JP5409010B2

JP5409010B2 - Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態

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Publication number: JP5409010B2
Application number: JP2008548722A
Authority: JP
Inventors: パトリシア・ハーター; ウィリアム・ロウ; クリストファー・アール・ヤング; アドリアナ・コスタチェ; パトリック・コネリー; マリウス・クラヴィエツ; ユチュアン・ゴン; ユシ・フェン; マルタン・トルドー
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Priority date: 2005-12-28
Filing date: 2006-12-28
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Description

優先権主張
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもと、２００５年１２月２８日付、米国特許出願番号第６０／７５４３８１号に対して優先権を主張しており、その全内容を出典明示により援用する。

発明の技術分野
本発明は、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態、例えば結晶およびアモルファス（非晶質）形態、その医薬組成物およびそれを用いる方法に関する。

嚢胞性線維性膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）は、吸収性および分泌性上皮細胞を含む、様々な細胞型で発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ−伝達型陰イオンチャンネルであり、そこで膜を通過する陰イオンの流速、ならびに他のイオンチャンネルおよびタンパク質の活性が調節される。上皮細胞では、ＣＦＴＲの正常な機能が、気道および消化組織を含む体全体への電解質輸送の維持にとって非常に重要である。ＣＦＴＲは、各々６個の貫膜へリックスを含む貫膜ドメインおよびヌクレオチド結合ドメインの縦列反復からなるタンパク質をコード化する約１４８０個のアミノ酸により構成される。２つの貫膜ドメインは、チャンネル活性および細胞輸送機構を調節する多重リン酸化部位をもつ大きな極性調節性（Ｒ）−ドメインにより結合されている。

ＣＦＴＲをコード化する遺伝子は既に同定および配列決定されている（Gregory,R.J. et al.（１９９０）Nature ３４７：３８２−３８６；Rich,D.P. et al.（１９９０）Nature ３４７：３５８−３６２、Riordan,J.R. et al.（１９８９）Science ２４５：１０６６−１０７３参照）。この遺伝子での欠損が、ＣＦＴＲにおいて突然変異を誘発し、高頻度で起こる、ヒトにとっては致命的遺伝疾患である、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）を誘発する。嚢胞性線維症は、合衆国では幼児２５００人に約１人の割合で発生する。一般的合衆国母集団内では、その悪影響が見受けられない形で、１０００万人ぐらいまでの人々が単一コピーの欠損遺伝子をもつ。対照的に、２コピーのＣＦ関連遺伝子をもつ個体は、慢性肺疾患を含め、衰弱をもたらす致命的なＣＦの影響を被っている。

嚢胞性線維症の患者では、気道上皮で内因的に発現されるＣＦＴＲでの突然変異により、イオンおよび体液輸送において不均衡を誘発する頂端側（apical）の陰イオン分泌の減少が誘導される。その陰イオン輸送の減少は、肺における粘液蓄積の増大およびそれに付随する微生物感染の一因となり、最終的にＣＦ患者の死を招くことになる。気道疾患に加えて、ＣＦ患者は、胃腸の問題および膵臓機能不全を有するのが典型的であり、未処置で放置した場合、死亡することになる。さらに、嚢胞性線維症の男性の大多数は生殖能力が無く、嚢胞性線維症の女性では生殖能力が低下している。２コピーのＣＦ関連遺伝子の深刻な影響とは対照的に、単一コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラおよび下痢による脱水症に対して高い耐性を呈することから、母集団内における比較的高頻度のＣＦ遺伝子が説明されると考えられる。

ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析により、病因となる様々な突然変異が明らかにされている（Cutting, G.R. et al.（１９９０）Nature ３４６：３６６−３６９；Dean,M. et al.（１９９０）Cell ６１：８６３：８７０；および Kerem,B−S.et al.（１９８９）Science ２４５：１０７３−１０８０；Kerem,B−S et al.（１９９０）Proc.Natl.Acad.Sci. USA ８７：８４４７−８４５１）。現在までのところ、ＣＦ遺伝子では１０００を越える病因となる突然変異が同定されている（http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/）。最も優勢な突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位でのフェニルアラニンの欠失であり、一般的にはΔＦ５０８−ＣＦＴＲと称される。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で起こり、重篤な疾患と関連している。

ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが妨げられる。この結果、突然変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜へ輸送されることが不可能となる。結果として、膜に存在するチャンネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で観察されるものより遥かに少なくなる。損なわれた輸送機構に加えて、突然変異はチャンネル開閉にも欠陥をもたらす。まとめて考えると、膜におけるチャンネル数の減少および欠陥のある開閉により、上皮を超える陰イオン輸送は低下し、イオンおよび体液輸送の欠陥を招くことになる。（Quinton,P.M.（１９９０）、FASEB J.４：２７０９−２７２７）。しかしながら、本発明は、膜における減少した数のΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、野生型ＣＦＴＲより少ないが、機能的であることを示している（Dalemans et al.（１９９１）、Nature Lond.３５４：５２６−５２８；Denningら、前出；Pasykおよび Foskett（１９９５）、J.Cell.Biochem. ２７０：１２３４７−５０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送機構、合成および／またはチャンネル開閉に欠陥をもたらすＣＦＴＲにおける他の病因突然変異を上方または下方制御することにより、陰イオン分泌が改変され、病気の進行および／または重症度も緩和され得る。

ＣＦＴＲは陰イオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）が、上皮を通ってイオンおよび水を輸送する重要な機構における一要素を表すことは明らかである。他の要素には、上皮Ｎａ^＋チャンネル、ＥＮａＣ、Ｎａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋共輸送体、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−アデノシントリホスファターゼポンプおよび基底側膜Ｋ^＋チャンネルがあり、これらは細胞への塩化物の取込に関与している。

これらの要素が一緒に作用して、細胞内におけるそれらの選択的発現および局在性により上皮を通って方向性をもつ輸送を達成する。塩化物吸収は、頂端側膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲの協調活性および細胞の基底膜側表面で発現されるＮａ^＋−Ｋ^＋−アデノシントリホスファターゼポンプおよびＣｌ−チャンネルにより行われる。管腔側からの塩化物の二次性能動輸送により、細胞内塩化物の蓄積が促され、次いでＣｌ⁻チャンネルにより受動的に細胞から離されることにより、ベクトル輸送となり得る。Ｎａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋共輸送体、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−アデノシントリホスファターゼポンプおよび基底膜側表面での基底膜Ｋ^＋チャンネルおよび管腔側でのＣＦＴＲの配置を調和させることにより、管腔側でＣＦＴＲを介した塩化物の分泌を促す。水はそれ自体能動輸送されないと思われるため、上皮を通るその流れは、ナトリウムおよび塩化物の大きな流れにより生じた小さな経上皮浸透圧勾配に左右される。

嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性のモジュレーションは、ＣＦＴＲでの突然変異により直接誘発されるわけではない他の疾患、例えば分泌性疾患およびＣＦＴＲが介在する他のタンパク質フォールディング病にも有益であり得る。これらには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、角膜乾燥症、およびシェーグレン症候群があるが、限定されるわけではない。ＣＯＰＤは、進行性であり、完全には可逆性ではない気流制限を特徴とする。気流制限は、粘液過剰分泌、気腫および細気管支炎に起因する。突然変異体または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤに共通した粘液過剰分泌および損なわれた粘膜繊毛クリアランスについて可能性のある治療法をもたらす。具体的には、ＣＦＴＲを通る陰イオン分泌の増加によって、気道表面液への体液輸送が促されることにより、粘液を水和し、毛様体周囲（periciliary）液の粘稠度を最適化し得る。これにより、粘液繊毛クリアランスは向上し、ＣＯＰＤに伴う症状は縮小される。角膜乾燥症は、涙液産生量低下および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールを特徴とする。角膜乾燥症には多くの原因があり、その若干の例としては、加齢、レーシック眼科手術、関節炎、薬物療法、化学的熱傷／熱傷、アレルギー、ならびに例えば嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患がある。ＣＦＴＲを介した陰イオン分泌の増加により、角膜上皮細胞および眼の周囲の分泌腺からの液体輸送が促され、角膜水和作用を高めることになる。これは、角膜乾燥症に伴う症状を軽減する一助となる。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、気道組織、肝臓、膣、および消化管を含む体中の水分産生腺（moisture-producing gland）を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、眼、口腔および膣の乾燥、ならびに肺疾患がある。この疾患はまた、慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス（systemic lupus）、全身硬化症および多発性筋炎（polymypositis）／皮膚筋炎とも関連している。欠陥のあるタンパク質輸送は、治療の選択範囲が限られた病気を誘発すると考えられている。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは、病気に冒された様々な臓器を水和し、随伴症状の向上を促し得る。

上記で検討したところによると、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが阻まれ、その結果、この突然変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜へ輸送されることが不可能になると考えられている。結果として、原形質膜に存在する成熟タンパク質の量は不十分となり、上皮組織内での塩化物輸送は著しく低下する。事実、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体の欠陥ＥＲプロセッシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の単発的および遺伝的疾患の根底にある基礎要因であることが示されている。ＥＲ機構が機能不全に陥り得る２つの過程は、分解に至るタンパク質のＥＲ輸送へのカップリングの喪失によるか、またはこれらの欠損／ミスフォールディングタンパク質のＥＲ蓄積によるものである［Aridor M et al.、Nature Med.、５（７）、７４５−７５１頁（１９９９）；Shastry,B.S.,et al.、Neurochem.International,４３、１−７頁（２００３）；Rutishauser,J.et al.、Swiss Med Wkly、１３２、２１１−２２２頁（２００２）；Morello,JP et al.、TIPS、２１、４６６−４６９頁（２０００）；Bross P.,et al.、Human Mut.,１４、１８６−１９８頁（１９９９）］。前者のクラスのＥＲ機能不全に伴う疾患は、嚢胞性線維症（上記のミスフォールディングΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因）、遺伝性気腫（ａ１−抗トリプシンに起因；非Ｐｉｚ変異型）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、ライソゾーム病、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症（ライゾソームプロセッシング酵素に起因）、サンドホッフ／テイ−サックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因）、クリグラー−ナジャーII型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアル−トランスフェラーゼに起因）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体に起因）、ラロン型小人症（成長ホルモン受容体に起因）、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性上皮小体機能低下症（プレプロ上皮小体ホルモンに起因）、メラノーマ（チロシナーゼに起因）である。後者のクラスのＥＲ機能不全に伴う疾患は、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫（α１−抗トリプシンに起因（ＰｉＺ変異型））、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症（Ｉ、II、IV型プロコラーゲンに起因）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲンに起因）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンに起因）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ（バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因）、腎性ＤＩ（アクアポリンIIに起因）、シャルコー−マリー−トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２に起因）、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、若干のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠損に起因）、ファブリー病（ライゾソーム性α−ガラクトシダーゼＡに起因）およびストロイスラー−シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセッシング欠損に起因）である。

ＣＦＴＲ活性の上方制御に加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによる陰イオン分泌の低減化は、分泌性下痢の治療にとって有益であり得、上皮水分輸送は、分泌促進剤活性化塩化物輸送の結果として劇的に高められる。この機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を伴う。

下痢には多くの原因があるが、過度の塩化物輸送から生じる下痢性疾患の主たる結果は全部に共通しており、脱水症、アシドーシス、成長障害および死が含まれる。

急性および慢性下痢は、世界の多くの地域における主たる医学的問題を代表するものである。下痢は、栄養失調における重大因子であると共に５歳未満の子供における第一の死因である（死者５００万人／年）。

分泌性下痢はまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者においては危険な状態である。毎年先進国から開発途上国への１６００万人の旅行者が下痢を発症し、下痢の症例の重症度および数は、旅行した国および地域によって変動する。

白痢としても知られている、家畜および愛玩動物、例えばウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌの下痢は、これらの動物の主たる死因である。下痢は、主たる過渡期、例えば離乳または身体的動きから、ならびに様々な細菌またはウイルス感染症に応答して起こり得、一般的には動物の寿命における最初の数時間以内に起こる。

下痢の最も一般的な病原菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸毒素産生性エシェリキア・コリ(E.coli)（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的ウイルス病因には、ロタウイルスおよびコロナウイルスがある。他の感染源には、特にクリプトスポリジウム(cryptosporidium)、ランブル鞭毛虫(giardia lamblia)およびサルモネラ(salmonella)がある。

