-(하이드록시메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(440 mg, 1.2092 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민(159.72 mg, 0.22 mL, 1.5784 mmol)을 첨가한 다음 염화메탄설포닐(165.76 mg, 0.112 mL, 1.4470 mmol)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(25 mL)과 물(20 mL)로 나누었다. 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[4,4-디메틸-2-(메틸설포닐옥시메틸)펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(540 mg, 101%). ESI-MS m/z 계산된 값 405.25488, 확인된 값 350.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 2.09분 (LC 방법 E).
단계 6: 터트 -부틸 (4 S )-4-[2-(아지도메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01101
DMF(8.5 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[4,4-디메틸-2-(메틸설포닐옥시메틸)펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(540 mg, 1.2169 mmol)의 용액에 아지드화 나트륨(175 mg, 2.6919 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 아세트산에틸(2 × 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(3 × 25 mL)로 세척하고, 황산나트륨을 이용해 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[2-(아지도메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(446 mg, 95%). ESI-MS m/z 계산된 값 352.2838, 확인된 값 253.4 (M-Boc+2H = M-99)+; 유지 시간: 2.41분 (LC 방법 E).
단계 7: 터트 -부틸 (4 S )-4-[2-(아미노메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01102
MeOH(11 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-(아지도메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(446 mg, 1.1513 mmol)의 용액을 10분 동안 질소를 버블링하여 탈기시켰다. 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(50% 습식, 230 mg, 0.1081 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 추가로 탈기시켰다. 수소를 혼합물에 10분 동안 버블링한 다음, 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올(25 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 터트-부틸 (4S)-4-[2-(아미노메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다(349 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 - 3.59 (m, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.53 - 1.34 (m, 16H), 1.32 - 1.22 (m, 6H), 0.91 - 0.88 (m, 9H). ESI-MS m/z 계산된 값 326.29333, 확인된 값 327.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.51분 (LC 방법 E).
단계 8: 터트 -부틸 (4 S )-4-[4,4-디메틸-2-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01103
MeCN(4.25 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-(아미노메틸)-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(349 mg, 1.0079 mmol)의 용액에 DIPEA(556.50 mg, 0.75 mL, 4.3058 mmol) 및 6-플루오로피리딘-2-설폰아미드(1.9 g, 10.785 mmol)를 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 바이알을 시일하고, 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을, 물 중 5%~100% 메탄올의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[4,4-디메틸-2-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다(295 mg, 61%). ESI-MS m/z 계산된 값 482.29266, 확인된 값 427.2 (M-tBu+2H = M-55)+; 유지 시간: 4.8분 (LC 방법 F).
단계 9: 터트 -부틸 (4 S )-4-[2-[[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct01104
둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복실산(130 mg, 0.3035 mmol) 및 THF(1.8 mL)를 채웠다. 카보닐디이미다졸(49 mg, 0.3022 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, THF(1.2 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[4,4-디메틸-2-[[(6-설파모일-2-피리딜)아미노]메틸]펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(90 mg, 0.1865 mmol)의 용액을 제조하고, 이를 주사기를 통해 활성화된 산 용액에 첨가하였다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔(1.7306 g, 1.7 mL, 11.368 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축시킨 후, 미정제 물질을 물 중 5%~100% 메탄올의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 터트-부틸 (4S)-4-[2-[[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다 (142 mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.68 - 11.96 (m, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 3H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 5.95 - 5.91 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 3H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.10 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.36 - 1.22 (m, 14H), 1.17 - 0.97 (m, 2H), 0.84 - 0.82 (m, 9H), 0.77 - 0.75 (m, 2H), 0.67 - 0.64 (m, 2H), 0.52 - 0.49 (m, 2H). [참고: 1H는 생성물(C42H58CIN7O6S)로부터의 전체 양성자 계수 58에서 누락됨.]
