PT108370B

PT108370B - Processo de preparação de brometo de aclidínio

Info

Publication number: PT108370B
Application number: PT10837015A
Authority: PT
Inventors: Mendes Zita; Carina Constantino Ana; Cacela Constança; Santos Bruno
Original assignee: Hovione Farm S A
Priority date: 2015-03-30
Filing date: 2015-03-30
Publication date: 2018-10-25
Also published as: CN108112252A; CA2980665A1; EP3277679A1; US10087177B2; CA3165243A1; IL254712A0; JP2022160667A; AU2016240289B2; JP7124035B2; CN108112252B; JP2021020965A; JP2018510189A; JP2020143160A; US10590124B2; US20180362523A1; AU2016240289A1; PT108370A; US20180105517A1; WO2016156836A1

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A UM PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE ACLIDÍNIO, EM PARTICULAR O BROMETO DE ACLIDÍNIO. A INVENÇÃO TAMBÉM DIZ RESPEITO A UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO ACLIDÍNIO NA FORMA DE UM PÓ SECO, DE UMA SOLUÇÃO OU DE UMA SUSPENSÃO.

Description

Descrição

Processo de preparação de brometo de aclidínio preparação de

-3p.i.

3. ao sais

Em que:

orne t.

um sa amónio auatern brometo de aciidinio é um pó cristalino branco a esbranquiçado. A forma actíva é o isómero R tendo o isómero .S pequena afinidade para os receptores musoa^:.r£n.ico's in vitro e W e f o 11 o 11 mi ta c; o sobre a b ronco constrição i n d u z i da pela acetilcolina, 0 medicamento é formulado como um pó para inalação, constituído por uma mistura: de brometo de aciidinio micronizadc e o-lactose mono-hidratada.

C brometo de Aciidinio é um antagonista muscarínico e está c orne r c i ai me nte d ispο η ϊ ve1 o óm o s ή ornes deBretaris Ge nuair (Estados-Membrós da UE), de Tudórza Aressair (EUA e Canadáj e Ekiira Genualr (UK·,

Este composto, bem como um processo para o seu fabrico é descrito em WO 01/0411.8. Posterlormente, um processo melhorado foi descrito: no documento WQ2008 / 009397 bem como no artigo J.Med.Chem. 2009, 52, 5076-5092.

O processo de brometo aciidinio descrito no documento WO 01/04118 tem duas desvantagens principais:

* A utilização de um reagente potencialmente genotóz.ico ~ brometo de 3- fenoxi propilo, bem como um grande excesso deste reagente - 5 equivalentes ♦ Um tempo de reação muito longo - 72 horas.

processo descrito no documento W02Q08 / 009397 tem por objestivo superar estas desvantagens através da utilização de grupos: específicos de solventes, reduzindo a quantidade de brometo de 3- fendxipropilQ e controlando o conteúdo deste reagente no produto final.

E s t e p r o c e s s o reduz : o t empo de r éa cçã o a 8 ho r a s, u t i 1.i z a ud o um solv e nte aspeeí ff co fcetonas ou éteres cl c11co s que têm um p o n t o de e b u lição en t r e S Q ° C e 210 ° C) , usando a o- me smo: tempo: uma quantidade reduzida do reagente brometo de 3~ f e η o x i p r o p i lo:.

No entanto, tende em. conta que os solventes considerados têm. pontos de ebulição: entre 50% e 210%, a temperatura da_:receção, em alguns^ casos, deve ser extremamente elevada, o que traz desafios operacionais adicionais para o processo.

ESTADO DA TÉCNICA

Desenvolvem.os agora: um processo que produz consistentemente o p r o du t ç des e j a do c om e levado g r a u: d e p u r e z a qu ím i c a, ma lo r do quê 9 9, C %, de p ré fé r ênc ia m a i o r quê: 99,51, e uma: forma polimórfica consistente, ao mesmo tempo que minimiza ou: elimina as desvantagens acima descritas.

De acordo com a presente inven	ção, é apresentado um processo
para a preparação de (3R)	-3- [2-hidraxi (d i-2 -1i e n i1;
acetóxil -1- {3-fenaxipropil	} ~ 1 -a zoniab 1cio 1o [2.2, 2]

octano {brometo de aclidiniol por reacçao de 1azabiciclo [2.2.21 ocr.a-3-il hidroxi (di-2-tienil) acetato com brometo de :3:-fenoxipropilo, er que a reaoçâo tem lugar num solvente ou mistura de solventes que são seleceionados a

partir do grupo das amidas e

/ ou solventes com um grupo

sulf óxido».

