JP2014509642A - イマチニブ及びそのメシル酸塩の生成のための改良方法 - Google Patents

Abstract

制御された量の化学式（ＩＩ）の遺伝毒性不純物を含んだ化学式（Ｉ）のイマチニブまたはそのメシル酸塩の生成方法が開示されている。
【選択図】 なし

Description

発明の分野
本発明は制御された量の遺伝毒性不純物を含んだ化学式Ｉのイマチニブまたは化学式Ｉａのメシル酸塩の生成のための改良された産業的に有利である方法に関する。

さらに、本発明はα−形態のメシル酸イマチニブの生成のための効率的で再現性を備えた方法に関する。

発明の背景
化学式Ｉのイマチニブは幾種かのチロシンキナーゼ酵素の特定阻害物質として作用し、化学的にはＮ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノメチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンとして知られている。

この薬剤は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性期および芽球発症移行期の患者におけるフィラデルフィア染色体陽性白血病、並びに、悪性胃腸間質腫瘍の治療を対象にしている。それは、細胞増殖に関与する標的タンパク質の活性化を選択的に阻害する。イマチニブは、これらのキナーゼ類を発現させる他の種類の癌の治療にも有効である。それらの癌には、急性リンパ球白血病および固形腫瘍が含まれる。イマチニブは米国においてはノバルティス社により、１００ｍｇまたは４００ｍｇのイマチニブ遊離塩基と等価であるメシル酸イマチニブを含有するグリベック(登録商標)（Ｇｌｅｅｖｅｃ）錠として販売されている。

イマチニブおよび他の関連化合物は、米国特許５５２１１８４において最初に開示された。そこでは、イマチニブは以下に示すように、化学式ＩＩのアミン中間生成物を介在させることで生成される。

イマチニブは、化学式ＩＩのアミン中間生成物の溶液を、１．１４ミリ当量（モル当量）の４−（４−メチルピペラジノメチル）塩化ベンゾイルと共に、ピリジン内で室温にて２３時間攪拌して粗生成物を生成し、その粗生成物をさらにジクロロメタン／メタノール内で固形化（スラリー化）し、カラムクロマトグラフィーで分離することによって生成される。

本発明者は、上記の方法によって生成された粗生成物が約１７％から１８％の化学式ＩＩのアミン中間生成物を不純物として含んでおり、それはクロマトグラフィーによる分離によれば０．０８％（８００ｐｐｍ）に減少することを発見した。カラムクロマトグラフィーは長時間工程を必要とし、処理速度が遅いため産業用合成には不向きである。さらに、遅くて時間がかかるクロマトグラフィーによる分離を実行したとしても、構造的欠陥を含み、複数の遺伝毒性に陽性である化学式ＩＩのアミン中間生成物は、生成物内に不純物として８００ｐｐｍまで残留するため、遺伝毒性不純物の規制規準の観点から許容されない。

ＦＤＡやＥＵ当局のごとき規制当局およびＩＣＨ（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）が決定したガイドラインによれば、医薬品製造業者は、市販を意図した製品が不純物の含有に関する規制に従ったものであることを証明するデータを提出しなければならない。不特定不純物の含有量は重量で０．１％（１０００ｐｐｍ）を超えることができず、知られた不純物の量は０．１５％（１５００ｐｐｍ）を超えられない。通常においては、医薬品製造業者は、それぞれの不純物の含有量が規制に従っていることを示す分析データを規制当局に提出する。規制当局は提出されたデータを調査し、医薬品が許容範囲の不純物を含み、市販に適していることを確認する。しかし、この０．１％（１０００ｐｐｍ）または０．１５％（１５００ｐｐｍ）の量でも、もしその不純物が遺伝毒性であるならば許容されない。

ノバルティス社により実施された研究によれば、最終生成物に含まれる不純物としての化学式ＩＩのアミン中間生成物の限界量は技術的実現性の観点から２０ｐｐｍである。さらにアミン中間生成物の定量化のためにグリベック(登録商標)（Ｇｌｅｅｖｅｃ）錠に対して実施された分析結果では２ｐｐｍから３ｐｐｍの不純物の存在が示されている。

この数年、医薬生成物内の遺伝毒性を有した不純物の制御は、ますます注目を集めている。遺伝毒性不純物はメシル酸イマチニブのような薬剤を必要とする患者にとって有害であると考えられているため、それら不純物は最低可能含有量に制御されるべきである。従って、合成方法は不純物としての化学式ＩＩのアミン中間生成物の含有量が少ないメシル酸イマチニブが生成できるべきである。

イマチニブおよびそのメシル酸塩の生成には幾つかの知られた方法が存在するが、イマチニブ内の不純物としてのアミン中間生成物の含有量には言及がなく、許容不能量の不純物を含んだ生成物を生成するものである。

米国特許７５０７８２１は、ピリジン内にて５０℃で４．５時間、化学式ＩＩのアミン中間生成物と１．２３モル当量の４−（４−メチルピペラジノメチル）塩化ベンゾイルとの混合物を撹拌することでイマチニブを生成し、それを酢酸エチル内で１回以上固形化（スラリー化）し、９７％純度のイマチニブを生成する方法を開示する。最終生成物から残留痕跡を除去することは困難であるため、ピリジンの使用はこの方法を不都合にする。

米国特許７５５０５９１は、テトラヒドロフランと水の中で２０分間、化学式ＩＩのアミン中間生成物と、１．１１モル当量（ミリ当量）の４−（４−メチルピペラジノメチル）安息香酸とを撹拌し、続いて、１−エチル−３−（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を加え、さらに１時間撹拌することによってイマチニブを生成し、それを精製してアミン中間生成物０．０１％（１００ｐｐｍ）を含有した生成物を生成することでイマチニブを生成する方法を開示する。許容不能量の遺伝毒性不純物、すなわち化学式ＩＩのアミン中間生成物の存在は、規制に縛られている市場では、この方法を通用させない。

