KR20140127996A - 리날리도미드의 신규한 다형체 및 이의 제조방법 - Google Patents

리날리도미드의 신규한 다형체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20140127996A
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ray powder
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박대종
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주식회사 종근당
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Abstract

본 발명은 리날리도미드의 신규한 다형체 J, K, L 및 이들의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 신규한 다형체들은 기존 다형체들보다 열안정성 및 용해도 등의 물리화학적 성질이 우수한 작용효과를 나타낸다.

Description

리날리도미드의 신규한 다형체 및 이의 제조방법{Novel polymorphs of lenalidomide and preparation method thereof}
본 발명은 리날리도미드의 신규한 다형체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 리날리도미드의 신규한 다형체의 제조방법에 관한 것이다.
탈리도미드 유사체인 하기 화학식 1 의 화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(일반명칭 "리날리도미드")은 그 투여를 통하여 포유동물에서 종양괴사인자 a(tumor necrosis factor a)의 농도를 감소시키는 약학적 조성물로서 국제공개특허 WO 1998/003502호에 처음으로 소개되었다.
[화학식 1]
Figure pat00001
이후 리날리도미드는 종전까지 예후가 좋지 않았던 골수종 환자의 생존률을 높이는 것으로 알려졌으며, 이 외에도 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrom)이나 난소암, 전립선암 치료, 혈관신생 관련 질환의 치료제로서도 그 효과가 있는 것으로 알려졌다.
국제공개특허 WO 2005/023192호는 리날리도미드의 무수, 수화물 및 용매화물 등의 다양한 다형체 A, B, C, D, E, F, G 및 H를 개시하고 있다. 또한, 국제공개특허 WO 2009/114601호는 리날리도미드의 비정질형을 개시하고 있으며, 국제공개특허 WO 2010/129636호는 리날리도미드 다형체 I를 개시하고 있다. 또한, 국제공개특허 WO 2011/111053호는 전술한 리날리도미드 다형체 I과는 XRD 패턴이 다르나 앞서 전술한 국제공개특허 WO 2005/023919호에 게시된 다형체 A와 매우 유사한 XRD 패턴을 갖는 무수 다형체 I을 개시하고 있다.
상기 전술한 바와 같이, 다양한 형태의 리날리도미드 다형체가 알려져 있으나, 고체의 열안정성 및 용해도 등의 물리화학적 성질이 개선된 신규한 다형체의 개발은 여전히 필요한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 리날리도미드의 또 다른 신규 다형체에 대해 연구한 결과, 놀랍게도 추가적인 다형체 J, K 및 L의 다형체 형태를 제공할 수 있게 되었다.
국제공개특허 WO 1998/003502호 국제공개특허 WO 2005/023192호 국제공개특허 WO 2009/114601호 국제공개특허 WO 2010/129636호 국제공개특허 WO 2011/111053호
본 발명은 고체의 열안정성 및 용해도가 기존 다형체들보다 우수한 리날리도미드의 신규한 다형체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 리날리도미드의 신규 다형체의 제조방법을 제공하는 것으로 목적으로 한다.
본 발명은 리날리도미드의 신규한 다형체 J, K, L 및 이들의 제조방법을 제공한다. 이하에서는 리날리도미드 다형체 J, K, L 및 이들의 제조방법에 대하여 구체적으로 살펴보기로 한다.
다형체 J
본 발명의 구체예에 따르면, 리날리도미드 다형체 J는 리날리도미드를 N-메틸-2-피롤리딘온에 용해시키는 단계 및 상기 용액에 메틸이소부틸케톤, t-아밀알콜 및 2-메틸테트라히드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반용매를 가하여 생성된 고체를 감압여과 후 세척하여 제조할 수 있다.
출발물질로 사용되는 리날리도미드는 미국등록특허 제6,281,230호 및 제5,635,517호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상업적으로 시판되는 물질을 이용할 수도 있다.
상기 반용매로 메틸이소부틸케톤 또는 t-아밀알콜을 사용할 경우 고순도의 다형체 J를 수득할 수 있다.