Num outro aspecto,: a presente	invenção apresenta um brometo
a c l i dl n i o cristal. i n o ca r a c t e r;	L :z ado p or um p a dr a o de X ΰ P D com.
p 1 c o s a 7, 7 i t!. 2 ⁰ 2 8, 1Q, 4 ±	02 ° 2 Θ, 13,2 -t.....Q:. 2 ° 20, 13,8
i C.2* 2Ό, .19,9 ± :0.2^o /8,2	0,3 i 0.2° 28, 20,8 i 0.2° 2 0,
24,2 t 0.2° 2Θ, 25,7 f 0.2° 2	a, 26,1 ± 0.2° 20, 2 9, 2 ± 0.2°

2Θ, 30,8 1 0,2° 20.

Num nutro aspecto, a presente

invenção apresenta uma mistura

de brometo de açlidinio orlstalino e amorfo, opcionalmente, obtido: de acordõ com o processo aqui descrito, caracterizado por um padrão de XRPi como apresentada na figura 7.

Num outro aspecto, a presente:	Invenção apresenta um. processo
de preparação de brometo de	a c11dln io, preces sα e s se que

compreende a secagem: de uma solução de brometo de aclídíriio num. solvente ou numa: mistura de solventes, de preferência por secagem. por atomização.

Num outro aspecto, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica compreenderão um sal f a. r ma c eut i ç ame n. te......a c ei t ave 1......d e.......acl. id in i o,.......de......p r e f e rê n cia bromei o de.......a c 1 idlnio, tal como.......de sor i to e um exclui e n.t e farma c e u 11 eámen te a c e i t á ve 1,. R r e f e ré ή c 1 a 1 m e n t ê, o b r orne t o de

acli dini o descrito.	éproduz	ido de acordo com	o processo
Num	outro	aspecto,	a presente invenção	SPrSSGutcl i	: remeto
ci O 1	idlnio,	como aqui	descri t o, o u b romet o	de aclidlnio	obt. ido
de	acordo	com o pr	acesso tal como aqu.i	revelado;	íSíUssíUmã::

composição farmacêutica que compreende brometo de ael.idínio como aqui descrito: para uso em medicina, de preferência, para utilização no tratamento de: doença pulmonar obstrutiva crónica (D?OC).

A preparação do brometo de áclidínlo envolve uma reacção de t r an s e s^: t é r 1: f i c a ç. ã o : entre 3 R -...........qu í n u c f di no1 (ou 1 -glicolato (ou MDÍG) :(111) para produzir N-despropílaclidínio (ou 1 -a zabiciclo (2 >. 2.2 ] oct a~ 3— ii hidroz i (dl - 2tieniljacetato)(IV:, seguido da reacção de N~ despropilaclidínio : com brometo de 3--fencxipropilc (V) (reacção de quaternização) para sintetizar brometo aclidínio (Esquema 1).

hidrcíxi (di- 2 - vieniijíiCôtatç

(/íVAchdMÚora Bromuic

Na reacção de transesterificação pode ser utilizada uma variedade d®_: bases, entre outras:: K2CO3, metóxid© de sedio, et óxido de só d c o, ter c ~butox ido de s ódi o, triazabiciclódécene (TSD; e 1, 8~dlazabiciolo (5.4. Oj undec7-ene (DBU).

Ao usar um solvente diferente ou uma mistura de solventes na reacção de quatemização, o processo do presente invenção: permite ultrapassar as desvantagens: da técnica anterior ao levar a cabo a reacção a uma temperatura abaixo de 100 * C, ou seja, a temperaturas próximas: de temperatura ambiente, ma is......p r e f er e nc la. 1 me n te a t empe ra. t u r as de 20 a......30 ° C, de preferência a uma_: temperatura cerca de 30 ° C.

Surpreendentemente, o tempo de reacção é menor que 8 heras, de preferência menor que 6 horas?, mais pref erencialmente inferior a 4: horas, e a quantidade de reagente genotóxico utilizado é: de preferência mantida na gama entre 1,2 a 2,0 s aqui va.1 en tes mo 1 ares .

solvente escolhido pode ser um solvente com um grupo sulfóxido_f pref erenciaImente dímeti 1 s u 1 f ôxido (DMSQ:} , díetilsulfõ.xido, óu qualquer um dos solventes dó grupo amida, de preferência dimet ilformamida ÍDMF}, idimetilacetamida) DMA, ou misturas destes solventes.

Uma......outra vantagem da reacç-ã o de qua t e ai ração de s c ri t a é que o produto sólido assim obtido pode ser micronlzado para atingir a gama de tamanho de partícula desejado, por exemplo, uma distribuição de tamanho de partícula adequado para 1na1aça o.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS ^itggggggggggg: ggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggggg

Figura. 1- mostra ò difraçtograma de raio-X de uma forma cristalina anidra de brometo aclídínio.

Figura 2 - .mostra a Microscopia E.lectronica de Varrimento 25 (SEM) do produto com partículas apresentando uma forma em placas.

