JP5047160B2 - ４−［［５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの塩の製造法、および該製造法において製造される新規の安定なフォーム - Google Patents

Description

関連出願

本出願は、米国仮出願番号６０／６７２,２５５号（２００５年４月１８日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の優先権を主張する。

本発明は、キナーゼｐ３８インヒビターである４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドの新規な安定な結晶性塩フォーム（例えば、該遊離塩基のモノ塩酸塩のフォームＮ−１結晶形およびフォームＮ−４結晶形、該遊離塩基のメタンスルホン酸塩のフォームＮ−１結晶形を含む）の製造法、該新規なフォームＮ−１およびフォームＮ−４結晶形、該新規なフォームＮ−１およびフォームＮ−４結晶形を含有する医薬組成物、ｐ３８キナーゼの活性を阻害するために哺乳動物を処理する方法、並びに該新規なＮ−１（メタンスルホン酸塩および塩酸塩）およびＮ−４（塩酸塩）の結晶形を使用してｐ３８キナーゼ関連疾患（例えば、関節リウマチ）を処置する方法、に関する。

多数のサイトカインが炎症性応答（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αを含む）に関与する。サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）の過剰産生は、広範囲な疾患（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー疾患、うっ血性心不全、およびその他を含む）に関係する［Henryらによる、Drugs Fut., 24: 1345-1354 (1999)；Salituroらによる、Curr. Med. Chem., 6: 807-823 (1999)］。ヒト患者における証拠は、サイトカインのタンパク質拮抗薬が慢性炎症性疾患（例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（エンブレル(Enbrel)）［Rankinらによる、Br. J. Rheumatol., 34: 334-342 (1995)］、および可溶性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合タンパク質（エタネルセプト）［Morelandらによる、Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)］を処置するのに有効である、ことを示す。

ＴＮＦ−αの生合成は、外部刺激（例えば、マイトジェン、感染性生物、または外傷）に対する応答の際に多数の細胞の種類において生じる。ＴＮＦ−α産生の重要な媒介物質は、分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ（特に、ｐ３８キナーゼ）である。これらのキナーゼは、様々なストレス刺激（例えば、炎症誘発性サイトカイン、内毒素、紫外線、および浸透圧ショックを含むが、これらに限定されない）に対する応答の際に活性化される。ｐ３８の活性化は、ｐ３８アイソザイムに特徴的なＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ内のトレオニンおよびチロシン上での上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸化を必要とする。

ｐ３８の４つの公知のイソ型（すなわち、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、およびｐ３８δ）が存在する。該αおよびβイソ型は炎症性細胞中で発現し、そしてこれらはＴＮＦ−α産生の重要な媒介物質である。細胞中でのｐ３８αおよびβ酵素の阻害は、ＴＮＦ−α発現のレベルの低下を生じる。また、炎症性疾患の動物モデルにおけるｐ３８αおよびβインヒビターの投与は、該インヒビターが該疾患を処置するのに有効であることを証明した。従って、該ｐ３８酵素は、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αによって媒介される炎症性プロセスにおいて重要な役割を果たす。炎症性疾患を処置する際に使用するための、ｐ３８キナーゼおよびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）を阻害すると報告されている化合物は、以下の刊行物に開示されている。Scios Inc.による米国特許第６,２７７,９８９号および第６,１３０,２３５号；Vertex Pharmaceuticals Inc.による米国特許第６,１４７,０８０号および第５,９４５,４１８号；Smith-Kline Beecham Corp.による米国特許第６,２５１,９１４号、第５,９７７,１０３号、第５,６５８,９０３号；G.D. Searle & Co.による米国特許第５,９３２,５７６号および第６,０８７,４９６号；Astra ZenecaによるＷＯ ００／５６７３８およびＷＯ ０１／２７０８９；Johnson & JohnsonによるＷＯ ０１／３４６０５；ＷＯ ００／１２４９７（ｐ３８キナーゼインヒビターとしてのキナゾリン誘導体）；ＷＯ ００／５６７３８（同一目的のためのピリジン誘導体およびピリミジン誘導体）；ＷＯ ００／１２４９７（ｐ３８キナーゼインヒビター間の相関を記載する）；並びに、ＷＯ ００／１２０７４（ｐ３８インヒビターとして有用なピペラジン化合物およびピペリジン化合物）。

