JP7337058B2 - ジアリールピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

ジアリールピリジン誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7337058B2
JP7337058B2 JP2020529019A JP2020529019A JP7337058B2 JP 7337058 B2 JP7337058 B2 JP 7337058B2 JP 2020529019 A JP2020529019 A JP 2020529019A JP 2020529019 A JP2020529019 A JP 2020529019A JP 7337058 B2 JP7337058 B2 JP 7337058B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
added
formula
compound represented
salt
stirred
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020529019A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020009132A1 (ja
JPWO2020009132A5 (ja
Inventor
祐一 安藝
史彦 鳥山
なつ樹 桜井
藍 亀田
友和 小倉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of JPWO2020009132A1 publication Critical patent/JPWO2020009132A1/ja
Publication of JPWO2020009132A5 publication Critical patent/JPWO2020009132A5/ja
Priority to JP2023134392A priority Critical patent/JP2023159297A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7337058B2 publication Critical patent/JP7337058B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

本発明は、ジアリールピリジン誘導体の新規な製造方法に関し、特にパラジウムを用いない、ピリジン環の新規な合成方法を含んだ製造方法に関する。
ジアリールピリジン誘導体は、医薬あるいはその製造原料として有用であり、腫瘍の治療に有用であることが知られている（特許文献１）。
特許文献１において、種々のジアリールピリジン誘導体およびその製造方法が開示されている。当該文献に開示されているジアリールピリジン誘導体の製造方法は、いずれも、ハロゲン原子が置換したピリジン誘導体を出発化合物として、パラジウムを用いたカップリング反応によりピリジン環にアリール基を導入するものである（例えば、実施例中、中間体９ａおよび中間体１０ａ）。しかし、複数のハロゲン原子が置換しているピリジン誘導体は高価であり、複数回のパラジウムの使用は目的物中におけるパラジウムの残留に留意が必要となる。
パラジウムを用いないピリジン環の合成方法としては、例えば、下記に示す化合物Aを出発化合物として用い、
Figure 0007337058000001
化合物Aをシアノ化し、下記に示す化合物Bを合成して、
Figure 0007337058000002
化合物Bをアンモニア等のアミノ基を有する化合物と反応させることで環化させ、ピリジン環を合成する方法が知られている（非特許文献１、２、３）。
しかし、化合物Aの合成には、超低温での強塩基を用いた反応（非特許文献１）、または高温での反応（非特許文献３、４）が必要とされている。さらに、化合物Aから化合物Bへの変換反応は、強塩基存在下（非特許文献２、３）での反応が必要であり、化合物Bの環化反応は、高温条件下（非特許文献１、２）、多量の強塩基存在下（非特許文献２）、またはそのいずれも必要である（非特許文献３）等、取り扱いづらいものである。
ＷＯ２０１６００６７０６
Synthesis Issue05, 1979, 376 J. Prakt. Chem., 5, 1990, 332 J.Org.Chem. 60, 1995, 3750 Org.Proc.Res.Dev., vol.9, No.2, 2005, 141
本発明は、ジアリールピリジン誘導体の新規な製造方法に関し、特にパラジウム、強塩基、および高温下での反応を用いない、ピリジン環の新規な合成方法であって、工業的に有利で新規な製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、次の（１）～（１３）に関する。
（１）式（Ｉ）：
Figure 0007337058000003
で示される化合物を、塩素化剤およびジメチルホルムアミドと反応させる工程を包含する、
式（ＩＩ）：
Figure 0007337058000004
で示される化合物またはその塩の製造方法。
（２）塩素化剤が、塩化オキザリルである、（１）に記載の製造方法。
（３）（１）または（２）に記載の製造方法を用いて式（ＩＩ）で示される化合物を製造した後に、塩基存在下、
式（ＩＩＩ）：
Figure 0007337058000005
で示される化合物と反応させる工程を包含する、
式（ＩＶ）：
Figure 0007337058000006
で示される化合物またはその塩の製造方法。
（４）塩基が２，６－ルチジンである、（３）に記載の製造方法。
（５）（３）もしくは（４）に記載の製造方法を用いて式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩を製造した後に、ベンジルアミンと反応させる工程を包含する、
式（Ｖ）：
Figure 0007337058000007
で示される化合物又はその塩の製造方法。
（６）（i）式（Ｉ’）：
Figure 0007337058000008
で示される化合物をＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させる工程、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた化合物を塩素化剤およびジメチルホルムアミドと反応させる工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた化合物を塩基存在下、上記式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる工程、および
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた化合物をベンジルアミンと反応させる工程
を包含する、上記式（Ｖ）で示される化合物又はその塩の製造方法。
（７）工程（ｉ）におけるＷｉｔｔｉｇ試薬が、Ｐｈ３ Ｐ（Ｃｌ）ＣＨ２ＯＭｅである、（６）に記載の方法。
（８）工程（ii）における塩素化剤が、塩化オキザリルである、（６）または（７）に記載の製造方法。
（９）工程（iii）における塩基が、２，６－ルチジンである、（６）から（８）のいずれか１つに記載の製造方法。
（１０）（５）から（９）のいずれか１つに記載の製造方法を用いて式（Ｖ）で示される化合物またはその塩を製造した後に、
溶媒中、パラジウム炭素触媒存在下、水素と反応させる工程を包含する、
式（ＶＩ）：
Figure 0007337058000009
で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１１）式（Ｖ）で示される化合物またはその塩が、式（Ｖ）で示される化合物の塩酸塩であり、溶媒が、１－プロパノールまたはN-メチルピロリドンである、（１０）に記載の製造方法。
（１２）（１０）または（１１）に記載の製造方法を用いて式（ＶＩ）で示される化合物またはその塩を製造した後に、
式（ＶＩＩ）：
Figure 0007337058000010
で示される化合物またはその塩と縮合させる工程を包含する、
式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0007337058000011
で示される化合物またはその塩の製造方法。
（１３）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物またはその塩が、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の硫酸塩である、（１２）に記載の製造方法。
本発明の製造方法における別の態様としては、（１３）に記載の製造方法を用いて式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の硫酸塩を製造した後に、結晶化を行い、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の硫酸塩の結晶を得る製造方法、があげられる。
本発明における式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の硫酸塩の結晶は、例えば、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．７１±０．２、６．４８±０．２、７．３７±０．２、９．８０±０．２、１０・２９±０．２、１１．０１±０．２、１８．４４±０．２、２０．５３±０．２、２２．９１±０．２および２４．１５±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶である。
本発明により、パラジウム、強塩基、および高温下での反応を用いない、ピリジン環の新規な合成方法を提供することができる。特に、合成には超低温での強塩基を用いた反応、または高温での反応が必要とされていたイミニウム塩について、極めて温和な反応条件で合成できる方法を見出し、さらに、イミニウム塩からシアノ化合物への合成およびピリジンへの環化についても、従来の強塩基を用いた反応や高温条件下での反応を必要としない合成方法を提供することができる。
実施例７に記載の化合物（２６）のXRDチャートを示した図である。
本発明において、「塩素化剤」とは、ジメチルホルムアミドと反応してVilsmeier試薬を生じさせるものであればよく、例えば、塩素、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン等があげられる。好ましくは、塩化オキザリルである。
本発明において、式（IV）で示される化合物またはその塩を製造する際に用いる「塩基」は、式（III）で示される化合物のベンジル位のプロトンを引き抜くことができるものであればよく、例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（DBU）、N,N－ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、１,４－ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（DABCO）、トリエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、N-メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジアミン（TMEDA）等が挙げられる。好ましくはピリジン、２，６－ルチジン、TMEDAであり、さらに好ましくは２，６－ルチジンである。