Figura 3	- mostra a Microscopía. Electróniça. de: Varrimento
(SEM) do	produto com partículas que apresentando uma forma

Figura 4	- mostrã a MicroscOpiã Eiêcttónica de Varrimento
	prcsduto com partícu las a p resentando uma: f ©rma em:

agulhas de tamanho pequeno.

Figura 5	- mestra a Airálise Termogravimétrica do brometo de
aclidínic	) anidro
Figura 6	-mostra uma ca 1© r ime t r ía: d e va r r i me n t o d i f e r e n c i a 1
(DSC) de	brometo de aclidinio anidro.

E i g ur a 7 -.-.... mos t. r a.....o d i f r a c tograma de r a_:i ο -X de uma mi st. ura de brometo de aclidinio cristalino e brometo de aclidinio amorfo obtida por secagem por atoeinação.

Figura 8 - mostra a Micxoscopia Slectrónica de Varredura (SEM) do produto após a microniração

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção diz respeito a um. processo para a_: preparação de

(3Rj -3

[l-hidroxi (di-2-tienil) acetoxi] -1- (3-

ootano por reaoção de fenox iprop i1 j -1 -azonlabiciclo ['2_:. 2.2] l-azabiciolõ [2.2.2 j octa-3~il hidroxi (dl-2-tienil) acetato com brometo de 3~fenoxiproprlo, em. que â. reacção tem lugar do grupo das arnídas e / ou outros: solventes ou mistura de solventes com um grupo sulfôxido, a: uma temperatura abaixo do seu ponto de ebulição. Ά 1 emperatura de reacção é inferior a 100° C, de preferência inferior a 50° C, e preferencialmente a temperatura de reacção é cerca de 3G° C.

De preferência, a reacção realiza:-se sob um fluxo de um. gás inerte adequado, um gás inerte seco, de preferência sob um f 1 uxo de a zoto seco·, n ê 1 i o ou uma mistura dos mesmos.

Preferencialmente, a. reacçâo tem lugar a uma. pressão abaixo d a p r é s s ão a t.mo s f ê.ti ca. 1 pr s s sã o a t mo s f é r 1 ç a n o rma 1 é 10132 5 Pa (equivalente a 76OmmHg), e de preferência a pressão é inferior a este valor. Alternatívamente, a pressão: pode ser inferior à g r e s são a t.mo s f o ri ca...........amb i en te, tendo em consideração: o local em que a re-acçã» está, a ter lugar., removido da mistura reaçcional.

De preferência, o solvente da reacçâo é: DMF ou uma mistura de solventes contendo DMF, DM A t>u uma mós tu rã de solventes contenda o DMA, DMSO ou uma mistura de solventes contenda DMSO. 0 solvente preferido é a DMSQ au uma mistura de solventes contendo DMSO.

Pôr exemplo, quandô: DMSO é usado como solvente a pureza do brometo de âclídinío obtida é superior a 99,5%, sem necessidade de qualquer passo de cristalização. Para outros solventes um passo de cristalização pode ser necessário a fim de alcançar o grau de pureza desejado.

Preferencialmente, o processo da presente invenção ê tal que a razão dos equivalentes molares de brometo de 3fenoxiprop.il o r ela t i vament e a oct a --3~ i 1 hidroxí (dí -2-t íenil) a 2,0, de preferência de 1,5 a cerca de 1,8.

{3R) -l-azabioiclo [2,2,2] acetato está na gama de 1, 2 2.0, ma is pre fe r e no 1 a1ment e conteúdo da impureza gerotóxica: brometo de 3fenoxípropilo, r.c produto fínal é sempre inferior a 500 ppm:, mais preíerenaiaImente abaixo de 20Q ppm.

Preferenoialmente, >0 processo da presente invenção tem um tempo total de Lreacção inferior a 8 horas. Mais preferencialmente, e tempo de reacção não é superior a 6 horas e mais preferenciaImente não é superior a 4 horas.

0 processo da	presente invenção pode, se desejado, ainda
compreender o	passo de purificação de brometo aclinidio por
dissolução do	produto em DMSO (ou outro solvente apropriado)
e utilizando	acetonitrilo (ou outro solvente apropriado)

como co-solvente para precipitar o produto purificado.

Preferencialmente no processo descrito na presente invenção, o brometo de aciidínio obtido é cristalino.

Preferencialmente no processo descrito, o brometo do

a c I í d 1 n í o o b t

ido é uma mistura de material cristalino e

amorfo.

preferencialmente no processo descrito nesta invenção.

obtém-se uma

forma cristalina de brometo aolídinio. Esta

forma é caracterizada por o padrão de X.RPQ^: do pó representado

na figura 1 e	tendo picos de difracçâo caracterlsticos a 7,7
±: 0.2^a 20, 10	,4 i 0.2° 2Ó_:, 13,2 1 0.2* 20, 13,8 1 0.2* 28,

19,9 ± 0.2* 28 , 20,3 f Q.2* 28, 20,8 i 0.2* 20, 24,2 ± 0.2*

28, 25, 7 t0.2 ^a20, 26,1+ 0.2° 20,20 +1.2° 28, 10,8 ±

Esta forma cristalina pode ser obtida_: com diferentes hábitos cristalinos e mõrfolooias.

