ES2557893T3 - Sal de tosilato de 4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetrabenzo[f]azuleno-9-carbonil)-2-fluorobencilamida del ácido ciclopropanocarboxílico - Google Patents

Sal de tosilato de 4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetrabenzo[f]azuleno-9-carbonil)-2-fluorobencilamida del ácido ciclopropanocarboxílico Download PDF

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Abstract

La sal para-toluenosulfonato de 4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraazabenzo[f]azuleno-9-carbonil)-2- fluoro-bencilamida del ácido ciclopropanocarboxílico, en la que (A) la sal presenta al menos los siguientes picos de difracción de rayos X de polvo característicos (radiación Kα de Cu, expresados en grados 2θ) a aproximadamente 8,2, 12,2, 17,2, 21,4, 23,3 y 25,8, o (B) la sal se caracteriza por un espectro de IR que tiene picos característicos expresados en cm-1 a aproximadamente 3359, 3281, 3197, 3067, 2926, aprox. 1682 (hombro), 1651, 1573, 1033 y 1009.

Description

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5
15
25
35
45
55
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
17.8394
82.75 0.059 4.96806 24.08
18.603
38.25 0.1574 4.76582 11.13
20.017
66.67 0.059 4.43225 19.4
20.3803
138.83 0.059 4.35405 40.41
20.6727
85.98 0.0787 4.29312 25.02
21.3778
157.97 0.0984 4.15308 45.98
22.286
47.1 0.0984 3.98585 13.71
23.2746
343.58 0.2165 3.81874 100
24.3462
51.85 0.0984 3.65303 15.09
24.9376
18.38 0.1574 3.56772 5.35
25.8448
133.7 0.096 3.4445 38.91
25.9441
116.19 0.0984 3.43155 33.82
26.6827
42.7 0.0984 3.33821 12.43
27.4416
98.17 0.059 3.24759 28.57
27.927
30.81 0.2362 3.19224 8.97
28.7954
11.42 0.2362 3.09791 3.32
29.3851
9.39 0.1574 3.03707 2.73
29.9507
55.11 0.2362 2.981 16.04
31.1679
24.04 0.3149 2.86729 7
32.0789
20.95 0.3149 2.78792 6.1
33.2414
38.6 0.1968 2.69302 11.24
33.8327
11.92 0.2362 2.6473 3.47
34.83
13.75 0.1968 2.57375 4
35.8516
13.35 0.1181 2.50272 3.88
36.4467
11.9 0.3149 2.46321 3.46
37.3372
7.44 0.1968 2.40648 2.16
38.0824
13.03 0.3149 2.36109 3.79
38.8091
15.76 0.2755 2.31853 4.59
39.6495
17.75 0.2362 2.2713 5.17
40.5044
11.09 0.3149 2.22531 3.23
42.0942
34.92 0.0787 2.14487 10.16
43.3899
13.1 0.3936 2.08378 3.81
44.4489
12.18 0.6298 2.03656 3.54
45.9299
11.9 0.7872 1.97428 3.46
47.2866
6.07 0.6298 1.92075 1.77
49.1985
13.44 0.384 1.85049 3.91
Otras cantidades de la forma 1 se prepararon del siguiente modo: Se añadió una disolución de para-ácido toluenosulfónico monohidratado en iso-butanol a una disolución de 4
(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraazabenzo[f]azuleno-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida del ácido ciclopropanocarboxílico en tolueno/iso-butanol. Se añadieron acetonitrilo y acetato de etilo. La disolución se dejó enfriar y se sembró con cristales del compuesto del título (como se prepara en el presente documento anteriormente). Después del enfriamiento y agitación adicional, el producto se aisló por filtración, se lavó con
5 acetato de etilo y luego se secó.
RMN 1H (400 MHz, d6 DMSO (80 mg/ml)) δ 0,63-0,65 (4H, m), 1,60-1,66 (1H, m), 2,32 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,02 (1H, d, J=14,5Hz), 4,26 (2H, d, J=5,8Hz), 5,72 (1H, d, J=14,5Hz), 6,86 (1H, dd, J=2,1, 8,5Hz), 6,94 (1H, d, J=8,5Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,14-7,18 (3H, m), 7,48 (1H, d, J=2,1Hz), 7,55 (2H, d, J=8,0Hz), 7,86 (1H, s), 8,56
10 (1H, t, J=5,8Hz), 9,45 (1H, s), 10,71 (1H, s a) ppm.