米国特許７６３８６２７は、ジメチルホルムアミド内に化学式ＩＩのアミン中間生成物を懸濁し、続いて１．２８ミリ当量の４−（４−メチルピペラジノメチル）塩化ベンゾイルジヒドロクロリドを加え、７０℃で１５時間加熱し、イマチニブトリヒドロクロリドモノヒドレートを生成し、続いてアンモニア水溶液で塩基化してイマチニブを生成する方法を開示している。この方法は、トリヒドロクロリド塩を発生させ、次に中和処理してイマチニブ遊離塩基を生成する追加のステップが関与する。

米国特許願２００８／０１０３３０５は、ピリジン内で１．１ミリ当量の４−（４−メチルピペラジノメチル）塩化ベンゾイルジヒドロクロリドを化学式ＩＩのアミン中間生成物の溶液に加え、続いて１５℃から２０℃で１時間撹拌し、その後に４０℃に加熱し、９８％以上の純度のイマチニブを生成することによるイマチニブの生成方法を開示する。最終生成物から残留痕跡を除去することが困難であるためピリジンの使用は不都合であり、この文献は遺伝毒性不純物の存在あるいは不在に関しては言及していない。

ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／２４８２９は、無水ピリジンの存在下にて、２０℃の温度で１８時間１．１１モル当量の４−（４−メチルピペラジノメチル）塩化ベンゾイルジヒドロクロリドにより化学式ＩＩのアミン中間生成物を縮合してイマチニブを生成し、さらにそれをシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによってイマチニブを生成する方法を開示する。

ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／０１１７２９８は、塩基の存在下で化学式ＩＩのアミン中間生成物を、１．２２ミリ当量の４−（４−メチルピペラジノメチル）塩化ベンゾイルジヒドロクロリドと反応させることによりイマチニブを形成し、その後にそれをイソプロパノールにより洗浄し、水中に懸濁し、さらにクロロホルムで抽出し、蒸留し、そして残留物を酢酸エチルで処理してイマチニブを生成することによるイマチニブの生成方法を開示する。

ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／１３６０１０は、クロロホルムと水酸化カリウムの中で２５℃から３５℃にて４時間、化学式ＩＩのアミン中間生成物を、０．５７ミリ当量の４−（４−メチルピペラジノメチル）塩化ベンゾイルと反応させてイマチニブを生成することによるイマチニブの生成方法を開示する。

ほとんどの従来技術方法では、最終生成物内の遺伝毒性不純物の量、すなわち化学式ＩＩのアミン中間生成物の量には言及されていない。アミン中間生成物と安息香酸またはその誘導体とのモル比が１：１から１：１．３０の範囲で、化学式ＩＩのアミン中間生成物が４−（４−メチルピペラジノメチル）安息香酸またはその誘導体あるいはそれらの塩と反応するとき、最終的には、１００ｐｐｍ以上の化学式ＩＩの遺伝毒性アミン中間生成物を含んだメシル酸イマチニブを生成するが、受け入れは不可能である。

遺伝毒性不純物の問題に加えて、α−形態のメシル酸イマチニブを合成するための従来技術方法は再現性のある結果を提供しない。

米国特許６８９４０５１（特許０５１号）は、α−結晶形やβ−結晶形のごとき２種類の結晶形態のメシル酸イマチニブの生成方法を開示する。特許０５１号は、針形状の結晶と吸湿特性を特徴とするα−結晶形のメシル酸イマチニブを解説するが、これは固形投与形態物としての薬剤処方物には不向きである。この特許は、イマチニブ塩基をエタノール内に懸濁し、メタンスルホン酸を加え、２０分間還流状態で加熱し、続いて６５℃で濾過処理したα−結晶形態物を生成する方法を開示する。濾液は５０％にまで蒸発処理され、残留物は２５℃で濾過除去された。母液は乾燥によって蒸発された。両方の残留物はエタノール内で懸濁され、水を加えながら還流下で溶解され、２５℃で一晩冷却され、濾過処理と乾燥処理によってα−形態のメシル酸イマチニブが生成された。上記の方法は、その複雑性によって再現可能な結果を提供せず、常にα−形態とβ−形態の混合物を提供する。

米国特許７７３２６０１、米国特許願２００６／０２２３８１６、２００７／０２６５２８８、２００８／０２５５１３８、２００８／００９０８３３、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００６／０４８８９０、２００９／１５１８９９、インド特許願２１６／ＫＯＬＮＰ／２００９、等々の種々な他の特許文献が、α−形態のメシル酸イマチニブを生成する方法を開示している。従来技術の方法に従って生成されると多形α−形態メシル酸イマチニブは純粋形態では単離されず、β−形態物のごとき他の形態物で汚染されるか、許容不能な量の残留溶剤を含有する。

さらに、従来技術の方法には、ピリジンの利用、クロマトグラフィー技術の活用、イマチニブの低純度、α−形態の生成における不調和のごとき弱点が関与する。以上に鑑み、許容量の遺伝毒性不純物、すなわち、規制当局の規準である２０ｐｐｍ未満の遺伝毒性不純物を含有する生成物を生成することができるメシル酸イマチニブを生成するための改良された方法の需要が存在する。他の形態物による汚染がなく、特定限度の残留溶剤を含有した純粋形態のα−形態のメシル酸イマチニブを調和して単離する再現可能で改良された方法を開発する必要性も存在する。

従って、本発明は、当業界の需要を満たし、従来技術に関係する弱点を回避することができる、イマチニブまたはそのメシル酸塩を生成するための方法であって、産業的に有利であり、また、様々な規制当局の純度基準を満たすイマチニブまたはそのメシル酸塩を生成する方法を提供する。本発明は、新規な溶媒系を使用してα−形態のメシル酸イマチニブを生成する効率的で再現可能な方法をも提供する。