Esta forma cristalina de brometo de aciidinlo anidro é, preferencxalmente, caracter.izada_: por não apresentar nenhuma perda de peso por TGA, e também,· caracterizada por um termograma de DSC com um pico endotérmico: a 228°C.

Noutro.....aspe c t o, a.....f o. rma.....c r i s t a. 1.1 n a.....de.....b remeto; d e a c 1.1 d í n 1 o a n 1 d r o o b t ida p o d e.....conter uma peq u e n a quan 11 da de d e bromei o

Preferencialmente, a quantidade de produto amorfo ê inferior a 20%: em peso, e mais preferencíalmente menos do que 10:% em peso e ainda mais preferencialmente menos dp que 5% em peso. A percentagem, em peso é expressa relativa á quantidade total de material í;||||||||||||||||||||||||||||||||||||||;|||||||||||

Foram observadas diferentes morfologias, quando a técnica de cristalização anti- solvente foi realizada. As partículas apresentam uma forma de cristais em placa como se mostra na F'ig.2~ análise por Microscopia Electrónica de Varrimento 10 (SEM) .

cristalizar o produto, as partículas obtidas tem uma forma cubica, egmo mostra a Fig.3.

E, quando a cristalização ê realizada por arrefecimento da mistura reaccíonal, .a morfologia do produto é constituídá por partículas em forma de agulhas: paralelas muito pequenas, como mostra a Fig.4.

Q brometo de a cl i d í ni o c r is t a i 1 π o a n idr o obtido: de a c p r do com o processo aqui descrito é adicionalmente caracterizado por não apresentar qualquer perda de peso até a fusão, com decomposição que é visível na Fig. 5 - análise

O brometo de aclidínio cristalino anidro è ainda caracterizado por um termpgrama de Calorimetria de Varrimento .Diferencial (DSC) - Fig. 6 - apresentando uma única transição endotérmica, a uma temperatura de início da transição do 2?7°C. Esta transição corresponde a fusão da forma cristalina.

A invenção também apresenta um processo para obter saio aclidínio, de preferência brometo de aclidínio, por secagem de uma solução do sal de aclidínio num solvente ou, numa mistura de solventes por liofilização ou secagem por atomização ou por outro método de secagem adequado. Pref ere rio ia 1 mente, o passo de secagem é um passo de secagem por atomi: z a ç ao.

Preferenoiaimnte, o solvente ou uma mistura de solventes usados são seleccionados a partir de solventes com um grupo sulfóxido. De preferência, a referida mistura contém DMSQ © mais preferenaialmehte o solvente è DMSO.

Quando.......o passo de.......secagem é um processo de secagem cor ;aÍõli;i:apldilBl:|:Ípdlt;bl)õbi)i;dÍlBóBãÍ:ÍêÍl:Í:Í£)lÍÍÍ:il:Ólliêi)Í|t:ã(lihõ; com um teor pequeno de produto amorfo, puro amorfo ou amorfo com um: teor pequeno: de uma forma cristalina ou uma mistura de solido amorfo: e formas cristalinas em diferentes proporções.

::ÊllBÍÍ:Í:ã:Çt:ÕÍÍ:ÍBálOÍ:ÍêlÍl:t:ãdÕlfnlllEÍ:gl:lllÍ:|r:Ílêh:flllÚm:af:BíOÍ:ÍÍ:ã:: amorfo que é: obtida por um processo de secagem por aionização.

A invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica Compreendendoâclrdinio,depreferênciasobaformadêum pó, s o 1 ução seca ou suspensão de um s a 1 f a rmacê u 11 c o· aceitável, que pode por exemplo ser anidro, um hidrato ou um solvato, tal como descrito, em mistura com um exoipiente farmacêutico, de preferência, um veículo anidro.

Pref erencialmente, o sal farmaceuticamente^: aceitável é o

Preferencialmente, o veículo farmacêutico aceite é a lactose o u α - I a c tos e mórí o - h i d r a t a da .

A invenção também apresenta uma composição farmacêutica. tal como aqui descrito> para 1na 1 ação compr e endendo um sal de aclidinio sob a forma de um pó, solução seca ou suspensão farmaceuticamente aceite tal como: descrito no presente doçumen t ο ο α o b t i d opor um p r c cesso t a 1 ccnc a q u 1, de s ç r i to, em conjunto com um. excipiente farmaceuticamente aceite .

Preferencialmente, a composição farmacêutica é uma formulação de pó seco em que o excipiente farmaceuticamente ace ite é.....um ve i cu 1 o em ρό seco. Ovei:c u'le.....f armaceut icarnente aceite é, de: preferência mono-hldrato de lactose ou lactose α.