ロタウイルス感染の症状には、水様便の排泄、脱水症および衰弱がある。コロナウイルスは、生まれたての動物ではさらに深刻な疾患を誘発し、ロタウイルス感染よりも死亡率は高い。しかしながら、多くの場合、若年動物は、一時に複数のウイルスまたはウイルスおよび細菌性微生物の組合せに感染し得る。このことによって、病気の重症度は劇的に増大する。

したがって、哺乳類の細胞膜でＣＦＴＲ活性をモジュレーションするのに使用され得るＣＦＴＲ活性のモジュレーター、例えば化合物１の安定な多形が必要とされている。

ＣＦＴＲ活性の上記モジュレーターを用いたＣＦＴＲ介在疾患の処置方法が必要とされている。

本発明は、下記構造：

を有するＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（以下、「化合物１」）の固体形態に関するものである。

化合物１およびその医薬上許容される組成物の固体形態は、様々なＣＦＴＲ介在性疾患の処置または重症度の軽減に有用である。化合物１は、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドおよびＮ−（５−ヒドロキシ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドの両方として知られている。

一局面において、本発明は、固体アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドである。いくつかの態様では、固体アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、約１５％未満の割合で結晶性Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む。

一局面において、本発明は、結晶性Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを実質的に含まないアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの調製物である。

いくつかの態様において、上記調製物が、さらに界面活性剤、ポリマー、または医薬上許容される不活性物質を含む。

いくつかの態様において、上記調製物が、固体分散体、混合物または液体分散液を含む。

いくつかの態様において、上記調製物が、固体粒子を含む。

いくつかの態様において、上記調製物が、約１５％未満の割合で結晶性Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む。

いくつかの態様において、アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、Ｄ１０、５μｍ未満の粒度分布を有する。いくつかの態様において、アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、Ｄ５０、１７μｍ未満の粒度分布を有する。いくつかの態様において、アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、Ｄ９０、１００μｍ未満の粒度分布を有する。

一局面において、本発明は、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む固体分散体である。

いくつかの態様において、固体分散体が、約４０％未満の割合で結晶性Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む。いくつかの態様において、固体分散体が、結晶性Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを実質的に含まない。

いくつかの態様において、固体分散体が、界面活性剤、ポリマー、または医薬上許容される不活性物質をさらに含む。例えば、固体分散体はポリマーを含み、そのポリマーは、１種または２種以上の水溶性ポリマーまたは部分水溶性ポリマーである。

いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、ポリマーの存在下でなくてもアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドに対して改善された物理的または化学的安定性を有している。

いくつかの態様において、固体分散体が、ニート（純）のアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。

いくつかの態様では、ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの態様では、ポリマーは、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である。いくつかの態様では、ポリマーはビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）である。いくつかの態様では、ポリマーは、約１０重量％〜約８０重量％の量で存在し、例えば、ポリマーは、約７０重量％未満の量で存在するか、ポリマーは、約５０重量％の量で存在するか、またはポリマーは、約４９.５重量％の量で存在する。

いくつかの態様では、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、約１０重量％〜約８０重量％の量で存在し、例えば、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、約７０重量％未満の量で存在するか、またはＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、約５０重量％の量で存在する。

いくつかの態様において、固体分散体が、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。いくつかの態様では、界面活性剤は、約０.１〜約５％の量で存在し、例えば、界面活性剤は０.５％の割合で存在する。

いくつかの態様では、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの少なくとも約８０重量％がアモルファス形態である。いくつかの態様では、実質的に全てのＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドがアモルファス形態である。

いくつかの態様において、固体分散体が噴霧乾燥により得られる。

一局面において、本発明は、アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物である。いくつかの態様において、アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドが、結晶性Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを実質的に含まない。

一局面において、本発明は、固体分散体としてのアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドおよび界面活性剤、ポリマー、医薬上許容される不活性物質、または医薬上許容される担体のうちの一つまたはそれ以上を含む医薬組成物である。

いくつかの態様において、固体分散体はポリマーを含み、そのポリマーは１種または２種以上の水溶性ポリマーまたは部分水溶性ポリマーである。

いくつかの態様において、固体分散体が、ニートのアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する。

いくつかの態様では、ポリマーはＨＰＭＣである。いくつかの態様では、ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。いくつかの態様では、ポリマーはＰＶＰ／ＶＡである。

一局面において、本発明は、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス固体分散体、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳからなる群から選択される１種以上のポリマー、および界面活性剤を含む医薬組成物であり、そのＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは医薬組成物重量の約３０〜７５重量％を構成し、上記ポリマーは医薬組成物重量の約３０〜７５重量％を構成し、上記界面活性剤は医薬組成物重量の約０.２５〜１重量％を構成するものとする。

いくつかの態様では、ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。いくつかの態様では、ポリマーはＨＰＭＣである。

いくつかの態様において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。

いくつかの態様において、該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、医薬組成物重量の約５０重量％を構成し、該ポリマーはＨＰＭＣＡＳであって、医薬組成物重量の約４９.５重量％を構成し、該界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであって、医薬組成物重量の約０.５重量％を構成する。

一局面において、本発明は、
アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド粒子および医薬上許容される担体を含む水性懸濁液
を含む医薬組成物である。

いくつかの態様において、医薬上許容される担体は、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳからなる群から選択される溶解状態のポリマーである。いくつかの態様において、医薬上許容される担体は溶解状態のポリマー、ＰＶＰ／ＶＡである。

いくつかの態様において、アモルファス化合物は固体分散体形態である。

いくつかの態様において、医薬組成物は、溶液中または固体分散体の一成分として界面活性剤、例えばＳＬＳをさらに含む。いくつかの態様において、ポリマーは、溶液中または固体分散体粒子の一成分またはその両方として存在する。いくつかの態様では、水性懸濁液は、約０.１％〜約２０重量％の割合で界面活性剤を含む。いくつかの態様では、水性懸濁液は、約０.１％〜約２.０重量％のポリマー、例えば約１重量％のポリマーを含む。

一局面において、本発明は、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス形態の製造方法であって、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの噴霧乾燥により、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス形態を得る方法である。

いくつかの態様において、本方法では、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドと適当な溶媒を合わせることにより、混合物を形成し、次いで混合物を噴霧乾燥することにより、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス形態を得る。

いくつかの態様において、混合物は、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドと適当な溶媒からなる溶液である。いくつかの態様において、適当な溶媒がアセトンまたはＭＥＫを含む。いくつかの態様において、適当な溶媒が、溶媒の混合物、例えばアセトンと水の混合物またはＭＥＫと水の混合物を含む。いくつかの態様において、溶媒混合物中の水が約１０重量％の割合で存在する。

いくつかの態様において、本方法は、ａ）Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド、ポリマーおよび溶媒を含む混合物を形成し、次いでｂ）混合物を噴霧乾燥することにより、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む固体分散体を形成させることを含む。

いくつかの態様では、混合物は、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド、ポリマーおよび溶媒の溶液を含む。いくつかの態様において、ポリマーがＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳから選択される。いくつかの態様では、ポリマーはＰＶＰ／ＶＡである。いくつかの態様において、ポリマーが、固体分散体中約３０％〜約７０重量％の量で存在する。いくつかの態様において、混合物がさらに界面活性剤、例えばＳＬＳを含む。

いくつかの態様では、溶媒は、アセトン、例えばアセトンと水の混合物を含む。いくつかの態様では、溶媒は、約０％〜約２０重量％の水および約７０％〜約１００％のアセトンを含む。

一局面において、本発明は、本明細書記載の製法にしたがって製造された固体分散体である。

一局面において、本発明は、哺乳類におけるＣＦＴＲ介在性疾患の処置方法であって、アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの投与を含む方法である。いくつかの態様において、本方法では、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス固体分散体を投与する。いくつかの態様において、本方法は、追加的治療薬を投与することを含む。

一局面において、本発明は、アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドおよび医薬上許容される担体を含む医薬パッケージまたはキットである。

一局面において、本発明は、ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンにおける約４.８〜約５.２度、例えば約５.０度および約１５.４〜約１５.８度、例えば約１５.６度での１個以上のピークを特徴とするＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態である。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約７.６〜約８.０、例えば７.８での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約８.３〜約８.７、例えば約８.５での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約９.０〜約９.４、例えば約９.２での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約９.７〜約１０.１、例えば約９.９での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１１.７〜約１２.１、例えば約１１.９での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１２.４〜約１２.８、例えば約１２.６での後続ピークを特徴としている。

いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１３.７〜約１４.１、例えば約１３.９での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１４.７〜約１５.１、例えば約１４.９での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１６.３〜約１６.７、例えば約１６.５での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１７.９〜約１８.３、例えば約１８.１での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１８.３〜約１８.７、例えば約１８.５での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２０.５〜約２０.９、例えば約２０.７での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２１.８〜約２２.２、例えば約２２.０での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２３.１〜約２３.７、例えば約２３.５での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２５.１〜約２５.５、例えば約２５.３での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２７.８〜約２８.２、例えば約２８.０での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２９.２〜約２９.６、例えば約２９.４での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約３０.７〜約３１.１、例えば約３０.９での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、図４と実質的に類似しているＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを特徴としている。

一局面において、本発明は、例えば上記の、形態Ａの特徴を有するＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態、および医薬上許容される補助薬または担体を含む医薬組成物である。

一局面において、本発明は、例えば上記で特性確認された形態ＡのＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態の製造方法であって、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを約２５０℃に加熱し、室温に冷却する工程を含む方法である。

一局面において、本発明は、哺乳類におけるＣＦＴＲ介在性疾患の処置方法であって、例えば上記で特性確認された形態ＡのＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを投与することを含む方法である。いくつかの態様では、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは医薬組成物の一成分である。いくつかの態様において、本方法は追加的治療薬の投与を含む。

一局面において、本発明は、例えば上記で特性確認された形態Ａの結晶性Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドおよび医薬上許容される担体を含む医薬パッケージまたはキットである。

一局面において、本発明は、ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンにおける約６.２〜約６.６、例えば約６.４、約７.５〜約７.９、例えば約７.７、約１２.５〜約１２.９、例えば約１２.７および約１７.９〜約１８.３、例えば約１８.１度での１個以上のピークを特徴とする、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態である。

いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約８.２〜約８.６、例えば約８.４での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１０.８〜約１１.２、例えば約１１.０での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１４.６〜約１５.０、例えば約１４.８での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１５.９〜約１６.３、例えば約１６.１での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１６.９〜約１７.３、例えば約１７.１での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１８.４〜約１８.８、例えば約１８.６での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約１９.２〜約１９.６、例えば約１９.４での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２０.９〜約２１.３、例えば約２１.１での後続ピークを特徴としている。

いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２２.４〜約２２.８、例えば約２２.６での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２３.２〜約２３.６、例えば約２３.４での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２３.７〜約２４.１、例えば約２３.９での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２４.７〜約２５.１、例えば約２４.９での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２５.３〜約２５.７、例えば約２５.５での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２６.５〜約２６.９、例えば約２６.７での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２７.３〜約２７.７、例えば約２７.５での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約２９.４〜約２９.８、例えば約２９.６での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約３３.３〜約３３.７、例えば約３３.５での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、さらに約３６.６〜約３７.０、例えば約３６.８での後続ピークを特徴としている。いくつかの態様において、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態は、図７と実質的に類似しているＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを特徴としている。

一局面において、本発明は、単斜結晶系、Ｐ２_１空間群、および以下の単位格子寸法を有する、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態である：
ａ＝１１.８０１１（７）Å α＝９０°
ｂ＝５.９８１９（３）Å β＝１０５.１１０（４）°
ｃ＝１４.７９７４（８）Å γ＝９０°

一局面において、本発明は、例えば上記で特性確認された、形態ＢによるＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態、および医薬上許容される補助薬または担体を含む医薬組成物である。

一局面において、本発明は、例えば上記で特性確認された、形態ＢによるＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態の製造方法であって、化合物１およびアセトニトリルのスラリーを交互に加熱および冷却する工程を含む方法である。いくつかの態様において、本方法では、約１２時間約５０℃でスラリーを加熱する。いくつかの態様において、冷却工程ではスラリーを室温で約１２時間放置し、次いで一晩０℃で冷却する。

一局面において、本発明は、患者におけるＣＦＴＲ介在性疾患の処置方法であって、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態、または例えば上記で特性確認された、形態ＢによるＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法である。

一局面において、本発明は、上記化合物１の固体形態、例えば形態Ａ、形態Ｂまたはアモルファス化合物１を、例えばニートまたは固体分散体の一成分として投与することによる嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、ライソゾーム病、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、若干のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症およびシェーグレン病から選択される疾患の処置方法である。いくつかの態様において、疾患は嚢胞性線維症である。