本発明において用いることのできる、「パラジウム炭素触媒」は、脱ベンジル化反応、およびニトロ基からアミノ基への還元反応に用いることのできるパラジウム炭素触媒であればよい。例えば、M (川研ファインケミカル)、PH (川研ファインケミカル)、PE type (NE Chemcat)、AER type (NE Chemcat)等があげられる。好ましくはPE type (NE Chemcat)である。
本発明において、パラジウム炭素触媒を用いた反応に使用できる、「溶媒」は、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、N－メチルピロリドン等があげられる。好ましくは、１－プロパノール、またはN－メチルピロリドンである。
本発明において、「Ｗｉｔｔｉｇ試薬」とは、アルデヒドおよびケトンと反応し、炭素－炭素二重結合を構築することができる試薬を意味する。二重結合にアルコキシ基が置換した化合物を得ることができるＷｉｔｔｉｇ試薬が好ましい。例えば、Ｐｈ３ Ｐ（Ｃｌ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｐｈ３ Ｐ（Ｂｒ）ＣＨ２ＯＭｅおよびＰｈ３ Ｐ（Ｉ）ＣＨ２ＯＭｅ等が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩、および式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩は、幾何異性体が包含される。
本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物、式（Ｖ）で示される化合物、式（ＶＩ）で示される化合物、式（ＶＩＩ）で示される化合物、および式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、酸と反応させることにより塩にすることができる。例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１－Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明における「塩」は、イオン結合を介して形成された分子だけでなく、水素結合または／およびファンデルワールス結合を介して形成された分子を含んでいてもよい。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ’）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物、式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩、式（Ｖ）で示される化合物またはその塩、式（ＶＩ）で示される化合物またはその塩、式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩、および式（ＶＩＩＩ）で示される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ’）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩、式（ＩＩＩ）で示される化合物、式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩、式（Ｖ）で示される化合物またはその塩、式（ＶＩ）で示される化合物またはその塩、式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩、および式（ＶＩＩＩ）で示される化合物またはその塩は、溶媒中に放置されたり、又は、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで出来てなる固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体、または非晶質体とは区別される。
本発明においては、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物またはその塩が結晶形態であることは、偏光顕微鏡による観察、粉末Ｘ線結晶分析、または、単結晶Ｘ線回析測定を利用することによって確認することができる。さらに、結晶の特徴を予め測定しておいた各指標に基づくデータと比較することにより、その結晶のタイプを特定することもできる。よって、本発明の好ましい態様によれば、本発明による結晶は、このような測定手段を利用して結晶であることが確認できるものである。
本発明においては、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２の範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。これは、一般に、計測器、試料および試料調製の差に起因して、ピーク値に内在する変動があることから、一般的な慣行である。粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２の範囲内で誤差が生じうるから、上記回折角度の値は±０．２程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要があるためである。
次に本発明について説明する。本発明の反応条件はこれらに限定して解釈されるべきではない。本発明では、化合物の官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６）に記載のものを参考にすることができる。
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，kg：キログラム, mL: ミリリットル，L：リットル，mol：モル, MHz : メガヘルツ。
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR：５００ＭＨｚ)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
実施例中で用いた粉末Ｘ線回折装置の測定条件は以下の通りである。
測定範囲：３－４０ ｄｅｇ
ステップ：０．０２０ ｄｅｇ
スピード：１０ ｄｅｇ／ｍｉｎ
ターゲット：Ｃｕ（Ｋａ）
管電圧：４０ ｋＶ
管電流：１５ ｍＡ
測定温度：室温（２５℃）
（参考例１）
（５－メチルピリジン－２－イル）酢酸カリウム（２）の製造
Figure 0007337058000012
窒素雰囲気下、反応容器に常水（２５．７ Ｌ）、および（５－メチルピリジン－２－イル）酢酸塩酸塩（１）（１９．０ ｋｇ、 １０１ ｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌した。－５℃以上１０℃以下に保ちながら４８％水酸化カリウム水溶液（２３．２４ ｋｇ）を加えた後、濃塩酸（０．１５ ｋｇ）を用いてｐＨを１２．６に調整した。塩化カリウムの析出を確認してから０℃で２０分攪拌し、１－プロパノール（１４３ Ｌ）を滴下した。滴下終了後、２５℃に昇温して１５分攪拌し、液量が６６．５ Ｌになるまで減圧濃縮した。２０℃で１－プロパノール（１４３ Ｌ）を滴下し、再び液量が６６．５ Ｌになるまで減圧濃縮した。その後１－プロパノール（１４３ Ｌ）を２５℃で滴下し、５０℃で熱時ろ過後、５０℃の１－プロパノール（５７ Ｌ）で洗浄し、不溶物を除去した。得られたろ液は、液量が９５ Ｌになるまで減圧濃縮し、１－プロパノール水溶液（１－プロパノール１９ Ｌ、常水１．９ Ｌ）を４０℃で滴下した。その後、液量が３８ Ｌになるまで減圧濃縮し、４０℃で酢酸プロピル（１８１ Ｌ）を滴下した。２５℃で１８時間攪拌した後、析出した固体を濾取、酢酸プロピル／１－プロパノール溶液（酢酸プロピル５１．３ Ｌ、１－プロパノール５．７ Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（２）（１８．１５ ｋｇ、収率９４．７％）を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ= 2.21 (s, 3H), 3.25 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
（参考例２）
（５－メチルピリジン－２－イル）酢酸カリウム（２）の製造
Figure 0007337058000013
窒素雰囲気下、反応容器にトルエン（３１５ ｍＬ）、２－フルオロ－４－メチルピリジン（３）（４５ ｇ、 ４０５ ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０．０ ｇ、 ４８７ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌した。カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５ ｍｏｌ／Ｌ、 １．７８ Ｌ、 ８９０ ｍｍｏｌ）を０℃以上１０℃以下に保ちながら、ゆっくり滴下した。２５℃で１時間攪拌した後、５０℃で６時間攪拌した。５℃まで冷却後、常水（４５０ ｍＬ）を添加し、３０分攪拌した。５℃のまま分液を行い、水層を廃棄した。有機層に対し、２Ｎ塩酸水溶液（５２２ ｍＬ）を加えてｐＨを２．４に調整した。２５℃に昇温して１５分攪拌後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを８．７にした。２５℃で１５分攪拌後、水層を廃棄し、５℃で濃塩酸１３５ ｍＬを加えた。２５℃で１５分攪拌し、有機層を廃棄した。水層を８０℃に昇温し、４時間攪拌した。－５℃以上２５℃以下に保ちながら４８％水酸化カリウム水溶液（２０４ ｇ）を加えた後、２５℃で４５分攪拌した。続いて１－プロパノール（４５０ ｍＬ）を加えて液量が２２５ ｍＬになるまで減圧濃縮を行った。４８％水酸化カリウム水溶液（１１．８ ｇ）を加え、ｐＨを１１．８に調整後、１－プロパノール（４５０ ｍＬ）を加えて液量が２２５ ｍＬになるまで減圧濃縮を行った。さらに１－プロパノール（４５０ ｍＬ）を加えて液量が３３８ ｍＬになるまで減圧濃縮を行い、そこへ１－プロパノール（３３８ ｍＬ）を加えた。５０℃まで昇温し、同温度下で熱時ろ過を行い、５０℃の１－プロパノール（１３５ ｍＬ）で洗浄し不溶物を除去した。２５℃に冷却して起晶を確認後、液量が１３５ ｍＬになるまで濃縮した。５０℃で酢酸プロピル５８５ ｍＬを滴下した。２５℃で８時間攪拌した後、析出した固体を濾取、酢酸プロピル／１－プロパノール溶液（酢酸プロピル１２２ ｍＬ、１－プロパノール１３．５ ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（２）（６８．９ ｇ、収率８９．９％）を固体として得た。
（参考例３）