A presente Invenção pode englobar uma composição farmacêutica tal coro aqui descrito:, em que o brometo de aclidinio é substituído com uma forma farmaceuticamente aceite de um sal alternativo . No entanto, a forma de sal utilizada preferencialmente é o brometo de aclidinio

Por exemplo, os sais cloreto ou iodeto podem ser usados. A rota de s lnt e se par a estes sa ís é e ss encia1ment& íd ên 11c a ao prooesso para obter o brometo,, com a excepção que os reagentes clorados ou iodados devem ser utilizados:. Por exemplo :3-fén.o_:xi.propil cloreto pode ser usado em vez de 3f é n oxip rο ρí1 brornato.

EXEMPLOS

S Os exemp 1 o s s e o u 1 n t e s d e s t i: u a m - se a 11 n s t r a r a í n v en ção, sem a Limitar de qualquer forma.

...............A análise, por E PL C:_z.....dos p rodai o s dos e x emp 1 os s e g u ia t e s.....foi. realizada com uma coluna Zorbaz SB~C3 (150 m κ 3,0 10 milímetros x 3,5 mm).

A fase móvel, a um fluxo de 1,2 ml / min era um sistema hidrogenofosfato de potássio a pH 3,0 — Fase A) e uma mistura de metanol:: açetónitrilo: fase A (10:40:50 v / v / v) . O t empo tota1 de execuçao f oi de 5 0 minutos.

Exemplo 1 - Reacçâo de Transesterificaçâo

Síntese de 1-az.abiciclo :[2.2.2] octa~3-~il hidroxi (di-220 tienil)acetato (composto TV)

A uma solução d:e - (3R) quinuçlidinol ( lX1..3:0g, Ol .Qmmol) em 500 ml de toluenc adieionou-se metil-di (2-tienil) glioolato destilação conrinua de tolueno e substituicião por tolueno fresco.

Depois da destilação, foi adicionado metóxido de sódio (:1.,70 g, 31 ramol) e a destilação continuou a 80 ⁰ / 90 ° C sob um fluxo de azoto, até a reacção: ser considerada completa. A reacção ê.....çons1derada.....çomp 1 eta.....guando......o.....cqnteido.....é.....MDTG.....5 2.0% em área por HPLC...

A mistura de reacção é lavada com: água e com salmoura até que o teor da impureza de 2-hidroxi-2,2-bis (2- tienil) acético (DTG) foi ú 1,5%.

A solução orgânica é concentrada sob vácuo a uma temperatura igual a, ou inferior a 30° C, até ura volume final de 50 ml, A suspensão e arrefecida a 20° / 25° C e agitada a esta temperatura ao longo de, pelo menos, 2 horas.

A suspensão é arrefecida até uma temperatura entre 10% e 15°C e agitada a esta temperatura ao longo de, pelo menos, 4 horas.

O produto é f i11 rado e la vado com éter 1soprοpí1iço, prevlamente arrefecida a uma temperatura entre 10% e 13°C.

produto desejado (18,4 g; foi obtido com uma pureza de, pelo menos, 99,20% em área, cor HPLC.

Exemplo 2 - Reacção de Transesterificação

Síntese do composto IV

Uma solução: de *- (3R)-quinuclidinol (5,15 g, 40:.5mmol) em 250' ml de tolueno é aquecida até uma temperatura entre ,65⁹C e . 7 0 ⁰ C.. e. a . e s ta. t empe r at ura_: a d 1 cl ona - s e.. me téx i do de s ó d i o.....(065 g, 11,8 mmol).

Sob um fluxo de azoto e a uma temperatura entre 15*C e 8 5°C uma solução de MDTG (10,0 g; 39.3mmol) em. 100 ml de tolueno è adicionada durante cerca de 1 hora.

Sob uai fluxo do azoto e mantendo a temperatura entre 75° C e 85°' C o azeôtropo de toluénò e metanol é removluo por destilação mantendo o volume reaccidnal constante (com a adição de tolueno fresco): até què a. reacção seja considerada completa·

A mistura de reacção é lavada com uma solução aquosa a: 20% de NaCl quatro vezes, até que o teor de DTG subproduto em

A fase orgânica é seca e concentrada sob vácuo a uma temperatura igual a, ou menor do que 40° C até um volume final de 25 ml.

A suspensão e arrefecida a 10° / 15°C e agitada a esta temperatura, pelo menos, 5 horas.

O produto desejado (8,5 g) foi obtido com uma pureza de, pelo menos, 98,0% em área, por HPLC & E x e m p 1 o 3 - P. e a c ç â ode Qu a t e r n i z a ç ã o

Síntese do brometo de açlidinio - (3R) -3~ f2-hidroxi (di2~tienil) aoetoxi] -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciçlo to Em uma atmosfera inerte, a uma suspensão de 1~ azabiç:iclo[2.2.2Jocta-3-il hidrpxi ídi-2-tienil)acetato (5g; I4.26mmciiy em 30 ml de DME, é adicionado brometo de 3~ temperatura entre 20° C e 25° C.