発明の目的
本発明の最も重要な目的は、様々な規制当局が定めた純度基準を満たすメシル酸イマチニブの改良された有利な生成方法を提供することである。

本発明の別な目的は、２０ｐｐｍ未満の化学式ＩＩの遺伝毒性アミン不純物を含んだ高純度のメシル酸イマチニブの生成方法を提供することである。

本発明のさらに別な目的は、反応変動要素（特にモル比）を最適化することで高純度のイマチニブまたはそのメシル酸塩を生成する方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、α−形態のメシル酸イマチニブを生成する再現可能な方法を提供することである。

米国特許５５２１１８４ 米国特許７５０７８２１ 米国特許７５５０５９１ 米国特許７６３８６２７ 米国特許願２００８／０１０３３０５ ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／２４８２９ ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／０１１７２９８ ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００８／１３６０１０ 米国特許６８９４０５１（特許０５１号） 米国特許７７３２６０１ 米国特許願２００６／０２２３８１６ 米国特許願２００７／０２６５２８８ 米国特許願２００８／０２５５１３８ 米国特許願２００８／００９０８３３ ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００６／０４８８９０ ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００９／１５１８９９ インド特許願２１６／ＫＯＬＮＰ／２００９

従って、本発明は、許容量内の化学式ＩＩのアミン中間生成物を含んだ化学式Ｉａのメシル酸イマチニブの改良された有利な生成方法を提供する。

１実施態様によれば、本発明は、メシル酸イマチニブの生成のための改良された方法を提供するが、この方法は、
ａ）有機溶媒中の適した塩基の存在下で、化学式ＩＩのアミン中間生成物を化学式ＩＩＩの中間生成物と反応させるステップを含み、化学式ＩＩのアミン中間生成物と、化学式ＩＩＩの中間生成物のモル比は１：＞１．５（１．５超）であり、

Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、及び良好な脱離基から選択されるものであり、
この方法はさらに、
ｂ）前記反応混合物から化学式Ｉのイマチニブを単離するステップと、
ｃ）オプションで、化学式Ｉのイマチニブを精製処理（不純物除去）するステップと、を含んでいる。

１実施態様によれば、本発明は、２０ｐｐｍ未満のアミン中間生成物を含んだメシル酸イマチニブの生成のための改良された方法を提供するが、この方法は、
ａ）有機溶媒中の適した塩基の存在下で、化学式ＩＩのアミン中間生成物を化学式ＩＩＩの中間生成物と反応させるステップを含み、化学式ＩＩのアミン中間生成物と化学式ＩＩＩの中間生成物のモル比は１：＞１．５であり、

Ｘは、−ＯＨ、ハロゲン、及び良好な脱離基から選択されるものであり、
この方法はさらに、
ｂ）上記反応混合物から化学式Ｉのイマチニブを単離するステップと、
ｃ）オプションで、化学式Ｉのイマチニブを精製処理するステップと、
ｄ）イマチニブをメタンスルホン酸と反応させ、メシル酸イマチニブを生成するステップと、を含んでいる。

他の実施態様によれば、本発明はイマチニブまたはその薬学的に受容可能な塩の生成方法を提供するが、この方法は、
ａ）化学式ＩＩＩの中間生成物を適した溶媒内で適した塩基と混合するステップと、
ｂ）上記混合物を化学式ＩＩのアミン中間生成物と反応させて化学式Ｉのイマチニブを生成するステップとを含み、化学式ＩＩのアミン中間生成物と化学式ＩＩＩの中間生成物のモル比は約１：＞１．５であり、この方法はさらに、
ｃ）化学式Ｉのイマチニブを単離するステップと、
ｄ）オプションで、化学式Ｉのイマチニブを精製処理するステップと、を含んでいる。

別実施態様によれば、本発明は純粋なα−形態のメシル酸イマチニブの生成方法を提供するが、この方法は、
ａ）イマチニブとジメチルスルホキシドとを混合するステップと、
ｂ）メタンスルホン酸を上記混合物に加えるステップと、
ｃ）オプションで種結晶を入れて、第２溶媒を加えるステップと、
ｄ）完全に沈殿するまで十分に時間をかけて上記反応混合物を撹拌するステップと、
ｅ）そこからα−形態のメシル酸イマチニブを単離するステップと、を含んでいる。

従って、１つの一般的な特徴では、純粋なα−形態のメシル酸イマチニブが提供される。純粋なα−形態のメシル酸イマチニブの実施態様は１以上の以下の特徴を有する。例えば、α−形態のメシル酸イマチニブは他の多形形態のメシル酸イマチニブの検出可能量を含んでいない。α−形態のメシル酸イマチニブは２％以下の他の多形形態のメシル酸イマチニブを含むことがある。

発明の詳細な説明
ここで使用する用語「ミリ当量」とはモル当量のことである。すなわち、反応のために使用される１種の反応物の別種の反応物に対するモル比である。

ここで使用する「ｐｐｍ」とは百万分率のことである。

ここで使用する「アミン中間生成物またはアミン不純物」とは化学式ＩＩのアミン中間生成物のことである。

ここで使用する用語「純粋α−形態」とは、２％以下の他の多形形態のイマチニブを含んだα−形態のメシル酸イマチニブのことであり、好適には検出可能量の他の多形形態のメシル酸イマチニブを含まないα−形態のメシル酸イマチニブのことである。

本発明は、イマチニブまたは制御された量の化学式ＩＩの遺伝毒性アミン中間生成物を含んだ薬学的に受容可能なその塩の生成方法を提供する。特に本発明は、２０ｐｐｍ未満（好適には１０ｐｐｍ未満）の化学式ＩＩの遺伝毒性アミン中間生成物を含んだメシル酸イマチニブの生成方法を提供する。