（５－メチルピリジン－２－イル）酢酸カリウム（２）の製造
Figure 0007337058000014
（工程１）（５－メチルピリジン－２－イル）プロパンジニトリル（６）の製造
窒素雰囲気下、反応容器にＮ－メチルピロリドン（７ Ｌ）、マロノニトリル（７９７ ｇ、 １２．１ ｍｏｌ）を加え、ナトリウムtert-ブトキシド（２．６４ ｋｇ、 ２７．４ ｍｏｌ）を４回に分割して加えた。次に２－クロロ－４－メチルピリジン（５）（１．４０ ｋｇ、 １１．０ ｍｏｌ）を加え、窒素通気することで溶液中の酸素濃度を下げた。ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（７７．０ ｇ、 ０．１１ ｍｏｌ）を加え、５５℃で１．５時間攪拌した後、８０℃で１時間攪拌した。５０℃まで冷却後、同温度下で酢酸水溶液（酢酸１．０ ｋｇ、常水２．１ ｋｇ）を滴下し、さらに常水（１８．９ ｋｇ）を加えて攪拌した。２５℃に冷却した後、６Ｎ塩酸水溶液（０．９５ ｋｇ）でｐＨを５．６に調整した。さらに１時間攪拌した後、析出した固体を濾取、Ｎ－メチルピロリドン水溶液（Ｎ－メチルピロリドン１．４ Ｌ、常水４．２ Ｌ）、常水（５．６ Ｌ）で順次洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（６）（１．６７ ｋｇ、収率９６．７％）を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ= 2.15 (s, 3H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 12.85 (brs, 1H).
（工程２）（５－メチルピリジン－２－イル）酢酸カリウム（２）の製造
窒素雰囲気下、濃塩酸（１５０ ｍＬ）を４０℃で攪拌し、（５－メチルピリジン－２－イル）プロパンジニトリル（６）（５０ ｇ、 ３１８ ｍｍｏｌ）を５分割して１時間おきに加えた。添加終了後４０℃で１時間攪拌し、さらに８０℃で１．５時間攪拌した。－５℃以上１０℃以下に保ちながら４８％水酸化カリウム水溶液（２４１．７ ｇ）を加え、２５℃まで昇温後、さらに常水（５０ ｍＬ）を加えた。５０℃まで昇温後、熱時ろ過を行い、５０℃の常水（７５ ｍＬ）で洗浄して不溶物を除去した。得られた溶液は液量が２５０ ｍＬになるまで減圧濃縮し、４５－５０℃で１－プロパノール（５００ ｍＬ）を滴下した。濃塩酸（１２．４ ｍＬ）を用いてｐＨを１２．６に調整後、液量が２５０ ｍＬになるまで減圧濃縮し、４５－５０℃で１－プロパノール（５００ ｍＬ）を滴下した。再び液量が２５０ ｍＬになるまで減圧濃縮し、４５－５０℃で１－プロパノール（５００ ｍＬ）を滴下した。５０℃で熱時ろ過を行い、５０℃の１－プロパノール（１５０ ｍＬ）で洗浄し、不溶物を除去した。ろ液に常水（５０ ｍＬ）を加え液量が２００ ｍＬになるまで減圧濃縮した。酢酸プロピル（４００ ｍＬ）を４０℃で加え、液量が２００ ｍＬになるまで減圧濃縮した。もう一度、酢酸プロピル（４００ ｍＬ）を４０℃で加え、液量が２００ ｍＬになるまで減圧濃縮した。この濃縮液を２５℃まで冷却し、さらに１時間攪拌した後、析出した固体を濾取、酢酸プロピル／１－プロパノール溶液（酢酸プロピル１３５ ｍＬ、１－プロパノール１５ ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（２）（５７．０５ ｇ、収率９４．８％）を固体として得た。
（参考例４）
５－メチル－４′－オキソ－１′－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１′，４′－ジヒドロ－２，３′－ビピリジン－５′－カルボン酸エチル（９）の製造
Figure 0007337058000015
窒素雰囲気下、反応釜にアセトニトリル（２５７ Ｌ）、（５－メチルピリジン－２－イル）酢酸カリウム（２）（１７．１５ ｋｇ、 ９０．６ ｍｏｌ）を加え、８２℃で２時間加熱還流した。液量が８６ Ｌになるまで常圧濃縮し、２５℃でアセトニトリル（１７１．５ Ｌ）を加えた。０℃でピリジン塩酸塩（１２．５７ ｋｇ、 １０９ ｍｏｌ）を加えて３０分攪拌し、０℃でカルボニルジイミダゾール（１６．１６ ｋｇ、 １００ ｍｏｌ）を加えて４０分攪拌した。続いて、０℃でマロン酸エチルカリウム（２３．１４ ｋｇ、 １３６ ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．３４ ｋｇ、 １８１ ｍｏｌ）を加え、塩化マグネシウム（１２．０８ ｋｇ、 １２７ ｍｏｌ）を１０分割して加えた。０℃で１時間攪拌後、５５℃で１時間攪拌した。トルエン（１３７．２ Ｌ）、常水（５１．５ Ｌ）を加え、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨを５．０１とした。水層を廃棄した後、１０％塩化ナトリウム水溶液（５１．５ Ｌ）で２回洗浄した。有機層を液量が６９ Ｌになるまで減圧濃縮し、トルエン（８５．８ Ｌ）を加え、再び液量が６９ Ｌになるまで減圧濃縮した。これを４－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－オキソブタン酸エチル（７）溶液として、次反応に用いた。
窒素雰囲気下、別の反応釜にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７６．８ ｋｇ、 ６４５ ｍｏｌ）を加え、６０℃とした。４－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－オキソブタン酸エチル（７）溶液を脱塩ろ過し、６０℃で反応釜に加えた。トルエン（１７．２ Ｌ）で洗浄し、６０℃のまま２時間半攪拌した。続いて、液量が８６ Ｌになるまで減圧濃縮し、トルエン（８５．８ Ｌ）を添加する作業を４回繰り返した。再び液量が８６ Ｌになるまで減圧濃縮し、２５℃で１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミン（１０．４４ ｋｇ、 ９０．６ ｍｏｌ）を添加した。２５℃で４時間攪拌後、種晶（９）（２ ｇ）を添加した。起晶確認後、－５℃まで冷却し、１６時間攪拌した。析出した固体を濾取、－５℃に冷却したトルエン（５１．５ Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（９）（１７．８４ ｋｇ、収率５５．２％）を固体として得た。
＊種晶（９）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ= 1.24-1.29 (m, 5H), 1.42-1.45 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 10.0, 10.0 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
（参考例５）
５－メチル－４′－オキソ－１′－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１′，４′－ジヒドロ－２，３′－ビピリジン－５′－カルボン酸エチル（９）の製造
Figure 0007337058000016
窒素雰囲気下、反応釜にアセトニトリル（９７．５ ｍＬ）、（５－メチルピリジン－２－イル）酢酸一塩酸塩（１）（６．５ ｇ、 ０．０３５ ｍｏｌ）を加え、０℃でトリエチルアミン（２．７４ ｇ、 ０．０２７ ｍｏｌ）を加えて３０分攪拌し、０℃でカルボニルジイミダゾール（６．１８ ｇ、 ０．０３８ ｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。続いて、０℃でマロン酸エチルカリウム（８．８４ ｇ、 ０．０５２ ｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．０１ ｇ、 ０．０６９ ｍｏｌ）を加え、塩化マグネシウム（４．６２ ｇ、 ０．０４９ ｍｏｌ）を１０分割して加えた。０℃で１時間攪拌後、５７℃で２時間攪拌した。トルエン（５２ ｍＬ）、常水（２０ ｍＬ）を加え、５Ｎ塩酸水溶液でｐＨを約５とした。約５０℃で分液を行い、水層を廃棄した後、１０％塩化ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）で洗浄した。５０℃で分液を行い、水層を廃棄した後、室温に冷却し、２N塩酸水溶液３２．５ ｍLを加えて約５分攪拌した。分液した有機層を廃棄した後、トルエン３２．５ ｍLを加え２５％塩化ナトリウム水溶液で約ｐＨ５に調整後、約５分攪拌した。分液した水層にトルエン２０ ｍLを加えて約５分攪拌した。水層を廃棄した後、有機層を合致し、液量が２６ ｍＬになるまで減圧濃縮し、トルエン（３２．５ ｍＬ）を加え、再び液量が２６ ｍＬになるまで減圧濃縮した。これを４－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－オキソブタン酸エチル（７）溶液として、次反応に用いた。
窒素雰囲気下、別の反応容器にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２９．１２ ｇ、 ０．２４４ ｍｏｌ）を加え、６０℃とした。４－（５－メチルピリジン－２－イル）－３－オキソブタン酸エチル（７）溶液を脱塩ろ過し、６０℃で約１時間かけて反応容器に滴下した。トルエン（６．５ ｍＬ）で洗浄し、６０℃のまま２時間攪拌した。続いて、液量が３２．５ ｍＬになるまで減圧濃縮し、トルエン（３２．５ ｍＬ）を添加する作業を４回繰り返した。再び液量が３２．５ ｍＬになるまで減圧濃縮し、２５℃で１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミン（３．９６ ｇ、 ０．０３４ ｍｏｌ）を添加した。２５℃で４時間攪拌後、種晶（９）（７ ｍｇ）を添加した。起晶確認後、－５℃まで冷却し、終夜攪拌した。析出した固体を濾取、－５℃に冷却したトルエン（２０ ｍＬ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（９）（５．８７ ｋｇ、収率４７．５％）を固体として得た。
＊種晶（９）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
（参考例６）
５－メチル－４′－オキソ－１′－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１′，４′－ジヒドロ－２，３′－ビピリジン－５′－カルボン酸（１０）の製造
Figure 0007337058000017