米国特許出願番号１０／４２０,３９９（２００３年４月２２日出願）（本明細書中では以下、１０／４２０,３９９出願とする）は、ｐ３８キナーゼのインヒビターである化合物を開示する。このものは、ｐ３８キナーゼ関連疾患（例えば、関節リウマチを含む）を処置するために使用することができ、そして該化合物は、式（Ｉ）：

で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、および溶媒和物である。上記式中、
Ｘは、−Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ_２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＯ_２−、−ＮＲ_８−、−ＮＲ_８Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲ_８Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_９−、−ＮＲ_８ＣＯ_２−、−ＮＲ_８ＳＯ_２−、−ＮＲ_８ＳＯ_２ＮＲ_９−、−ＳＯ_２ＮＲ_８−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_８−、ハロゲン、ニトロ、もしくはシアノから選ばれるか、またはＸは存在せず；
Ｚは、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１０−Ｂ^ｂ、−(ＣＨ_２)−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１０−Ｂ^ｃ、−ＮＲ_１０ａＣ(＝Ｏ)−Ｂ^ａ、−(ＣＨ_２)−ＮＲ_１０ａＣ(＝Ｏ)−Ｂ^ｃ、−ＮＲ_１０ａＣ(＝Ｏ)ＮＲ_１０−Ｂ、−ＮＲ_１０ＳＯ_２−Ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ_１０−Ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｂ^ａ、−ＣＯ_２−Ｂ^ｅ、−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｂ^ａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１０−ＮＲ_１０ａ−Ｂ^ｄ、−ＮＲ_１０ＣＯ_２−Ｂ^ａ、または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１０−(ＣＨ_２)Ｃ(＝Ｏ)Ｂ^ａであり；
Ｂは、
（ａ）場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロ、もしくは場合により置換されたヘテロアリール；または、
（ｂ）１個のＲ_１１および０〜２個のＲ_１２で置換されたアリール、
であり；
Ｂ^ａは、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロ、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｂ^ｂは、
（ａ）場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロ、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
（ｂ）１個のＲ_１１および０〜２個のＲ_１２で置換されたアリール；または、
（ｃ）−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３、−ＣＯ_２Ｒ_１３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１３Ｒ_１３ａ、
であり；
Ｂ^ｃは、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロ、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリール、
であり；
Ｂ^ｄは、水素、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１３、または−ＣＯ_２Ｒ_１３であり；
Ｂ^ｅは、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロ、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ_１およびＲ_５は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、−ＯＲ_１４、−ＳＲ_１４、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ_１４、−ＣＯ_２Ｒ_１４、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１４Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４Ｒ_１４ａ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ_１４、−ＳＯ_２Ｒ_１４、−ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４ＳＯ_２ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、−ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４、−ＮＲ_１４Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４ＣＯ_２Ｒ_１４ａ、−ＮＲ_１４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_１４ａＲ_１４ｂ、ハロゲン、ニトロ、またはシアノから選ばれ；
Ｒ_２は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ_３は、水素、メチル、ペルフルオロメチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ_２、またはＮＨ(ＣＨ_３)であり；
Ｒ_４は、
（ａ）Ｘが−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ_８ＣＯ_２−、もしくは−ＮＲ_８ＳＯ_２−である場合には、Ｒ_４は水素でないという条件で、水素であり；
（ｂ）場合によりケトおよび／または１〜４個のＲ_１７で置換された、アルキル、アルケニル、またはアルキニル；
（ｃ）アリールもしくはヘテロアリール（これらのいずれかは場合により独立して、１〜３個のＲ_１６で置換され得る）；
（ｄ）ヘテロシクロまたはシクロアルキル（これらのいずれかは場合により独立して、ケトおよび／または１〜３個のＲ_１６で置換され得る）；または、
（ｅ）Ｘがハロゲン、ニトロ、もしくはシアノである場合には、Ｒ_４が存在しない、
から選ばれ；
Ｒ_６は、フェニル環Ａのいずれかの利用可能な炭素原子と結合し、そして各々は独立して、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、アルキルスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、フェニル、ベンジル、アリールオキシ、またはベンジルオキシから選ばれ、ここで、各Ｒ_６基は更に１〜２個のＲ_１８によって置換され得て；
Ｒ_８およびＲ_９は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ_１０およびＲ_１０ａは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、またはアリールから選ばれ；
Ｒ_１１は、
（ａ）アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＳＯ_２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、もしくはヘテロアリール（これらのいずれかは場合により置換され得る）；または、
（ｂ）ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ、
から選ばれ；
Ｒ_１２は、アルキル、Ｒ_１７、またはケト(＝Ｏ)および／もしくは１〜３個のＲ_１７で置換されたＣ_１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ_１３およびＲ_１３ａは独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、または場合により置換されたアリールから選ばれ；
Ｒ_１４が−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ_１４、−ＳＯ_２Ｒ_１４および−ＮＲ_１４ａＳＯ_２Ｒ_１４の通りスルホニル基と結合する場合には、Ｒ_１４は水素ではないということを除いて、Ｒ_１４、Ｒ_１４ａ、およびＲ_１４ｂは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ_１６は、アルキル、Ｒ_１７、またはケト(＝Ｏ)および／もしくは１〜３個のＲ_１７で置換されたＣ_１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ_１７は、
（ａ）ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＳＲ_２３、−ＯＲ_２３、−ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＮＲ_２３ＳＯ_２Ｒ_２５、−ＳＯ_２Ｒ_２５、−ＳＯ_２ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＣＯ_２Ｒ_２３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_２３、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ_２３、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ_２３Ｒ_２４、−ＮＲ_２３Ｃ(＝Ｏ)Ｒ_２４、−ＮＲ_２３ＣＯ_２Ｒ_２４；
（ｂ）アリールもしくはヘテロアリール（これらのいずれかは場合により１〜３個のＲ_２６で置換され得る）；または、
（ｃ）場合によりケト(＝Ｏ)および／もしくは１〜３個のＲ_２６で置換された、シクロアルキルまたはヘテロシクロ、
から選ばれ；
Ｒ_１８およびＲ_２６は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、アミノＣ_１〜４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、アリール、ヘテロシクロ、(アリール)アルキル、アリールオキシ、または(アリール)アルコキシから選ばれ；
Ｒ_２３およびＲ_２４は各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれ；
Ｒ_２５は、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロから選ばれ；そして、
ｍは、０、１、２または３である。