A suspensão é agitada acerca de 3 0⁰ Q.....até que o teor do material de partida seja inferior a 0,5% em área, por HPLC.

Quando a reacção está completa adicionar acetonitrilo (4.3 :2C ml) à suspensão. A suspensão é arrefecida a ursa temperatura entre 20^cC e 25°C e agitada durante 2 horas enquanto a temperatura é mantida entre 20^cC e 2:5°C.

O produ t o e f111 r ã do e 1avsdo com aceto nit:ri1 o, pre v iame nt e arrefecido a uma temperatura entre 10° C e 15° C.

brometo de aclidíníoobtido (7,48g) ,.......tem uma pureza de

99,4% em. área, por HPLC.

Exemplos 4-8' - Reacção de Quaternização

Nos exemplos 4 a 8,. o processo seguido foi o mesmo processo descrito no exemplo 3, em que foram utilizadas diferentes qu a n t i da das de s o 1 v e n t e b e m como d. i f e r en t e s qu a n t i d a de s d o reagente genotóxíco: brometc d.e 3-fenoxipropilo.

	E fif ts..£ va le ri fes	[ Solvente	V©1ume de	χ·,λ p j'^-j	Te&po
! Ex:	rt. Cb # 2, >í! ! h fO .................o.......... <? '3		solvente	reacçãp	^; reeiççàc í	SSSSpsssssssssssssss:j
!:-:-:-Z^::-:-:- !.........................		........................................... .................. th	(((((((((((:4(.01((((((((((	30		(((((((((((((((:7((((((((((((((((((((((9(1(((((((((((((((((((((((((((
j 5	1,88		3.7	^o	b(ttttt3(ú<8(Ji
	1 < L 8	bssl(tMl’ssss	3.7	((((((((((((((((((((((((((((((((^(<3·ν(((((((((((((((((((((((((((		( 90.6 i
			6, '1 s			\|\|\|Ps\|\|^ggílg\|\|\|Sg(
	............................ ..........................	jg\|\|gg\|U\|\|	6. i	((((((((((((((((2(9((((((((((:(((((:

Utilizando DMF como solvente os parâmetros seleccionados para este estudo foram: 1,88 eq (de brometo de 3fenoxipropilo; quantidade de solvente 3,7 ml / g; ,3tJ° C de temperatura.

Síntese de brometo de aclidlnio - (3R))-3- [2-hidróxi (di~

2-tieni 1) acetõxi] -1- ( 3--f enoxipropí 1) -1 -azoni abici cl o ((122))2)2Bt((((pçt)áhPí)))fqgmppstb((((l^

Em uma atmosfera inerte, adic.ionar em porções, a uma suspensão de 1 -azapicí cl o {2.2,2 1: octa-_:3~ 11 hidroxi {di~2tienil) acetato (5 g., '14,2 6 mmo l) em 30 mL de DM A, brometo de 3~fénoxípxopilo í4.23ml, 26, 82 mmol) ã uma temperatura entre 20° C e 25° C.

A s aspes s ã o é a g i_: t a da... a„. 3:F„ ,ç... a t é que .. o.. t: eox.... d o:.. m.a_: t e r í a_:l de partida seja inferior a 0,5%: em área, por HPLC.

Quando a reacção está completa, adicionar acetonitrilo (4'3 ml) à s u s p e n s â o. A s us p e nsã o: é a r r ef e c ida a.....uma: t empe r a tu r a entre 20°C e 25°C e agitada durante 2 horas enquanto se mantém a temperatura entre: 20°C e 2 5^cC.

O produto ê filtrado e lavado com acetonitrilo, previamente arrefecido a uma temperatura, entre 10·° C e 1.5° C.

Q brometo de aciidinlo: (7,4<g) é obtido com uma pureza de

98,98% em área, por HPLC.

Exemplo 10 - Reacção: de Quaternização

Síntese de: brometo de aclidinio - brometo de (3R) -3- (2hidroxi (di-2-t ienil) acetoxij ~1~ (3-fenoxlprop.;...(.) -1~ azoniabí.c:iclo [2.-2..2:] octano :(composto^: I)

Em uma a t mo s f e r a inerte,: a dl c í o na r........em p o r ç ô e s, a uma suspensão de l-azabiciclo 2.2,2 j octa-3·--i 1 hidroxi (di-2 tienil)acetato (4,50 g, 12,84 mmol; em 2:7.7ml de DMSO, ê adioionado o reagente brometo de 3-fenoxípropílo (3,80ml, 24,14 mmol) a uma temperatura de cerca de 30° Ç.