단계 10: 2-클로로- N -[[6-[[2-[[(3 S )-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드
Figure pct01105
디클로로메탄(1.6 mL) 중 터트-부틸 (4S)-4-[2-[[[6-[[2-클로로-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카보닐]설파모일]-2-피리딜]아미노]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]-2,2-디메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(142 mg, 0.1648 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl 용액(0.5 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-N-[[6-[[2-[[[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다 (135 mg, 103%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br. s, 1H), 8.87 - 8.79 (m, 2H), 8.42 - 8.39 (m, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.19 - 6.17 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 4H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 3H), 1.38 - 1.23 (m, 8H), 1.11 - 1.05 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 11H), 0.65 - 0.63 (m, 2H), 0.51 - 0.48 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 723.3334, 확인된 값 724.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.86분(이성질체 1) (LC 방법 E). ESI-MS m/z 계산된 값 723.3334, 확인된 값 724.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.91분(이성질체 2) (LC 방법 E).
단계 11: (14 S )-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 434)
Figure pct01106
DMSO(2.3 mL) 중 2-클로로-N-[[6-[[2-[[(3S)-5,5-디메틸피롤리딘-3-일]메틸]-4,4-디메틸-펜틸]아미노]-2-피리딜]설포닐]-6-[3-(2-디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일에톡시)피라졸-1-일]피리딘-3-카복스아미드(염산염)(132.4 mg, 0.1692 mmol)의 용액에 탄산칼륨(185 mg, 1.3386 mmol)을 첨가하였다. 반응관을 시일하고, 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 물 중 5%~100% 메탄올의 구배로 용리하는 역상 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 (14S)-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온을 황백색 고형분으로서 수득하였다 (51.5 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 1H), 6.45 - 6.31 (m, 1H), 6.02 - 5.90 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.35 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.42 (m, 8H), 1.38 - 1.12 (m, 4H), 0.96 - 0.79 (m, 12H), 0.70 - 0.57 (m, 2H), 0.55 - 0.42 (m, 2H) [참고: 1H는 생성물(C37H49N7O4S)로부터의 전체 양성자 계수 49에서 누락됨.] 주요 이성질체: ESI-MS m/z 계산된 값 687.3567, 확인된 값 688.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.53분 (LC 방법 F). 미량 이성질체: ESI-MS m/z 계산된 값 687.3567, 확인된 값 688.3 (M+1)+; 유지 시간: 4.48분 (낮은 이온화)(LC 방법 F).
단계 12: (14 S )-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 435) 및 (14S)-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ 6 -티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (화합물 436)
Figure pct01107
(14S)-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(42.1 mg, 0.06120 mmol) (40:60 부분 입체이성질체 혼합물)을 35℃의 ChiralPak IG 컬럼(250 x 10mm; 5μm)을 사용하는 키랄 SFC로 정제하였다. 이동상은 26% MeOH(20 mM NH3 포함), 74% CO2, 유속은 10 mL/분이었다. 샘플의 농도는 메탄올(개질제 미포함) 중 24 mg/mL, 주입 부피는 70 μL, 배출 압력은 161 bar, 검출 파장은 210 nm였다. 용매를 증발시켜 2가지 이성질체를 수득하였다. 처음으로 용리되는 이성질체는 피크 1로서 지정하였고, 두 번째로 용리되는 이성질체는 피크 2로서 지정하였다.
피크 1: (14S)-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온(10.7 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.20 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (overlapped with DMSO peak, m, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.96 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.42 (m, 10H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 1H), 1.00 - 0.73 (m, 14H), 0.70 - 0.58 (m, 2H), 0.56 - 0.37 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 687.3567, 확인된 값 688.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.78분 (LC 방법 G).
피크 2: (14S)-16-(2,2-디메틸프로필)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.24.13]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]테트라코사-1(22),5(10),6,8,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온 (19.7 mg, 70%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (broad s, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.80 (br s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.65 - 1.42 (m, 10H), 1.39 - 1.35 (br m, 1H), 1.23 - 1.21 (m, 1H), 1.01 - 0.74 (m, 14H), 0.70 - 0.58 (m, 2H), 0.56 - 0.42 (m, 2H). ESI-MS m/z 계산된 값 687.3567, 확인된 값 688.4 (M+1)+; 유지 시간: 1.79분 (LC 방법 G).