RMN 13C (400 MHz, d6 DMSO (80 mg/ml)) δ 6,35, 13,42, 20,64, 35,00, 35,53, 42,34, 102,78, 114,09, 119,72, 122,01, 123,35, 125,42, 127,92, 128,16, 128,79, 131,28, 131,94, 132,42, 133,11, 136,24, 138,04, 141,72, 144,96, 157,69, 160,12, 166,73, 172,79 ppm.
15 Las frecuencias de espectroscopía de infrarrojos, consisten en al menos longitudes de onda de aproximadamente 3359, 3281, 3197, 3067, 2926, aprox. 1682 (hombro), 1651, 1573, 1033, 1009 cm-1 . El término “aproximadamente” significa en este contexto que los valores de cm-1 pueden variar, por ejemplo, hasta ± 1 cm-1. El espectro se presenta en la Figura 10.
20 Las absorciones de ultravioleta (10 µM) muestran máximos de absorción a longitudes de onda 223 y 277 nm.
Espectrometría de masas precisa; 454,1446 [M+H] + (error de 1,97 ppm) y 476,1266 [M+Na]+ (error de 0,29 ppm).
25 CL-EM: m/z = 454,14, 456,10 (MH+), RT = 6,14 min. De acuerdo con la abundancia natural de isótopos de cloro 35Cl y 37Cl.
Formas físicas 2-4 comparativas
30 En general, la sal de tosilato (50 mg) se disolvió o se suspendió en una mezcla de disolvente / antidisolvente y se agitó durante 24 horas a -20 ºC. Los detalles de los disolventes se muestran en la siguiente tabla. Los sólidos resultantes se aislaron eliminando el sobrenadante y secando los sólidos a vacío. En experimentos en los que no se observó precipitación, las disoluciones se concentraron mediante evaporación rotatoria dando un precipitado que se
35 filtró y se secó a vacío.
Todas las muestras se caracterizaron por DSC (Método 1, véanse los datos en la siguiente Tabla).
40
45
Condiciones de cristalización
Formulario asignado DSC temperatura de inicio aproximada
Etanol: acetato de etilo (20:80)
Formulario 2 204 °C
Acetona: acetonitrilo (80:20)
Formulario 3 179 °C
Acetona: octanol (60:40)
Formulario 3 179 °C
Acetona: dioxano (40:60)
Formulario 4 170 °C
Todas las muestras se analizaron por XRPD (véanse las Figuras 2 a 4). 50 Tabla de posición de picos:
Sal de tosilato (forma 2)
55
60
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%] Anchura punta [°2Th.]
5.5852
26.09 0.0590 15.81050 4.41 0.0708
6.7260
3.23 0.3149 13.13123 0.55 0.3779
7.8725
435.64 0.0984 11.22122 73.61 0.1181
8.2567
48.03 0.1181 10.69994 8.12 0.1417
9.1096
2.72 0.0787 9.69998 0.46 0.0945
10.8640
49.00 0.0590 8.13717 8.28 0.0708
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%] Anchura punta [°2Th.]