窒素雰囲気下、反応容器にエタノール（５０ ｍＬ）、常水（２２５ ｍＬ）、５－メチル－４′－オキソ－１′－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１′，４′－ジヒドロ－２，３′－ビピリジン－５′－カルボン酸エチル（９）（５０ ｇ、 １４．０ ｍｍｏｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（２６．９ ｇ、 １６．８ ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間半攪拌した。トルエン（１５０ ｍＬ）、常水（５０ ｍＬ）を加え、有機層を廃棄した。水層にエタノール（１８５ ｍＬ）を加え、６Ｎ塩酸水溶液（２８ ｍＬ）でpHを４．８に調整した。さらに２５℃で３０分攪拌後、析出した固体を濾取、エタノール水溶液（エタノール７５ ｍＬ、常水７５ ｍＬ）、常水（１５０ ｍＬ）で順次洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（１０）（４２．９３ ｇ、収率９３．１％）を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ= 1.29-1.33 (m, 2H), 1.43-1.45 (m, 2H), 2.06-2.07 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 10.0, 9.5 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72(dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
（参考例７）
（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アセトニトリル（１３）の製造
Figure 0007337058000018
窒素雰囲気下、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．００ Ｌ）を２５℃で攪拌し、炭酸カリウム（０．９５６ ｋｇ、 ６．９２ ｍｏｌ）、１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１１）（１．００ ｋｇ、 ６．２９ ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（０．７８２ ｋｇ、 ６．９１ ｍｏｌ）を添加後、９０℃まで昇温した。同温度で４時間攪拌後、２５℃まで冷却した。この溶液に常水（３．５０ Ｌ）を３０分間かけて滴下し、続けて２Ｎ塩酸水溶液（６．９１ Ｌ）を１５分間かけて滴下した後、酢酸エチル（１０．０ Ｌ）を添加した。２５℃で５分攪拌、静置後、水層を廃棄した。有機層に常水（８．５０ Ｌ）、塩化ナトリウム（１．５０ ｋｇ）を添加し、２５℃で５分攪拌、静置後、水層を廃棄した。得られた有機層を液量３．０ Ｌまで減圧濃縮し、ジメチルスルホキシド（２．５０ Ｌ）を添加した。この溶液を液量４．０ Ｌまで減圧濃縮した後、常水（１．５０ Ｌ）と塩化リチウム（０．４００ ｋｇ）の混合物を添加した。１００℃まで昇温した後、同温度で５時間攪拌し、５０℃まで冷却した。この溶液にメタノール（５．００ Ｌ）を添加した後、常水（２．００ Ｌ）を１０分間かけて滴下し、続けて種晶（１３）（１．００ ｇ）を加え、結晶を析出させた。結晶析出を確認した後、５０℃で３０分間攪拌し、常水（２．５０ Ｌ）を１時間かけて滴下した。同温度で１時間攪拌した後、１時間かけて２５℃まで冷却した。その後、５０℃まで昇温し、常水（４．５０ Ｌ）を４５分間かけて滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、１時間かけて２５℃まで冷却した。同温度で１時間攪拌した後、析出した固体を濾取、水／メタノール溶液（水３．００Ｌ、メタノール１．００ Ｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（１．０５ ｋｇ、収率９２．８％）を固体として得た。
＊種晶（１３）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ= 3.89 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 8.5, 8.0 Hz 1H), 8.01 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz,, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
（参考例８）
（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル－メタンスルホナート（１７）の製造
Figure 0007337058000019
（工程１）（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（１６）の製造
窒素雰囲気下、反応容器に２－クロロエタノール（２１０．０ ｋｇ）、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン（０．２６ ｋｇ、 １．８６ ｍｏｌ）を添加して攪拌し、７５℃まで昇温した。（Ｒ）－エピクロロヒドリン（１４）（３５．００ ｋｇ、 ３７８．３ ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、キシレン（１７．５ Ｌ）を添加した。７５℃で１．５時間攪拌した後、液量７０ Ｌまで減圧濃縮した。この溶液にキシレン（１０５．０ Ｌ）を添加し、再び液量７０ Ｌまで減圧濃縮した。キシレン添加、減圧濃縮の操作を合計３回繰り返した。得られた濃縮液を１５℃まで冷却し、２５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（３０２．６４ ｋｇ、 １．８９ ｋｍｏｌ）を添加した。６５℃まで昇温し、同温度で５．５時間攪拌した後、２５℃まで冷却した。この溶液にトルエン（１０５．０ Ｌ）を添加し、２５℃で５分攪拌、静置後、有機層を廃棄した。水層に再びトルエン（１０５．０ Ｌ）を添加し、２５℃で５分攪拌、静置後、有機層を廃棄した。得られた水層に濃塩酸（１２７．８９ ｋｇ）を添加し、ｐＨを７．２に調整した。この溶液に１－プロパノール（１７５．０ Ｌ）を添加し、液量３５０ Ｌまで減圧濃縮した。この溶液に１－プロパノール（２１０．０ Ｌ）を添加し、液量２９０ Ｌまで減圧濃縮した。この溶液に１－プロパノール（２９７．５ Ｌ）を添加し、液量２１０ Ｌまで減圧濃縮した。この溶液に１－プロパノール（３６７．５ Ｌ）を添加し、液量１７５ Ｌまで減圧濃縮した。この溶液に１－プロパノール（７０．０ Ｌ）を添加し、液量１７５ Ｌまで減圧濃縮した。濃縮で得られた懸濁液を１－プロパノール（１７５．０ Ｌ）を用いて濾過し、析出している無機塩を除去した。得られた濾液を液量３０ Ｌまで減圧濃縮し、トルエン（５２．５ Ｌ）を添加した。この懸濁液をトルエン（１７．５ Ｌ）を用いて濾過し、析出している無機塩を除去した。得られた濾液を液量３０ Ｌまで減圧濃縮し、トルエン（７０．０ Ｌ）を添加した。さらに液量約２０ Ｌまで減圧濃縮を行い、標記化合物（１６）（２２．４７ ｋｇ、収率４５．３％）を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) : δ= 3.26 (dd, J = 10.0, 11.5 Hz, 1H), 3.25-3.49 (m, 4H), 3.54 (ddd, J = 2.5, 11.0, 11.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 2.5, 11.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
（工程２）（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル－メタンスルホナート（１７）の製造
得られた（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメタノール（１６）（２２．００ ｋｇ、 １８６．２ ｍｏｌ）を別の反応容器に添加し、続けて酢酸エチル（４４０．０ Ｌ）、トリエチルアミン（２６．５７ ｋｇ、 ２６２．６ ｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３２．６４ ｋｇ、 ２８４．９ ｍｏｌ）を添加後、３０℃で１時間攪拌した。この溶液に常水（１１２．２ Ｌ）を添加し、２５℃で１５分攪拌、静置後、水層を廃棄した。得られた有機層を液量４０ Ｌまで減圧濃縮した。この溶液にメタノール（６８．２ Ｌ）を添加し、液量４０ Ｌまで減圧濃縮した。この溶液にメタノール（６８．２ Ｌ）を添加し、再び液量４０ Ｌまで減圧濃縮した。この溶液にメタノール（２２０．０ Ｌ）を添加し、５℃まで冷却した後、種晶（１７）（１ ｇ）を添加し、結晶を析出させた。結晶析出後、５℃で１時間攪拌した。その後、２時間かけて－１５℃まで冷却した後、同温度で２４時間攪拌した。析出した固体を濾取、－１５℃に冷却したメタノール（８８．０ Ｌ）で洗浄し、２５℃で減圧乾燥することで、標記化合物（１７）（２１．１９ ｋｇ、収率６３．６％）を固体として得た。
＊種晶（１７）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) : δ= 3.07 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 10.0, 11.5 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 3.0, 11.0 Hz, 1H), 3.70-3.92 (m, 5H), 4.16-4.25 (m, 2H).
（参考例９）
４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシベンズアルデヒド（１８）の製造
Figure 0007337058000020
窒素雰囲気下、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（４５．５ Ｌ）、炭酸ナトリウム（９．９６ ｋｇ、 ９３．９７ ｍｏｌ）、バニリン（１３．００ ｋｇ、 ８５．４４ ｍｏｌ）を添加し、２０℃で５分間攪拌した。この懸濁液に（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル－メタンスルホナート（１７）（１７．６０ ｋｇ、 ８９．７０ ｍｏｌ）を添加し、１２０℃まで昇温後、同温度で６．５時間攪拌した。７０℃まで冷却後、この温度を維持しながら常水（９７．５ Ｌ）を１時間かけて滴下した。この溶液に種晶（１８）（１３ ｇ）を添加し、結晶を析出させた。結晶析出後、７０℃で１時間攪拌した。この懸濁液に６０℃を維持しながら常水（８４．５ Ｌ）を１．５時間かけて滴下し、同温度で１時間攪拌した。１時間かけて３０℃まで冷却後、同温度で３０分間攪拌した。さらに１．５時間かけて０℃まで冷却後、同温度で１５時間攪拌した。析出した固体を濾取、常水（１０４．０ Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（１８）（２０．５１ ｋｇ、収率９５．２％）を固体として得た。
