KR102666017B1 - 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 엔잘루타미드 결정형의 제조 과정에 있어서의 정석 공정에서 엔잘루타미드의 웨트 결정을 얻고, 계속하여, 엔잘루타미드와 용매화되는 2-프로판올 및 B형 결정이 저감된 새로운 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 엔잘루타미드의 웨트 결정을 얻는 정석 공정 및 상기 웨트 결정의 건조 공정을 포함하고, 상기 정석 공정 후에, 양용매와 빈용매의 혼합 용매를 사용한 세정 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 엔잘루타미드 결정형을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 또한, 그의 중간체 생성물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
엔잘루타미드(MDV3100)는 거세 저항성 전립선암이 안드로겐에 의해 촉진되는 증식을 방지하는 것이 가능한, 매우 유용한 경구 안드로겐 수용체 저해제이다.
엔잘루타미드 원약의 형태로서, 용매 무함유인 결정형(이하,「A형 결정」이라고 칭하기도 한다)으로 개발이 진행되고 있지만, 엔잘루타미드는, 용매 부가 형태인 용매화물이 결정화의 과정에서 자주 형성될 가능성이 시사되고 있으며, 그의 상세에 대해서는 알지 못한다(특허문헌 1 및 2).
특허문헌 2에 기재된 엔잘루타미드의 제조 방법에 의하면, 최종 정석(crystallization) 용매로서 주로 2-프로판올과 아세트산이소프로필(IPAc)이 사용되고 있으며, 당해 용매를 사용하면, 엔잘루타미드의 A형 결정 이외에도, 2-프로판올의 1/2화물(solvate)인 결정(이하,「B형 결정」이라고 칭하기도 한다)이 혼입될 가능성이 있다. 그로 인해, B형 결정을 A형 결정으로 전이시키기 위하여, 장시간의 건조 공정을 거칠 필요가 있었다. 또한, 건조 조건에 따라서는, 건조 공정에서 A형 결정으로부터 B형 결정으로 전이하는 경우도 있음을 알 수 있다.
따라서 본 발명에서는, 엔잘루타미드 결정형의 제조 과정에 있어서의 정석 공정에서 엔잘루타미드의 웨트(wet) 결정을 얻은 후, 당해 웨트 결정으로부터, 엔잘루타미드와 용매화되는 2-프로판올 그 자체 및 B형 결정이 저감된 새로운 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 나아가, 엔잘루타미드와 용매화되는 다른 용매 및 그 결정형에 대해서도 검증하여, 이들 다른 결정형도 저감된, 새로운 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 예의 연찬을 거듭한 결과, 정석 공정 후에, 특정한 용매를 사용한 세정 공정을 새롭게 포함함으로써, 용매 부가 형태의 용매화물이 저감된 엔잘루타미드의 A형 결정을 제조할 수 있음을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 <1> 내지 <7>에 관한 것이다.
<1> 엔잘루타미드의 웨트 결정을 얻는 정석 공정 및 상기 웨트 결정의 건조 공정을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법이며, 상기 정석 공정 후에, 양용매(good solvent)와 빈용매(poor solvent)의 혼합 용매를 사용한 세정 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법.
<2> 상기 세정 공정이, 상기 건조 공정 전에 행하여지는 것을 특징으로 하는 상기 <1>에 기재된 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법.
<3> 상기 혼합 용매에 있어서의 상기 양용매와 상기 빈용매의 비율이 부피비로, 1:99 내지 99:1임을 특징으로 하는 상기 <1> 또는 <2>에 기재된 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법.
<4> 상기 양용매가 아세트산에스테르계 유기 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 용매임을 특징으로 하는 상기 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재된 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법.
<5> 상기 빈용매가 탄화수소계 유기 용매, 물 및 메틸-tert-부틸에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 용매임을 특징으로 하는 상기 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재된 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법.
<6> 상기 양용매가 아세트산이소프로필이며, 상기 빈용매가 n-헵탄인, 상기 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 기재된 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법.
<7> 티오포스겐을 탄화수소계의 유기 용매 또는 염소계 유기 용매와, 물의 혼합 용매에 용해하고, 4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린을 탄화수소계의 유기 용매 또는 염소계 유기 용매에 용해한 용액을 적하하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트의 제조 방법.
본 발명에 관한 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법에 의하면, 고온이면서 또한 장시간의 건조 공정을 거치지 않고, 엔잘루타미드의 2-프로판올의 1/2화물인 결정(B형 결정)이 저감된, 용매 무함유의 엔잘루타미드 결정형(A형 결정)을 얻을 수 있다.
나아가, 2-프로판올 이외의 용매와의 용매화물인 엔잘루타미드의 결정형도 저감된, 엔잘루타미드의 A형 결정을 얻을 수 있다.