11.0557
45.04 0.0590 7.99648 7.61 0.0708
11.2936
26.91 0.0394 7.82860 4.55 0.0472
11.6469
100.25 0.0984 7.59190 16.94 0.1181
11.8443
76.32 0.0984 7.46578 12.90 0.1181
12.3887
18.44 0.2362 7.13894 3.12 0.2834
13.6633
66.80 0.1574 6.47567 11.29 0.1889
15.1063
106.95 0.0590 5.86021 18.07 0.0708
15.2603
113.05 0.0787 5.80142 19.10 0.0945
16.4429
186.81 0.0787 5.38672 31.57 0.0945
16.5987
185.42 0.1181 5.33651 31.33 0.1417
17.6146
240.69 0.0984 5.03097 40.67 0.1181
17.8134
341.65 0.0787 4.97526 57.73 0.0945
18.0458
45.15 0.0787 4.91171 7.63 0.0945
18.5284
10.28 0.0787 4.78486 1.74 0.0945
19.3406
591.82 0.2362 4.58570 100.00 0.2834
20.2575
178.75 0.1440 4.38016 30.20 0.1728
21.2995
166.08 0.1200 4.16818 28.06 0.1440
21.6122
279.63 0.0960 4.10857 47.25 0.1152
22.6862
85.03 0.2400 3.91643 14.37 0.2880
23.2749
105.07 0.0960 3.81869 17.75 0.1152
23.6400
58.45 0.1920 3.76053 9.88 0.2304
24.3041
42.43 0.0960 3.65927 7.17 0.1152
24.5957
133.24 0.1200 3.61653 22.51 0.1440
25.0710
183.05 0.1680 3.54903 30.93 0.2016
25.5397
52.98 0.1440 3.48495 8.95 0.1728
26.0123
220.20 0.2160 3.42270 37.21 0.2592
26.2799
102.99 0.0720 3.38846 17.40 0.0864
26.7498
185.69 0.0960 3.32999 31.38 0.1152
27.1230
131.23 0.1200 3.28502 22.17 0.1440
27.9007
66.18 0.0720 3.19519 11.18 0.0864
28.5086
138.06 0.1200 3.12842 23.33 0.1440
28.9197
71.48 0.1440 3.08488 12.08 0.1728
29.9362
45.33 0.1200 2.98241 7.66 0.1440
30.4258
69.73 0.0720 2.93552 11.78 0.0864
30.8373
38.85 0.1920 2.89728 6.57 0.2304
31.2658
54.21 0.1920 2.85854 9.16 0.2304
31.5814
35.21 0.1440 2.83069 5.95 0.1728
32.1715
32.30 0.1200 2.78010 5.46 0.1440
5
10
15
20
25
30
35
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%] Anchura punta [°2Th.]
32.8002
52.33 0.2400 2.72824 8.84 0.2880
33.1579
126.94 0.0960 2.69962 21.45 0.1152
34.0294
14.13 0.2880 2.63245 2.39 0.3456
34.6522
19.52 0.1440 2.58654 3.30 0.1728
35.8417
67.86 0.3840 2.50338 11.47 0.4608
36.5011
43.80 0.1920 2.45966 7.40 0.2304
37.6759
43.99 0.1440 2.38562 7.43 0.1728
38.2690
91.76 0.2400 2.35000 15.50 0.2880
39.8063
79.06 0.1440 2.26271 13.36 0.1728
40.7873
30.36 0.1920 2.21053 5.13 0.2304
41.5470
19.10 0.2400 2.17185 3.23 0.2880
42.7075
16.08 0.3840 2.11548 2.72 0.4608
43.9531
83.43 0.0720 2.05837 14.10 0.0864
44.9161
23.18 0.2880 2.01645 3.92 0.3456
45.5644
33.46 0.2400 1.98926 5.65 0.2880
45.9890
31.91 0.2400 1.97187 5.39 0.2880
46.6160
33.76 0.5760 1.94680 5.70 0.6912
46.8650
37.96 0.1440 1.93704 6.41 0.1728
47.6557
49.06 0.3840 1.90673 8.29 0.4608
48.1107
47.74 0.1920 1.88975 8.07 0.2304
Sal de tosilato (forma 3)
40
45
50
55
60
65
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
5.5427
19.32 0.1181 15.93150 4.50
7.6664
213.40 0.1378 11.52243 49.76
10.8685
43.47 0.0984 8.13378 10.14
11.3118
23.69 0.0590 7.81601 5.52
11.8783
71.63 0.1574 7.44451 16.70
12.4856
28.06 0.1181 7.08374 6.54
13.3728
17.56 0.1181 6.61569 4.10
14.9932
79.91 0.0787 5.90417 18.63
15.3422
103.94 0.0590 5.77062 24.24
15.7859
160.13 0.0984 5.60942 37.34
15.8954
112.39 0.0787 5.57101 26.20
16.6305