１実施例によれば、本発明は１．５ミリ当量を超える化学式ＩＩＩの中間生成物との化学式ＩＩのアミン中間生成物の反応によってイマチニブを生成する方法を提供する。

一般的に、本発明の方法には、０℃から還流温度で０．５時間から１５時間、有機溶媒中の適した塩基の存在下で化学式ＩＩＩの中間生成物との化学式ＩＩのアミン中間生成物の反応が関与する。この反応に使用される適した塩基には有機塩基または無機塩基が含まれる。この有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第１級アミン、第２級アミンあるいは第３級アミンから選択できる。この無機塩基には、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等のアルカリまたはアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコキシド等が含まれる。有機溶媒は、限定はしないが、ジクロロメタン、クロロホルムのごときハロゲン化溶媒、アセトンのごときケトン、イソプロパノールのごときアルコール、テトラヒドロフランのごときエーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のごとき非プロトン性溶媒、およびそれらの混合物から選択できる。通常においては、反応は溶媒の５℃から還流温度で２時間から１０時間実行できる。反応に使用される化学式ＩＩの中間生成物と化学式ＩＩＩの中間生成物のモル比は１：＞１．５（１．５以上）であり、好適には、１：１．５〜２．５である。反応の完了は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超高圧液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、等々のごとき適したクロマトグラフィー技術によってモニターできる。反応の完了後、イマチニブは従来の適した技術を利用して反応混合物から単離できる。好適には、イマチニブは反応塊に対して酸・塩基処理を施した後に反応混合物から単離できる。反応塊は、塩酸、酢酸、蟻酸等から選択された適した酸によって酸化処理することができ、続いて層分離処理が施される。得られる水性層は、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒から選択された適した溶媒により洗浄できる。続いて水性層は、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、アセトン等のケトン、Ｃ_１−３アルコール等あるいはそれらの混合物から選択される適した溶媒によって希釈され、続いて、適した塩基により塩基化処理され、所望の化合物を沈降させる。この適した塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリもしくはアルカリ性水酸化物、その炭酸塩もしくは重炭酸塩等の無機塩基、または水酸化アンモニウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基が含まれる。所望の生成物は、濾過処理、デカンテーション処理、遠心分離処理等の適した処理技術によって反応混合物から単離できる。このように単離されたイマチニブは、オプションで、適した塩基及び／又は水の水溶液によって洗浄できる。

この方法のいかなる段階においても、それら反応物を混合する順序と手法は重要ではなく、変更が可能である。それら反応物は固形物として反応混合物に加えることができ、あるいは個別に溶解させることができ、溶液として混合することができる。さらに、どの反応物同士でも一緒に溶解することができ、または順番を問わず、それら溶液を反応させることができる。

化学式ＩＩのアミン中間生成物を化学式ＩＩＩの中間生成物に加えることも、化学式ＩＩＩの中間生成物を化学式ＩＩのアミン中間生成物に加えることもできる。あるいはそれらの組み合わせであっても構わない。加える方法は生成物の生成量および純度に一切影響しない。

好適には、化学式ＩＩのアミン中間生成物を、適した塩基と溶媒中の化学式ＩＩＩの中間生成物の溶液に加えてイマチニブを生成することができる。化学式ＩＩＩの中間生成物は、化学式ＩＩのアミン中間生成物との反応に先立って、最初に１０℃から４０℃で０．５時間から２時間、適した溶媒内の適した塩基により処理することができる。その後に、反応混合物を化学式ＩＩのアミン中間生成物と反応させ、少量の化学式ＩＩの遺伝毒性アミン中間生成物を含んだイマチニブを生成することができる。

このように得られたイマチニブ遊離塩基はオプションで、沈降処理、結晶化処理または溶媒中での固化処理（スラリー化）洗浄等の従来方法によって精製できる。精製に利用される溶媒には、水；酢酸エチル、ｎ−プロピルアセテートのごときエステル；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、メチル第３級ブチルエーテルのごときエーテル；メタノール、イソプロパノール、エタノールのごときアルコール；アセトン、メチルイソブチルケトンのごときケトン；ｎ−ヘキサン、トルエン、キシレンのごとき炭化水素；ジクロロメタンのごときハロゲン化溶媒；アセトニトリルのごときニトリル溶媒等、およびそれらの混合物が含まれる。固形生成物は、デカンテーション処理、重量式または吸引式濾過処理、遠心分離処理等の適した技術によって回収できる。

上述方法で生成されるイマチニブは非常に純度が高く、化学式ＩＩのアミン中間生成物を５０ｐｐｍ未満、好適には３０ｐｐｍ未満、さらに好適には１０ｐｐｍを含むだけであることが確認されている。本発明の発明者は、化学式ＩＩＩの中間生成物を１．５ミリ当量を超えて使用すると、化学式ＩＩのアミン中間生成物の場合よりも最終生成物内のアミン中間生成物の量を減少させることを確認した。活性薬剤成分（ＡＰＩ）内の最低純度に関する種々な規制当局による規制条件を満たすためには、様々な合成ステップ中に生み出される遺伝毒性不純物を含んだ不純物の量を最低限度に抑える方法を利用してイマチニブを合成することが重要である。この方法の最良化を試みている最中に、一旦イマチニブに残留するとその除去が困難となる遺伝毒性不純物、すなわち化学式ＩＩのアミン中間生成物を許容量の範囲で含んだイマチニブを入手するためには反応物のモル比が非常に重要な変動要因であることが確認された。

イマチニブ遊離塩基は公知の方法によって薬学的に受容可能なイマチニブの塩に変換できる。塩形成に使用される薬学的に受容可能な酸には、塩酸、臭化水素酸のごとき無機酸、および、酢酸、酒石酸、蟻酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の有機酸が含まれる。好適にはメシル酸イマチニブが生成される。