＊種晶（１８）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ= 3.40 (dd, J =10.0, 11.0 Hz, 1H), 3.47-3.53 (m. 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 4H), 3.87-3.93 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H).
（実施例１）
Ｎ－ベンジル－５－｛４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシフェニル｝－３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピリジン－２－アミン一塩酸塩（２２）の製造
Figure 0007337058000021
窒素雰囲気下、トルエン（４７５ ｍＬ）、４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシベンズアルデヒド（１８）（３９．０ ｇ、 ０．１５５ ｍｏｌ）、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（５８．３ ｇ、 ０．１７ ｍｏｌ）を添加し、液量２２０ ｇまで減圧濃縮した。トルエン（１３６ ｇ）を添加し、１３５ ｇまで減圧濃縮を行う操作を２回実施した。テトラヒドロフラン（２４３ ｇ）を添加し、０℃まで冷却した。この溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１３．３１ ｇ、 ０．１８５ ｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、同温度で３６時間攪拌した。反応液に常水（１５６．０ ｍＬ）を添加し、２５℃で１分攪拌、静置後、水層を廃棄した。有機層に常水（１５６．０ ｍＬ）、食塩（１５．６ ｇ）を添加し、２５℃で５分攪拌、静置後、水層を廃棄した。得られた有機層を流出液が４７７ ｇになるまで減圧濃縮した。続けてトルエン（１６９．７ ｇ）を添加し、再び流出液が１６６ ｇになるまで減圧濃縮した。この溶液にジメチルホルムアミド（３３．９ ｇ、 ０．４６４ ｍｏｌ）、トルエン（１８ ｇ）を添加し、約０℃まで冷却した。その後、塩化オキサリル（２７．５ ｇ、 ０．２１７ ｍｏｌ）を１０℃以下を維持しながら２０分間かけて滴下し、３０℃まで昇温した後、同温度で１４時間攪拌した。反応終了後、２５℃まで冷却した後、脱気操作を４回行った。その後、１５℃まで冷却し、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（１１０ ｇ）、（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アセトニトリル（１３）（３０．６ ｇ、 ０．１７ ｍｏｌ）の混合溶液を２０分かけて滴下し、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４７ ｇ）を２０分かけて滴下し、最後に２，６－ルチジン（４９．７ ｇ、０．４６４、 ｍｏｌ）を１５℃を維持しながら１５分間かけて滴下した。２５℃まで昇温し、同温度で１７時間攪拌した。反応液を１０℃まで冷却し、ベンジルアミン（４９．７ ｇ、 ０．４６４ ｍｏｌ）を２０℃以下を維持しながら１５分間かけて滴下した。２５℃まで昇温し、同温度で９時間攪拌した。反応終了後、常水（５４６ ｍＬ）、メチルイソブチルケトン（４６８ ｇ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３９ ｇ）を添加し、２５℃で５分攪拌し、静置後、水層を廃棄した。その後、有機層に常水（５８５ Ｌ）を添加し、２５℃で５分攪拌し、静置後、水層を廃棄した。得られた有機層にメチルイソブチルケトン（１５６ ｇ）、常水（１５６ ｇ）を添加し、４０℃に昇温した後７％塩酸水溶液（５８．５ ｇ）を４０℃を維持しながら２０分間かけて滴下した。この溶液に、種晶（２２）（３９ ｍｇ）を添加し、結晶を析出させた。結晶析出を確認後、４０℃で３０分間攪拌し、２Ｎ塩酸水溶液（３９ ｇ）を用いて懸濁液のｐＨを６．６７に調整した。２５℃に冷却した後、２Ｎ塩酸水溶液（１９．５ ｇ）を用いて懸濁液のｐＨを６．７８に調整した。１５分以上攪拌した後、析出した固体を濾取、メチルイソブチルケトン（３７４ ｇ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（２２）（６２．５６ ｇ、収率６９．５％）を固体として得た。
＊種晶（２２）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) : δ= 3.39 (dd, J = 11.5, 10 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 3, 11Hz, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.79-3.90 (m, 5H), 3.93-4.04 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28-7.52 (m, 7H), 7.91 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 8.26-8.38 (m, 4H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
（実施例２）
Ｎ－ベンジル－５－｛４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシフェニル｝－３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピリジン－２－アミン一塩酸塩（２２）の製造条件検討
Figure 0007337058000022
実施例１と同様の方法にて、各種塩基を用いてピリジン環化反応の検討を行った。
Figure 0007337058000023
（実施例３）
３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－５－｛４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシフェニル｝ピリジン－２－アミン一塩酸塩（２３）の製造
Figure 0007337058000024
窒素雰囲気下、常水（４１．７ Ｌ）、Ｎ－ベンジル－５－｛４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシフェニル｝－３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピリジン－２－アミン一塩酸塩（２２）（６．９５ ｋｇ、 １１９ ｍｏｌ）、１－プロパノール（９７．３ Ｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（ＴＹＰＥ ＰＥ、０．７６ ｋｇ）を加え、０．３ ＭＰａＧの圧力で３回窒素置換を行った。５０℃に昇温し、０．３ ＭＰａＧの圧力で３回水素置換を行った。その後、５０℃、水素０．３ ＭＰａＧの圧力下で２時間攪拌した。７０℃に昇温し、７時間攪拌した後、系内を窒素置換した。同温度で濾過を行い、触媒を除去した後、７０℃の常水／１－プロパノール溶液（常水６．３ Ｌ、１－プロパノール１４．６ Ｌ）で洗浄し、得られた濾液を４０℃まで冷却した。４０℃を維持しながらこの濾液を５２ Ｌになるまで減圧濃縮し、１－プロパノール（６９．５ Ｌ）を加えた。もう一度４０℃を維持しながら液量が５２ Ｌになるまで減圧濃縮し、１－プロパノール（５２．１ Ｌ）を加えた。この溶液を５５℃に加温し、２時間攪拌した。その後、２５℃まで冷却し、１８時間攪拌した後、析出した固体を濾取、１－プロパノール（３４．８ Ｌ）で洗浄し、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（２３）（４．９７ ｋｇ、収率９０．１％）を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ= 3.43 (dd, J = 10, 11 Hz, 1H). 3.53 (dt J = 3.0, 11Hz, 1H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 2.0, 11.5Hz, 1H), 3.85-3.92 (m, 5H), 3.97-4.04 (m, 2H), 5.86 (br, 1H), 6.51 (dd, J = 2.0, 12.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (br, 2H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（実施例４）
３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－５－｛４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシフェニル｝ピリジン－２－アミン一塩酸塩（２３）の製造
窒素雰囲気下、Ｎ－ベンジル－５－｛４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシフェニル｝－３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピリジン－２－アミン一塩酸塩（２２）（４０ ｇ、 ０．０６９ ｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（２００ ｍＬ）、５％Ｐｄ／Ｃ（ＴＹＰＥ ＰＥ、４．５ ｇ）を加え、０．３ ＭＰａＧの圧力で窒素置換、水素置換を其々３回行った。その後５０℃に昇温し、水素０．３ ＭＰａＧの圧力下で１時間攪拌した。７０℃に昇温し、２時間攪拌した後、系内を窒素置換した。室温に冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８．０８ ｇ、０．０６９ ｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。その後、濾過を行い、触媒を除去した後、Ｎ－メチルピロリドン（４０ ｍＬ）で洗浄し、同温度で２－プロパノール（２４０ ｍＬ）を加え、６Ｎ－塩酸水溶液（４ ｇ）を添加し、種晶（２３）（４０ ｍｇ）を添加した。起晶確認後、２時間攪拌し、２－プロパノール（２４０ ｍＬ）を加え、６Ｎ－塩酸水溶液でｐＨ３．５に調整後、３時間攪拌した。析出した固体を濾取し、１回目はＮ－メチルピロリドン（２８ ｍＬ）と２－プロパノール（５６ ｍＬ）の混合液で洗浄し、２回目は２－プロパノール（８０ ｍＬ）で洗浄した。その後、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（２３）（２９．９０ ｋｇ、収率９４．２％）を固体として得た。
＊種晶（２３）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
（実施例５）