실시예 166: 화합물 1 내지 397에 대한 생물활성 검정
용액
염기성 배지(ADF+++)는 Advanced DMEM/Ham’s F12, 2 mM 글루타맥스, 10 mM HEPES, 1 μg/ml 페니실린/스트렙토마이신으로 구성하였다.
소장 오가노이드 유지 배지(Intestinal enteroid maintenance medium, IEMM)는 ADF+++, 1x B27 보충제, 1x N2 보충제, 1.25 mM N-아세틸 시스테인, 10 mM 니코틴아미드, 50 ng/mL hEGF, 10 nM 가스트린, 1 μg/mL hR-스폰딘-1, 100 ng/mL hNoggin, TGF-b 1형 억제제 A-83-01, 100 μg/mL 프로모신(Primocin), 10 μM P38 MAPK 억제제 SB202190으로 구성하였다.
조(bath) 1 완충액은 1 mM MgCl2, 160 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM 포도당, 2 mM CaCl2로 구성하였다.
염화물 무함유 완충액은 1 mM 글루콘산 마그네슘, 2 mM 글루콘산 칼슘, 4.5 mM 글루콘산 칼륨, 160 mM 글루콘산 나트륨, 10 mM HEPES, 10 mM 포도당으로 구성하였다.
조 1 염료 용액은 조 1 완충액, 0.04% 플루로닉 F127, 20 μM 메틸 옥소놀, 30 μM CaCCinh-A01, 30 μM 시카고 스카이 블루(Chicago Sky Blue)로 구성하였다.
염화물 무함유 염료 용액은 염화물 무함유 완충액, 0.04% 플루로닉 F127, 20 μM 메틸 옥소놀, 30 μM CaCCinh-A01, 30 μM 시카고 스카이 블루로 구성하였다.
염화물 무함유 염료 자극 용액은 염화물 무함유 염료 용액, 10 μM 포스콜린(forskolin), 100 μM IBMX, 및 300 nM 이바카프터로 구성하였다.
세포 배양
인간 소장 상피 오가노이드 세포를 Hubrecht Institute for Developmental Bilogology and Stem Cell Research(Utrecht, The Netherlands)로부터 구입하고, 전술한 바와 같이 T-플라스크에서 증식시켰다[Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, Bronsveld I, Janssens HM, de Winter-de Groot KM, Brandsma AM, de Jong NWM, Bijvelds MJC, Scholte BJ, Nieuwenhuis EES, van den Brink S, Clevers H, van der Ent CK, Middendorp S and M Beekman JM. A functional CFTR assay using primary cystic fibrosis intestinal organoids. Nat Med. 2013 Jul;19(7):939-45].