126.20 0.1181 5.32637 29.43
17.2303
105.21 0.0787 5.14229 24.53
17.5359
160.07 0.1181 5.05336 37.32
17.8852
87.61 0.1181 4.95546 20.43
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
18.5645
197.35 0.1378 4.77563 46.02
19.1490
94.84 0.0960 4.63116 22.11
19.2080
117.20 0.0590 4.61707 27.33
19.6616
14.04 0.1968 4.51156 3.27
20.3608
184.55 0.1574 4.35818 43.03
21.0420
221.33 0.0984 4.21860 51.61
21.7704
167.69 0.0984 4.07907 39.10
22.1229
75.35 0.0787 4.01487 17.57
22.4595
148.99 0.0787 3.95546 34.74
23.0876
156.55 0.0984 3.84924 36.50
23.7110
54.07 0.0787 3.74943 12.61
24.1983
37.32 0.2362 3.67502 8.70
24.9297
311.69 0.1200 3.56884 72.68
25.0295
428.88 0.1378 3.55483 100.00
26.0518
168.55 0.1378 3.41761 39.30
26.8205
77.14 0.3149 3.32138 17.99
27.5978
37.37 0.1968 3.22957 8.71
28.0013
46.02 0.1574 3.18393 10.73
28.4970
133.63 0.1968 3.12966 31.16
28.7856
43.70 0.0787 3.09894 10.19
29.6274
18.50 0.1574 3.01278 4.31
30.9028
28.47 0.1968 2.89129 6.64
31.8038
42.81 0.1968 2.81140 9.98
32.9329
47.70 0.1574 2.71755 11.12
33.9440
12.89 0.1968 2.63888 3.00
34.7539
37.92 0.1968 2.57921 8.84
36.1237
20.57 0.0984 2.48449 4.80
36.9574
18.49 0.2362 2.43034 4.31
37.6271
25.80 0.1574 2.38860 6.02
38.1091
30.58 0.1968 2.35949 7.13
38.6076
10.76 0.1968 2.33016 2.51
39.8057
16.11 0.9446 2.26275 3.76
40.8286
12.41 0.0984 2.20839 2.89
41.1459
7.04 0.6298 2.19209 1.64
42.5236
30.34 0.1968 2.12420 7.07
43.9909
27.09 0.2362 2.05669 6.32
45.1491
10.17 0.1574 2.00659 2.37
45.7194
28.71 0.2362 1.98288 6.69
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
46.3312
21.00 0.1968 1.95810 4.90
48.2114
14.83 0.1920 1.88604 3.46
Sal de tosilato (forma 4)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Pos. [°2Th.]
Height [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
7.7464
174.31 0.1181 11.40356 49.85
10.7629
100.88 0.1181 8.21333 28.85
11.1226
38.60 0.0590 7.94855 11.04
11.7735
51.39 0.1181 7.51053 14.70
12.4248
7.69 0.1574 7.11828 2.20
13.1511
17.41 0.1181 6.72672 4.98
14.6024
45.10 0.1968 6.06127 12.90
15.4450
129.55 0.0787 5.73245 37.05
15.6113
135.32 0.0590 5.67174 38.70
15.9392
96.72 0.1181 5.55582 27.66
16.7372
72.73 0.0787 5.29267 20.80
16.8295
79.44 0.0590 5.26386 22.72
17.1153
68.92 0.1574 5.17657 19.71
17.7858
226.01 0.1378 4.98293 64.64
18.0639
62.60 0.1181 4.90681 17.90
18.8021
241.42 0.1181 4.71580 69.05
19.2754
174.67 0.1378 4.60107 49.95
19.9134
24.52 0.1181 4.45507 7.01
20.5634
210.44 0.1574 4.31569 60.19
20.8227
187.80 0.1378 4.26252 53.71
21.2636
201.68 0.1181 4.17514 57.68
21.6334
213.61 0.1968 4.10459 61.09
22.2111
117.30 0.0984 3.99912 33.55
22.6910
32.27 0.0394 3.91562 9.23
23.4259
182.97 0.0984 3.79442 52.33
23.8408
76.08 0.1574 3.72932 21.76
24.2765
173.88 0.1378 3.66337 49.73
24.8450
349.65 0.1181 3.58081 100.00
25.5485
38.62 0.1574 3.48378 11.05
25.6937
53.02 0.0590 3.46441 15.16
26.3244
171.38 0.0590 3.38283 49.01
26.8167
71.60 0.1968 3.32183 20.48
27.2923
64.28 0.1574 3.26502 18.39
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Pos. [°2Th.]