本明細書記載の方法は、本発明組成物の製造に使用され得る。製造工程で使用する成分の量および特徴は本明細書記載のとおりである。

本明細書で使用している「アモルファス」の語は、その分子の位置に長距離秩序をもたない固体物質をいう。アモルファス固体は、一般的には、分子がランダムな形で配置されているため、明確な配列、例えば分子パッキングが存在せず、長距離秩序が無い過冷却液体である。アモルファス固体は一般に等方性であり、すなわち全方向で類似特性を呈し、明確な融点をもたない。例えば、アモルファス物質は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特有の結晶ピーク（複数も可）をもたない（すなわち、ＸＲＰＤにより測定される結晶性ではない）固体物質である。その代わりとして、１つまたは幾つかの広いピーク（例えば、ハロ）がそのＸＲＰＤパターンで現れる。広いピークはアモルファス固体の特徴である。アモルファス物質および結晶性物質のＸＲＰＤの比較については、米国特許第２００４／０００６２３７号参照。

本明細書で使用している「実質的（に）アモルファス（の）化合物１」の語は、「結晶性化合物１を実質的に含まないアモルファス化合物１」と互換的に使用される。いくつかの態様において、実質的アモルファス化合物１は、約３０％未満の結晶性化合物１、例えば約３０％未満の結晶性化合物１、例えば約２５％未満の結晶性化合物１、約２０％未満の結晶性化合物１、約１５％未満の結晶性化合物１、約１０％未満の結晶性化合物１、約５％未満の結晶性化合物１、約２％未満の結晶性化合物１を有する。いくつかの好ましい態様では、化合物１は、約１５％未満の割合で結晶性化合物１を有する。態様の中には、例えば上記の度合いの結晶性化合物１を有する実質的にアモルファスの化合物１の調製物を含むものもある。

本明細書で使用している「結晶性固体」は、構造単位が固定した幾何パターンまたは格子で配列されている化合物または組成物をいい、そのため結晶性固体は堅固な長距離秩序を有することになる。結晶構造を構成する構造単位は、原子、分子またはイオンであり得る。結晶性固体は、明確な融点を示す。

本明細書で使用している「分散体（液）」は、一物質である分散相が、第２の物質（連続相またはビヒクル）全体に分離した単位で分散されている分散系をいう。分散相の大きさは相当に変動し得る（例えば、大きさがナノメートル単位から数ミクロン程度までのコロイド粒子）。一般に、分散相は固体、液体または気体であり得る。固体分散体の場合、分散および連続相は両方とも固体である。医薬適用では、固体分散体は、アモルファスポリマー（連続相）中に結晶性薬剤（分散相）を、または別法としてアモルファスポリマー（連続相）中にアモルファス薬剤（分散相）を含み得る。いくつかの態様において、アモルファス固体分散体が分散相を構成するポリマーを含み、薬剤が連続相を構成する。いくつかの態様において、分散体がアモルファス化合物１または実質的アモルファス化合物１を含む。

「固体アモルファス分散体」の語は、一般的に２種以上の成分、通常薬剤およびポリマーからなるが、他の成分、例えば界面活性剤または他の医薬用賦形剤を含む可能性もある固体分散体をいい、その場合、化合物１はアモルファスまたは実質的アモルファス（例えば、結晶性化合物１を実質的に含まない）であり、アモルファス薬剤の物理的安定性および／または分解性および／または溶解度は他の成分により高められる。

本発明で提供する固体分散体は、本発明の特に有利な態様である。固体分散体は、典型的には適当な担体媒質、例えば固体担体に分散させた化合物を含む。一態様において、本発明による担体は、ポリマー、好ましくは水溶性ポリマーまたは部分水溶性ポリマーを含む。１種または２種以上の水溶性ポリマーが本発明の固体分散体で使用され得るものとする。

一例としての固体分散体は、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドと少なくとも１種のポリマーの共沈降体(co−precipitate)または共溶解体(co−melt)である。「共沈降体」は、薬剤およびポリマーを溶媒または溶媒混合物に溶解し、次いで溶媒または溶媒混合物を除去した後の生成物である。ポリマーが溶媒または溶媒混合物に懸濁され得る。溶媒または溶媒混合物は、有機溶媒および超臨界液を含む。「共溶解体」は、所望により溶媒または溶媒混合物の存在下で、薬剤およびポリマーを加熱して溶かし、次いで混合し、溶媒（適用可能な場合）の少なくとも一部分を除去し、選択された速度で室温に冷却した後の生成物である。場合によっては、薬剤および固体ポリマーの溶液を加え、混合し、溶媒を除去することにより固体分散体を製造することもある。溶媒を除去するためには、真空乾燥、噴霧乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥および他の乾燥法が適用され得る。本発明にしたがって、適当なプロセッシングパラメーターを用いたこれらの方法のいずれかを適用することにより、最終固体分散体生成物においてアモルファス状態のＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドが得られる。

図面の簡単な説明
図１は、化合物１のＸ線粉末回折パターンである。
図２は、化合物１の^１ＨＮＭＲスペクトルである。
図３は、化合物１のＤＳＣトレースである。
図４は、形態ＡのＸ線粉末回折パターンである。
図５は、形態ＡのＤＳＣトレースである。

図６は、形態ＡのＴＧＡトレースである。
図７は、形態ＢのＸ線粉末回折パターンである。
図８は、形態ＢのＤＳＣトレースである。
図９は、形態ＢのＴＧＡトレースである。
図１０は、単晶Ｘ線解析に基づいた、形態Ｂの配座を示した図である。

図１１は、アモルファス形態のＸ線粉末回折パターンである。
図１２は、アモルファス形態のＴＧＡトレースである。
図１３は、アモルファス形態のＤＳＣトレースである。

発明の詳細な説明
化合物１の固体形態
形態Ａ
化合物１の形態Ａは、ＣｕＫアルファ放射線（２θ）を用いて得られたＸ線粉末回折パターンにおける約４.８〜約５.２、例えば約５.０、例えば約４.９９、および約１５.４〜約１５.８、例えば約１５.６、例えば１５.５８度での１個以上のピークを特徴とする。形態Ａに特有なものであり得る他のピーク（２θ）は以下のものを含む：約７.６〜約８.０、例えば約７.８、例えば７.７５；約８.３〜約８.７、例えば約８.５、例えば８.４６；約９.０〜約９.４、例えば約９.２、例えば９.２１；約９.７〜約１０.１、例えば約９.９、例えば９.９２；約１１.７〜約１２.１、例えば約１１.９、例えば１１.９３；約１２.４〜約１２.８、例えば約１２.６、例えば１２.６４；約１３.７〜約１４.１、例えば約１３.９、例えば１３.８８；約１４.７〜約１５.１、例えば約１４.９、例えば１４.９１；約１６.３〜約１６.７、例えば約１６.５、例えば１６.４６；約１７.９〜約１８.３、例えば約１８.１、例えば１８.０９；約１８.３〜約１８.７、例えば約１８.５、例えば１８.５２；約２１.５〜約２１.９、例えば約２１.７、例えば２０.６５；約２１.８〜約２２.２、例えば約２２.０、例えば２１.９５；約２３.１〜約２３.７、例えば約２３.５、例えば２３.４９；約２５.１〜約２５.５、例えば約２５.３、例えば２５.２６；約２７.８〜約２８.２、例えば約２８.０、例えば２８.０２；約２９.２〜約２９.６、例えば約２９.４、例えば２９.３５；および約３０.７〜約３１.１、例えば３０.９、例えば３０.８５。例えば、形態Ａは、図４と実質的に類似しているＣｕＫアルファ放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。

形態Ａおよび医薬上許容される補助薬または担体、例えばポリマーまたは界面活性剤を含む医薬組成物についても説明する。形態Ａは、場合によっては別の治療薬、例えば嚢胞性線維症またはその症状を処置するための別の治療薬と共に医薬組成物として剤形され得る。

本明細書では形態Ａの製造方法を具体的に示す。

患者におけるＣＦＴＲ介在性疾患、例えば嚢胞性線維症の処置方法は、患者への形態Ａまたは形態Ａを含む医薬組成物の投与を含み得る。

形態Ｂ
化合物１の固体結晶形態Ｂは、ＣｕＫアルファ放射線（２θ）を用いて得られたＸ線粉末回折パターンにおける約６.０〜約６.４、例えば約６.２、例えば、６.１７、約７.４〜約７.８、例えば約７.６、例えば７.６１、約１２.１〜約１２.５、例えば約１２.３、例えば１２.３３、および約１７.８〜約１８.２、例えば約１８.０、例えば１７.９６度での１個以上のピークを特徴とする。形態Ｂに特有なものであり得る他のピーク（２θ）は以下のものを含む：約８.２〜約８.６、例えば約８.４、例えば８.４０；約１０.８〜約１１.２、例えば約１１.０、例えば１１.０２；約１４.６〜約１５.０、例えば約１４.８、例えば１４.８３；約１５.９〜約１６.３、例えば約１６.１、例えば１６.１４；約１６.９〜約１７.３、例えば約１７.１、例えば１７.１１；約１８.４〜約１８.８、例えば約１８.６、例えば１８.５５；約１９.２〜約１９.６、例えば約１９.４、例えば１９.４３；約２０.９〜約２１.３、例えば約２１.１、例えば２１.０５；約２２.４〜約２２.８、例えば約２２.６、例えば２２.５６；約２３.２〜約２３.６、例えば約２３.４、例えば２３.３７；約２３.７〜約２４.１、例えば約２３.９、例えば２３.９４；約２４.７〜約２５.１、例えば約２４.９、例えば２４.８６；約２５.３〜約２５.７、例えば約２５.５、例えば２５.５０；約２６.５〜約２６.９、例えば約２６.７、例えば２６.７２；約２７.３〜約２７.７、例えば約２７.５、例えば２７.５１；約２９.４〜約２９.８、例えば約２９.６、例えば２９.６０；約３３.３〜約３３.７、例えば約３３.５、例えば３３.４８；および約３６.６〜約３７.０、例えば約３６.８、例えば３６.７８。さらに形態Ｂは、例えば、図７と実質的に類似しているＣｕＫアルファ放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。

本発明者らは、単晶データの分析により形態Ｂの結晶構造の大きさを測定した。形態Ｂは、Ｐ２_１空間群および以下の単位格子寸法を有する単斜結晶系である：ａ＝１１.８０１１（７）Å、α＝９０°；ｂ＝５.９８１９（３）Å、β＝１０５.１１０（４）°ｌ；ｃ＝１４.７９７４（８）Å、γ＝９０°。形態Ｂの構造およびパッキングについてのさらなる詳細については実施例で示す。

形態Ｂおよび医薬上許容される補助薬または担体、例えばポリマーまたは界面活性剤を含む医薬組成物についても説明する。形態Ｂは、場合によっては別の治療薬、例えば嚢胞性線維症またはその症状を処置するための別の治療薬と共に医薬組成物として剤形され得る。

本明細書では形態Ｂの製造方法を具体的に示す。

患者におけるＣＦＴＲ介在性疾患、例えば嚢胞性線維症の処置方法は、患者への形態Ｂまたは形態Ｂを含む医薬組成物の投与を含み得る。

アモルファス化合物１
化合物１は、アモルファス固体として存在し、例えばアモルファス化合物１は実質的にニートの調製物として、または一成分としてのアモルファス化合物１は分散体、例えば固体アモルファス分散体として存在し得る。

いくつかの態様において、化合物１のアモルファス形態は、実質的に結晶性化合物１（例えば、形態Ａ、形態Ｂまたは化合物１のいずれかの結晶性形態）を含まず、例えば化合物１は、約３０％未満の結晶性化合物１、例えば約２５％未満の結晶性化合物１、約２０％未満の結晶性化合物１、約１５％未満の結晶性化合物１、約１０％未満の結晶性化合物１、約５％未満の結晶性化合物１、約２％未満の結晶性化合物１を有する。好ましくは化合物１は、約１５％未満の結晶性化合物１を有する。化合物１は、図１１と実質的に類似しているＣｕＫアルファ放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンを特徴とし得る。例えば、化合物１の実質的アモルファス形態は、そのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特有の結晶ピーク（複数も可）をもたないＸＲＰＤを有することを特徴とし得る（すなわちＸＲＰＤにより測定される結晶性ではない）。その代わりとして、１つまたは幾つかの広いピーク（例えば、ハロ）がそのＸＲＰＤパターンで現れる。