장내 세포 채취 및 시딩
세포를 세포 회수 용액에서 회수하고, 4℃에서 5분 동안 650 rpm으로 원심분리하여 수집하고, TryPLE에 재현탁하고, 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 4℃에서 5분 동안 650 rpm으로 원심분리하여 세포를 수집하고, 10 μM ROCK 억제제(RI)가 포함된 IEMM에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 40 μm 세포 여과기에 통과시키고, 10 μM RI가 포함된 IEMM에서 1x106 세포/mL로 재현탁하였다. 검정에 앞서 세포를 5000 세포/웰로 다중-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃, 95% 습도, 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
교정자 검정 A - 막 전위 염료 검정
오가노이드 세포(enteroid cell)를 시험 화합물과 함께 IEMM에서 18~24시간 동안 37℃, 95% 습도, 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 화합물을 인큐베이션한 후, FLIPR Tetra를 사용하여 막 전위 염료 검정을 사용하여, 10 μM 포스콜린 및 300 nM N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드의 급성 첨가 후 CFTR-매개 염화물 수송에 대한 시험 화합물의 유효성 및 효능을 직접 측정하였다. 간략하게, 세포를 조 1 완충액 중에서 5회 세척하였다. 조 1 염료 용액을 첨가하고, 세포를 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 염료 인큐베이션 후, 염화물 무함유 염료 용액에서 세포를 3회 세척하였다. 염화물 무함유 염료 자극 용액을 첨가하여 염화물 수송을 개시하고, 형광 신호를 15분 동안 판독하였다. 각 조건에 대한 CFTR-매개 염화물 수송은 급성 포스콜린 및 300 nM N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드 자극에 대한 형광 반응의 AUC로부터 결정하였다. 그런 다음, 염화물 수송을 1 μM의 (14S)-8-[3-(2-{디스피로[2.0.2.1]헵탄-7-일}에톡시)-1H-피라졸-1-일]-12,12-디메틸-2λ6-티아-3,9,11,18,23-펜타아자테트라시클로[17.3.1.111,14.05,10]-테트라코사-1(22),5,7,9,19(23),20-헥사엔-2,2,4-트리온, 3 μM의 (R)-1-(2,2-디플루오로-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카복스아미드, 및 300 nM의 급성 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드의 삼중 조합 대조군으로 치료한 후 염화물 수송의 백분율로서 표현하였다(활성(%)).
교정자 검정 B - 막 전위 염료 검정
오가노이드 세포를 시험 화합물과 함께 IEMM에서 18~24시간 동안 37℃, 95% 습도, 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 화합물을 인큐베이션한 후, FLIPR Tetra를 사용하여 막 전위 염료 검정을 사용하여, 10 μM 포스콜린 및 300 nM N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드의 급성 첨가 후 CFTR-매개 염화물 수송에 대한 시험 화합물의 유효성 및 효능을 직접 측정하였다. 간략하게, 세포를 조 1의 완충액 중에서 5회 세척하였다. 조 1 염료 용액을 첨가하고, 세포를 실온에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 염료 인큐베이션 후, 염화물 무함유 염료 용액에서 세포를 3회 세척하였다. 염화물 무함유 염료 자극 용액을 첨가하여 염화물 수송을 개시하고, 형광 신호를 15분 동안 판독하였다. 각 조건에 대한 CFTR-매개 염화물 수송은 급성 포스콜린 및 300 nM N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드 자극에 대한 형광 반응의 AUC로부터 결정하였다. 그런 다음, 염화물 수송을 3 μM의 화합물 A, 3 μM의 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)시클로프로판카복스아미드, 및 300 nM의 급성 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드의 삼중 조합 대조군으로 치료한 후 염화물 수송의 백분율로서 표현하였다 (활성 (%)). 화합물 A는:
Figure pct01108
이다.
다음 표는 본원에 개시된 검정 중 하나 이상을 사용해 생성된 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 CFTR 조절 활성을 나타낸다 (EC50: +++는 <1 μM이고; ++는 1~3 μM이고; +는 >3 μM이며; ND는 “본 검정에서 검출되지 않음”이며, 활성 (%): +++는 >60%이고; ++는 30~60%이고; +는 <30%임).