イマチニブは公知である任意の方法によって、あるいは本明細書で説明する方法によってメシル酸イマチニブに変換できる。５０ｐｐｍ未満の化学式ＩＩのアミン中間生成物を含んだイマチニブは、２０ｐｐｍ未満、好適には５ｐｐｍ未満、さらに好適には１．６ｐｐｍのアミン中間生成物を含んだメシル酸イマチニブを発生させる。本発明の方法によって生成されるイマチニブ塩基は、α−形態、β−形態、非結晶または任意の他の多形形態またはそれらの混合形態のメシル酸イマチニブに変換できる。

別実施例によれば、本発明はα−形態のメシル酸イマチニブの効率的で再現可能な生成方法を提供する。

一般的に、この方法には、５℃から８０℃で数分間から数時間、好適には２５℃から３０℃で５分から１時間のメタンスルホン酸によるジメチルスルホキシドでのイマチニブの処理が関与する。ジメチルスルホキシドのイマチニブとメタンスルホン酸の混合物は、イマチニブの還流温度にまで、あるいはイマチニブの溶解特性に対応する溶解に至るまで加熱できる。反応混合物が完全溶解性ジメチルスルホキシドであるときには、反応混合物はオプションで、濾過処理して反応混合物に存在する全ての不溶性粒子を除去することができる。反応混合物はオプションで５℃から常温の範囲にまで冷却できる。反応のために使用されるメタンスルホン酸はそのように使用できる。あるいはジメチルスルホキシドとの溶液の形態で使用できる。

その後、オプションの種結晶添加を伴い、第２溶媒を得られた混合物に加えることができる。第２溶媒は、２−プロパノール、１−プロパノール、ブタノールのごときアルコール；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピルのごときエステル；アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンのごときケトン；ｎ−へプタン、シクロヘキサンのごとき脂肪族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルムのごときハロゲン化溶媒；テトラヒドラフラン、イソプロピルエーテルのごときエーテル；アセトニトリルのごときニトリル；ジメチルスルホキシドのごとき非プロトン系溶媒およびそれらの混合物から成る群から選択できる。第２溶媒は単一溶媒としても、または混合比には無関係に複数の溶媒の混合物としても使用できる。

反応混合物はオプションにより、α−結晶形態のメシル酸イマチニブで種結晶添加できる。種結晶化合物は、得られる混合物に第２溶媒を加えた後に加えることができる。あるいは反応混合物へ第２溶媒を加える前に加えることができる。別な方法では、種結晶化合物との第２溶媒の混合物は、第２溶媒を種結晶化合物とオプションで、撹拌しながら混合し、続いて反応混合物に加えることによって準備できる。別方法では、種結晶化合物と第２溶媒を反応混合物に同時的に加えることができる。第２溶媒および種結晶化合物を加える順番は、得られるα−結晶形態のメシル酸イマチニブの品質や生成量には影響を及ぼさないため、それらはいかなる順番でも加えることができ、あるいは混合することができる。

オプションの種結晶添加で第２溶媒を加えた後、反応混合物を数分から数時間、２０℃から６０℃、好適には２５℃から５５℃で撹拌することができる。さらに好適には、混合物はα−結晶形態のメシル酸イマチニブが完全に沈降するまで撹拌できる。混合物はオプションにより、１５℃から常温の範囲で冷却でき、さらに１時間から１５時間、好適には２時間から８時間撹拌を継続できる。得られる生成物は、濾過処理、遠心分離処理、またはデカンテーション処理等の適した方法によって混合物から単離できる。

このように得られるα−結晶形態のメシル酸イマチニブは、オプションで、この方法に使用される溶媒から選択される適した溶媒によって洗浄することができる。

本発明の方法で合成されるイマチニブを使用して生成されるメシル酸イマチニブは非常に純度が高く、２０ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満、さらに好適には１．６ｐｐｍの化学式ＩＩのアミン中間生成物を含むことが確認されている。このメシル酸イマチニブはＨＰＬＣによる９９％以上、好適には９９．５％以上の純度を有する。

開始物質である化学式ＩＩのアミン中間生成物は商業的に入手できる。あるいは公知方法で生成することができる。

同様に、化学式ＩＩＩの中間生成物は商業的に入手できる。あるいは従来方法によって生成することができる。または本明細書で解説されている方法によって生成することができる。

化学式ＩＩＩ（Ｘは上記定義；但し、Ｘは−ＯＨ基ではない）の中間生成物は、対応する酸中間生成物のジヒドロクロリド塩の活性によって生成できる。

一般的に、この方法には、２０℃から８０℃で２時間から２０時間の適した活性剤との化学式ＩＩＩ（Ｘは−ＯＨ）の酸中間生成物の反応が関与する。好適には、反応は４０℃から７５℃で反応の完了まで継続される。適した活性剤には、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等のハロゲン化チオニルが含まれる。反応媒体を提供するため、反応は適した溶媒内で実行され、この媒体はトルエンのごとき脂肪族または芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化溶媒から選択される。使用される活性試薬がハロゲン化チオニルであれば、反応は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して有利に実施できる。反応の完了後、所望の中間生成物は反応混合物から単離することができ、あるいはさらなる反応のために現場使用できる。