Height [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
27.5244
26.77 0.0984 3.23802 7.66
27.8961
70.69 0.2362 3.19570 20.22
28.3790
180.78 0.1771 3.14241 51.70
29.0096
44.09 0.0787 3.07553 12.61
29.8649
48.54 0.1574 2.98936 13.88
30.2431
39.86 0.0590 2.95284 11.40
30.7704
19.29 0.0787 2.90342 5.52
31.1063
20.06 0.1181 2.87283 5.74
31.5035
17.78 0.1574 2.83751 5.08
31.8259
41.68 0.0590 2.80950 11.92
32.1507
45.97 0.1968 2.78185 13.15
32.5549
18.36 0.1181 2.74824 5.25
33.2454
25.53 0.1574 2.69271 7.30
33.9996
29.07 0.1968 2.63468 8.31
34.3994
30.21 0.1574 2.60497 8.64
34.7436
17.87 0.1968 2.57995 5.11
35.4357
32.82 0.2755 2.53113 9.39
36.4511
13.59 0.2362 2.46292 3.89
37.0563
36.56 0.1968 2.42408 10.46
38.1537
37.61 0.1968 2.35684 10.76
38.5425
24.30 0.1968 2.33395 6.95
39.1407
9.10 0.1968 2.29965 2.60
40.3633
20.73 0.3149 2.23277 5.93
40.8758
17.67 0.1968 2.20595 5.05
41.7350
9.28 0.3936 2.16250 2.65
43.2701
41.85 0.0787 2.08927 11.97
44.0503
19.05 0.1574 2.05406 5.45
44.6658
27.99 0.0984 2.02717 8.01
46.4165
24.71 0.1968 1.95471 7.07
47.7596
28.50 0.0590 1.90282 8.15
48.6633
16.95 0.1920 1.86958 4.85
55
Los datos de RMN mostraron que todas las muestras estuvieron presentes como la sal y que la estequiometría fue
1:1. Los datos de microanálisis (C, H, N) también confirmaron la formación de sal (véase la tabla a continuación).
60
65
5
10
Nombre muestra
Carbón Teorético % Hidrógeno Teorético % Nitrógeno Teorético % Carbón Experimental % Hidrógeno Experimental % Nitrógeno Experimental %
Formulario 2
57.55 4.67 11.19 57.65 57.55 4.57 4.40 10.89 11.01
Formulario 3
57.55 4.67 11.19 57.53 57.58 4.68 4.59 10.89 10.79
Formulario 4
57.55 4.67 11.19 57.88 57.91 4.42 4.45 10.90 10.80
15 Forma física comparativa 5
Se preparó una disolución de la sal de tosilato (100 mg/ml) en metanol. Se dispensó una alícuota en una placa de 96 pocillos y se añadió 1 ml de tetrahidrofurano (THF) para proporcionar un precipitado. El exceso de disolvente se decantó y los cristales se secaron a vacío durante 24 horas.
20 La muestra se analizó por XRPD (véase la Figura 5).
Tabla de posición de picos:
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
7.3122
14.69 0.1440 12.07977 1.28
7.7267
199.08 0.0960 11.43258 17.38
10.6654
37.31 0.1200 8.28825 3.26
10.9989
16.81 0.0960 8.03768 1.47
11.6970
56.50 0.1200 7.55951 4.93
13.1713
13.19 0.1440 6.71648 1.15
14.8084
33.32 0.0960 5.97740 2.91
15.2775
21.64 0.1440 5.79490 1.89
15.8331
75.68 0.1920 5.59279 6.61
16.4901
42.86 0.1200 5.37140 3.74
17.0849
44.58 0.1440 5.18574 3.89
17.5974
112.11 0.0720 5.03585 9.79
17.7682
326.91 0.0960 4.98782 28.53
17.9881
57.47 0.0720 4.92732 5.02
18.7855
245.04 0.0720 4.71994 21.39
19.1215
176.17 0.0720 4.63776 15.38
20.1045
32.55 0.0720 4.41316 2.84
20.3338
238.61 0.1440 4.36390 20.83
21.0330
450.80 0.0960 4.22039 39.35
21.3713
130.40 0.0960 4.15434 11.38
21.8860
102.96 0.0960 4.05778 8.99
22.2900
53.55 0.3840 3.98514 4.67
22.5102
88.18 0.0720 3.94666 7.70
23.1729
821.45 0.0960 3.83526 71.70
5
15
25
35
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