[표 3A] 화합물 1~298에 대한 생리활성
Figure pct01109
Figure pct01110
Figure pct01111
Figure pct01112
Figure pct01113
Figure pct01114
Figure pct01115
Figure pct01116
Figure pct01117
Figure pct01118
Figure pct01119
Figure pct01120
Figure pct01121
Figure pct01122
Figure pct01123
Figure pct01124
Figure pct01125
Figure pct01126
Figure pct01127
Figure pct01128
Figure pct01129
Figure pct01130
Figure pct01131
Figure pct01132
Figure pct01133
Figure pct01134
Figure pct01135
Figure pct01136
Figure pct01137
Figure pct01138
Figure pct01139
Figure pct01140
Figure pct01141
Figure pct01142
Figure pct01143
Figure pct01144
Figure pct01145
Figure pct01146
Figure pct01147
Figure pct01148
Figure pct01149
Figure pct01150
Figure pct01151
Figure pct01152
Figure pct01153
Figure pct01154
Figure pct01155
Figure pct01156
Figure pct01157
Figure pct01158
Figure pct01159
Figure pct01160
Figure pct01161
Figure pct01162
Figure pct01163
Figure pct01164
Figure pct01165
Figure pct01166
Figure pct01167
Figure pct01168
Figure pct01169
[표 3B] 화합물 299~397에 대한 생리활성
Figure pct01170
Figure pct01171
Figure pct01172
Figure pct01173
Figure pct01174
Figure pct01175
Figure pct01176
Figure pct01177
Figure pct01178
Figure pct01179
Figure pct01180
Figure pct01181
Figure pct01182
Figure pct01183
Figure pct01184
실시예 167: 화합물 398~436
표 4에 도시된 화합물 398~436은 모두 CFTR 교정자 활성을 갖는 것으로 입증되었다.
[표 4] 화합물 398 ~ 436
Figure pct01185
Figure pct01186
Figure pct01187
Figure pct01188
Figure pct01189
Figure pct01190
Figure pct01191
Figure pct01192
기타 구현예
전술한 논의는 본 개시의 단지 예시적인 구현예를 개시하고 기술한다. 당업자는 다음의 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 개시의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고도 다양한 변화, 변형, 및 변경이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것을 이러한 논의로부터 및 첨부된 도면 및 청구범위로부터 쉽게 인식할 것이다.

Claims (15)

  1. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct01193
    (I)
    이의 호변이성질체, 화합물 또는 호변이성질체의 중수소화된 유도체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 식 중:
    - 고리 A는 페닐, 인돌, 5-원 헤테로아릴 고리, 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    - 고리 B는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐 고리이고;
    - X는 O, NH, 또는 N(C1-C6 알킬)이고;
    - 각각의 R1은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 선택되거나, 2개의 R1기는 이들이 부착되는 원자와 함께 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
    - m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    - 각각의 R2는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 임의 치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, 할로겐, 시아노기, 및 하이드록실기로부터 독립적으로 선택되고;
    - R0은 R11 또는
    Figure pct01194
    이고;
    - 고리 D는 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 3-원 내지 8-원 시클로알케닐이고;
    - 각각의 R4는 할로겐, 옥소기, 하이드록실기, 시아노기, 및 -(Y)k-R7 기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 2개의 R4기는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께, 할로겐, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    - k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    - 각각의 Y는 C(R5)(R6 )기, -O-, 및 -NRa-기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -(Y)k-R7 내의 헤테로원자는 -(Y)k-R7 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않으며, 식 중:
    - 각각의 R5 및 R6은 수소, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알킬기, 및 C3-5 시클로알킬기로부터 독립적으로 선택되거나, 동일한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 C3-5 시클로알킬기 또는 옥소를 형성하고;
    - R5 및 R6 각각은 임의로 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 할로겐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, 및 C1-C6 할로알콕실기로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환되고;
    - 각각의 Ra는 수소 및 C1-C6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
    - R7은 수소, 할로겐, 시아노기, 및 C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 C3-C10 시클로알킬기로부터 선택되고;
    - q는 1, 2, 3, 또는 4이고;