化学式ＩＩＩ（Ｘは上記定義；但し、Ｘは−ＯＨ基ではない）の中間生成物は、濾過処理、遠心分離処理またはデカンテーション処理のごとき適した技術を活用して単離できる。

本発明の主な利点は、イマチニブおよびメシル酸イマチニブの非常に高い純度と、最低量の遺伝毒性アミン中間生成物の存在である。本発明の別な利点は、本発明が、アミン中間生成物を制御された量、好適には２０ｐｐｍ未満、さらに好適には５ｐｐｍ未満を含んだメシル酸イマチニブの生成方法を提供していることである。本発明は、メシル酸イマチニブが含まれるのを避けるため、イマチニブの合成中に遺伝毒性不純物の形成を回避することである。本発明のさらに別な利点は、α−形態のメシル酸イマチニブを生成する効率的で再現可能な方法を提供することである。得られる生成物は許容限界内の残留溶媒を有している。本発明のα−形態のメシル酸イマチニブは、２％以下の他の多形形態のメシル酸イマチニブを含んでいる。さらに好適には、α−形態のメシル酸イマチニブは検出可能量の他の知られた多形形態のメシル酸イマチニブを含まない。本発明の方法のさらなる利点は、規制条件に即したイマチニブまたはそのメシル酸塩を提供することである。

以下の実施例は本発明の一部を説明するが、それら実施例は本発明を限定するものではない。当業者であれば、本明細書の教示から他の実施態様を着想することは容易であろう。よって、実施例を含んだ本明細書は、本発明を例示的に説明するものであり、本発明の真のスコープおよび精神は本明細書の「請求の範囲」に示されたものである。
[参考例１]

実施例
参考例１：米国特許５５２１１８４の方法によるイマチニブの生成
４−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ピリジン−２−ｙｌ）ベンゼン−１，３−ジアミン（１０ｇ）、ピリジン（４００ｍｌ）および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−塩化ベンゾイル（１３．４ｇ）の混合物が室温にて２３時間撹拌された。反応混合物はＨＶ下で濃縮された。得られた反応塊に水（２５０ｍｌ）が加えられ、０℃に冷却され、濾過された。得られた反応物は、８０℃にて生成物は真空下で乾燥され、クロロホルム／メタノール（９５：５）で固化（スラリー化）され、濾過され、ＨＰＬＣ測定純度８０．５％で、１８．３％のアミン中間生成物を含んだ表題化合物が生成された。
[参考例２]

参考例２：ＷＯ２００８／１１７２９８の方法によるイマチニブの生成方法
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾイルクロリドジヒドロクロリド（７．２ｇ）がイソプロパノール（１００ｍｌ）内に懸濁され、続いて、炭酸カリウム（５．３ｇ）が添加された。混合物は３０分間、室温で撹拌された。得られた混合物は４−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（５ｇ）で処理され、スラリーが１時間還流された。反応完了後（アミンが不存在となるまでＴＬＣでモニター）、混合物は濾過され、高温イソプロパノール（３０ｍｌ）で洗浄された。得られた生成物は水（１００ｍｌ）中で懸濁され、クロロホルム（２ｘ１００ｍｌ）で抽出された。有機層が真空下で蒸留除去されて残留物が形成され、酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理された。得られたスラリーは濾過され、乾燥され、ＨＰＬＣ測定純度９８．２％で、アミン中間生成物７５０ｐｐｍの表題化合物が生成された。

実施例１：イマチニブの生成方法
ステップＩ：４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリドジヒドロクロリドの生成
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸ジヒドロクロリド（１５０ｇ）、塩化チオニル（６００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７．２ｍｌ）の混合物が２０時間還流された。反応の完了後、反応塊は真空下で完全に蒸留除去されて残留物が得られた。残留物はジクロロメタン（３００ｍｌ）で希釈された。沈降した固形物は濾過され、洗浄されて１３５ｇの表題化合物が得られた。

ステップＩＩ：イマチニブの製造
ジクロロメタン（１．５Ｌ）内の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリドジヒドロクロリドの混合物に炭酸カリウム（２４０ｇ）が常温で加えられ、３０分間撹拌された。反応塊は０℃から５℃に冷却され、４−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（６０ｇ）が反応混合物に加えられた。反応塊は１０時間還流された。反応の完了後に、反応塊は希塩酸（１．２６Ｌ）でｐＨ２．５から３．０に失活（消尽）処理され(クエンチされ)、層は分離された。水性層はジクロロメタンで洗浄され、テトラヒドロフラン（３６０ｍｌ）で希釈された。得られた反応混合物は水酸化ナトリウム水溶液（２０％、６００ｍｌ）でｐＨ８．０から８．５に塩基化された。沈降した固形物は濾過され、水酸化ナトリウム溶液と脱塩水で洗浄され、アミン中間生成物１３．３ｐｐｍを含んだ表題の化合物が生成された。

得られた生成物はジクロロメタン（４８０ｍｌ）とメタノール（１２０ｍｌ）の混合液内に溶解され、水で洗浄され、濃縮されて残留物が得られた。メタノール（１．２Ｌ）が得られた残留物に加えられ、還流されてチャーコール処理（charcoalized）された。反応混合物からメタノールが部分的に蒸留除去され、２５℃から３０℃に冷却され、１．０時間撹拌された。得られた固形物は濾過され、洗浄され、乾燥されて、アミン中間生成物２．６ｐｐｍを含んだ、ＨＰＬＣ測定純度９９．９７％の、７９ｇ（７４％）の表題化合物が生成された。