도 1은 엔잘루타미드의 A형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 엔잘루타미드의 B형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 엔잘루타미드의 C형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 4는 엔잘루타미드의 D형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 5는 엔잘루타미드의 E형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 6은 엔잘루타미드의 F형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 7은 엔잘루타미드의 A형 결정과 B형 결정의 주사형 전자 현미경 사진이다.
도 2는 엔잘루타미드의 B형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 엔잘루타미드의 C형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 4는 엔잘루타미드의 D형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 5는 엔잘루타미드의 E형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 6은 엔잘루타미드의 F형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 7은 엔잘루타미드의 A형 결정과 B형 결정의 주사형 전자 현미경 사진이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시 형태에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 요지를 일탈하지 않는 범위에서, 임의로 변형되어 실시할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서, "중량％"와 "질량％"는 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명은 엔잘루타미드의 웨트 결정을 얻는 정석 공정 및 상기 웨트 결정의 건조 공정을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법이며, 상기 정석 공정 후에, 양용매와 빈용매의 혼합 용매를 사용한 세정 공정을 포함함으로써, 2-프로판올의 1/2화물인 결정(B형 결정)이 저감된, 용매 무함유의 엔잘루타미드 결정형(A형 결정)을 얻을 수 있다.
엔잘루타미드는, 예를 들어 하기 반응에 의해 제조할 수 있다. 즉, 2-(3-플루오로-4-메틸카르바모일-페닐아미노)-2-메틸-프로피온산메틸에스테르(이하,「화합물 (A)」라고 칭하는 경우가 있다)와 4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트(이하,「화합물 (B)」라고 칭하는 경우가 있다)와 디메틸술폭시드(DMSO)의 혼합물을 가열하여 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물 (A), 화합물 (B)는 모두, 예를 들어 특허문헌 2에 기재된 공지의 방법에 의해 합성할 수 있지만, 화합물 (B)의 합성에 있어서는, 불순물, 특히 이량체 불순물을 제어하는 것이 어렵다. 그로 인해, 종래 4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린의 헵탄-물 혼합 용액에 티오포스겐을 적하하는 방법 대신에, 이하의 적하 방법을 사용하면, 불순물을 양호하게 컨트롤하여 화합물 (B)를 얻을 수 있는 점에서, 보다 바람직하다.
티오포스겐을 탄화수소계의 유기 용매 또는 염소계 유기 용매와, 물의 혼합 용매에 용해하고, 4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린을 탄화수소계의 유기 용매 또는 염소계 유기 용매에 용해한 용액을 적하한다. 그 후, 0 내지 30℃에서 교반하여, 유기층을 분취한다. 당해 유기층에 탄산수소칼륨 수용액을 첨가한 뒤에 수층을 제거하여 농축하고, 탄화수소계 유기 용매를 첨가한 후에, 교반, 여과함으로써, 화합물 (B)를 얻을 수 있다.
당해 반응은 시종, 액-액의 2층계로 진행하여, 과잉 반응 성적체(excessive reaction product)를 포함하여 불순물을 양호하게 컨트롤할 수 있기 때문에, 화합물 (B)를 고수율로 얻을 수 있다.
티오포스겐을 용해시키는 용매는 헥산 등의 탄화수소계의 유기 용매나, 에테르 등의 에테르계의 유기 용매, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 아세트산에스테르계의 유기 용매, 염화메틸렌 등의 염소계 유기 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하고, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 아세트산에스테르계 용매와 물의 혼합 용매가 보다 바람직하다.
아세트산에스테르계 용매와 물의 혼합비는 부피비로 0.1:1 내지 20:1이 바람직하다.
4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린의 용매는 헥산 등의 일반적인 탄화수소계의 유기 용매나, 에테르 등의 에테르계의 유기 용매, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 아세트산에스테르계의 유기 용매, 염화메틸렌 등의 염소계 유기 용매가 바람직하고, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 아세트산에스테르계 용매가 보다 바람직하다. 4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린의 아세트산에스테르계 용매 용액의 농도는 1g/mL 이하가 바람직하다.
4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린의 아세트산에스테르계 용매 용액의 적하 속도는 매분 10L 이하가 바람직하다.
적하 후의 반응 온도는 -10 내지 50℃가 바람직하고, 0 내지 30℃가 보다 바람직하다. 반응 시간은 0.1 내지 24시간이 바람직하고, 1시간 이상이 보다 바람직하다.
유기층에 첨가하는 수용액은 물 혹은 나트륨·칼륨 등의 염을 포함하는 염기성 수용액이면 되고, 탄산수소칼륨 수용액이 보다 바람직하다.
수층을 제거하여 농축한 후에 첨가하는 탄화수소계 용매 대신에, 물을 첨가해도 된다.
