JP7492997B2 - オラパリブの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、オラパリブ中間体の製造方法を提供する。具体的に本発明のオラパリブ中間体の製造方法は、以下の工程を含む:
(A-1)テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される1以上の溶媒下で、下記化学式1で表される化合物及び下記化学式2で表される化合物を反応させ、下記化学式3で表される化合物を製造する工程;及び
(A-2)貧溶媒としてメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)を加え、下記化学式3で表される化合物を結晶化する工程;
本発明は、オラパリブ0.5THF溶媒和物の製造方法を提供する。具体的に本発明のオラパリブ0.5THF溶媒和物の製造方法は、以下の工程を含む:
(B-1)本発明の製造方法により製造された下記化学式3で表される化合物と下記化学式4で表される化合物またはその薬学的に許容される塩をテトラヒドロフランおよび有機塩基存在下で攪拌する工程;及び
(B-2)水を加え、さらに攪拌して下記化学式5で表される化合物を得る工程:
本発明は、オラパリブの製造方法を提供する。具体的には、
本発明のオラパリブの製造方法は、本発明の製造方法に従って製造された下記化学式5で表される化合物を下記化学式6で表される化合物に変換する工程を含む。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)20g、カルボニルジイミダゾール(CDI)16.3g、テトラヒドロフラン(THF)80mLを投入した後、室温で1時間撹拌した。H-NMRで出発物質(FPBA)がないことを確認し、MTBE120mLを加え、1時間撹拌した。固体生成物を濾過し、MTBE60mLで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)23.1g(収率99.2%、純度99.5%)を得た。
1HNMR:図1と同じ;
XRD:図2と同じ;
DSC:図3と同じ。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)1g、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)0.815g、テトラヒドロフラン(THF)10mLを投入した後、室温で10時間撹拌した。MTBE15mLを加え、1時間撹拌した。固体生成物を濾過し、MTBE10mLで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1.15g(収率98.5%、純度99.5%)を得た。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)1g、カルボニルジイミダゾール(CDI)0.815g、ジクロロメタン10mLを投入した後、室温で10時間撹拌した。MTBE15mLを加え、1時間撹拌した。固体生成物を濾過し、MTBE10mLで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1.20g(収率84.4%、純度83.5%)を得た。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)1g、カルボニルジイミダゾール(CDI)0.815g、アセトニトリル10mLを投入した後、室温で10時間撹拌した。MTBE15mLを加え、1時間撹拌した。固体生成物を濾過し、MTBE10mLで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1.20g(収率71.1%、純度28.7%)を得た。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)1g、カルボニルジイミダゾール(CDI)0.815g、アセトン10mLを投入した後、室温で10時間撹拌した。MTBE15mLを加え、1時間撹拌した。固体生成物を濾過し、MTBE10mLで洗浄した後、乾燥し、白色の粉末形態4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)0.90g(収率77.2%、純度54.3%)を得た。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)1g、カルボニルジイミダゾール(CDI)0.815g、1,4-ジオキサン10mLを投入した後、室温で10時間撹拌した。H-NMRで出発物質(FPBA)がないことを確認し、MTBE50mLを加え、撹拌したが、生成物は結晶化されなかった。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)1g、カルボニルジイミダゾール(CDI)0.815g、ジメチルホルムアミド(DMF)10mLを投入した後、室温で10時間撹拌した。H-NMRで出発物質(FPBA)がないことを確認し、MTBE50mLを加え、撹拌したが、生成物は結晶化されなかった。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)1g、カルボニルジイミダゾール(CDI)0.815g、塩化メチレン(MC)10mLを投入した後、10時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、n-ヘプタン15mLを加え、1時間撹拌した。固体生成物を濾過し、n-ヘプタン20mLで洗浄した後、乾燥した。乾燥物は部分的な溶融と変色が生じた。微黄色の部分粉末形態4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)0.90g(収率77.2%、純度82.3%)を得た。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)1g、カルボニルジイミダゾール(CDI)0.815g、テトラヒドロフラン(THF)10mLを投入した後、10時間撹拌した。H-NMRで出発物質(FPBA)がないことを確認し、反応液を室温に冷却した後、n-ヘプタン15mLを加え、1時間撹拌した。白色の固体生成物を濾過し、n-ヘプタン20mLで洗浄した後、乾燥した。乾燥物は分析の結果、FPCIでない全量出発物質の形態で得られた。