Ｎ－[４－（２－アミノ－５－｛４－[（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ]－３－メトキシフェニル｝ピリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル]－５－メチル－４’－オキソ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１’，４’－ジヒドロ－２，３’－ビピリジン－５’－カルボキサミド（２５）の製造
Figure 0007337058000025
窒素雰囲気下、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（３５．６ Ｌ）、５－メチル－４′－オキソ－１′－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１′，４′－ジヒドロ－２，３′－ビピリジン－５′－カルボン酸（１０）（３．５６ ｋｇ、 １０．８ ｍｏｌ）、精製水（１５２ ｇ）を添加し、－８℃まで冷却した。その後、塩化チオニル（２．４６ ｋｇ、 ２０．７ ｍｏｌ）を５０分間かけて滴下し、同温度で１．５時間攪拌した。続いて３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－５－｛４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシフェニル｝ピリジン－２－アミン一塩酸塩（２３）（４．７７ ｋｇ、 １０．３ ｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．６ Ｌ）を添加し、－８℃で４０時間攪拌した。その後、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４．３ Ｌ）と常水（３．６ Ｌ）の混合液を添加し、－８℃で１．５時間攪拌した後、６０℃まで昇温した。この溶液に常水（７．１ Ｌ）を添加した後、トリエチルアミンを用いて溶液のｐＨを５．５に調整した。その後、種晶（２５）（０．４ ｇ）を添加し、結晶を析出させた。結晶の析出確認後、６０℃で３．５時間攪拌し、同温度を維持しながら常水（１６．０ Ｌ）を１時間かけて滴下した。この懸濁液にトリエチルアミンを加えてｐＨを５．７に調整した後、１時間かけて２５℃まで冷却した。同温度で１４時間攪拌した後、析出した固体を濾取、３３％Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド水溶液（Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド１１．７ Ｌ，常水２３．８ Ｌ）と常水（３５．６ Ｌ）で順次洗浄、４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（２５）（７．１７ ｋｇ、収率９４．４％）を固体として得た。
＊種晶（２５）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) : δ= 1.42-1.62 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.39 (dt, J = 2.0, 12Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 3.65-3.89 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.93-4.10 (m, 8H), 4.55 (br, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz,1H), 7.92 (dd, J = 4.0, 12 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47-8.48 (m, 2H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 13.01 (s, 1H).
（実施例６）
Ｎ－[４－（２－アミノ－５－｛４－[（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ]－３－メトキシフェニル｝ピリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル]－５－メチル－４’－オキソ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１’，４’－ジヒドロ－２，３’－ビピリジン－５’－カルボキサミド（２５）の製造
Figure 0007337058000026
反応容器１に窒素雰囲気下、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（６７．５ ｍＬ）、５－メチル－４′－オキソ－１′－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１′，４′－ジヒドロ－２，３′－ビピリジン－５′－カルボン酸（１０）（６．７２ ｇ、 ０．０２０ ｍｏｌ）を添加し、－１０℃まで冷却した。その後、塩化チオニル（２．５５ ｇ、 ０．０２１ ｍｏｌ）を５０分間かけて滴下し、同温度で４時間攪拌した。
反応容器２に窒素雰囲気下、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（４９．５ ｍＬ）、３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－５－｛４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－メトキシフェニル｝ピリジン－２－アミン一塩酸塩（２３）（９．００ ｇ、 ０．０１９ ｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ－７－エン（DBU）（３．１１ ｇ、 ０．０２０ ｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間攪拌して完全に溶解させた後、－１０℃まで冷却した。
続いて、反応容器１へ反応容器２の溶液を－１０℃を維持しながら、１時間かけて滴下した。同温で２時間攪拌した後、常水（１８ ｍＬ）を添加し、６０℃まで昇温した。この溶液にトリエチルアミンを添加し溶液のｐＨを７．５に調整した後、種晶（２５）（１．０ ｍｇ）を添加して結晶を析出させた。結晶の析出確認後、６０℃で３時間攪拌し、同温度を維持しながら常水（４５．０ ｍＬ）を１時間かけて滴下した。その後、１時間かけて２５℃まで冷却した。同温度で１６時間攪拌した後、析出した固体を濾取し、３３％Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド水溶液（Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド４５．２ ｍＬ，常水２２．３ ｍＬ）と常水（６７．５ ｍＬ）で順次洗浄して４０℃で減圧乾燥することで、標記化合物（２５）（１３．５５ｇ、収率９４．５％）を固体として得た。
＊種晶（２５）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
（実施例７）
Ｎ－[４－（２－アミノ－５－｛４－[（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ]－３－メトキシフェニル｝ピリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル]－５－メチルー４’－オキソ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１’，４’－ジヒドロ－２，３’－ビピリジン－５’－カルボキサミド硫酸塩水和物（２６）の製造
窒素雰囲気下、アセトン（４９ ｍＬ）、Ｎ－[４－（２－アミノ－５－｛４－[（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ]－３－メトキシフェニル｝ピリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル]－５－メチルー４’－オキソ－１’－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－１’，４’－ジヒドロ－２，３’－ビピリジン－５’－カルボキサミド（２５）（１０．００ ｇ、 ０．０１４ ｍｏｌ）、精製水（１．７ ｍＬ）を添加し、４５℃まで昇温した後、４５℃を維持しながら２５％硫酸水溶液（５．８７ ｇ）を添加した。結晶の溶解を確認した後、不溶物を除去するために同温度で濾過操作を行い、精製水／アセトンの混合溶液（精製水９ ｍＬ，アセトン２１ ｍＬ）で洗浄した。その後、２５％硫酸水溶液（４．２７ ｇ）、種晶（２６）（１０ ｍｇ）を順次添加し、結晶を析出させた。結晶の析出を確認し、終夜攪拌した後、精製水（３ ｍＬ）を加え、５５℃まで昇温し１時間攪拌した。４５℃に冷却した後、アセトン（４０ ｍＬ）を３０分かけて滴下した。４５℃で３０分攪拌した後、アセトン（４０ ｍＬ）を３０分かけて滴下した。４５℃で３０分攪拌した後、アセトン（４０ ｍＬ）を３０分かけて滴下した。４５℃で３０分攪拌した後、アセトン（８０ ｍＬ）を１時間かけて滴下した。その後、６０分間かけて２５℃まで冷却し、同温度で終夜攪拌した。析出した固体を濾取、１回目はアセトン／精製水の混合液（アセトン４４ ｍＬ、精製水６ ｍＬ）で結晶を洗浄し、２回目はアセトン（５０ ｍＬ）で結晶を洗浄し、３５℃、３ ｋＰａの条件で減圧乾燥することで、標記化合物（２６）（１１．９５ ｇ）を固体として得た。
＊種晶（２６）は、反応溶液を一部採取し、減圧濃縮することで得られた。
得られた結晶について粉末X線結晶構造解析を行った。結果を図１および表２に示す。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ= 1.37 (dq, J = 4.0, 12 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 3.31 (dt, J = 1.5, 11.5 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 10, 11.5 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 1.5, 11 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 2.0, 12 Hz, 1H), 3.85-3.92(m, 5H), 3.98-4.05 (m, 2H), 4.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.77 (br, 2H), 8.04 (dd, J = 2.0, 13 Hz, 1H), 8.11 (br, 1H), 8.38 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.88 (dd, 2.0, 7.0 Hz, 2H), 13.02 (br, 1H).
Figure 0007337058000027