23.7535
19.03 0.1440 3.74283 1.66
24.4843
602.56 0.0960 3.63273 52.59
25.0518
893.76 0.0720 3.55172 78.01
25.3986
48.62 0.1440 3.50400 4.24
26.0294
322.02 0.0720 3.42049 28.11
26.1248
204.21 0.0720 3.40822 17.82
26.3520
34.60 0.1440 3.37934 3.02
26.8291
157.69 0.0960 3.32033 13.76
27.0090
43.52 0.1440 3.29861 3.80
27.2457
48.33 0.0720 3.27050 4.22
27.6954
38.75 0.2880 3.21840 3.38
28.1703
619.57 0.0960 3.16522 54.08
28.4843
1145.67 0.0720 3.13104 100.00
28.7755
39.00 0.1200 3.10001 3.40
29.0781
14.63 0.0960 3.06844 1.28
29.9202
28.82 0.1440 2.98396 2.52
30.2441
67.61 0.0720 2.95274 5.90
31.7100
19.95 0.1920 2.81950 1.74
32.1902
32.32 0.2400 2.77853 2.82
33.1033
65.99 0.1440 2.70394 5.76
Punto de fusión aproximadamente 183 ºC / 204 ºC (Método 1 de DSC, temperatura de aparición). Se sospecha que inicialmente la muestra es un solvato de THF que se desolvata tras el calentamiento dando una mezcla de dos formas polimórficas. Microanálisis (1); C 57,56 %, H 4,63 %, N 10,81 % Microanálisis (2); C 57,48 %, H 4,82 %, N 10,78 % (Teórico; C 57,55 %, H 4,67 %, 11,19 %)
Forma física 6 comparativa
45 Se dispuso 4-(6-cloro-3-metil-4,10-dihidro-3H-2,3,4,9-tetraazabenzo[f]azuleno-9-carbonil)-2-fluoro-bencilamida del ácido ciclopropanocarboxílico (72,50 g) en un recipiente de reactor. A éste se añadieron 300 ml de una disolución acuosa al 8,1 % de metiletilcetona (MEK) y la mezcla se agitó y se calentó a 25 ºC. La agitación se mantuvo a 25 ºC durante aproximadamente 15 minutos. A ésta se añadieron una disolución de ácido para-toluenosulfónico monohidratado (30,38 g) en MEK (200 ml) en una porción. La mezcla se agitó a 20-25 ºC durante 5 horas, momento en el que fue una disolución homogénea. La disolución se dejó durante la noche a 20-25 ºC dando un precipitado. Se añadieron 250 ml de MEK acuosa al 6 %. La mezcla se aclaró algo y después de agitar durante 30 minutos se añadieron otros 250 ml de 6 % de MEK, momento en el que la mezcla viró a una disolución de color. La disolución se enfrió a 40 ºC. Mientras tanto se preparó una suspensión en semilla del compuesto del título (1 g; forma 1,
55 preparada usando el método descrito en el presente documento anteriormente) en 10 ml de MEK (conc 100 mg ml 1).
Una vez el recipiente había estado estable a 40 ºC durante 30 minutos, se añadió la suspensión de semillas. Se observó que las semillas persistieron y a continuación se añadieron 2000 ml de MEK durante un periodo de 3 minutos y 5 segundos. La temperatura de la mezcla disminuyó a 30,0 ºC. La camisa se mantuvo a 40 ºC durante 5 minutos (el recipiente se calentó de nuevo a 41,8 ºC antes de enfriarse) y luego la camisa se ajustó a 10 ºC. La mezcla se agitó durante 90 minutos a 10 ºC. Se detuvo la agitación y el material sólido sedimentó rápidamente sobre el fondo. El sólido se drenó del recipiente y se filtró. El recipiente y el sólido se lavaron con 250 ml de MEK y el sólido se secó al aire. Los análisis de RMN indican la presencia de aproximadamente 0,76 equivalentes molares de MEK.