상기 용매 및 반용매를 가하는 단계는 각각 상온에서 수행할 수 있으며, 구체적으로 15 내지 25℃에서 수행할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 리날리도미드 다형체 J는 X-선 분말 회절(XPRD) 분광도에서 2θ 값이 8.6, 14.2, 17.2, 21.7, 22.9 및 25.5°(2θ±0.2°)인 피크를 포함할 수 있다. 도 1은 다형체 J의 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴을 예시적으로 나타내며, 특징적인 피크는 하기 표 1로 나타낼 수 있다.
[표 1]
Figure pat00002
또한, 본 발명의 리날리도미드 다형체 J는 도 2에서 도시되는 바와 같이, 시차주사 열랑계(DSC)의 흡열 피크가 95.56 ℃ 및 266.96 ℃에서 나타날 수 있으며, 266.96 ℃에서 최대 흡열을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 리날리도미드 다형체 J는 도 3에서 도시되는 바와 같이, 열중량 분석(TGA)에서 약 108℃에서 13% 의 중량 감소를 보였으며, 이는 용매화 물질임을 나타낸다.
다형체 K
본 발명의 구체예에 따르면, 리날리도미드 다형체 K는 리날리도미드를 N-메틸-2-피롤리딘온에 용해시키는 단계 및 상기 용액에 반용매로 아세토니트릴을 가하여 생성된 고체를 감압여과 후 세척하여 제조할 수 있다.
또한, 출발물질로 사용되는 리날리도미드는 다형체 J의 제조방법과 마찬가지로 미국등록특허 제6,281,230호 및 제5,635,517호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상업적으로 시판되는 물질을 이용할 수도 있다.
상기 용매 및 반용매를 가하는 단계는 각각 상온에서 수행할 수 있으며, 구체적으로 15 내지 25℃에서 수행할 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 리날리도미드 다형체 K는 X-선 분말 회절(XPRD) 분광도에서 2θ 값이 8.0, 8.6, 14.0, 15.9, 17.4, 23.3, 23.8 및 25.5°(2θ±0.2°)인 피크를 포함할 수 있다. 도 4는 다형체 K의 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴을 예시적으로 나타내며, 특징적인 피크는 하기 표 2로 나타낼 수 있다.
[표 2]
Figure pat00003
또한, 본 발명의 리날리도미드 다형체 K는 도 5에서 도시되는 바와 같이, 시차주사 열랑계(DSC)의 흡열 피크가 107.68 ℃ 및 268.65 ℃에서 나타날 수 있으며, 268.65 ℃에서 최대 흡열을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 리날리도미드 다형체 K는 도 6에서 도시되는 바와 같이, 열중량 분석(TGA)에서 약 110℃에서 10% 의 중량 감소를 보였으며, 이는 용매화 물질임을 나타낸다.
다형체 L
본 발명의 구체예에 따르면, 리날리도미드 다형체 K는 리날리도미드를 아세트산에 용해시키는 단계 및 상기 용액에 톨루엔, 이소프로필에테르 및 디-n-부틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 반용매를 가하여 생성된 고체를 감압여과 후 세척하여 제조할 수 있다.
출발물질로 사용되는 리날리도미드는 다형체 J의 제조방법과 마찬가지로 미국등록특허 제6,281,230호 및 제5,635,517호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상업적으로 시판되는 물질을 이용할 수도 있다.
상기 반용매로 톨루엔 또는 이소프로필에테르를 사용할 경우 고순도의 다형체 L을 수득할 수 있다.
상기 용매를 가하는 단계는 50 내지 80℃로 승온하여 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 반용매를 가하는 단계는 10 내지 20℃로 냉각한 후 상온에서 수행하는 것이 바람직하다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 리날리도미드 다형체 L은 X-선 분말 회절(XPRD) 분광도에서 2θ 값이 8.0, 10.5, 11.7, 14.8, 19.0 및 22.4°(2θ±0.2°)인 피크를 포함할 수 있다. 도 7은 다형체 L의 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴을 예시적으로 나타내며, 특징적인 피크는 하기 표 3으로 나타낼 수 있다.