화합물 (A) 및 화합물 (B)로부터, 예를 들어 이하의 공정을 순서대로 거침으로써 엔잘루타미드를 제조할 수 있다.
a. 화합물 (A) 및 화합물 (B)를 DMSO와 IPAc의 혼합 용매에 용해시켜, 교반하는 공정,
b. 계속하여 2-프로판올(IPA)을 적하하는 공정,
c. 유기층을 분취하는 공정,
d. 상기 분취된 유기층에 엔잘루타미드(A형 결정)의 시드 결정(seed crystal)을 첨가하는 공정,
e. 엔잘루타미드의 웨트 결정을 얻는 공정 및
f. 웨트 결정을 건조하는 공정.
본 발명에서는, 상기 제조 방법에 있어서의 공정 e.의 엔잘루타미드의 웨트 결정을 얻는 공정(이하,「정석 공정」이라고 칭하는 경우가 있다) 후에, 양용매와 빈용매의 혼합 용매를 사용한 세정 공정을 행함으로써, B형 결정이 저감된 용매 무함유의 엔잘루타미드 결정형(A형 결정)을 얻을 수 있다. 또한 세정 공정은, 상기 웨트 결정을 건조하는 공정(이하,「건조 공정」이라고 칭하는 경우가 있다) 전에 행하면, 온화한 조건에 의한 건조 공정에 의해 B형 결정을 용이하게 A형 결정으로 전이시킬 수 있는 점에서 바람직하다.
계 내에 B형 결정의 시드 결정이 존재하면, A형 결정을 IPA 존재 중에서 현탁함으로써 실온에서도 용이하게 B형 결정으로 전이한다. 그 때문에 정석 공정이나 정석 공정과 건조 공정 사이, 건조 공정 도중, 건조 공정 후 등, 모든 상태에서 A형 결정으로부터 B형 결정으로 전이되어 버릴 우려가 있다. 따라서 B형 결정이 저감된 엔잘루타미드의 A형 결정을 안정적으로 얻기 위해서는, 장시간 가열 감압 건조를 함으로써, B형 결정으로부터 A형 결정으로 전이시키며, 또한 B형 결정의 원래(source)가 되는 IPA를 제거하는 것이 필요했다.
그러나, 정석 공정 후에, 웨트 결정을 양용매와 빈용매의 혼합 용매를 사용하여 세정함으로써, B형 결정을 A형 결정으로 용이하게 전이시킬 수 있다. 나아가, B형 결정으로의 전이의 요인이 되는 웨트 결정 중의 잔류 IPA도 당해 세정에 의해 제거할 수 있다. 그로 인해, A형 결정으로부터 B형 결정으로의 전이를 방지할 수 있어, 고온이면서 또한 장시간의 건조 공정을 거치지 않고, 온화한 조건의 건조 공정을 거쳐 완전히 B형 결정이 저감된 엔잘루타미드의 A형 결정을 얻을 수 있다.
양용매와 빈용매의 혼합 용매를 사용함으로써, 계 내의 B형 결정은 용매 매개 전이에 의해 A형 결정으로 전이하는 것으로 생각된다. 또한, 웨트 결정 중에 잔류된 IPA는, 당해 혼합 용매에 의한 용매 치환에 의해 여세액(filtration washing solution)으로 제거되는 것으로 생각된다.
혼합 용매에 있어서의 양용매란, 결정의 용해도가 25℃에서 10g/L 이상인 용매이며, 용해도는 바람직하게는 30g/L 이상이다.
구체적으로는, 아세트산에틸이나 아세트산이소프로필을 비롯한 아세트산에스테르계 유기 용매, 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 그 중에서도 아세트산이소프로필이 용해도의 관점에서 바람직하다. 양용매는 1종이어도 되고 2종 이상이어도 된다.
혼합 용매에 있어서의 빈용매란, 결정의 용해도가 25℃에서 5g/L 미만인 용매이며, 용해도는 바람직하게는 1g/L 미만이다.
구체적으로는, n-헵탄이나 시클로헥산을 비롯한 탄화수소계 유기 용매, 물, 메틸-tert-부틸에테르 등을 들 수 있다. 그 중에서도 n-헵탄이 용해도의 관점에서 바람직하다. 빈용매는 1종이어도 되고 2종 이상이어도 된다.
양용매와 빈용매의 비율은, 부피비로 1:99 내지 99:1인 것이 용해도의 관점에서 바람직하고, 5:95 내지 40:60이 보다 바람직하고, 25:75 내지 35:65가 더욱 바람직하다.
양용매와 빈용매의 조합은, 아세트산이소프로필과 n-헵탄이 부피비로 30:70의 혼합 용매가 가장 바람직하다.