65 La muestra se analizó por XRPD (véase la Figura 6).
Tabla de posición de picos:
5
15
25
35
45
55
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
7.5268
254.83 0.1506 11.74556 16.82
10.6994
168.12 0.1673 8.26885 12.33
11.0944
69.45 0.09 7.97532 1.85
11.6702
139.88 0.184 7.58304 11.28
12.3022
67.46 0.2007 7.1949 5.94
13.0324
42.97 0.09 6.79337 1.15
14.7597
212.14 0.1151 6.002 7.23
15.122
317.65 0.2456 5.859 23.12
15.5145
432.35 0.2342 5.71166 44.39
16.4628
289.31 0.1506 5.3847 19.1
16.8287
305.55 0.1673 5.26844 22.41
17.3235
395.22 0.184 5.11907 31.88
17.7286
293.75 0.184 5.00301 23.7
18.1946
577.32 0.184 4.87591 46.57
18.8746
390.14 0.184 4.70175 31.47
19.4744
192.15 0.008 4.55828 0.46
20.1057
584.8 0.2007 4.41656 51.47
20.7827
675 0.184 4.27417 54.45
21.5675
556.89 0.184 4.12039 44.93
22.0003
499.06 0.2165 4.0403 32.02
22.2831
460.5 0.1506 3.98967 30.39
22.9434
477.47 0.1673 3.87632 35.02
23.9267
183.43 0.2007 3.71919 16.14
24.8662
1239.6 0.184 3.58077 100
25.879
599.78 0.184 3.44288 48.39
26.6163
293.07 0.2676 3.34916 34.39
27.2838
321.58 0.2799 3.26872 26.66
28.3587
323.65 0.1673 3.14723 23.74
29.4387
130.49 0.2007 3.03418 11.48
32.0689
101.83 0.2676 2.79107 11.95
32.7612
87.36 0.2676 2.73366 10.25
Las frecuencias de espectroscopía de infrarrojos consisten en al menos longitudes de onda de aproximadamente 1653, 1549, 1497, 1443, 1420, 1382, 1320, 1223, 1149, 1123, 1032, 1008, 931, 811, 683 cm-1 . El espectro se presenta en la Figura 11.
Punto de fusión 201 ºC (Método 2 de DSC, temperatura de aparición)
Forma física 7 comparativa
Se recogió la sal de tosilato (6 g, 9,6 mmoles) en una mezcla de agua (0,9 ml) y metiletilcetona (MEK) (14,1 ml) y se
calentó a 74 ºC a una tasa de 2 ºC por minuto. La mezcla se mantuvo a 74 ºC durante 45 minutos, luego se añadieron alícuotas de agua (0,05 ml por alícuota) mientras se agitaba hasta que el sólido se había disuelto. La mezcla se enfrió a 5 ºC a una tasa de 0,1 ºC por minuto y se mantuvo a 5 ºC durante 5 horas. La mezcla se calentó hasta 20 ºC a una tasa de 0,1 ºC. La composición final fue una concentración de sal de tosilato de 391 mg/ml en una
5 mezcla de 8,1 % de agua en MEK. El sólido se filtró para proporcionar un sólido blanquecino (rendimiento 3 g, 50 %).
La muestra se analizó por XRPD (véase la Figura 7).
10 Tabla de posición de picos:
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Pos. [°2Th.]
Altura [cts] FWHM [°2Th.] d-espaciado [Å] Rel. Int. [%]
6.1474
105 0.09 14.37777 0.99
6.8148
644.02 0.1338 12.97102 13.33
7.8503
1206.13 0.1506 11.26229 28.08
8.1252
341.77 0.1338 10.88188 7.07
10.6014
111.29 0.09 8.34507 1.05
11.3073
158.97 0.3346 7.82563 8.22
12.1516
169.97 0.3346 7.28372 8.79
12.9644
483.78 0.1673 6.82882 12.51
13.6842
662.54 0.1673 6.47122 17.14
14.2976
152.64 0.2007 6.19491 4.74
15.0887
217.03 0.2007 5.87185 6.74
15.8193
660.93 0.2175 5.60229 22.22
16.3717
501.82 0.2007 5.41448 15.58
17.0471
366.31 0.2175 5.20144 12.32
17.8315
680.12 0.2175 4.97437 22.87
18.4672
938.82 0.1673 4.80454 24.28
19.3201
864.99 0.2342 4.59431 31.32
19.8882
1672.82 0.1338 4.46436 34.61
20.1449
2663.32 0.184 4.40805 75.78
20.7025
1267.07 0.3346 4.29055 65.55
21.2592
987.57 0.2007 4.17944 30.65
21.6178
1365.29 0.1673 4.11092 35.31
22.192
417.94 0.1673 4.00584 10.81
23.1692
1907.55 0.184 3.83905 54.27
23.5444
1390.9 0.1506 3.77871 32.38
23.8075
808.19 0.1673 3.73755 20.9
24.2515
434.92 0.1338 3.67012 9
24.7094
418.2 0.3346 3.60314 21.63
25.5013
761.14 0.184 3.49301 21.66
26.4566
3221.84 0.2007 3.36902 100
26.947
1325.81 0.184 3.30881 37.72
27.3602
726.18 0.2007 3.25977 22.54
imagen11
imagen12

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  1. imagen1
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