ポリマー
アモルファス化合物１およびポリマー（または固体担体）を含む固体分散体も本発明に包含される。例えば、化合物１は、固体アモルファス分散体の一成分としてアモルファス化合物として存在する。固体アモルファス分散体は、概して化合物１およびポリマーを含む。ポリマーの例としては、セルロースポリマー、例えばＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳおよびピロリドン含有ポリマー、例えばＰＶＰ／ＶＡがある。固体アモルファス分散体は、１種以上の追加的賦形剤、例えば界面活性剤を含む。

一態様において、ポリマーは水性媒質に溶解可能である。ポリマーの溶解度は、ｐＨ非依存的またはｐＨ依存的であり得る。後者は１種以上の腸溶ポリマーを含む。「腸溶ポリマー」の語は、胃の強い酸性環境に対して小腸の弱い酸性環境で優先的に溶け得るポリマー、例えば酸性水性媒質には不溶性であるが、ｐＨが５〜６より高くなると可溶性になるポリマーをいう。適当なポリマーは、化学的および生物学的に不活性であるべきである。固体分散体の物理的安定性を改良するためには、ポリマーは、可能な限り高いガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有するべきである。例えば、好ましいポリマーは、薬剤（例えば、化合物１）のガラス転移温度と少なくとも同等またはそれを超えるガラス転移温度を有する。他の好ましいポリマーは、薬剤（例えば、化合物１）の約１０〜約１５℃以内であるガラス転移温度を有する。ポリマーの適切なガラス転移温度の例には、少なくとも約９０℃、少なくとも約９５℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１４５℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１５５℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６５℃、少なくとも約１７０℃、または少なくとも約１７５℃がある（乾燥条件下で測定）。理論に縛られることを意図しないが、根元にある機序は、Ｔ_ｇの高いポリマーの方が、一般的に室温での分子移動度も低くなることであり、これがアモルファス固体分散体の物理的安定性を安定させる上での決定的因子であり得ると考えられている。

さらに、ポリマーの吸湿性は、低い、例えば約１０％未満であるべきである。本願において比較を目的とした場合、ポリマーまたは組成物の吸湿性は、約６０％相対湿度を特徴としている。いくつかの好ましい例において、ポリマーは、約１０％未満の吸水性、例えば約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満の吸水性を有する。吸湿性はまた、固体分散体の物理的安定性にも影響を及ぼし得る。一般的に、ポリマーに吸着される水分は、ポリマーおよび生成した固体分散体のＴ_ｇを大きく低下させ得ることから、上記の固体分散体の物理的安定性についてもさらに低下させる。

一態様において、ポリマーは、１種以上の水溶性ポリマー（複数も可）または部分水溶性ポリマー（複数も可）である。水溶性または部分水溶性ポリマーには、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えばポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン）およびコポリマーおよびその誘導体、例えばＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル）があるが、これらに限定はされない。

いくつかの好ましい態様において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＨＰＭＣＥ５０、ＨＰＭＣＥ１５またはＨＰＭＣ６０ＳＨ５０である。

本明細書で検討したところによると、ポリマーはｐＨ依存的腸溶ポリマーであり得る。上記のｐＨ依存的腸溶ポリマーには、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、ナトリウム塩、例えば（ＣＭＣ−Ｎａ））；セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、およびメチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、またはポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）Ｓ）があるが、これらに限定はされない。いくつかの好ましい態様では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である。

さらに別の例では、ポリマーは、ポリビニルピロリドンコポリマー、例えばビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）である。

化合物１がポリマー、例えばＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡポリマーと固体分散体を形成する態様では、固体分散体の全重量に対するポリマーの量は、重量にして約０.１％〜９９％の範囲である。特に他に記載がなければ、分散体内における上記の薬剤、ポリマーおよび他の賦形剤のパーセンテージについては重量パーセンテージで示す。ポリマーの量は、典型的には少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、例えば少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または約５０％（例えば、４９.５％）である。この量は、典型的には約９９％またはそれ未満、好ましくは約８０％またはそれ未満、例えば約７５％またはそれ未満、約７０％またはそれ未満、約６５％またはそれ未満、約６０％またはそれ未満、または約５５％またはそれ未満である。一態様では、ポリマーは、分散体の全重量の約５０％以下（さらに具体的には、約４０％〜５０％間、例えば約４９％、約４９.５％、または約５０％）の量で存在する。ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳは、ShinEtsu 製の様々なグレードの製品で入手可能であり、例えば、ＨＰＭＣＡＳは、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧ、ＡＳ−ＨＧを含む様々な種類の製品で入手可能である。これらの等級は、各々アセテートおよびサクシネートの置換パーセントにより変化する。

いくつかの好ましい態様では、化合物１およびポリマーは、ほぼ等量で存在し、例えばポリマーと薬剤は、各々分散体の重量パーセンテージの約半分を構成する。例えば、ポリマーは、約４９.５％で存在し、薬剤は約５０％で存在する。

いくつかの好ましい態様では、分散体は、さらに他の少量成分、例えば界面活性剤（例えば、ＳＬＳ）を含む。いくつかの好ましい態様では、界面活性剤は、分散体の約１０％未満、例えば約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％、または約０.５％の割合で存在する。

ポリマーを含む態様では、ポリマーは、固体分散体の安定化に有効な量で存在するべきである。安定化には、化合物１の結晶化の阻止または防止が含まれる。上記の安定化は、化合物１がアモルファスから結晶形態へ変換するのを阻止する。例えば、ポリマーは、化合物１の少なくとも一部分（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％またはまたはそれ以上）がアモルファスから結晶形態へ変換するのを防止する。安定化は、例えば、固体分散体のガラス転移温度を測定するか、アモルファス材料の緩和速度を測定するか、または化合物１の溶解度または生物学的利用能を測定することにより測定され得る。

化合物１と組み合わせて使用することにより、例えば固体分散体、例えばアモルファス固体分散体を形成させるのに適切なポリマーは、以下の特性の一つまたはそれ以上を有するべきである：

ポリマーのガラス転移温度は、化合物１のガラス転移温度より約１０〜１５℃程度低い温度とするべきである。好ましくは、ポリマーのガラス転移温度は、化合物１のガラス転移温度より高く、一般には薬剤製品の所望の貯蔵温度より少なくとも５０℃高い。例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、またはそれより高温である。

ポリマーは、相対的に非吸湿性であるべきである。例えば、ポリマーの水分吸収は、標準条件下での貯蔵時には、約１０％未満、例えば約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、または約５％未満、約４％未満、または約３％未満であるべきである。好ましくは、ポリマーは、標準条件下での貯蔵時には、吸着水分を実質的に含まない。

ポリマーは、化合物１の場合に対し噴霧乾燥処理に適当な溶媒において同等または改善された溶解度を示すべきである。好ましい態様では、ポリマーは、化合物１の場合と同じ溶媒または溶媒系の１種以上に溶解する。ポリマーは、少なくとも１種の非ヒドロキシ含有溶媒、例えばメチレンクロリド、アセトンまたはそれらの組み合わせに可溶性であるのが好ましい。

ポリマーは、例えば固体分散体または液体懸濁液中で化合物１と組み合わせたとき、ポリマーの非存在下における化合物１の溶解度と比べて、またはレファレンスポリマーと組み合わせた場合の化合物１の溶解度と比べて、生理学的に関連性のある水性媒質中における化合物１の溶解度を増加させるべきである。例えば、ポリマーは、固体アモルファス分散体または液体懸濁液から結晶性化合物１に変換するアモルファス化合物１の量を減少させることによりアモルファス化合物１の溶解度を増加させ得る。

ポリマーはアモルファス物質の緩和速度を減少させるべきである。
ポリマーは、化合物１の物理的および／または化学的安定性を高めるべきである。
ポリマーは、化合物１の製造可能性を改善するべきである。
ポリマーは、化合物１の取扱い、投与または貯蔵特性の一つまたはそれ以上を改善するべきである。
ポリマーは、他の医薬成分、例えば賦形剤と不利な形で相互作用するべきではない。

候補ポリマー（または他の成分）の適合性は、本明細書記載の噴霧乾燥法（または他の方法）を用いてアモルファス組成物を形成させることにより試験され得る。候補組成物は、安定性、結晶形成に対する耐性、または他の特性に関して比較され、レファレンス調製物、例えばニートのアモルファス化合物１または結晶性化合物１の調製物と比較され得る。例えば、候補組成物を試験することにより、それが溶媒中での結晶化開始までの時間、または制御条件下における所定の時点での変換パーセントを、レファレンス調製物と比べて少なくとも５０％、７５％、１００％または１１０％抑制するか否かを測定し得るか、または候補組成物を試験することにより、それが結晶性化合物１と比べて改善された生物学的利用能または溶解度を有するか否かを決定し得る。

界面活性剤
固体分散体または他の組成物は、界面活性剤を含み得る。界面活性剤または界面活性剤混合物は、一般に固体分散体と水性媒質間の界面張力を減少させる。適当な界面活性剤または界面活性剤混合物はまた、固体分散体からの化合物１の水溶性および生物学的利用能を向上させ得る。本発明に関して使用される界面活性剤には、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Spans（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Tweens（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）ジオクチルナトリウムスルホサクシネート（ドキュセート）、ジオキシコール酸ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Gelucire ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）、レシチン、ＭＷ６７７−６９２、グルタン酸一ナトリウム一水和物、ラブラソール、ＰＥＧ８カプリル／カプリン酸グリセリド、トランスクトール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルトールＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ１０８、およびプルロニックＦ１２７（または他のいずれかのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類（Pluronics、登録商標）または飽和ポリグリコール化グリセリド（Gelucirs 、登録商標））があるが、これらに限定はされない。本発明に関して使用され得る上記界面活性剤の具体例には、Span ６５、Span ２５、Tween２０、Capryol９０、Pluronic Ｆ１０８、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥＴＰＧＳ、プルロニックおよびコポリマーがあるが、これらに限定はされない。ＳＬＳが一般的には好ましい。

固体分散体の全重量に対する界面活性剤（例えば、ＳＬＳ）の量は、０.１〜１５％の間であり得る。好ましくは、それは、約０.５〜約１０％、さらに好ましくは約０.５〜約５％、例えば約１％、約２％、約３％、約４％または約５％である。

ある種の態様において、固体分散体の全重量に対する界面活性剤の量は、少なくとも約０.１、好ましくは約０.５％である。これらの例では、界面活性剤は、約１５％まで、好ましくは約１２％まで、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％の量で存在する。界面活性剤が約０.５重量％の量で存在する態様が好ましい。

候補界面活性剤（または他の成分）は、ポリマーの試験について記載した内容と同様にして本発明での使用に関する適合性について試験され得る。

化合物１の固体形態の製造方法
化合物１の固体形態は、化合物１の製造に使用する方法により異なり得る。例えば、化合物１は、結晶性化合物１、例えば形態Ａまたは形態Ｂを提供する方法を用いて製造され得るか、または化合物１は、例えばニート（純）調製物として、または化合物１が分散体、例えば固体アモルファス分散体（例えば、化合物１およびポリマー、例えばセルロースポリマー、例えばＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳまたはピロリドンポリマー、例えばＰＶＰ／ＶＡの分散体）における一成分である場合、アモルファス化合物１を提供する方法を用いて製造され得る。

形態Ａ
化合物１の形態Ａは、例えば化合物１をその融点またはそれより高温、例えば約２５０℃に加熱し、次いで化合物を冷却して、形態Ａの固体を有する化合物１を生成させることにより製造され得る。形態Ａは、ＸＲＰＤを用いて測定される１個以上の特有のピークを特徴とし得る。例えば、形態Ａとしての化合物１は、約５.０、例えば４.９９、約７.８、例えば７.７５、約８.５、例えば８.４６、約９.２、例えば９.２１、約９.９、例えば９.９２、約１１.９、例えば１１.９３、約１２.６、例えば１２.６４、約１３.９、例えば１３.８８、約１４.９、例えば１４.９１、約１５.６、例えば１５.５８、約１６.５、例えば１６.４６、約１８.１、例えば１８.０９、約１８.５、例えば１８.５２、約２１.７、例えば２０.６５、約２２.０、例えば２１.９５、約２３.５、例えば２３.４９、約２５.３、例えば２５.２６、約２８.０、例えば２８.０２、約２９.４、例えば２９.３５、および約３０.９、例えば３０.８５またはその前後でのピークの１個以上を含む、２θでの１個以上のピークの存在により同定され得る。