    - R11은, 각각이 0, 1, 2, 또는 3개의 R12기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 할로알콕실기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, 벤질, -O-(C3-C6 시클로알킬), 및 시아노기로부터 선택되거나, 임의로 R2 및 R11은 이들이 부착되는 원자와 함께, 페닐 고리, 5-원 헤테로시클릴 고리, 6-원 헤테로시클릴 고리, 5-원 헤테로아릴 고릭, 6-원 헤테로아릴 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리, 3-원 내지 8-원 시클로알케닐, 또는 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R2기로 치환되는 5-원 내지 6-원 시클로알킬, 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 또는 6-원 아릴 고리를 형성하고;
    - 각각의 R12는, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    - n은 0, 1, 또는 2이고;
    - 각각의 R3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 3-원 내지 8-원 시클로알킬 고리 또는 5-원 또는 6-원 아릴기로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 2개의 R3이 결합되어 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
    - Z는 식 (L)r의 2가 링커이고, 식 중:
    - r은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    - 각각의 L은 C(R8)(R9)기, -O-,
    Figure pct01195
    , 및 -NRb-기로부터 독립적으로 선택되되, Z 내의 헤테로원자는 Z 내의 또 다른 헤테로원자에 결합되지 않고,
    Figure pct01196
    는 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고, 식 중:
    - R8 및 R9 각각은, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, CO2H, C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되고;
    - 각각의 R10은, 각각이 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, 및 -CO2(C1-C6 알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 및 독립적으로 치환되는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-CO2(C1-C6 알킬), -(C1-C6 알킬)-N(Rx)(Ry), -(C1-C6 알킬)-CO2H, C1-C6 알콕실, -N(Rx)(Ry), -CO-N(Rx)(Ry), CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2Bn, -CO(C1-C6 알킬), 페닐, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴, 4-원 내지 6-원 헤테로시클릴, 및 C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
    동일한 탄소 상의 R8 및 R9는 함께 옥소를 형성하고;
    - 각각의 Rb는, 각각이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R10기로 치환되는 수소, 할로겐, C1-C6 할로알킬기, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하이드록실기, C1-C6 알콕실기, C1-C6 할로알콕실기, -CO2H, -C(O)N(Rx)(Ry), 페닐, 3-원 내지 8-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 및 5-원 내지 6-원 헤테로시클릴기로부터 독립적으로 선택되거나, 임의로 하나의 R1 및 하나의 Rb가 이들이 부착되는 원자와 함께, 각각이 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 R10기로 치환되는 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    - 각각의 Rx 및 Ry는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C4-C9 헤테로시클릴, 3-원 내지 6-원 시클로알킬기, 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기, 벤질, -CO2(C1-C6 알킬), -CO(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택되되, C1-C6 알킬은 -NMe2로 임의 치환되고, C4-C9 헤테로시클릴은 -(C1-C6 알킬)-O(C1-C6 알킬) 또는 -CO2(C1-C6 알킬)로 임의 치환되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 식 (II), (II-Ai), (II-Aii), (II-Aiii), (II-Aiv), (II-Av), (II-Avi), (II-Bi), (II-Bii), (II-Biii), (II-Biv), (II-Bv), (II-Bvi), (II-Ci), (II-Cii), (II-Ciii), (II-Civ), (II-Cv), and (II-Cvi), (III), (III-Ai), (III-Aii), (III-Aiii), (III-Aiv), (III-Av), (III-Avi), (III-Avii), (III-Aviii), (III-Bi), (III-Bii), (III-Biii), (III-Biv), (III-Bv), (III-Bvi), (III-Ci), (III-Cii), (III-Ciii), (III-Civ), (III-Cv), 및 (III-Cvi)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1~298(표 3A), 화합물 299~397(표 3B), 화합물 398~436(표 4), 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전술한 것들 중 어느 하나의 중수소화된 유도체로부터 선택된, 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 테자카프터, 이바카프터, D-이바카프터, 루마카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 조성물은 테자카프터 및 이바카프터를 포함하는, 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 조성물은 테자카프터 및 D-이바카프터를 포함하는, 약학적 조성물.
  9. 낭성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화된 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 이전에, 이와 동시에, 또는 이후에 하나 이상의 추가 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 테자카프터, 이바카프터, D-이바카프터, 루마카프터, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 테자카프터 및 이바카프터인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 테자카프터 및 D-이바카프터인, 방법.
  14. 낭성 섬유증을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물.
  15. 낭성 섬유증의 치료를 위한 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 호변이성질체, 중수소화 유도체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물.
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