[표 3]
Figure pat00004
또한, 본 발명의 리날리도미드 다형체 L은 도 5에서 도시되는 바와 같이, 시차주사 열랑계(DSC)의 흡열 피크가 258.26 ℃ 및 268.13 ℃에서 나타날 수 있으며, 268.13 ℃에서 최대 흡열을 나타낼 수 있다.
본 발명은 신규한 리날리도미드 다형체 J, K, L을 제공하며, 이들은 리날리도미드 다형체 A 내지 I보다 고체의 열안정성 및 용해도가 우수한 작용효과를 나타낸다.
도 1은 실시예 1에서 제조한 다형체 J의 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴이다.
도 2는 실시예 1에서 제조한 다형체 J의 시차주사열량계(DSC) 결과이다.
도 3은 실시예 1에서 제조한 다형체 J의 열중량분석(TGA) 곡선이다.
도 4는 실시예 4에서 제조한 다형체 K의 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴이다.
도 5는 실시예 4에서 제조한 다형체 K의 시차주사열량계(DSC) 결과이다.
도 6은 실시예 4에서 제조한 다형체 K의 열중량분석(TGA)이다.
도 7은 실시예 5에서 제조한 다형체 L의 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴이다.
도 8은 실시예 5에서 제조한 다형체 L의 시차주사열량계(DSC) 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용된 3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(리날리도미드)는 중국의 hangzhou heta pharm & chem 사로부터 구입하여 그대로 사용하였다.
측정방법
1) X-선 분말회절(XPRD)
브루커 AXS GmbH사 모델 D8 Advance X선 회절기와 Evaluation 소프트웨어 시스템 인터페이스를 사용하였다. 실리콘 스트립을 이용한 1차원 반도체 X선 검출기를 갖추고 있는 표준 라인 초점 구리 X선관 (SEMENCE사)을 장착하였으며 전력 및 전류를 40 KV 및 40 mA로 설정하였다. 다형체 들은 2θ가 3ㅀ 내지 40ㅀ의 범위에서 스캔하였다. 계산에 사용한 X선 파장의 가중 평균 값은 Cu-Ka 1.541838ㅕ 이었다.
2) 시차주사열량계(DSC)
메틀러 톨레도사의 모델 DSC 823e를 사용하여 얻었고, 사용된 시료의 양은 3.0 mg이었다. 측정은 질소 분위기하에서 분당 5℃의 스캔 속도를 사용하여 30 내지 350 ℃까지 측정하였다.
3) 열중량분석(TGA)
메틀러 토레도사의 모델 TGA/SDTA851e를 사용하였다. 검정 표준은 인듐 및 알루미늄이었다. 약 5 mg의 샘플을 팬에 두고, 정확히 칭량하고, 노로 삽입하여 가열하였다. 상기 샘플을 질소에서 5 ℃/분의 속도로 시작 온도 30 ℃에서 최종온도 350 ℃까지 가열하였다.
실시예 1 내지 3 : 리날리도미드 다형체 J의 제조
실시예 1
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(리날리도미드) 10 g을 N-메틸-2-피롤리딘온 30 ml에 상온에서 약 30분간 교반하여 용해 시켰다. 이 용액에 메틸이소부틸케톤 200 ml를 약 20분간 천천히 가한 후 같은 온도에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과하였으며, 메틸이소부틸케톤 100 ml로 씻어 주고, 5시간 동안 감압 여과기 상에서 건조하여 9.89 g의 결정성 고체를 얻었다.
상기 결정의 XRPD 데이터는 도 1, DSC 데이터는 도 2, TGA 데이터는 도 3에 도시하였다.
실시예 2
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(리날리도미드) 10 g을 N-메틸-2-피롤리딘온 30 ml에 상온에서 약 30분간 교반하여 용해 시켰다. 이 용액에 t-아밀알콜 200 ml를 약 20분간 천천히 가한 후 같은 온도에서 약 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체는 감압여과하였으며 t-아밀알콜 100 ml로 씻어 주고 5시간 동안 감압 여과기 상에서 건조하여 10 g의 결정성 고체를 얻었다.
상기 결정의 XPRD 데이터는 도 1과 동일하였다.