2-フルオロ-5-[(4-オキソ-3H-フタラジン-1-イル)メチル]安息香酸(FPBA)1g、カルボニルジイミダゾール(CDI)0.815g、THF10mLを投入した後、室温で10時間撹拌した。H-NMRで出発物質(FPBA)がないことを確認した。固体生成物を濾過し、乾燥し、白色の4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)0.62g(収率53.1%、純度99.2%)を得た。固体は、粉末(Powder)形態でない半透明状態のパラフィン(paraffin)形態の固体として得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)10g、テトラヒドロフラン(THF)50mL、トリエチルアミン12mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)4.5mLを2時間還流攪拌した。精製水50mLを投入し、反応液が透明な溶液になったことを確認した。室温で15時間撹拌した。精製水150mLを添加した後、10℃で2時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O50mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5THF溶媒和物12.1g(収率91.8%、純度99.83%)を得た。
1HNMR:図4と同じ;
XRD:図5と同じ;
DSC:図6と同じです。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1g、テトラヒドロフラン(THF)10mL、トリエチルアミン1.2mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)0.45mLを3時間還流攪拌した。精製水25mLを投入し、室温で15時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O30mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5THF溶媒和物2.42g(収率83.3%、純度99.69%)を得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1g、テトラヒドロフラン(THF)10mL、トリエチルアミン1.2mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)0.45mLを3時間還流攪拌した。精製水20mLを投入し、室温で15時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O30mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5THF溶媒和物2.42g(収率65.8%、純度99.90%)を得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1g、テトラヒドロフラン(THF)10mL、トリエチルアミン1.2mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)0.45mLを3時間還流攪拌した。精製水15mLを投入し、室温で15時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O30mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5THF溶媒和物2.42g(収率57.5%、純度99.88%)を得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1g、テトラヒドロフラン(THF)5mL、トリエチルアミン1.2mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)0.45mLを3時間還流攪拌した。精製水15mLを投入し、室温で15時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O30mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5THF溶媒和物2.42g(収率84.0%、純度99.85%)を得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1g、テトラヒドロフラン(THF)5mL、トリエチルアミン1.2mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)0.45mLを3時間還流攪拌した。精製水25mLを投入し、室温で15時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O30mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5THF溶媒和物2.42g(収率91.1%、純度99.79%)を得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1g、テトラヒドロフラン(THF)5mL、トリエチルアミン1.6mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)塩酸塩0.66gを3時間還流撹拌した。H2O20mLを添加した後、常温に冷却し、15時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O10mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5THF溶媒和物1.14g(収率84.4%、純度99.24%)を得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)5g、テトラヒドロフラン(THF)50mL、トリエチルアミン6.0mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)2.3mLを常温で20時間以上撹拌した。MTBE75mLを添加した後、2時間撹拌した。固体化合物を濾過し、MTBE25mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5 THF溶媒和物6.02g(収率89.2%、純度96.4%)を得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1g、テトラヒドロフラン(THF)10mL、トリエチルアミン1.2mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)0.45mLを2時間還流攪拌した。常温に冷却し、MTBE15mLを添加した後、2時間撹拌した。固体化合物を濾過し、MTBE5mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5 THF溶媒和物1.28g(収率94.8%、純度90.1%)を得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1g、ジメチルスルホキシド(DMSO)5mL、テトラヒドロフラン(THF)10mL、トリエチルアミン1.2mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)0.45mLを2時間還流攪拌した。常温に冷却し、MTBE15mLを添加した後、2時間撹拌した。固体化合物を濾過し、MTBE5mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ・0.5THF溶媒和物0.87g(64.4%収率、純度ND)を得た。