세정 공정에 있어서, 웨트 결정을 혼합 용매에 현탁하여 교반하는데, 교반 시간은 5분 이상인 것이 바람직하고, 10분 이상인 것이 보다 바람직하고, 15분 이상인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상한으로서 1시간 정도 교반하면, B형 결정이 A형 결정으로 전이하는 점에서 충분하다.
세정 공정은 한번 행하면 되는데, 세정한 후에 탈액을 하고, 두번 이상 반복하여 세정을 행해도 된다. 세정과 탈액을 반복함으로써, B형 결정으로부터 A형 결정으로의 전이와, 잔류되어 있는 IPA의 제거를, 보다 완전하게 할 수 있다.
교반 시는 가열할 필요는 없으며, 0 내지 40℃가 바람직하고, 5 내지 30℃가 보다 바람직하다.
세정 공정에 이어, 건조 공정을 실시하는 것이 바람직하다.
건조 공정은 외온 25 내지 65℃에서 감압 건조를 하는 것이 바람직하고, 외 온 45 내지 55℃가 보다 바람직하다. 건조 시간은 1 내지 68시간이 바람직하다.
또한, 혼합 용매에 의한 세정 공정을 행함과 함께, 또는 세정 공정 대신에, 정석 공정에 사용하는 용매를 IPA가 아닌 양용매와 빈용매의 혼합 용매로 함으로써도, 원하는 엔잘루타미드의 A형 결정을 얻을 수 있다.
엔잘루타미드의 결정형에는, 용매 무함유의 A형 결정, 2-프로판올의 1/2화물인 B형 결정 이외에도, 사용하는 용매에 따라서는, 메탄올의 1/2화물인 C형 결정, 디옥산의 1화물인 D형 결정, 디옥산의 1/2화물인 E형 결정, 디메틸술폭시드의 1화물인 F형 결정도 존재한다.
이들 C형 결정 내지 E형 결정에 대해서도 B형 결정과 마찬가지로, 양용매와 빈용매의 혼합 용매를 사용한 현탁 정제를 행함으로써, C형 결정 내지 E형 결정으로부터 A형 결정으로 전이시킬 수 있다. 또한, C형 결정 내지 E형 결정을 구성하는 용매, 즉 메탄올, 디옥산을 웨트 결정으로부터 제거할 수 있다.
또한, C형 결정 내지 E형 결정이 저감된 엔잘루타미드의 A형 결정을 얻을 때에 사용되는 세정 공정의 혼합 용매는, B형 결정을 저감시키기 위하여 사용하는 혼합 용매와 마찬가지의 것을 사용할 수 있다.
엔잘루타미드의 A형 결정, B형 결정 및 C형 결정 내지 F형 결정의 동정(identification)은, 1H-NMR, 원소 분석, 분말 X선 산란(XRD)에 의해 행할 수 있고, 또한, 시차 주사 열량 분석(DSC)에 의해 열 물성을 확인할 수 있다.
실시예
이하에 실시예를 들어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
<평가 방법>
본 실시예에 있어서, 얻어진 결정형은 핵자기 공명 장치(제올(JEOL)제, JNM-ECS400, 400㎒)에 의한 1H-NMR 측정, 분말 X선 회절 장치(리가크제, 미니플렉스(Miniflex))에 의한 XRD 측정, 원소 분석 장치(엘레멘탈사제, 마이크로 큐브(Micro cube) 및 서모 피셔 사이언티픽사제, 이온 크로마토그램 ICS-3000)에 의한 측정, 시차 주사 열량 분석 장치(Ta 인스트루먼트제, Q2000 V24.4 Build 116)에 의한 DSC 측정을 행했다.
1H-NMR의 용매는 A형 결정 내지 E형 결정에 대해서는 DMSO-d6을, F형 결정에 대해서는 CDCl3-d6을 사용했다.
XRD 측정의 조건은 이하와 같이 했다.
X선: CuKα, 전압-전류: 30kV-15㎃, 측정 범위: 2θ=0 내지 35°, 스캔 스피드: 2°/분, 발산 슬릿 폭: 가변, 산란 슬릿 폭: 4.2°, 수광 슬릿 폭: 0.3㎜, 측정 오차: ±0.5°
DSC 측정의 조건은 이하와 같이 했다.