形態Ｂ
化合物１の形態Ｂは、例えば、溶媒中の化合物１のスラリーを加熱および冷却サイクルにかけることにより製造され得る。

若干の好ましい例では、溶媒は、室温での化合物１の溶解度が制限されている溶媒、例えばアセトンである。

スラリーを複数回の加熱／冷却サイクルにかけるが、その場合スラリーを一般的には室温より高温ではあるが、溶媒の沸点より低温、例えば約４０℃〜約６０℃、例えば約５０℃に温める。スラリーを、一般的には少なくとも２回の加熱／冷却サイクル、例えば２、３、４、５または６回、好ましくは５回のサイクルにかける。各サイクルは、少なくとも約８時間続くように時間を合わせる（例えば、４時間の加熱、次いで室温で４時間、６時間の加熱、次いで室温で６時間、８時間の加熱、次いで室温で８時間、好ましくは１２時間の加熱、次いで室温で１２時間）。

別の態様では、粗化合物１をアセトニトリル（例えば、２７倍容量のアセトニトリル）中のスラリーとして２４時間還流させ得る。次いで、混合物を例えば室温前後、例えば約２０℃に冷却する。次いで、形態Ｂを濾過により白色〜オフホワイト物質として単離する。得られた湿ったケーキをアセトニトリル（例えば、５倍容量）ですすぎ、恒量になるまで５０℃で真空乾燥する。

形態Ｂは、ＸＲＰＤを用いて測定される１個以上の特有のピークを特徴とし得る。例えば、形態Ｂとしての化合物１は、約６.２、例えば６.１７、約７.６、例えば７.６１、約８.４、例えば８.４０、約１１.０、例えば１１.０２、約１２.３、例えば１２.３３、約１４.８、例えば１４.８３、約１６.１、例えば１６.１４、約１７.１、例えば１７.１１、約１８.０、例えば１７.９６、約１８.６、例えば１８.５５、約１９.４、例えば１９.４３、約２１.１、例えば２１.０５、約２２.６、例えば２２.５６、約２３.４、例えば２３.３７、約２３.９、例えば２３.９４、約２４.９、例えば２４.８６、約２５.５、例えば２５.５０、約２６.７、例えば２６.７２、約２７.５、例えば２７.５１、約２９.６、例えば２９.６０、約３３.５、例えば３３.４８、および約３６.８、例えば３６.７８またはその前後でのピークの１個以上を含む、２θでの１個以上のピークの存在により同定され得る。

アモルファス化合物１
アモルファス化合物１は、例えば、化合物１の溶液の噴霧乾燥によりアモルファス化合物１を例えばニート固体または固体分散体の一成分として得る方法を含む様々な技術を用いて製造され得、上記方法では、噴霧乾燥手段を用いて上記変換を行わせる。例えば、アモルファス化合物１は、化合物を溶液中に溶かし、化合物１の溶液を噴霧乾燥することにより、化合物１の一形態、例えば化合物１の結晶形態、例えば形態Ａまたは形態Ｂを、化合物１の実質的アモルファス形態に変換することにより製造することができ、それによって化合物１の一形態、例えば結晶性化合物１はアモルファス化合物１に変換され得る。形態Ｂを化合物１の実質的アモルファス形態に変換することによるアモルファス化合物１の製造方法の一例を実施例で記載する。

例えば、米国特許第２００３／０１８６９５２号（そのパラグラフ１０９２で挙げられている文献参照）および同第２００３／０１８５８９１号記載の方法を含め、ニートのアモルファス化合物１および化合物１の固体アモルファス分散体を含む、化合物１のアモルファス形態を得る方法が使用され得る。一般に、使用され得る方法は、混合物からの迅速な溶媒除去または融解試料の冷却を伴うものを含む。上記方法には、回転蒸発、冷凍乾燥（すなわち凍結乾燥）、真空乾燥、融解凝結および融解押出成形があるが、これらに限定はされない。しかしながら、好ましい態様は、噴霧乾燥により得られるアモルファス化合物１、例えばニート調製物または固体分散体を含む。したがって、いくつかの態様において、噴霧乾燥により得られたアモルファス生成物を例えばさらに乾燥することにより、残留溶媒を除去することもある。

本明細書で開示している調製物、例えば医薬組成物は、化合物１、適切なポリマーおよび適当な溶媒を含む混合物を噴霧乾燥することにより得られる。噴霧乾燥は、例えば固体および溶媒を含む液体混合物の霧化、および溶媒の除去を含む方法である。霧化は、例えばノズルにより、または回転ディスクで行われ得る。

噴霧乾燥は、液体材料を乾燥粒状形態に変換する方法である。所望により、２次乾燥工程、例えば流動床乾燥または真空乾燥を用いることにより、残留溶媒を医薬上許容されるレベルまで低下させる場合もあり得る。典型的には、噴霧乾燥では、高度分散液体懸濁液または溶液と十分な量の高温空気を接触させて蒸発作用を誘発し、液体小滴を乾燥する。噴霧乾燥される調製物は、選択された噴霧乾燥装置を用いて霧化され得る溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド分散液、またはペーストであり得る。標準手順では、溶媒を蒸発させ、乾燥生成物をコレクター（例えば、サイクロン）へ運ぶ濾過温風の気流中へ調製物を噴霧する。次いで、廃気を溶媒と共に排出させるか、別法として廃気を冷却器に送って溶媒を取り込み、可能ならば再循環させる。市販のタイプの装置を用いて噴霧乾燥を実施し得る。例えば、市販の噴霧乾燥機は、Buchi Ltd.および Niro（例えば、Niro 製造による噴霧乾燥機のＰＳＤライン）により製造されている（米国特許第２００４／０１０５８２０号、米国特許第２００３／０１４４２５７号参照、）。

噴霧乾燥は、典型的には材料の約３％〜約３０重量％、例えば約４％〜約２０重量％、好ましくは少なくとも約１０重量％の固相含量（すなわち、薬剤および賦形剤）を用いる。一般に、固相含量の上限は、生成した溶液の粘稠度（例えば、ポンピング能力）および溶液中の成分の溶解度により制御される。一般的に、溶液の粘稠度により、生成した粉末生成物における粒子の大きさが決定され得る。

噴霧乾燥についての技術および方法は、Perry’s Chemical Engineering Handbook、第６版、R.H.Perry、D.W.Green ＆ J.O.Maloney 編、McGraw−Hill book co.（１９８４）および Marshall“Atomization and Spray−Drying”５０、Chem.Eng.Prog.Monogr.シリーズ２（１９５４）に記載されている。一般に、約６０℃〜約２００℃、例えば約９５℃〜約１８５℃、約１１０℃〜約１８２℃、約９６℃〜約１０８℃、例えば約１７５℃の引入れ温度で噴霧乾燥を実施する。一般に、約３０℃〜約８０℃、例えば約３１℃〜約７２℃、約３７℃〜約４１℃、例えば約６０℃の流出温度で噴霧乾燥を実施する。霧化流速は、一般に約４ｋｇ／時〜約１２ｋｇ／時、例えば約４.３ｋｇ／時〜約１０.５ｋｇ／時、例えば約６ｋｇ／時または約１０.５ｋｇ／時である。供給流速は、一般に約３ｋｇ／時〜約１０ｋｇ／時、例えば約３.５ｋｇ／時〜約９.０ｋｇ／時、例えば約８ｋｇ／時または約７.１ｋｇ／時である。霧化率は、一般に約０.３〜１.７、例えば約０.５〜１.５、例えば約０.８または約１.５である。

溶媒除去は、後続の乾燥工程、例えばトレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、室温前後〜約１００℃）、真空乾燥、電子レンジ乾燥、回転ドラム乾燥またはバイコニカル真空乾燥（例えば、室温前後〜約２００℃）を必要とし得る。

一態様では、固体分散体を流動床乾燥する。

好ましい製造過程では、溶媒は、揮発性溶媒、例えば約１００℃未満の沸点を有する溶媒を含む。いくつかの態様において、溶媒が、溶媒混合物、例えば揮発性溶媒の混合物または揮発性および非揮発性溶媒の混合物を含む。溶媒混合物を使用する場合、混合物は、１種以上の非揮発性溶媒を含み得、例えば、非揮発性溶媒は、約１５％未満、例えば約１２％未満、約１０％未満、約８％未満、約５％未満、約３％未満、または約２％未満の割合で混合物中に存在する。

好ましい溶媒は、化合物１が少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｇ、５０ｍｇ／ｍｌ、またはそれ以上）の溶解度を有する溶媒である。さらに好ましい溶媒は、化合物１が少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有するものを含む。

試験され得る溶媒の例には、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、氷酢酸（ＨＡｃ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびペンタンがある。共溶媒の例としては、アセトン／ＤＭＳＯ、アセトン／ＤＭＦ、アセトン／水、ＭＥＫ／水、ＴＨＦ／水、ジオキサン／水がある。２溶媒系では、溶媒は、約０.１〜約９９.９９％の範囲で存在し得る。いくつかの好ましい態様では、水はアセトンとの共溶媒であり、その場合水は約０.１〜約１５％、例えば約９％〜約１１％、例えば約１０％の割合で存在する。いくつかの好ましい態様では、水はＭＥＫとの共溶媒であり、その場合水は約０.１％〜約１５％、例えば約９％〜約１１％、例えば約１０％の割合で存在する。いくつかの態様において、溶媒溶液が３種の溶媒を含む。例えば、アセトンおよび水は、第３の溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＩ、ＤＭＳＯまたはＨＡｃと混合され得る。アモルファス化合物１が固体アモルファス分散体の一成分であるとき、好ましい溶媒は化合物１およびポリマーの両方を溶解する。適当な溶媒には、上記のもの、例えばＭＥＫ、アセトン、水、およびそれらの混合物がある。

粒子サイズおよび乾燥温度範囲に修正を加えることにより、最適な固体分散体を製造し得る。当業者には容易に理解できることであるが、粒子サイズが小さいと、溶媒除去が改良される。しかしながら、本発明者らは、小さい粒子は軽い粒子となり得るため、状況によっては、下流製造過程、例えば錠剤化に最適な固体分散体を提供できない場合もあることを見出した。高温では、化合物１の結晶化または化学的分解が起こり得る。低温では、十分な量の溶媒が除去され得ない。本発明における方法は、最適な粒子サイズおよび最適な乾燥温度を提供する。

一般に、粒子サイズは、Ｄ１０（μｍ）が約５未満、例えば約４.５未満、約４.０未満、または約３.５未満であり、Ｄ５０（μｍ）が一般に約１７未満、例えば約１６未満、約１５未満、約１４未満、約１３未満であり、およびＤ９０（μｍ）が一般に約１７５未満、例えば約１７０未満、約１７０未満、約１５０未満、約１２５未満、約１００未満、約９０未満、約８０未満、約７０未満、約６０未満、または約５０未満となるものである。一般に噴霧乾燥粒子のバルク比重は、約０.０８ｇ／ｃｃ〜約０.２０ｇ／ｃｃ、例えば約０.１０〜約０.１５ｇ／ｃｃ、例えば約０.１１ｇ／ｃｃまたは約０.１４ｇ／ｃｃである。一般に噴霧乾燥粒子のタップ密度は、１０タップについては、約０.０８ｇ／ｃｃ〜約０.２０ｇ／ｃｃ、例えば約０.１０〜約０.１５ｇ／ｃｃ、例えば約０.１１ｇ／ｃｃまたは約０.１４ｇ／ｃｃの範囲であり、５００タップについては、０.１０ｇ／ｃｃ〜約０.２５ｇ／ｃｃ、例えば約０.１１〜約０.２１ｇ／ｃｃ、例えば約０.１５ｇ／ｃｃ、約０.１９ｇ／ｃｃ、または約０.２１ｇ／ｃｃであり、１２５０タップについては、約０.１５ｇ／ｃｃ〜約０.２７ｇ／ｃｃ、例えば約０.１８〜約０.２４ｇ／ｃｃ、例えば約０.１８ｇ／ｃｃ、約０.１９ｇ／ｃｃ、約０.２０ｇ／ｃｃ、または約０.２４ｇ／ｃｃ、および２５００タップについては、０.１５ｇ／ｃｃ〜約０.２７ｇ／ｃｃ、例えば約０.１８〜約０.２４ｇ／ｃｃ、例えば約０.１８ｇ／ｃｃ、約０.２１ｇ／ｃｃ、約０.２３ｇ／ｃｃ、または約０.２４ｇ／ｃｃである。