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007337058000028
    で示される化合物を、塩素化剤およびジメチルホルムアミドと反応させ、
    式（ＩＩ）：
    Figure 0007337058000029
    で示される化合物またはその塩を得る工程を包含する製造方法。
  2. 塩素化剤が、塩化オキザリルである、請求項１に記載の方法。
  3. 塩基存在下、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 0007337058000030
    で示される化合物と反応させ、
    式（ＩＶ）：
    Figure 0007337058000031
    で示される化合物またはその塩を得ることをさらに包含する、請求項１または２に記載の方法。
  4. 塩基が２，６－ルチジンである、請求項３に記載の方法。
  5. 式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩をベンジルアミンと反応させ、
    式（Ｖ）：
    Figure 0007337058000032
    で示される化合物又はその塩を得ることをさらに包含する、請求項３または４に記載の方法。
  6. （ｉ）式（Ｉ’）：
    Figure 0007337058000033
    で示される化合物をＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させる工程、
    （ｉｉ）工程（ｉ）で得られた化合物を塩素化剤およびジメチルホルムアミドと反応させる工程、
    （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた化合物を塩基存在下、式（ＩＩＩ）：
    Figure 0007337058000034
    で示される化合物と反応させる工程、および
    （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られた化合物をベンジルアミンと反応させ、式（Ｖ）：
    Figure 0007337058000035
    で示される化合物又はその塩を得る工程を包含する製造方法。
  7. 工程（ｉ）におけるＷｉｔｔｉｇ試薬が、Ｐｈ３Ｐ（Ｃｌ）ＣＨ２ＯＭｅである、請求項６に記載の方法。
  8. 工程（ｉｉ）における塩素化剤が、塩化オキザリルである、請求項６または７に記載の方法。
  9. 工程（ｉｉｉ）における塩基が、２，６－ルチジンである、請求項６から８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 溶媒中、パラジウム炭素触媒存在下、式（Ｖ）で示される化合物またはその塩を水素と反応させ、
    式（ＶＩ）：
    Figure 0007337058000036
    で示される化合物またはその塩を得ることをさらに包含する、請求項５から９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 式（Ｖ）で示される化合物またはその塩が、式（Ｖ）で示される化合物の塩酸塩であり、溶媒が、１－プロパノールまたはＮ－メチルピロリドンである、請求項１０に記載の方法。
  12. 式（ＶＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
    Figure 0007337058000037
    で示される化合物またはその塩と縮合させ、
    式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0007337058000038
    で示される化合物またはその塩を得ることをさらに包含する、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 式（ＶＩＩＩ）で示される化合物またはその塩が、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の硫酸塩である、請求項１２に記載の方法。
JP2020529019A 2018-07-04 2019-07-03 ジアリールピリジン誘導体の製造方法 Active JP7337058B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023134392A JP2023159297A (ja) 2018-07-04 2023-08-22 ジアリールピリジン誘導体の製造方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018127197 2018-07-04
JP2018127197 2018-07-04
PCT/JP2019/026395 WO2020009132A1 (ja) 2018-07-04 2019-07-03 ジアリールピリジン誘導体の製造方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023134392A Division JP2023159297A (ja) 2018-07-04 2023-08-22 ジアリールピリジン誘導体の製造方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JPWO2020009132A1 JPWO2020009132A1 (ja) 2021-07-08
JPWO2020009132A5 JPWO2020009132A5 (ja) 2022-07-01
JP7337058B2 true JP7337058B2 (ja) 2023-09-01