온도 범위: 20 내지 230℃, 소인(sweep) 속도: 10℃/분, 측정 분위기: N2 가스(40mL/분), 스테인리스제 샘플 팬, 완전 밀봉
(실시예 1) 4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트의 합성
티오포스겐(14.9g)의 아세트산이소프로필(IPAc)(20mL)/수용액(56mL)을 제조하고, 거기에 4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린(20g)을 IPAc 용액(90mL)에 용해시킨 것을, 30분에 걸쳐 적하했다. 내온은 4℃였다. 그대로 내온 4℃에서 5분간 교반한 후, 30분 이상 정치하여, 수층을 분리했다. 얻어진 유기층을 감압 하 농축하고, 농축 잔사에 n-헵탄을 첨가하여 감압 하 80mL 이하가 될 때까지 재차 농축했다. 얻어진 농축 잔사에 IPAc(1mL)를 첨가하여 내온 40℃에서 5분간 교반한 후, 25℃에서 시드 결정(10㎎)을 첨가하여 1시간 교반하고, 내온 4℃에서 교반한 후, 여과함으로써, 4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트(22.1g)를 얻었다.
(실시예 2) 엔잘루타미드 A형 결정의 합성
질소 분위기 하에서, 2-(3-플루오로-4-메틸카르바모일-페닐아미노)-2-메틸-프로피온산메틸에스테르(33.0g) 및 실시예 1에서 얻어진 4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트(56.1g)를 디메틸술폭시드(DMSO)(33mL)/IPAc(66mL)의 혼합 용매에 용해하고, 내온 75 내지 85℃까지 승온시켜, 동온에서 12시간 이상 교반했다. 반응 종료 후, 55 내지 80℃에서 메탄올(4.95mL)을 적하하고, 동온에서 60 내지 90분 교반했다. 그 후, 15 내지 25℃로 냉각하고, IPAc(198mL), 정제수(99mL)로 희석하고, 동온에서 10 내지 30분 교반한 후, 30 내지 45분 정치했다. 내온 15 내지 25℃에서 2-프로판올(IPA)(49.5mL)을 천천히 적하하여 에멀젼을 파괴했다. 유기층을 분취하고, IPAc(15mL)로 라인의 세정을 실시했다.
분액 유기층을 액량이 165mL 부근이 될 때까지 감압 농축했다. 농축 종료액을 80 내지 85℃까지 가열하고, 현탁액을 완용시키기 위하여 동일 온도에서 30 내지 60분 교반했다.
농축 종료액에, 60 내지 70℃에서 미리 청징(clarifying) 여과를 실시한 IPA(330mL)를 70℃ 이상으로 유지하면서 첨가했다. 액량이 660mL 부근이 될 때까지 상압 농축을 실시했다. 농축 종료액에, 60 내지 70℃에서 미리 청징 여과를 실시한 IPA(165mL)를 70℃ 이상으로 유지하면서 첨가했다. 액량이 264mL 부근이 될 때까지 상압 농축을 실시했다.
내온을 75 내지 85℃로 조정하고, 시드 결정을 첨가했다. 10 내지 20℃/시간으로 내온 55 내지 65℃로 냉각하고, 동일 온도에서 30 내지 60분 교반했다. 계속하여, 10 내지 20℃/시간으로 내온 0 내지 10℃로 냉각했다. 내온이 0 내지 10℃가 됨을 확인한 후, 슬러리를 여과기에 이송하여 여과를 실시했다. 여과 후, IPA(138mL)에 의한 세정 조작을 두번 실시했다.
계속하여, 미리 제조된 IPAc/n-헵탄=3/7(부피비) 용액(약 99mL)을 여과기에 투입하고, 5 내지 30℃에서 10분간 교반했다. 교반 종료 후, 탈액을 실시했다. 계속하여, 미리 제조된 IPAc/n-헵탄=3/7(부피비) 용액(약 99mL)을 여과기에 투입하고, 5 내지 30℃에서 10분간 교반했다. 교반 종료 후, 탈액을 실시했다. 또한, 미리 제조된 IPAc/n-헵탄=3/7(부피비) 용액(약 165mL)을 투입하고, 20 내지 30℃에서 1시간 이상 교반했다. 교반 종료 후, 탈액을 실시하여, 얻어진 결정을 외온 45 내지 55℃에서 240분 감압 건조했다. 얻어진 엔잘루타미드의 A형 결정은 45.79g, 수율 80.2％였다.
얻어진 A형 결정의 1H-NMR의 결과를 이하에, 원소 분석의 결과를 표 1에, XRD 측정의 결과를 도 1에, XRD 스펙트럼의 피크 톱의 2θ의 값을 이하에, 각각 나타낸다. 또한, DSC 분석으로는 200℃ 부근으로부터 흡열 피크가 관찰되었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400㎒):δ(ppm)=1.55(6H, s), 2.81(3H, d, J=4.8㎐), 7.34(1H), 7.43(1H), 7.79(1H), 8.09(1H), 8.30(1H), 8.41(1H), 8.46(1H)
XRD:2θ(°)=13.2, 16.7, 18.9, 19.8, 21.2, 21.8, 25.4, 26.4
(참고예 1-1) 엔잘루타미드 B형 결정의 합성
질소 분위기 하에서, 엔잘루타미드 A형 결정의 정결정(fine crystal)(10.0g)의 IPA(80mL) 용액을 실온에서 교반했다. 20 내지 30℃에서, 엔잘루타미드 B형 결정의 시드 결정(10.2㎎=0.1질량％)을 첨가하고, 동일 온도에서 4일간 교반했다. 교반 후, 석출된 결정을 여과 취출했다. 그 후, IPA(10mL)로 세정하고, 55℃에서 4시간 정도 감압 건조를 실시하여 IPA의 1/2화물인 엔잘루타미드 B형 결정을 10.3g 얻었다. 수율은 96.2％였다.