特に他に記載がなければ、本明細書で示した構造はまた、その構造の異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を全て包含するものとする。したがって、本化合物の単一立体化学的異性体並びに鏡像体、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座）混合物も本発明の範囲内に含まれる。化合物１の互変異性体形態も全て本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物１は互変異性体として存在し得、それらは両方とも本発明の範囲内に包含される：

さらに、特に他に記載がなければ、本明細書で示した構造はまた、１個以上の同位体比率が高い原子の存在のみが異なる化合物を包含するものとする。例えば、式（Ｉ）（ここで、１個以上の水素原子が重水素またはトリチウムにより置換されているか、または１個以上の炭素原子が１３Ｃ−または１４Ｃ−の比率が高い炭素により置換されている。）で示される化合物も本発明の範囲内に含まれる。上記化合物は、例えば分析ツール、生物学的検定法におけるプローブ、または治療プロフィールが改善された化合物として有用である。

使用法、製剤化および投与
医薬上許容される組成物
本発明の別の特徴は、医薬上許容される組成物であり、これらの組成物は、本明細書記載の化合物のいずれかを含み、さらに所望により医薬上許容される担体、補助薬またはビヒクルを含んでいてもよい。ある種の態様において、これらの組成物は、所望によりさらに１種以上の追加的治療薬を含んでいてもよい。

また、本発明化合物のある種のものは、治療用の遊離形態で存在するか、または適切な場合、その医薬上許容される誘導体またはプロドラッグとして存在し得るものとする。本発明によると、医薬上許容される誘導体またはプロドラッグには、医薬上許容される塩類、エステル類、かかるエステルの塩類、またはそれを必要とする患者への投与時に、他に本明細書で記載している化合物、またはその代謝物または残基を直接的または間接的に提供し得る何らかの他の付加物または誘導体があるが、これらに限定はされない。

本明細書で使用している「医薬上許容される塩」の語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わず、ヒトおよび下等動物の組織と接触した形での使用に適切であり、妥当な便益／危険比と同一基準である塩類をいう。「医薬上許容される塩」は、受容者への投与時に、本発明の化合物またはその阻害剤的活性代謝物もしくは残基を直接的または間接的に提供し得る、本発明の化合物の非毒性塩またエステルの塩を包含する。

医薬上許容される塩類は当業界では公知である。例えば、S.M.Berge et al.は、J.Pharmaceutical Sciences、１９７７、６６、１〜１９頁で医薬上許容される塩について詳細に報告しており、それについては出典明示により援用する。本発明の化合物の医薬上許容される塩は、適切な無機および有機酸および塩基から誘導されたものを含む。医薬上許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸により形成されるか、または当技術分野で使用される他の方法、例えばイオン交換によるアミノ基の塩類である。他の医薬上許容される塩類には、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリル酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸塩などがある。適切な塩基から誘導された塩類には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩類がある。また本発明では、本明細書で開示している化合物の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水または油溶性または分散性生成物は、上記四級化により得られる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる医薬上許容される塩類は、適時、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸といった対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。

上記のとおり、本発明の医薬上許容される組成物は、医薬上許容される担体、補助薬またはビヒクルをさらに含み、本明細書で使用している通り、それらは、所望の特定用量形態に応じて、あらゆる溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１６版、E.W.Martin（Mack Publishing Co.、イーストン、ペンシルベニア、１９８０）は、医薬上許容される組成物の製剤化に使用する様々な担体およびその製造に関する公知技術を開示している。慣用的担体媒質が、例えば望ましくない生物学的作用を生じるか、または医薬上許容される組成物の他の成分（複数も可）と有害な形で相互作用することにより、本発明の化合物とは適合し得ないものである場合を除き、その使用は、本発明の範囲内に含まれるものとする。医薬上許容される担体としての機能を果たし得る材料のいくつかの例には、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸緩衝液、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蜜蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類、例えばラクトース、グルコースおよび蔗糖、澱粉類、例えばコーンスターチおよびジャガイモ澱粉、セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、粉末状トラガカントゴム、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス、油類、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油、グリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、エステル類、例えばエチルオレエートおよびエチルラウレート、寒天、緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の適合し得る非毒性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムがあり、また着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存剤および酸化防止剤も、調剤者の判断にしたがって、組成物中に存在し得る。

化合物および医薬上許容される組成物の使用
さらなる特徴として、本発明は、ＣＦＴＲが関与する状態、疾患または障害の処置方法を提供する。ある態様において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の欠損が関与する状態、疾患または障害の処置方法であって、本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えばニートまたは分散体における一成分として）を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳類に投与することを含む方法を提供する。

本明細書で使用している「ＣＦＴＲ介在性疾患」は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、ライソゾーム病、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、若干のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症およびシェーグレン病から選択される疾患である。

ある態様において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損症、例えばプロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質異常症、例えば家族性コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、ライソゾーム病、例えばアイセル病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、若干のポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、並びに海綿状脳障害、例えば遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症およびシェーグレン病の処置方法であって、上記哺乳類に、本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えばニートまたは分散体における一成分として）を含む組成物の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。

別の好ましい態様によると、本発明は、本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えばニートまたは分散体における一成分として）を含む組成物を上記哺乳類に投与する段階を含む、嚢胞性線維症の処置方法を提供する。

本発明によると、化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えばニートまたは分散体における一成分として）またはその医薬上許容される組成物の「有効量」は、上記で挙げた疾患のいずれかを処置するか、またはその重症度を軽減するのに有効な量である。

化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えばニートまたは分散体における一成分として）またはその医薬上許容される組成物は、上記で挙げた疾患の１個以上を処置するか、またはその重症度を軽減するのに有効な量および投与経路を用いて投与され得る。

ある態様において、本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えばニートまたは分散体における一成分として）またはその医薬上許容される組成物は、気道および気道以外の上皮の頂端側膜に残留ＣＦＴＲ活性を呈する患者において嚢胞性線維症を処置するか、またはその重症度を軽減するのに有用である。上皮表面での残留ＣＦＴＲ活性の存在は、当業界における公知方法、例えば標準電気生理学的、生化学的または組織化学的技術を用いて容易に検出され得る。上記方法は、インビボもしくはエクスビボ電気生理学的技術、汗または唾液Ｃｌ⁻濃度の測定、またはエクスビボ生化学的もしくは組織化学的技術を用いて細胞表面密度をモニターすることによりＣＦＴＲ活性を同定するものである。上記方法を用いると、残留ＣＦＴＲ活性は、異なる様々な突然変異について異型接合性または同型接合性である患者、例えば最も一般的な突然変異、ΔＦ５０８について同型接合性または異型接合性である患者から容易に検出され得る。

一態様において、本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えばニートまたは分散体における一成分として）またはその医薬上許容される組成物は、残留ＣＦＴＲ活性を呈するある種の表現型、例えばクラスIII突然変異群（損なわれた調節またはゲーティング）、クラスIV 突然変異群（伝導性の改変）、またはクラスＶ突然変異群（合成低下）に含まれる患者において嚢胞性線維症を処置するか、またはその重症度を軽減するのに有用である（Lee R.Choo−Kang、Pamela L.、Zeitlin、Type I,II,III,IV,and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy;Current Opinion in Pulmonary Medicine ６：５２１−５２９、２０００）。残留ＣＦＴＲ活性を呈する他の患者表現型は、これらのクラスの一つに同型接合性であるかまたはクラスＩ突然変異群、クラスII突然変異群、または分類されない突然変異群を含む、他のクラスの突然変異群と異型接合性である患者を含む。

一態様において、本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えばニートまたは分散体における一成分として）またはその医薬上許容される組成物は、ある種の臨床表現型、例えば、典型的には上皮の頂端側膜における残留ＣＦＴＲ活性の量と相関関係をなす中程度〜軽度臨床表現型に含まれる患者において嚢胞性線維症を処置するか、またはその重症度を軽減するのに有用である。上記表現型は、膵臓機能不全を呈する患者または特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患の診断が下された患者を含む。

要求される正確な量は、対象の種、年齢および全般的状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与方式などにより対象間で異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与し易く、投与量の均一性が保たれる単位用量形態で処方される。本明細書で使用している「単位用量形態」の語は、処置される患者に適切な薬剤の物理的に独立した単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日投与量は、信頼できる医学的判断の範囲内で、担当医により決定されるものとする。特定の患者または生物に特異的な有効量レベルは、処置されている障害および障害の重症度、使用されている特定化合物の活性、使用されている特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事療法、投与時間、投与経路、および使用されている特定化合物の排泄速度、処置の持続時間、使用される特定化合物と併用または同時使用される薬剤、および医学分野で公知の同様の因子を含む様々な因子により変動する。本明細書で使用している「患者」の語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。

本発明の医薬上許容される組成物は、処置されている感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経腸、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または滴液により）、頬側経路で、口腔または鼻スプレーなどとして、ヒトまたは他の動物に投与され得る。ある態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を達成するため、１日当たり対象体重に基づき約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで１日１回またはそれ以上の回数で経口または非経腸投与され得る。

経口投与用液体用量形態には、医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルがあるが、これらに限定はされない。活性化合物に加えて、液体用量形態は、当業界で常用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、補助薬、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、調味料および香料を含み得る。

注射可能調製物、例えば滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知技術にしたがって製剤化され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非経腸的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、好都合には滅菌固定油が溶媒または懸濁媒質として使用される。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含む低刺激の固定油が使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射可能液の製造に使用される。

注射可能製剤は、例えば、除菌フィルターでの濾過、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒質に溶解または分散され得る無菌固体組成物形態で殺菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。

本発明の化合物の効果を長引かせるため、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせるのが望ましい場合が多い。これは、水溶性が乏しい結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。また、化合物の吸収速度はその溶解速度に左右され、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態に左右され得る。別法としては、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより、非経腸投与化合物形態の吸収を遅らせる。注射可能デポー形態は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドで化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合および使用される特定ポリマーの性質によって、化合物の放出速度は制御され得る。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）がある。デポー形注射可能製剤はまた、身体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることにより製造される。

直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体であるため、直腸または膣腔で溶解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと本発明化合物を混合することにより製造され得る坐薬である。

経口投与用固体用量形態には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒がある。上記固体投与量形態では、活性化合物を少なくとも１種の医薬上許容される不活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、蔗糖、グルコース、マンニトールおよび珪酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖およびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、例えばグリセリン、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、投与量形態は緩衝剤も含み得る。

類似タイプの固体組成物はまた、上記賦形剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いるソフトおよびハードゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒の固体用量形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングにより製造され得る。それらは、所望により乳白剤を含んでいてもよく、それらが有効成分（複数も可）のみを、または優先的に腸管のある部分で、所望により遅延式で放出する組成を有し得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質および蜜蝋がある。類似タイプの固体組成物もまた、賦形剤、例えばラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどを用いるソフトおよびハードゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。

活性化合物はまた、上記で示した１種以上の賦形剤によるマイクロカプセル形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒の固体用量形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御型コーティングおよび製薬業界で公知の他のコーティングにより製造され得る。上記固体投与量形態では、活性化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば蔗糖、ラクトースまたは澱粉と混合し得る。上記投与量形態はまた、通常実践しているとおり、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、用量形態はまた緩衝剤を含み得る。それらは、所望により乳白剤を含み得、それらが有効成分（複数も可）のみを、または優先的に小腸管のある部分で、所望により遅延式で放出する組成を有し得る。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質および蜜蝋がある。

本発明化合物の局所または経皮投与用投与量形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチがある。滅菌条件下で、活性化合物を医薬上許容される担体および必要な保存剤または必要に応じて緩衝剤と混合する。眼用処方物、点耳薬および点眼薬もまた、本発明の範囲内に含まれるものとする。さらに、本発明は、身体への化合物の制御型送達という追加利点を有する経皮パッチの使用も包含する。上記用量形態は、化合物を適切な媒質に溶解または分散することにより製造される。また、吸収促進剤を用いることにより、皮膚への化合物の浸透を高め得る。速度制御膜を設けるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより速度は制御され得る。