実施例２：イマチニブの生成方法
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸ジヒドロクロリド（２．５ｋｇ）、塩化チオニル（１６．２ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６２Ｌ）の混合物が２０時間還流された。反応の完了後、反応塊は真空下で完全に蒸留除去され、残留物が得られ、ジクロロメタン（５．０Ｌ）で希釈された。沈降した固形物は濾過され、洗浄されて４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリドジヒドロクロリドが得られた。ジクロロメタン（２５．０Ｌ）と炭酸カリウム（４ｋｇ）が上記の生成物に加えられ、３０分間撹拌された。反応塊は０℃から５℃に冷却され、４−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１．０ｋｇ）が反応混合物に加えられた。反応塊は１０時間還流された。反応の完了後、反応塊は希塩酸（２１．０Ｌ）でｐＨ２．５から３．０に失活処理(クエンチ)され、層は分離された。水性層はジクロロメタンで洗浄され、テトラヒドロフラン（６．０Ｌ）で希釈され、ｐＨ８．０からｐＨ８．５に水酸化ナトリウム水溶液（２０％、１０．０Ｌ）で塩基化された。沈降した固形物は濾過され、水酸化ナトリウム溶液と脱塩水で洗浄され、２９ｐｐｍのアミン中間生成物を含んだ表題の化合物が得られた。得られた固形物はジクロロメタン（８．０Ｌ）とメタノール（２．０Ｌ）の混合物に溶解され、水で洗浄され、濃縮されて残留物が得られた。得られた残留物にメタノール（２０．０Ｌ）が加えられ、還流され、チャーコール処理（charcoalized）された。メタノールが部分的に蒸留除去され、得られた反応塊は２５℃から３０℃に冷却された。反応混合物は１．０時間撹拌された。反応混合物は濾過され、洗浄され、乾燥されて、アミン中間生成物９．０ｐｐｍを含んだ、ＨＰＬＣ測定純度９９．８％の、１．３ｋｇ（収率７３％）の表題の化合物が生成された。

実施例３：イマチニブの生成方法
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸ジヒドロクロリド（５０ｇ）、塩化チオニル（２００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）の混合物が２０時間還流された。反応の完了後、反応塊は真空下で完全に蒸留除去されて残留物が得られ、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈された。沈降した固形物は濾過され、洗浄されて４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリドジヒドロクロリドが得られた。ジクロロメタン（５００ｍｌ）内の４−メチル−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｇ）の混合物に炭酸カリウム（８０ｇ）が加えられ、３０分間撹拌された。４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイルクロリドジヒドロクロリド（上述のもの）が反応塊に０℃から５℃で加えられ、１０時間還流された。反応の完了後、反応塊は希塩酸（４２０ｍｌ）でｐＨ１．０から３．０に脱活処理(クエンチ)され、層は分離された。水性層はジクロロメタンで洗浄され、テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）で希釈され、１０％の水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）でｐＨ８．０から８．５に塩基化された。沈降した固形物は濾過され、水酸化ナトリウム溶液と脱塩水で洗浄され、アミン中間生成物３９．７ｐｐｍを含んだ表題の化合物が生成された。

実施例４：メシル酸イマチニブの生成方法
方法Ａ：ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）内のイマチニブ（２０ｇ、アミン不純物３０ｐｐｍ）の混合物にメタンスルホン酸（４ｇ）が加えられ、透明溶液になるまで４０℃から４５℃に加熱された。溶液は濾過され、ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）で洗浄された。得られた溶液（１５ｍｌ）の一部がイソプロパノールとジメチルスルホキシドの混合物（６０ｍｌ）に５０℃から６０℃で加えられ、続いてα−形態のメシル酸イマチニブによって種結晶処理(seeding)された。反応混合物は１５分間撹拌され、続いて残りの濾過溶液が加えられ、５０℃から６０℃で２時間撹拌された。反応塊は２０℃から２５℃に冷却され、撹拌されて濾過された。濾過された生成物はイソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄され、乾燥されてアミン不純物４．６５ｐｐｍを含んだＨＰＬＣ測定純度９９．８％の、２１ｇ（８８％）の表題の化合物が生成された。

方法Ｂ：ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）内のイマチニブ（５ｇ、アミン不純物６．７ｐｐｍ）の混合物にメタンスルホン酸（１ｇ）が加えられ、透明溶液になるまで４０℃から４５℃に加熱された。溶液は濾過され、洗浄された。イソプロパノール（５０ｍｌ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）およびｎ−プロパノール（２５ｍｌ）の混合物にα−形態の種結晶材料が加えられ、３０分間撹拌された（種結晶混合物）。得られた濾過溶液が種結晶混合物に２０℃から２５℃で加えられ、５時間撹拌された。このように形成された固形物は濾過され、洗浄され、乾燥されてアミン中間生成物１．０ｐｐｍ未満を含んだＨＰＬＣ測定純度９９．７６％の、５．２ｇ（８７％）の表題の化合物が生成された。

方法Ｃ：アセトニトリル（２０ｍｌ）と脱塩水（１０ｍｌ）の混合液内のイマチニブ（１０ｇ、アミン不純物７．２ｐｐｍ）の撹拌された懸濁液にメタンスルホン酸（２ｇ）が加えられ、透明な溶液が得られた。反応混合物はチャーコール処理（charcoalised）され、濾過された。アセトニトリル（２００ｍｌ）が反応混合物に２５℃から３０℃で加えられた。得られた混合物は濾過され、アセトニトリルで洗浄され、乾燥されて、アミン中間生成物１．６ｐｐｍを含んだ、ＨＰＬＣ測定純度９９．８％の、１０ｇ（８４％）の表題の化合物が生成された。

実施例５：β−形態のメシル酸イマチニブの生成方法
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）内のイマチニブ（５ｇ）の攪拌された懸濁液にメタンスルホン酸（０．９７ｇ）が加えられ、透明な溶液が得られた。反応混合物はチャーコール処理(charcoalised)され、濾過された。テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）が反応混合物に２５℃から３０℃でゆっくりと加えられた。得られた混合物は濾過され、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄され、乾燥されて、ＨＰＬＣ測定純度９９．６８％の、５．２ｇの表題の化合物が生成された。