얻어진 B형 결정의 1H-NMR의 결과를 이하에, 원소 분석의 결과를 표 2에, XRD 측정의 결과를 도 2에, XRD 스펙트럼의 피크 톱의 2θ의 값을 이하에, 각각 나타낸다. 또한, DSC 분석으로는 109℃ 및 200℃ 부근으로부터 흡열 피크가 관찰되었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400㎒):δ(ppm)=1.04(3H, d, J=6.0㎐), 1.55(6H, s), 2.81(3H, d, J=4.8㎐), 3.77(0.5H, m), 4.36(0.5H, d, J=4.4㎐), 7.34(1H), 7.43(1H), 7.79(1H), 8.09(1H), 8.30(1H), 8.41(1H), 8.46(1H)
XRD:2θ(°)=4.6, 7.4, 9.1, 10.8, 13.6, 14.8, 16.2, 20.9, 23.4, 25.6
(실시예 3) 엔잘루타미드 B형 결정으로부터 A형 결정으로의 전이
질소 분위기 하에서, 엔잘루타미드 B형 결정(2.0g)의 양용매인 아세트산이소프로필(3.0mL) 및 빈용매인 n-헵탄(7.0mL)의 혼합 용액을 내온 20 내지 30℃에서 1시간 이상 교반했다. 교반 후, 석출되어 있는 결정을 여과 취출하고, n-헵탄(4.0mL)으로 세정했다. 얻어진 결정을 55℃에서 3시간 감압 건조를 행하여, 엔잘루타미드의 A형 결정을 얻었다.
얻어진 엔잘루타미드의 A형 결정과 B형 결정의 주사형 전자 현미경 사진을 도 7에 나타낸다. 이것으로부터, 용매 무함유의 A형 결정은 입방체 결정인 것에 비하여, IPA의 1/2화물인 B형 결정은 침상 결정임을 알 수 있다.
(참고예 1-2) 세정 공정의 시간 의존성
양용매인 아세트산이소프로필(3.0mL) 및 빈용매인 n-헵탄(7.0mL)의 혼합 용액을 사용한 교반 시간을 1분, 5분, 15분, 30분 또는 1시간으로 변경한 것 이외는, 상기 (실시예 3)과 마찬가지로 하여, 엔잘루타미드의 A형 결정을 얻었다.
얻어진 결정의 XRD 스펙트럼 중 A형 결정에서 유래하는 피크와 IPA에서 유래하는 피크의 각각 적분값으로부터, IPA의 함유량과, A형 결정과 B형 결정의 존재 비율을 구했다. 또한, B형 결정은 IPA의 1/2화물인 점에서, IPA의 함유량은 B형 결정의 함유량 1/2몰 당량에 상당한다. 결과를 표 3에 나타낸다. 이것으로부터, 양용매와 빈용매의 혼합 용매를 사용한 세정 공정이 1분이어도, 엔잘루타미드의 B형 결정으로부터 A형 결정으로 전이함을 알 수 있다. 또한, 세정 공정이 5분 이상이면 B형 결정 중 95％ 이상이 A형 결정으로 전이하고, 15분 이상이면 B형 결정으로부터 완전히 A형 결정으로 전이하는 결과가 되었다. 또한, 표 3 중 「N.D.」는 미검출임을 나타낸다.
(참고예 2) 엔잘루타미드 C형 결정의 합성
질소 분위기 하에서, 엔잘루타미드 A형 결정의 정결정(10.0g)의 메탄올(45mL) 용액을 내온 50 내지 60℃로 승온하고, 동일 온도에서 15분간 교반했다. 교반 후, 내온 50℃ 부근에서 n-헵탄(105mL)을 45분간에 걸쳐 적하하고, 동일 온도에서 15분 이상 교반했다. 교반 후, 내온 20 내지 30℃까지 냉각하고, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 석출된 침전물을 취득하기 위하여, 데칸테이션(decantation)을 실시하고 또한 40℃ 이하에서 감압 농축을 행하여, 용매를 완전히 제거했다.
얻어진 결정을, 실온 하에서 감압 건조를 실시하여, 메탄올의 1/2화물인 엔잘루타미드 C형 결정을 8.86g 얻었다. 수율은 86.0％였다.