本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、または形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えば、ニートまたは分散体における１成分として）またはその医薬上許容される組成物は、併用療法で使用され得るものであり、すなわち、形態Ａまたは形態Ｂまたはその医薬上許容される組成物は、１種以上の他の所望の治療薬または医学的処置と同時に、または先行して、または後続して投与され得る。併用体制で用いる治療の特定組合せでは、所望の治療薬および／または処置の適合性および達成するべき所望の治療効果を考慮するべきである。また、使用される治療薬は、同一疾患について所望の効果を達成し得る（例えば、本発明化合物は、同一疾患の処置に使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは異なる効果（例えば、副作用の抑制）を達成し得るものとする。本明細書で使用されている、特定疾患または状態を処置または予防するために通常投与される追加的治療薬は、「処置されている疾患または状態に適切である」ものとして知られている。

一態様において、追加薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明化合物以外のＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤から選択される。

本発明組成物中に存在する追加的治療薬の量は、唯一の有効成分としてその治療薬を含む組成物において通常投与される量を超えることはない。好ましくは、本発明で開示している組成物における追加治療薬の量は、唯一の治療活性成分としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。

本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、または形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えば、ニートまたは分散体における１成分として）またはその医薬上許容される組成物はまた、移植可能な医療装置、例えばプロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングする組成物に組み込まれ得る。したがって、本発明は、別の局面において、本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、または形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えば、ニートまたは分散体における１成分として）またはその医薬上許容される、本明細書クラスおよびサブクラスにおける組成物、ならびに上記の移植可能な装置のコーティングに適切な担体を含む移植可能な装置をコーティングする組成物を包含する。さらに別の局面において、本発明は、本明細書記載の化合物１の固体形態（例えば、形態Ａ、または形態Ｂ、またはアモルファス化合物１、例えば、ニートまたは分散体における１成分として）またはその医薬上許容される組成物、および移植可能な上記装置のコーティングに適切な担体を含む組成物によりコーティングされた移植可能な装置を包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能な装置の一般的製法は、米国特許第６０９９５６２、５８８６０２６および５３０４１２号に報告されている。コーティングは、典型的には生物適合性ポリマー材料、例えばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酪酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物である。コーティングは、所望により、組成物において放出制御特性を付与するためのフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切な保護膜によりさらに被覆され得る。

本明細書記載の発明についてさらに理解を深められるように、以下に実施例を示す。これらの実施例は、単に説明を目的としているものであり、いかなる意味にせよ本発明を限定するものとみなすべきではない。

実施例
方法および原材料
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣＱ１００Ｖ９.６ Build ２９０（TA Instruments、ニューキャッスル、デラウェア）を用いて、形態Ａ、形態Ｂおよびアモルファス化合物１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを集めた。温度をインジウムで測定し、熱容量をサファイアで測定した。３〜６ｍｇの試料を秤量してアルミニウムパンに入れ、１個のピンホールがあるリッドを用いてセットした。試料を２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度および５０ｍｌ／分の窒素ガスパージにより走査した。データをThermal Advantage Q SeriesTM バージョン２.２.０.２４８ソフトウェアにより集め、Universal Analysis ソフトウェアバージョン４.１Ｄ（TA Instruments、ニューキャッスル、デラウェア）により分析した。記録された数は単分析結果を表す。

熱重量測定（ＴＧＡ）
熱重量測定に使用されるＴＧＡＱ５００Ｖ６.３ Build １８９（TA Instruments、ニューキャッスル、デラウェア）により熱重量測定（ＴＧＡ）を実施した。温度をニッケルでキュリー点まで平衡させた。１０〜２０ｍｇの試料を２５℃から３５０℃まで１０℃／分の加熱速度で走査した。１０ｍｌ／分の窒素ガスバランスパージおよび９０ｍｌ／分の試料パージを用いた。データをThermal Advantage Q SeriesTM バージョン２.２.０.２４８ソフトウェアにより集め、Universal Analysis ソフトウェアバージョン４.１Ｄ（TA Instruments、ニューキャッスル、デラウェア）により分析した。記録された数は単分析結果を表す。

ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
形態Ａ、形態Ｂ、およびアモルファス化合物１のＸ線回折（ＸＲＤ）データを、HI−STAR ２次元検出装置および平型グラファイト製モノクロメーターを伴うＧＡＤＤＳ粉末回折計を備えた Bruker D8 DISCOVERで収集した。Ｋ□線照射でのＣｕシールＸ線管を４０ｋＶ、３５ｍＡで使用した。試料を２５℃のゼロ−バックグラウンドのシリコンウェハー上に置いた。各試料について、各々２つの異なる２□角度：８°および２６°で、２つのデータフレームを１２０秒で集めた。フレームデータをＧＡＤＤＳソフトウェアにより処理し、ＤＩＦＦＲＡＣＴ^ｐｌｕｓＥＶＡソフトウェアでマージした。

Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１）の合成：

２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル
アニリン（２５.６ｇ、０.２７５ｍｏｌ）および２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（６２.４ｇ、０.２８８ｍｏｌ）の混合物を、１４０〜１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥することにより、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステルを固体として得て、それ以上精製せずに次の工程で使用した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J＝13.6 Ｈｚ, 1H), 7.36−7.39 (m, 2H), 7.13−7.17 (m, 3H), 4.17−4.33 (m, 4H), 1.18−1.40 (m, 6H)。

４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
撹拌装置を備えた１Ｌの三口フラスコに、２−フェニルアミノメチレン−マロン酸ジエチルエステル（２６.３ｇ、０.１００ｍｏｌ）、ポリリン酸（２７０ｇ）およびホスホリルクロリド（７５０ｇ）を注いだ。混合物を７０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。残留物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥した。４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルを淡褐色固体として得た（１５.２ｇ、７０％）。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。

４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）に懸濁し、還流温度で２時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を２ＮのＨＣｌによりｐＨ４に酸性化した。生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空乾燥することにより、青白い固体として４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を得た（１０.５ｇ、９２％）。¹ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ₆) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, Ｊ＝ 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H)。

炭酸２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル
クロロ蟻酸メチル（５８ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、氷水浴で０℃に冷却しておいたジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（１０３.２ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１３９ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３.０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を一晩撹拌しながら、そのまま室温に温め、次いで、溶離液として１０％酢酸エチル−ヘキサン（〜４Ｌ）を用いてシリカゲル（約１Ｌ）により濾過した。濾液を合わせて濃縮することにより、黄色油状物として炭酸２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステルを得た（１３２ｇ、定量的）。¹ＨＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆) δ 7.35 (d, J＝2.4 Ｈｚ, 1H), 7.29 (dd, J＝8.5, 2.4 Ｈｚ, 1H), 7.06 (d, J＝8.4 Ｈｚ, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H)。

炭酸２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル
氷水浴中で冷却しておいた、濃硫酸（２ｍＬ）中の炭酸２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルメチルエステル（４.７６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、硫酸（２ｍＬ）および硝酸（２ｍＬ）の冷却混合物を滴下した。反応温度が５０℃を超えることのないように、滴下をゆっくりと行った。反応物をそのまま室温に温めながら２時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に加え、ジエチルエーテル中に抽出した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、炭酸２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物を淡黄色固体として得て（４.２８ｇ）、次の工程で直接使用した。

２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノールおよび２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール
炭酸２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルおよび炭酸２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェニルエステルメチルエステルの混合物（４.２ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶かした後、ＫＯＨ（２.０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、濃ＨＣｌを加えることにより、反応混合物を酸性化（ｐＨ２〜３）し、水およびジエチルエーテル間に分配した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１.３１ｇ、２段階にわたって２９％）および２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノールを得た。２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール：¹ＨＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−フェノール：¹ＨＮＭＲ (４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃) δ11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J＝2.5 Ｈｚ, 1H), 7.66 (d, J＝ 2.4 Ｈｚ, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H)。

５−アミノ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール
エタノール（７５ｍＬ）中の２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１.８６ｇ、７.４０ｍｍｏｌ）および蟻酸アンモニウム（１.８６ｇ）の還流溶液に、Ｐｄ−５重量％・活性炭（９００ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流温度で２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、濾液を合わせて濃縮することにより、灰色固体として５−アミノ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールを得た（１.６６ｇ、定量的）。¹ＨＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−d₆) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH₂), 1.27 (m, 18H); ＨＰＬＣ保持時間 2.72 分、10−99 ％ CH₃CN, ５分実施; ＥＳＩ−ＭＳ 222.4 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺。

Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中の４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３５.５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８５.７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、周囲温度でＥｔ_３Ｎ（６３.０ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均一になると、そのまま１０分間撹拌し、５−アミノ−２,４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（５０.０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物をそのまま周囲温度で一晩撹拌した。混合物は反応過程を通して不均一であった。酸が全て消費された後（ＬＣ−ＭＳ分析、ＭＨ＋１９０、１.７１分）、溶媒を減圧留去した。ＥｔＯＨをオレンジ色固体物質に加えるとスラリーが生成した。システムを真空下に置かずに、混合物を１５分間ロータリーエバポレーター(rotovap)（浴温６５℃）で撹拌した。混合物を濾過し、捕集された固体をヘキサンで洗浄することにより、ＥｔＯＨクリスタレート(crystalate)である白色固体を得た。スラリーが形成されるまで上記で得られた物質にＥｔ_２Ｏを加えた。システムを真空下に置かずに、混合物をロータリーエバポレーター(rotovapor)（浴温２５℃）で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を捕集した。この手順を合計５回実施した。５回目の沈殿後に得られた固体を一晩真空下に置くことにより、白色粉末状固体として８Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを得た（３８ｇ、５２％）。

ＨＰＬＣ保持時間３.４５分、１０〜９９％ＣＨ_３ＣＮ、５分実施；¹ＨＮＭＲ (４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d₆) δ 12.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J＝8.2, 1.0 Ｈｚ, 1H), 7.83−7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J＝7.7 Ｈｚ, 1H), 7.54−7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H); ＥＳＩ−ＭＳ 393.3 ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。

化合物１に関する特徴的なデータを以下に示す：

化合物１のＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。
化合物１に関する^１ＨＮＭＲデータを図２に示す。
化合物１のＤＳＣトレースを図３に示す。

形態Ａの製造
固体としての化合物１を２５０℃に加熱し、室温に冷却することにより、形態Ａを得た。化合物１に関するＤＳＣ自記温度記録図（図６参照）は、化合物において１９５℃の開始温度では溶融が起こり、２２０℃の開始温度では再結晶化が起こることを示す。

形態ＡのＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。
形態Ａに関するＤＳＣデータを図５に示す。
形態Ａに関するＴＧＡトレースを図６に示す。

形態Ｂの製造
粗化合物１は、２４時間還流しているアセトニトリル（２７倍容量）中ではスラリーであった。２４時間後、混合物を２０℃に放冷した。形態Ｂが、濾過により白色〜オフホワイト色物質として単離された。湿ったケーキをアセトニトリル（５倍容量）ですすぎ、恒量となるまで５０℃で真空乾燥することにより、形態Ｂを得た。

形態ＢのＸＲＰＤスペクトルを図７に示す。
形態Ｂに関するＤＳＣトレースを図８に示す。
形態Ｂに関するＴＧＡトレースを図９に示す。

単晶データを形態Ｂについて得、格子サイズおよびパッキングを含む結晶構造に関するさらなる詳細が提供された。

結晶製造：
１ｇの化合物１を、１０ｍｌのイソプロパノールアセテートに加えた。懸濁液を加熱し、３時間６０℃で放置した。懸濁液を室温に冷却し、そのまま一晩撹拌した。懸濁固体を濾過し、イソプロパノールアセテートで洗浄した。集めた固体を室温で真空乾燥した。３００ｍｇの乾燥固体を５ｍｌの１０％酢酸エチル水溶液に溶かした。溶液を１０分間７０℃に加熱した後、室温に冷却した。時間経過に伴い、結晶はバイアル中で生長した。

実験：
形態Ｂの単晶を、MicroMount ループに載せ、シールした銅Ｘ線管および Apex II ＣＣＤ検出器を備えた Bruker Apex II 回折計の中心に置いた。最初に、４０フレームの３セットを集めて、予備的単位格子を測定した。それに続いて、１５スキャンおよび６０８４フレームからなる完全データセットを得た。データ収集を１００Ｋで実施した。Bruker AXS からの Apex II ソフトウェアを用いて、データを集中処理およびスケーリングした。集中処理およびスケーリングの結果、７５２８の反射データを得、そのうち３０７１はユニークであった［Ｒ（int）＝０.０４６６］。ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアを用いて、空間群Ｐ２_１における直接的方法により構造を分解した。同じくＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアを用いて、Ｆ^２でのフル−マトリックス最小二乗法により精密化を行った。３７５のパラメーターを合わせて精密化で用いることにより、８.１９の対パラメーター反射比を得た。最終精密化により、０.０（３）のFlack パラメーターを有するキラル構造が得られた。最終精密化指数はｗＲ２＝０.１２４２およびＲ１＝０.０６６３（Ｉ＞２シグマ（Ｉ）の反射データについてはｗＲ２＝０.１１３７およびＲ１＝０.０４８２）であった。