Family

ID=69059540

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020529019A Active JP7337058B2 (ja) 2018-07-04 2019-07-03 ジアリールピリジン誘導体の製造方法
JP2023134392A Pending JP2023159297A (ja) 2018-07-04 2023-08-22 ジアリールピリジン誘導体の製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023134392A Pending JP2023159297A (ja) 2018-07-04 2023-08-22 ジアリールピリジン誘導体の製造方法

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP3819296B1 (ja)
JP (2) JP7337058B2 (ja)
CN (1) CN112368271A (ja)
AU (1) AU2019299152A1 (ja)
CA (1) CA3105328A1 (ja)
ES (1) ES2925365T3 (ja)
IL (1) IL279070B2 (ja)
WO (1) WO2020009132A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202329919A (zh) 2021-11-19 2023-08-01 日商日本曹達股份有限公司 2-雜芳基吡啶化合物之製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016006706A1 (ja) 2014-07-07 2016-01-14 第一三共株式会社 テトラヒドロピラ二ルメチル基を有するピリドン誘導体
WO2018174219A1 (ja) 2017-03-24 2018-09-27 第一三共株式会社 Ａｘｌ阻害剤とＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬との併用治療法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2863515C (en) * 2012-01-31 2018-02-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridone derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016006706A1 (ja) 2014-07-07 2016-01-14 第一三共株式会社 テトラヒドロピラ二ルメチル基を有するピリドン誘導体
WO2018174219A1 (ja) 2017-03-24 2018-09-27 第一三共株式会社 Ａｘｌ阻害剤とＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬との併用治療法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHURCH, R. et al.，New Synthetic Routes to 3-, 5-, and 6-Aryl-2-chloropyridines，Journal of Organic Chemistry，1995年，Vol.60, No.12，pp.3750-3758，DOI: 10.1021/jo00117a029
EGE, G. et al.，A new synthesis of 4-(dimethylamino)-1,3-butadiene-1,1-dicarbonitriles and their cyclization to 2-am，Synthesis，1979年，No.5，pp.376-378，DOI: 10.1055/s-1080-28688
JUHASZ, L. et al.，Synthesis and glycogen phosphorylase inhibitor activity of 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin derivatives，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2007年，Vol.15, No.12，pp.4048-4056，DOI: 10.1016/j.bmc.2007.03.084
VILLEMIN, D. et al.，Solventless convenient synthesis of new cyano-2-aminopyridine derivatives from enamino nitriles，Tetrahedron Letters，2013年，Vol.54, No.13，pp.1664-1668，DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.01.021

Also Published As

Publication number Publication date
TW202005962A (zh) 2020-02-01
AU2019299152A1 (en) 2021-03-04
IL279070B2 (en) 2024-05-01
EP3819296A1 (en) 2021-05-12
JPWO2020009132A1 (ja) 2021-07-08
AU2019299152A2 (en) 2021-03-11
ES2925365T3 (es) 2022-10-17
CA3105328A1 (en) 2020-01-09
JP2023159297A (ja) 2023-10-31
US20210188823A1 (en) 2021-06-24
IL279070B1 (en) 2024-01-01
EP3819296B1 (en) 2022-06-29
IL279070A (en) 2021-01-31
CN112368271A (zh) 2021-02-12
EP3819296A4 (en) 2021-06-09
WO2020009132A1 (ja) 2020-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5047160B2 (ja) ４−［［５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの塩の製造法、および該製造法において製造される新規の安定なフォーム
AU2009315614B2 (en) New crystal form of sunitinib malate
US11629153B2 (en) Forms and compositions of a MK2 inhibitor
JP6832946B2 (ja) キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法
JP6873053B2 (ja) タンパク質脱アセチル化阻害剤の製造方法
JP2007308494A (ja) 結晶イマチニブ塩基及びその製造方法
JP2023159297A (ja) ジアリールピリジン誘導体の製造方法
WO2016127963A1 (en) Solid forms of palbociclib salts
AU2011284341A1 (en) N-Methylformamide solvate of dasatinib
JP2020535193A (ja) 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス
JP2020530497A (ja) ３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態
JP2020536944A (ja) ３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態
JP2021511299A (ja) 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤を調製するための新規のプロセスおよび中間体
US11999724B2 (en) Method for producing diarylpyridine derivatives
TWI840378B (zh) 二芳基吡啶衍生物之製造方法
JP2014515381A (ja) エピルビシン塩酸塩の結晶化
KR20180033514A (ko) Fgfr 억제제를 제조하기 위한 방법
JP7492997B2 (ja) オラパリブの製造方法
JP6165335B2 (ja) ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法
JP2010514685A (ja) アリール置換ピラゾールアミド化合物の結晶形
JP2012516327A (ja) カルボキシ含有ピラゾールアミド化合物を製造するための新規な方法
JP2019116422A (ja) ［１−（４−｛３−［（２ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１ｈ−ピラゾール−４−イル］（モルホリン−４−イル）メタノンの結晶の製造方法
JPH01242585A (ja) ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体の製造方法
KR20150084155A (ko) Ｎ-((1-(3-(1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)피페리딘-4-일)메틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드 유도체의 결정형 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220623

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220623

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230509

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230705

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230725

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230822

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7337058

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150