얻어진 C형 결정의 1H-NMR의 결과를 이하에, 원소 분석의 결과를 표 4에, XRD 측정의 결과를 도 3에, XRD 스펙트럼의 피크 톱의 2θ의 값을 이하에, 각각 나타낸다. 또한, DSC 분석으로는 137℃, 142℃ 및 200℃ 부근으로부터 흡열 피크가 관찰되었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400㎒):δ(ppm)=1.55(6H, s), 2.81(3H, d, J=4.8㎐), 3.17(1.5H, d, J=5.2㎐), 4.11(0.5H, q, J=5.2㎐), 7.34(1H), 7.43(1H), 7.79(1H), 8.09(1H), 8.30(1H), 8.41(1H), 8.46(1H)
XRD:2θ(°)=4.8, 9.6, 11.2, 13.8, 15.8, 16.7, 18.1, 22.6, 24.2, 25.4
(실시예 4) 엔잘루타미드 C형 결정으로부터 A형 결정으로의 전이
질소 분위기 하에서, 엔잘루타미드 C형 결정(0.3g)의 양용매인 아세트산이소프로필(0.45mL) 및 빈용매인 n-헵탄(1.05mL)의 혼합 용액을 내온 50 내지 60℃에서 1시간 이상 교반했다. 교반 후, 내온 20 내지 30℃로 냉각하고, 동일 온도에서 30분 이상 교반했다. 석출되어 있는 결정을 여과 취출하고, n-헵탄(1.0mL)으로 세정했다. 얻어진 결정을 25℃에서 4시간 감압 건조를 행하여, 엔잘루타미드의 A형 결정을 얻었다.
(참고예 3) 엔잘루타미드 D형 결정의 합성
질소 분위기 하에서, 엔잘루타미드 A형 결정의 정결정(6.0g)의 디옥산(30mL) 용액을 내온 70℃ 부근으로 승온하여, 용해를 확인했다. 용해를 확인 후, 15℃ 부근까지 천천히 냉각했다. 이때, 20℃ 부근에서 결정의 석출이 보였다. 내온 15℃에서 밤새 교반하여 석출된 결정을 여과 취출했다. 그 후, 디옥산(6mL)으로 세정하고, 실온 하에서 1시간, 감압 건조를 실시하여 디옥산의 1화물인 엔잘루타미드 D형 결정을 4.72g 얻었다. 수율은 66.1％였다.
얻어진 D형 결정의 1H-NMR의 결과를 이하에, 원소 분석의 결과를 표 5에, XRD 측정의 결과를 도 4에, XRD 스펙트럼의 피크 톱의 2θ의 값을 이하에, 각각 나타낸다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400㎒):δ(ppm)=1.55(6H, s), 2.81(3H, d, J=4.8㎐), 3.57(8H, s), 7.34(1H), 7.43(1H), 7.79(1H), 8.09(1H), 8.30(1H), 8.41(1H), 8.46(1H)
XRD:2θ(°)=10.7, 14.1, 14.8, 15.4, 18.2, 21.4, 24.1
(실시예 5) 엔잘루타미드 D형 결정으로부터 A형 결정으로의 전이
질소 분위기 하에서, 엔잘루타미드 D형 결정(0.3g)의 양용매인 아세트산이소프로필(0.45mL) 및 빈용매인 n-헵탄(1.05mL)의 혼합 용액을 내온 70 내지 80℃에서 1시간 이상 교반했다. 교반 후, 내온 20 내지 30℃로 냉각하고, 동일 온도에서 30분 이상 교반했다. 석출되어 있는 결정을 여과 취출하고, n-헵탄(1.0mL)으로 세정했다. 얻어진 결정을 25℃에서 2시간 감압 건조를 행하여, 엔잘루타미드의 A형 결정을 얻었다.
(참고예 4) 엔잘루타미드 E형 결정의 합성
질소 분위기 하에서, 엔잘루타미드 A형 결정의 정결정(10.0g)의 디옥산(30mL) 용액을 내온 55℃로 승온하고, 동온 하에서 교반을 기동했다. 내온 50 내지 60℃에서 n-헵탄(70mL)을 45분간 이상에 걸쳐 적하했다. 적하 종료 후, 내온 20 내지 30℃로 냉각하여 동일 온도에서 밤새 교반했다. 교반 후, 석출된 결정을 여과 취출했다. n-헵탄으로 세정을 실시한 후, 실온 하에서 2시간 감압 건조를 실시하여, 디옥산의 1/2화물인 엔잘루타미드 E형 결정을 10.71g 얻었다. 수율은 97.8％였다.