실시예 3
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(리날리도미드) 1 g을 N-메틸-2-피롤리딘온 3 ml에 상온에서 교반하여 용해시켰다. 이 용액에 2-메틸테트라히드로퓨란 25 ml를 천천히 가한 후 같은 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체는 감압여과하였으며 2-메틸테트라히드로퓨란 1 ml로 씻어 주고 5시간 동안 감압 여과기 상에서 건조하여 0.87 g의 결정성 고체를 얻었다.
XPRD 분석결과 실시예 3의 결정은 실시예 1의 다형체 J와 국제공개특허 WO 2005/023919호의 다형체 A의 혼합결정임을 확인하였다.
실시예 4 : 리날리도미드 다형체 K의 제조
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(리날리도미드) 5 g을 N-메틸-2-피롤리딘온 15 ml에 상온에서 교반하여 용해시켰다. 이 용액에 아세토니트릴 52.5 ml를 천천히 가한 후 같은 온도에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체는 감압여과하였으며 아세토니트릴 10 ml로 씻어 주고 6시간 동안 감압 여과기 상에서 건조하여 3.92 g의 결정성 고체를 얻었다.
상기 결정의 XRPD 는 도 4에, DSC는 도 5에, TGA는 도 6에 도시하였다.
실시예 5 내지 7 : 리날리도미드 다형체 L의 제조
실시예 5
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(리날리도미드) 5 g을 아세트산 150 ml에 넣고 교반하였다. 이 현탁액을 60 ℃로 승온시켜 녹이고, 톨루엔 375 ml를 1 ml/sec의 속도로 천천히 가한 후 물중탕기로부터 반응기를 즉시 꺼내어 약 5분간 내부 온도가 18 ℃될 때까지 얼음물에서 냉각 후 다시 얼음물에서 꺼내어 상온에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체는 감압여과하였으며 톨루엔 100 ml로 씻어 주고 6시간 동안 감압 여과기 상에서 건조하여 4.4 g의 결정성 고체를 얻었다.
상기 결정의 XRPD는 도 7에, DSC는 도 8에 도시하였다.
실시예 6
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(리날리도미드) 5 g을 아세트산 150 ml에 넣고 교반하였다. 이 현탁액을 60 ℃로 승온시켜 녹이고 이소프로필에테르 375 ml를 1 ml/sec의 속도로 천천히 가한 후 물중탕기로부터 반응기를 꺼내어 상온에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체는 감압여과하였으며 이소프로필에테르 50 ml로 씻어 주고 6시간 동안 감압 여과기 상에서 건조하여 4.57 g의 결정성 고체를 얻었다.
상기 결정의 XRPD는 도 7과 동일하였다.
실시예 7
3-(4-아미노-1-옥소-1,3 디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(리날리도미드) 5 g을 아세트산 150 ml에 넣고 교반하였다. 이 현탁액을 60 ℃로 승온시켜 녹이고, 디-n-부틸에테르 150 ml를 1 ml/sec의 속도로 천천히 가한 후 10분간 교반하였다. 물중탕기로부터 반응기를 꺼내어 상온에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체는 감압여과하였으며 디-n-부틸에테르 50 ml로 씻어 주고 6시간 동안 감압 여과기 상에서 건조하여 3.3 g의 결정성 고체를 얻었다.
XRPD 분석결과 실시예 7의 결정은 실시예 5의 다형체 L과 소량의 다형체 A의 혼합결정임을 확인하였다.

Claims (24)

  1. X-선 분말 회절(XPRD) 분광도에서 2θ 값이 8.6, 14.2, 17.2, 21.7, 22.9 및 25.5°(2θ±0.2°)인 피크를 포함하는 리날리도미드 다형체 J.
  2. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절(XPRD) 분광도에서 2θ 값이 7.8, 8.0, 9.7, 14.4, 14.9, 15.5, 16.1, 17.5, 18.1, 18.4, 18.9, 19.3, 19.6, 23.5, 24.0, 24.4, 26.3, 28.5 및 29.7(2θ±0.2°)인 피크를 더 포함하는 리날리도미드 다형체 J.
  3. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절(XPRD) 분광도가 도 1에 의하여 특징지어지는 리날리도미드 다형체 J.