実施例６：α−形態のメシル酸イマチニブの生成方法
ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）内のイマチニブ（１０ｇ）の混合物にメタンスルホン酸（２ｇ）が常温で加えられ、反応混合物は４５℃に加熱されて透明溶液が得られた。反応混合物は濾過された。１０％から１５％の得られた濾過溶液がイソプロパノール（２１０ｍｌ）に５５℃から６０℃で加えられ、１５分間撹拌された。α−形態の種結晶（０．２ｇ）がこの溶液に加えられ、残りの濾過溶液が加えられ、混合物は２．０時間、５５℃から６０℃で撹拌された。反応塊は２０℃から２５℃に冷却され、さらに２０℃から２５℃で２時間撹拌された。反応塊は濾過され、洗浄され、乾燥されて、２２６℃でＤＳＣを含んだ９．８ｇの表題の化合物が生成された。

実施例７：α−形態のメシル酸イマチニブの製造方法
イマチニブ（１００ｇ）がジメチルスルホキシド（１８０ｍｌ）内で懸濁され、混合物にメタンスルホン酸（２０ｇ）が２５℃から３０℃で加えられた。反応塊は透明溶液になるまで４５℃に加熱され、濾過された。１０％の濾過溶液が２０℃でイソプロパノール（９００ｍｌ）、酢酸エチル（６００ｍｌ）、ｎ−プロパノール（６００ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）の混合物に加えられ、続いて種結晶処理され、３０分間撹拌された。残りの濾過溶液が上記懸濁液に加えられ、２０℃から２５℃で５．０時間撹拌された。反応塊は濾過され、洗浄され、乾燥されて、１０２ｇのα−形態のメシル酸イマチニブが生成された。

Claims (19)

1. ２０ｐｐｍ未満の遺伝毒性アミン不純物を含んだ化学式Ｉａのメシル酸イマチニブの生成方法であって、
   

   

   （ａ）有機溶媒中の適した塩基の存在下、化学式ＩＩのアミン中間生成物を化学式ＩＩＩの中間生成物と反応させるステップであって、
   

   

   

   Ｘは−ＯＨ、ハロゲンまたは良好な脱離基であり、
   化学式ＩＩのアミン中間生成物と化学式ＩＩＩの中間生成物のモル比は１：＞１．５（１．５超）であるステップと、
   （ｂ）前記反応混合物から化学式Ｉのイマチニブを単離するステップと、
   （ｃ）オプションで、化学式Ｉの前記イマチニブを精製するステップと、
   （ｄ）前記イマチニブをメタンスルホン酸と反応させて、メシル酸イマチニブを生成するステップと、
   を含んでいることを特徴とする生成方法。
2. 前記ステップ（ａ）の前記適した塩基は、有機塩基あるいは無機塩基であることを特徴とする、請求項１に記載の生成方法。
3. 前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のような第１級アミン、第２級アミンあるいは第３級アミンであることを特徴とする、請求項２に記載の生成方法。
4. 前記無機塩基は、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等のアルカリまたはアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアルコキシドから選択されることを特徴とする、請求項２に記載の生成方法。
5. 前記ステップ（ａ）の前記有機溶媒は、ハロゲン化溶媒、ケトン、アルコール、エーテル、非プロトン性溶媒、等々、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成方法。
6. 前記ステップ（ａ）の前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、等々、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の生成方法。
7. 前記モル比は約１：１．５から１：２．５であることを特徴とする、請求項１に記載の生成方法。
8. 前記ステップ（ｂ）と（ｃ）で単離された前記イマチニブは５０ｐｐｍ未満のアミン不純物を含んでいることを特徴とする、請求項１に記載の生成方法。
9. イマチニブまたはそのメシル酸塩の生成方法であって、
   （ａ）適した溶媒内で化学式ＩＩＩの中間生成物を適した塩基と混合するステップと、
   （ｂ）前記混合物を化学式ＩＩのアミン中間生成物と反応させるステップであって、化学式Ｉのイマチニブを生成させるため、化学式ＩＩの前記アミン中間生成物と化学式ＩＩＩの前記中間生成物のモル比は約１：＞１．５（１．５超）であるステップと、
   （ｃ）化学式Ｉの前記イマチニブを単離するステップと、
   （ｄ）オプションで、化学式Ｉの前記イマチニブを精製するステップと、
   を含んでいることを特徴とする生成方法。
10. 前記ステップ（ａ）の前記適した塩基は有機塩基あるいは無機塩基であることを特徴とする、請求項９に記載の生成方法。
11. 前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のような、第１級アミン、第２級アミンあるいは第３級アミンであることを特徴とする、請求項１０に記載の生成方法。
12. 前記無機塩基は、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等のアルカリまたはアルカリ金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩およびアルコキシドから選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の生成方法。
13. 前記ステップ（ａ）の前記有機溶媒は、ハロゲン化溶媒、ケトン、アルコール、エーテル、非プロトン性溶媒、等々、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の生成方法。
14. 前記ステップ（ａ）の前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、等々、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の生成方法。
15. 前記イマチニブは、さらにメシル酸イマチニブに変換されることを特徴とする、請求項９に記載の生成方法。
16. 前記メシル酸イマチニブは、２０ｐｐｍ未満のアミン不純物を含んでいることを特徴とする、請求項９に記載の生成方法。
17. 純粋なα−形態のメシル酸イマチニブの生成方法であって、
    （ａ）イマチニブとジメチルスルホキシドを混合するステップと、
    （ｂ）得られた混合物にメタンスルホン酸を加えるステップと、
    （ｃ）オプションの種結晶と共に、第２溶媒を加えるステップと、
    （ｄ）得られた混合物を結晶化が完了するまで十分に撹拌するステップと、
    （ｅ）撹拌された前記混合物からα−形態のメシル酸イマチニブを単離するステップと、
    を含んでいることを特徴とする生成方法。
18. 前記ステップ（ｃ）の前記第２溶媒は、アルコール、エステル、ケトン、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、エーテル、ニトリル、非プロトン性溶媒、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の生成方法。
19. 前記ステップ（ｃ）の前記第２溶媒は、２−プロパノール、１−プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、等々、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の生成方法。