얻어진 E형 결정의 1H-NMR의 결과를 이하에, 원소 분석의 결과를 표 6에, XRD 측정의 결과를 도 5에, XRD 스펙트럼의 피크 톱의 2θ의 값을 이하에, 각각 나타낸다. 또한, DSC 분석으로는 118℃ 및 200℃ 부근으로부터 흡열 피크가 관찰되었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400㎒):δ(ppm)=1.55(6H, s), 2.80(3H, d, J=4.8㎐), 3.57(4H, s), 7.34(1H), 7.43(1H), 7.79(1H), 8.09(1H), 8.30(1H), 8.41(1H), 8.46(1H)
XRD:2θ(°)=11.7, 13.3, 17.5, 20.9, 23.6, 29.0
(실시예 6) 엔잘루타미드 E형 결정으로부터 A형 결정으로의 전이
질소 분위기 하에서, 엔잘루타미드 E형 결정(0.2g)의 양용매인 아세트산이소프로필 및 빈용매인 n-헵탄의 혼합 용액을 내온 70 내지 80℃에서 1시간 이상 교반했다. 교반 후, 내온 20 내지 30℃로 냉각하고, 동일 온도에서 30분 이상 교반했다. 석출되어 있는 결정을 여과 취출하고, n-헵탄(1.0mL)으로 세정했다. 얻어진 결정을 25℃에서 4시간 감압 건조를 행하여, 엔잘루타미드의 A형 결정을 얻었다.
(참고예 5) 엔잘루타미드 F형 결정의 합성
질소 분위기 하에서, 엔잘루타미드 A형 결정의 정결정(30.0g)의 DMSO(30mL) 용액을 내온 100℃ 부근으로 승온하여, 결정의 용해를 확인했다. 용해 확인 후, 내온 40℃ 부근으로 냉각하여, 결정의 석출을 확인했다. 계속하여, 내온 25℃ 부근으로 냉각하고, 동온 하에서 1시간 교반했다. 동일 온도에서 석출된 결정을 여과 취출하고, DMSO(40mL)로 세정을 실시했다. 얻어진 웨트 결정을 55℃에서 밤새 감압 건조를 실시하여, DMSO의 1화물인 엔잘루타미드 F형 결정을 7.2g 얻었다. 수율은 20.5％였다.
얻어진 F형 결정의 1H-NMR의 결과를 이하에, 원소 분석의 결과를 표 7에, XRD 측정의 결과를 도 6에, XRD 스펙트럼의 피크 톱의 2θ의 값을 이하에, 각각 나타낸다.
1H-NMR(CDCl3-d6, 400㎒):δ(ppm)=1.62(6H, s), 2.62(6H, s), 3.07(3H, d, J=4.4㎐), 6.74(1H, m), 7.15(1H), 7.25(1H), 7.83(1H), 7.95(1H), 7.99(1H), 8.28(1H)
XRD:2θ(°)=17.1, 20.2, 24.6
본 발명을 상세하게, 또한 특정한 실시 형태를 참조하여 설명했지만, 본 발명의 정신과 범위를 일탈하지 않고 다양한 변경이나 수정을 가할 수 있음은 당업자에 있어서 명확하다. 본 출원은 2015년 5월 29일 출원의 일본 특허 출원(특원2015-109805)에 기초하는 것이고, 그 내용은 여기에 참조로서 도입된다.
본 발명에 따르면, 용매화된 결정이 저감된 엔잘루타미드의 용매 무함유 결정을, 온화한 조건 하에서 얻을 수 있다.
Claims (7)
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- 엔잘루타미드의 웨트 결정을 얻는 정석 공정 및 상기 웨트 결정의 건조 공정을 포함하는, 하기 식으로 표시되는 엔잘루타미드 결정형의 제조 방법이며,
상기 정석 공정 후에, 양용매와 빈용매의 혼합 용매를 사용한 세정 공정을 포함하고,
상기 양용매가 아세트산이소프로필이고, 상기 빈용매가 n-헵탄이고,
상기 혼합용매에서 상기 양용매와 상기 빈용매의 비율은 부피비로 25:75 내지 35:65이고,
상기 엔잘루타미드의 결정형은 CuKα빔을 사용한 분말 X선 결정 분석에서 회절각 2θ에 대해 13.2±0.5, 16.7±0.5, 18.9±0.5, 19.8±0.5, 21.2±0.5, 21.8±0.5, 25.4±0.5 및 26.4±0.5에서 피크를 갖는 A형인 것을 특징으로 하는,
엔잘루타미드 결정형의 제조 방법.
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| WO2014041487A2 (en) | 2012-09-11 | 2014-03-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Enzalutamide polymorphic forms and its preparation |
| US20150210649A1 (en) | 2014-01-27 | 2015-07-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of androgen receptor antagonist |
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| WO2016005875A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of enzalutamide |
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