  4. 제1항에 있어서, 시차주사 열랑계(DSC)의 흡열 피크가 266.96 ℃에서 나타나는 리날리도미드 다형체 J.
  5. 제1항에 있어서, 시차주사 열랑계(DSC)의 흡열 피크가 95.56 ℃에서 추가로 나타나는 리날리도미드 다형체 J.
  6. (S1) 리날리도미드를 N-메틸-2-피롤리딘온에 용해시키는 단계; 및
    (S2) (S1)단계에서 제조된 용액에 메틸이소부틸케톤, t-아밀알콜 및 2-메틸테트라히드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반용매를 가하는 단계;
    를 포함하는 리날리도미드 다형체 J의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 반용매는 메틸이소부틸케톤 또는 t-아밀알콜인 리날리도미드 다형체 J의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 (S1)단계 및 (S2)단계는 15 내지 25℃에서 수행되는 리날리도미드 다형체 J의 제조방법.
  9. X-선 분말 회절(XPRD) 분광도에서 2θ 값이 8.0, 8.6, 14.0, 15.9, 17.4, 23.3, 23.8 및 25.5°(2θ±0.2°)인 피크를 포함하는 리날리도미드 다형체 K.
  10. 제9항에 있어서, X-선 분말 회절(XPRD) 분광도에서 2θ 값이 15.0, 17.8, 18.8, 19.1, 19.6, 20.3, 25.0, 27.0, 28.5, 30.2 및 31.0(2θ±0.2°)인 피크를 더 포함하는 리날리도미드 다형체 K.
  11. 제9항에 있어서, X-선 분말 회절(XPRD) 분광도가 도 4에 의하여 특징지어지는 리날리도미드 다형체 K.
  12. 제9항에 있어서, 시차주사 열랑계(DSC)의 흡열 피크가 268.65 ℃에서 나타나는 리날리도미드 다형체 K.
  13. 제12항에 있어서, 시차주사 열랑계(DSC)의 흡열 피크가 107.68 ℃에서 추가로 나타나는 리날리도미드 다형체 K.
  14. (S1) 리날리도미드를 N-메틸-2-피롤리딘온에 용해시키는 단계; 및
    (S2) (S1)단계에서 제조된 용액에 반용매로 아세토니트릴을 가하는 단계;
    를 포함하는 리날리도미드 다형체 K의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 (S1)단계 및 (S2)단계는 15 내지 25℃에서 수행되는 리날리도미드 다형체 K의 제조방법.
  16. X-선 분말 회절(XPRD) 분광도에서 2θ 값이 8.0, 10.5, 11.7, 14.8, 19.0 및 22.4°(2θ±0.2°)인 피크를 포함하는 리날리도미드 다형체 L.
  17. 제16항에 있어서, X-선 분말 회절(XPRD) 분광도에서 2θ 값이 16.7, 18.1, 22.7, 23.5 및 28.1(2θ±0.2°)인 피크를 더 포함하는 리날리도미드 다형체 L.
  18. 제16항에 있어서, X-선 분말 회절(XPRD) 분광도가 도 7에 의하여 특징지어지는 리날리도미드 다형체 L.
  19. 제16항에 있어서, 시차주사 열랑계(DSC)의 흡열 피크가 268.13 ℃에서 나타나는 리날리도미드 다형체 L.
  20. 제19항에 있어서, 시차주사 열랑계(DSC)의 흡열 피크가 258.26 ℃에서 추가로 나타나는 리날리도미드 다형체 L.
  21. (S1) 리날리도미드를 아세트산에 용해시키는 단계; 및
    (S2) (S1)단계에서 제조된 용액에 톨루엔, 이소프로필에테르 및 디-n-부틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 반용매를 가하는 단계;
    를 포함하는 리날리도미드 다형체 L의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 반용매는 톨루엔 또는 이소프로필에테르인 리날리도미드 다형체 L의 제조방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 (S1)단계는 50 내지 80℃에서 수행되는 리날리도미드 다형체 L의 제조방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 (S2)단계는 10 내지 25℃에서 수행되는 리날리도미드 다형체 L의 제조방법.
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