実施例6にて製造したオラパリブ・0.5THF溶媒和物1gにエタノール7.5mL、H2O2.5mLを投入し、加熱溶解した。H2O10mLを投入した後、常温で12時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O10mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ0.85g(収率92.1%、純度99.98%)を得た。
1HNMR:図7と同じ。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1g、塩化メチレン(MC)20mL、トリエチルアミン1.2mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)0.45mLを3時間還流攪拌した。常温に冷却し、H2O20mLを加えた後、有機層を抽出した。抽出した有機層を濃縮し、エタノール7.5mL、H2O2.5mLを投入し、加熱溶解した。H2O10mLを投入した後、常温で12時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O10mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ0.88g(収率70.6%、純度99.57%)を得た。
4-[[4-フルオロ-3-(イミダゾール-1-カルボニル)フェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン(FPCI)1gをテトラヒドロフラン(THF)10mLで希釈し、トリエチルアミン1.2mL、シクロプロピル(ピペラジン-1-イル)メタノン(CPP)0.45mLを投入し、3時間還流攪拌した。反応液を濃縮し、メチレンクロライド(MC)20mL、H2O20mLを添加した後、撹拌した。有機層を抽出して濃縮した。エタノール7.5mL、H2O2.5mLを投入し、加熱溶解した。H2O10mLを投入した後、常温で12時間撹拌した。固体化合物を濾過し、H2O10mLで洗浄した。ろ過物を乾燥し、オラパリブ0.92g(収率73.8%、純度99.81%)を得た。
Claims (17)
- 前記溶媒は、テトラヒドロフランである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記溶媒および貧溶媒の体積比は1:1~1:2である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記化学式3で表される化合物を固体形態に単離するものである、請求項1に記載の製造方法。
- 前記固体は、結晶形である、請求項4に記載の製造方法。
- 前記結晶形は、粉末X線回折(PXRD)分析において、2θ回折角が12.2±0.2°、14.4±0.2°、15.2±0.2°、16.4±0.2°、18.3±0.2°、および24.4±0.2°の回折パターンを有する、請求項5に記載の製造方法。
- 前記結晶形は、10℃/分の走査速度の示差走査熱量(DSC)分析において、175~180℃にピークを示す、請求項6に記載の製造方法。
- (A-1)テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される1以上の溶媒下で、下記化学式1で表される化合物及び下記化学式2で表される化合物を反応させ、下記化学式3で表される化合物を製造する工程;及び
(A-2)貧溶媒としてメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)を加え、下記化学式3で表される化合物を結晶化する工程;
(B-1)前記(A-2)工程で製造された下記化学式3で表される化合物と下記化学式4で表される化合物またはその薬学的に許容される塩をテトラヒドロフランおよび有機塩基存在下で攪拌する工程;及び
(B-2)水を加え、さらに攪拌し、下記化学式5で表される化合物を得る工程:
を含む、オラパリブTHF溶媒和物の製造方法:
- 前記有機塩基は、トリアルキルアミンまたはトリシクロアルキルアミンである、請求項8に記載の製造方法。
- 前記有機塩基は、トリエチルアミンである、請求項9に記載の製造方法。
- 前記(B-1)工程のテトラヒドロフラン及び前記(B-2)工程の水の体積比は1:1~1:10である、請求項8に記載の製造方法。
- 前記化学式5で表される化合物は、固体形態である、請求項8に記載の製造方法。
- 前記固体は、結晶形である、請求項12に記載の製造方法。
- 前記結晶形は、粉末X線回折(PXRD)分析において、2θ回折角が7.1±0.2°、10.0±0.2°、15.1±0.2°、18.9±0.2°、21.1±0.2°、及び26.9±0.2°の回折パターンを有する、請求項13に記載の製造方法。
- 前記結晶形は、10℃/分の走査速度の示差走査熱量(DSC)分析において、160℃~165℃、167℃~172℃、または210℃~215℃にピークを示す、請求項13に記載の製造方法。
- (A-1)テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルおよびアセトンからなる群から選択される1以上の溶媒下で、下記化学式1で表される化合物及び下記化学式2で表される化合物を反応させ、下記化学式3で表される化合物を製造する工程;
(A-2)貧溶媒としてメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)を加え、下記化学式3で表される化合物を結晶化する工程;
(B-1)前記(A-2)工程で製造された下記化学式3で表される化合物と下記化学式4で表される化合物またはその薬学的に許容される塩をテトラヒドロフランおよび有機塩基存在下で攪拌する工程;
(B-2)水を加え、さらに攪拌し、下記化学式5で表される化合物を得る工程;及び
(B-3)前記(B-2)工程で製造された下記化学式5で表される化合物を下記化学式6で表されるオラパリブに変換する工程、
を含む、オラパリブ製造方法:
- 前記(B-3)工程の反応は、エタノールおよび水の存在下で行われるものである、請求項16に記載の製造方法。
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