A suspensão é agitada a 3Q°C até que o teor do material de partida .seja inferior a 0,5% em área, por HPLC.

Qu. a n d o a r ea c ç ã o está c bmp: 1 et a, adio l o na r a çe t chi: t r: i 1: o f 5 4 ml; à suspensão; a suspensão é arrefecida a uma temperatura entre 20°C e 25 °C e agitada durante 2 horas enquanto se

Q brometo de aclidínio (5,8 g) foi obtido com. uma pureza de 99,88¾ em área, por HPLC.

Exemplo: 11 - Purificação do Composto: (I)

Purificação de brometo aclldin.ro ~ (composto: I)

Em uma atmosfera inerte, adicionar o brometo de (3R· -3- [2hidroxi (di-2-tienil) ao.et-o.xij -1~ (3~fenòxipropil J -1azQni abiciclo [2,2.2] octano (50 g) a. 50:0m.l de dimetilsulÊóxído: a. uma temperatura entre 4 0° C e 45° C.

A uma temperatura entre 40®C e 50°C, adicionar lentamente á solução anterior 1 1. de acetonitrilo,

0: produto cristaliza è a suspensão é arrefécida Lentamente até usa temperatura entre 20° G e 25° C.

A. suspensão é agitada durante 2 horas enquanto se mantém a temperatura entre 20^ô C e 2S° G.

0· brorneto de ac 1 idini o p u r i f içado (3 3 g) f oi o b t ido com: uma pureza de 99,911 em área, por HPLG.

Exemplo 12: ~ Microniração

A microniração foi realizada por micronicação por jactos de gás Glet Millingj com o objeotivo de demonstrar a capacidade desta tecnologia para micronizar brometo de aclidínio e ajustar a distribuição de tamanho de partículas: dentro da gama apropriada para a inalação (l-5^: um) .

Foi usado um micronizador ds 1, 5 polegadas (Fluid Jet Mi 1.1 J20 / DS2U) para a micronização alimentado com azoto. No presente exemplo, o pó foi adicionado a um caudal constante por um alimentador volumétriço {duplo~para:f uso), com pressões no Ventari e nos atomizadores entre 4 e 10 bar.

Os resultados analíticos obtidos estão resumidos na tabela abaixo. 0 produto apresentou uma distribuição de tamanho de partículas dentro da gama inalável com: uma pureza: superior a 99,5%, e um rendimento elevado (90% p/p; foi obtido. Com apenas uma passagem o po atingiu o tamanho de distribuição de partículas: desejável, e sem a presença de material amorfo detestável no produto. Além disso, a imagem obtida por SEM do produto ml c ro n1za 0 o revelou........boa homoge n e1dado do s tamanhos de partículas. Fig. 8

Condições de medida:

lodos os dlfractogramas de raio X.....foram :obtidos......usando um

XR?D de elevado rendimento. A recolha de dados foi feita á temperatura ambiente usand radiação CuKu na região 2β eútr ||j|||||(||j:||||||||||||||||||||||i

Para O TGA/DSC fqi usado: Um YGA/SDRA 851e (Mettler-Toledo) que foi c a 1 i b r a d o p a r a a t empe r a t u r a com :I n e A1. C s s e 1 o s foram perfurados e o cadinho aquecido desde 25% até 30 cora uma velocidade de aquecimento de 10 % /min

Os SEM foram recolhidos: com um microscópio^ Phillips SEM m com um detentor SE exterior.

Claims

Reivindicações

1. Um processo para a preparação do brometo de (318) -3- [2hidroxi (di~2^:-tienil) acetoxi] -1- (3~fe.noxipropil) ~1.~ azoniabi.çicl.ç [2.2.2]' oçtano (brometo de aclidinio) fazendo reagi r 1 -azabiçi.clo [2.2.2 ] oct a- 3-i.l hi droxí (dl~ 2 tienil)acetato e brometo de 3-f'enoxipropilç, caracterizado por a reacção ter lugar num solvente ou_: mistura de solventes solventes com um grupo sulfóxido..
2. Um processo,de acordo com a· reivindicação 1, caracterirado por a tem.pera.tura de reacção ser inferior a 100“ C, prefereneialmente inferior a .5-0® c.
3. Um processo, de acordo com a rei vindi cação 1 ou 2, caracterixado por a temperatura da reacção estar entre 3Q°C e 20° C·, preferencialmente 30° C.
4. Um processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, oaraoterizado por a reacção ocorrer sob um fluxo de um gás inerte, preferenci.alm.enre sob um fluxo de um gás inerte seco, de preferência sob um fluxo de azoto seco, hélio seco ou uma mistura dos mesmos.
5. Um processe·, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por a reacção ter lugar a uma pressão abaixo da pressão atmosférica.
6. Um processo, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por o álcool formado ser removido da mistura de reacção,
7. Um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, carácterizado por o solvente: ser dime.t iif ormamida (ΏΜΕ) ou uma mistura de solventes compreendendo DMF.
8. Um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o solvente ser dimetilaeetamida fÚMA) ou uma mistura de solventes compreendendo DMA.
9. Um processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o solvente ser dimetilsulfóxido (DMSQ) ou uma mistura de solventes compreendendo UMSO. :
10. Uni processo, ce acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, .eaiacts.riza.do por a razão molar entre o brometo: de : 3-fenoxíoropilo e 0311) “1-azabiciclo