形態Ｂの立体配座図を図１０に示す。

等価原子を得るために対称変換を使用：

形態Ｂからのアモルファス形態の製造
この方法では、下記の条件下で Buchi スプレードライヤーを用いた。
入口温度設定点：１３０℃
出口温度（開始時）５５℃
出口温度（終了時）：５８℃
窒素圧：１２０ｐｓｉ
吸引装置：１００％
ポンプ：４０％
フィルター圧：１１ｍｂａｒ
冷却器温度：１０℃
実行時間：１５分
収率：８６.５％
２４時間２５℃真空中で乾燥。
４ｇの形態Ｂを、上記条件下で８６.４ｇのアセトンおよび９.６ｇの水に溶解した。実行時間は１５分であった。生成物を２４時間にわたって２５℃で真空乾燥することにより、アモルファス形態を生成した。

アモルファス形態のＸＲＰＤスペクトルを図１１に示す。
アモルファス形態に関するＴＧＡトレースを図１２に示す。
アモルファス形態に関するＤＳＣトレースを図１３に示す。

化合物１の種々の固体形態のＰＫおよび溶解度
結晶形態Ｂ、８５％アモルファス化合物１および化合物１のＨＰＭＣＡＳ固体分散体の生物学的利用能をラットで評価することにより、下記表Ａに示す結果を得た。これらの化合物形態を、０.５％メチルセルロース／０.５％ＳＬＳ／９９％水を含むビヒクルによる経口懸濁液で投与した。様々な固体形態の生物学的利用能を、化合物１の多成分ＩＶ溶液の場合と比べて評価した。結晶性多形Ｂの生物学的利用能は、アモルファス物質に関する６１〜９５％および固体分散体に関する１０９〜１１１％と比べて、３〜６％であった。ＦａＳＳＩＦでは、結晶性多形Ｂは、１.０μｇ／ｍｌの実測溶解度を有し、８５％アモルファス物質は、６７.４μｇ／ｍｌの溶解度を有する。結晶性物質は、ＰＥＧ溶液として投与したとき、６７〜７４％の生物学的利用能を示したことから、吸収が溶解度制限されていることがわかる。

化合物１のＸ線粉末回折パターンである。化合物１の^１ＨＮＭＲスペクトルである。化合物１のＤＳＣトレースである。形態ＡのＸ線粉末回折パターンである。形態ＡのＤＳＣトレースである。形態ＡのＴＧＡトレースである。形態ＢのＸ線粉末回折パターンである。形態ＢのＤＳＣトレースである。形態ＢのＴＧＡトレースである。単晶Ｘ線解析に基づいた、形態Ｂの配座を示した図である。アモルファス形態のＸ線粉末回折パターンである。アモルファス形態のＴＧＡトレースである。アモルファス形態のＤＳＣトレースである。

Claims

アモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む固体分散体。
該固体分散体が、４０％未満の割合で結晶性Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む、請求項１記載の固体分散体。
界面活性剤、ポリマー、または不活性の医薬上許容される物質をさらに含む、請求項１〜２のいずれか１項記載の固体分散体。
ポリマーをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の固体分散体。
ポリマーを含み、該ポリマーが１種または２種以上の水溶性ポリマーまたは部分水溶性ポリマーである、請求項１〜４のいずれか１項記載の固体分散体。
該ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリメタクリレート、β−シクロデキストリンまたはビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の固体分散体。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドが、ポリマーの存在下でなくてもアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドに対して改善された物理的または化学的安定性を有する、請求項１〜６のいずれか１項記載の固体分散体。
該固体分散体が、ニート（純）のアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する、請求項１〜７のいずれか１項記載の固体分散体。
該ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の固体分散体。
該ポリマーが、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の固体分散体。
該ポリマーが、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の固体分散体。
該ポリマーが、１０重量％〜８０重量％の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の固体分散体。
該ポリマーが７０重量％未満の量で存在する、請求項１２記載の固体分散体。
該ポリマーが５０重量％の量で存在する、請求項１３記載の固体分散体。
該ポリマーが４９.５重量％の量で存在する、請求項１３記載の固体分散体。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドが、１０重量％〜８０重量％の量で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項記載の固体分散体。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドが、７０重量％未満の量で存在する、請求項１６記載の固体分散体。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドが、５０重量％の量で存在する、請求項１７記載の固体分散体。
界面活性剤をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項記載の固体分散体。
該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１９記載の固体分散体。
該界面活性剤が０.１〜５％の量で存在する、請求項１９〜２０のいずれか１項記載の固体分散体。
該界面活性剤が０.５％で存在する、請求項１９〜２１のいずれか１項記載の固体分散体。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの少なくとも８０重量％がアモルファス形態である、請求項１〜２２のいずれか１項記載の固体分散体。
該固体分散体が噴霧乾燥により得られる、請求項１〜２３のいずれか１項記載の固体分散体。
固体分散体としてのアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む医薬組成物。
ポリマーをさらに含む、請求項２５記載の医薬組成物。
ポリマーを含み、該ポリマーが１種または２種以上の水溶性ポリマーまたは部分水溶性ポリマーである、請求項２６記載の医薬組成物。
該固体分散体が、ニートのアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのガラス転移温度よりも高いガラス転移温度を有する、請求項２６または２７記載の医薬組成物。
該ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリメタクリレート、β−シクロデキストリンまたはビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）である、請求項２６〜２８のいずれか１項記載の医薬組成物。
該ポリマーがＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳである、請求項２６〜２９のいずれか１項記載の医薬組成物。
該ポリマーがＰＶＰ／ＶＡである、請求項２６〜２９のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド、ポリマーおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む固体分散体。
該ポリマーが酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である、請求項３２記載の固体分散体。
該ポリマーが、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）である、請求項３２記載の固体分散体。
請求項３２〜３４のいずれか１項記載の固体分散体を含む医薬組成物。
Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス固体分散体（ここで、該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、医薬組成物の３０〜７５ｗｔ／ｗｔ％を構成する）、
ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳからなる群から選択される１種以上のポリマー（ここで、該ポリマーは、医薬組成物の３０〜７５ｗｔ／ｗｔ％を構成する）、および
界面活性剤（ここで、該界面活性剤は、医薬組成物の０.２５〜１ｗｔ／ｗｔ％を構成する）
を含む、医薬組成物。
該ポリマーがＨＰＭＣＡＳである、請求項３６記載の医薬組成物。
該ポリマーがＨＰＭＣである、請求項３６記載の医薬組成物。
該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項３６〜３８のいずれか１項記載の医薬組成物。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドが医薬組成物の５０ｗｔ／ｗｔ％を構成し、該ポリマーがＨＰＭＣＡＳであって、医薬組成物の４９.５ｗｔ／ｗｔ％を構成し、そして該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであって、医薬組成物の０.５ｗｔ／ｗｔ％を構成する、請求項３６〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物。
Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス形態の製造方法であって、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを噴霧乾燥することにより、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス形態を得る工程を含む方法。
Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドおよび適当な溶媒を合わせることにより混合物を形成し、次いで混合物を噴霧乾燥することにより、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドのアモルファス形態を得る工程を含む、請求項４１記載の方法。
該混合物が、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドおよび適当な溶媒の溶液である、請求項４１記載の方法。
該適当な溶媒がアセトンまたはＭＥＫを含む、請求項４１〜４３のいずれか１項記載の方法。
該適当な溶媒が溶媒の混合物を含む、請求項４１〜４４のいずれか１項記載の方法。
該溶媒が、アセトンおよび水の混合物またはＭＥＫおよび水の混合物を含む、請求項４１〜４５のいずれか１項記載の方法。
該溶媒混合物中の水が１０重量％の割合で存在する、請求項４１〜４６のいずれか１項記載の方法。
ａ）Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド、ポリマーおよび溶媒を含む混合物を形成する工程、および
ｂ）該混合物を噴霧乾燥することにより、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む固体分散体を形成する工程
を含む、請求項４１〜４７のいずれか１項記載の方法。
該混合物が、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド、ポリマーおよび溶媒からなる溶液を含む、請求項４８記載の方法。
該ポリマーがＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳから選択される、請求項４９記載の方法。
該ポリマーがＰＶＰ／ＶＡである、請求項４９記載の方法。
該ポリマーが、固体分散体中、３０重量％〜７０重量％の量で存在する、請求項４８〜５１のいずれか１項記載の方法。
該混合物が界面活性剤をさらに含む、請求項４８〜５２のいずれか１項記載の方法。
該界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である、請求項４８〜５３のいずれか１項記載の方法。
該溶媒がアセトンを含む、請求項４８〜５４のいずれか１項記載の方法。
該溶媒がアセトンおよび水の混合物を含む、請求項４８〜５５のいずれか１項記載の方法。
該溶媒が、０％〜２０％の割合で水、および７０％〜１００％の割合でアセトンを含む、請求項４８〜５６のいずれか１項記載の方法。
請求項４８〜５７のいずれか１項記載の方法にしたがって製造される固体分散体。
哺乳類におけるＣＦＴＲ介在性疾患の処置に用いるための、請求項１〜２４のいずれか１項記載のアモルファスＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む固体分散体を含む医薬。
追加的治療薬をさらに含む、請求項５９記載の医薬。
ＣｕＫアルファ放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンにおいて５.０および１５.６度での１個以上のピークを特徴とする、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク７.８を特徴とする、請求項６１記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク８.５を特徴とする、請求項６１〜６２のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク９.２を特徴とする、請求項６１〜６３のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク９.９を特徴とする、請求項６１〜６４のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク１１.９を特徴とする、請求項６１〜６５のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク１２.６を特徴とする、請求項６１〜６６のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク１３.９を特徴とする、請求項６１〜６７のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク１４.９を特徴とする、請求項６１〜６８のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク１６.５を特徴とする、請求項６１〜６９のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク１８.１を特徴とする、請求項６１〜７０のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク１８.５を特徴とする、請求項６１〜７１のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク２０.７を特徴とする、請求項６１〜７２のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク２２.０を特徴とする、請求項６１〜７３のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク２３.５を特徴とする、請求項６１〜７４のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク２５.３を特徴とする、請求項６１〜７５のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク２８.０を特徴とする、請求項６１〜７６のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク２９.４を特徴とする、請求項６１〜７７のいずれか１項記載の結晶形態。
該Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態が、さらに後続ピーク３０.９を特徴とする、請求項６１〜７８のいずれか１項記載の結晶形態。
請求項６１〜７９のいずれか１項記載のＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態であって、以下の図４に示されるＣｕＫアルファ放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態。
請求項６１〜８０のいずれか１項記載のＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態、および医薬上許容される補助薬または担体を含む医薬組成物。
請求項６１〜８０のいずれか１項記載のＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態の製造方法であって、Ｎ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを２５０℃に加熱し、次いで室温に冷却する工程を含む方法。
哺乳類におけるＣＦＴＲ介在性疾患の処置に用いるための、請求項６１〜８０のいずれか１項記載のＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの結晶形態を含む医薬。
追加的治療薬をさらに含む、請求項８３記載の医薬。
請求項６１〜８０のいずれか１項記載のＮ−［２,４−ビス（１,１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドおよび医薬上許容される担体を含む、医薬パッケージまたはキット。
該疾患が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠乏症を含む凝血−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性コレステロール血症を含む脂質異常症、１型カイロミクロン血症、無β−リポタンパク血症、アイセル病／偽ハーラー症候群を含むライソゾーム病、ムコ多糖症、サンドホッフ／テイ−サックス病、クリグラー−ナジャー症候群II型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(myleoperoxidase)欠損症、原発性上皮小体機能低下症、メラノーマ、グリカン糖鎖異常(glycanosis)ＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性(neurophyseal)ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病、アルツハイマー病を含む神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺(plasy)、ピック病、ハンチントン病を含む若干のポリグルタミン神経障害、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核(dentatorubral)・淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、並びに遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病を含む海綿状脳障害、ファブリー病、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、角膜乾燥症およびシェーグレン病から選択される、請求項５９または８３記載の医薬。
該疾患が嚢胞性線維症である、請求項８６記載の医薬。