1.1, [2,2.2

Ura •Cl':

ord να ar entre de de acor do o rerapc de
13. Um pracesso, de acorda com a reivindicação 12, caracterizado par o tempo de reacção não .ser superior a δ horas, preferencialmente não superior a 4 horas.
14, Um processo, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por compreender um passo de purificação de brometo de aclinidio por dissolução do produto em DMSO e utilizando acetónitrilo como ço-s o l vent e: para precipitar o produto purificado.
15:. Um processo de acorda com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o brometo de idínio obtida ser cristalino:.
16. Um processa de acordo ccm qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o- brometo de açlidínio obtido ser ume mistura de produto cristalino e
17. Um processo de preparação de brometo de aclldínio, caracterizado por compreender a secagem de uma solução de brometo de aclidínio: num solvente ou uma mistura de solventes:, de preferência por secagem por atomizaqãa·
18. Um processa de aoardo cora a reivindicação 17, caracterizado por o rotcrido solvente ou mistura de solventes serem seleccionados de: entre o grupo aos sulfóxidos.
19 > Um processa de acordo: com a reivindicação 17 au 18, aaractericadd por a referida mistura de solventes conter, pelo menos, um solvente seleccíonado de entre o grupo dos sulfóxidos.
20. Um. processo de acordo com a reivindicação 17, 18 ou

19, caracterizado por a referida mistura de solventes conter DMSO.

Um processo de acordo com a reivindicação 17, 18, 19 ou 20, caracterizado: por o referida solvente ser DMSO.
22. A forma cristalina de brometo de aclidinio caracterizada: por um difractograma obtido por difrseção de raio X pelo método de pó ÇXRPD) com picos a Ί,Ί 1 0.1° 28 , 10,4 i 0.2“ 2 8 , 13,2 + 0.2° 2 θ , 13,8 ± 0,.,2° 2 θ , 19,9i:

0.2° 2 8, 20,3 f 0,2 ° 2θ, 20,8 ± 0.2° 2 0, 24,2 ± 0.212

8 , 25, 71 0,2*2 ⁰ , 2 6, 1 t 0.2° 2 0 ,29, 2 ± 0.2^o: 2 0 ,3S, 8±

0.2'·' 2 0 e por uma analise· termogravimétrica: (TGA) sem variação de massa até á temperatura: de fusão e decomposição.
23. A forma cristalina de brometo de aclidinio de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por um termograma de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) com um pico end©térmico a 228°C.
24. A forma cristalina de brometo de aclidinio de acorde com a reivindicação 22 a 23, caracteriaada_: por compreender uma mistura de brometo de aclidinio cristai iriõ e amorfo.
25. A forma: cristalina: de brometo de aclidinio de acordo com a reivindicação 22, 23 ou 24, caracteri zada por compreender brometo de aclidinio amorfo.
26. Uma.............comp o s i ção............f a rma cê u ti ç a.............ca r a c t er í rada por compreender brometo de aclidinio como descrito em cualover

uma das reivindicações 22 a 2 5 e um excipient e

farmaceut içamente soeitáve1.

Uma composição farmacêutica de acordo com a re i vi ndi cação 26 caracterizada por ser apropriada para inalação sob a forma;de um pó, solução ou suspensão seca.

. Uma composição farmacêutica de acordo com a

reivindicação 27 sob a forma de uma formulação de pó seco caracterizada por o excipiente farmáceutlcamente aceitável ser um veióulo em pó seco.

. Uma composição farmacêutica do acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, em que o brometo de aclidínio é substituído: por ; um sal de aclidínio: alternativo f a rma ceu ti carne n t e a c e i te.

corposi ção fã rmaceu11cã de acordo c dm a

reivindicação 26 a 29, caracterizada por o veículo farmaceuti cárneo te aceitável ser ^!1 - lactose cu α -lactose m o n on i d:ra t a da.

Brometo^: de aclidínio para uso como medicamento como

descrito em qualquer uma das reivindicações 22 a 25;

caracterizado por ser de preferência usado no tratamento da doença pu 1 m una r ob.s t r ut.1 v a.....cr ó n i ca (DWC) .

Composição farmacêutica para uso como medicamento oomo escrita em qualquer das reivindicações 2.6 a 32 aracterizada. por ser de preferência, usada, no tratamento da asas, 20 de junho de 2018