該１０／４２０,３９９出願は更に、式（Ｉ）の化合物は以下の反応の順序：

を用いて製造することができることを開示する。

反応式１は、以下のことを記載する。
商業的に入手可能な化合物（１）は、加熱しながら塩化オキサリルと反応させ、次いで真空下で濃縮し、そして、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下でアミンＢ−ＮＨ_２と反応させて、化合物（２）を得ることができる。化合物（２）を、アルコール性溶媒（例えば、エタノール（ＥｔＯＨ））中、室温で触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下、水素と反応させて、化合物（３）を得ることができる。次いで、化合物（３）を反応式２に記載する通り使用して、反応式２の化合物（８）を得ることができる。

反応式２は、以下のことを記載する。
３−メチル−１−ピロール−２,４−ジエチルエステルを、エーテル中でクロルアミンと反応させて、化合物（４）を得ることができる。化合物（４）をホルムアミド中で酢酸と反応させることにより、化合物（５）を得る。化合物（５）を、トルエン中でＤＩＰＥＡおよびＰＯＣｌ_３と反応させて、化合物（６）を得ることができる。化合物（６）を、ＤＭＦ中でＤＩＰＥＡおよび化合物（３）と反応させて、化合物（７）を得ることができる。化合物（７）をＴＨＦ中でＮａＯＨを用いて加水分解して酸中間体７ａを得て、このものをＤＭＦ中で、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、および適当なアミン７ｂを用いて処理することにより、化合物８を得る。

米国出願番号１０／４２０,３９９はまた、式（Ｉ）の化合物が医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性で薬理学的に許容し得る）塩を形成することを開示する。該塩としては例えば、様々な有機酸および無機酸と形成する塩を含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、並びに様々な他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。更に、該酸塩を当該分野の当業者にとって知られる通り生成することができる、ことを開示する。

該１０／４２０,３９９出願によって包含される多数の化合物に、構造式：

の化合物（これはまた、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキシアミドまたはその遊離塩基と呼称する）を含む。

（発明の概要）
本発明の１態様によれば、構造式Ｉ：

の遊離塩基の新規な結晶性塩フォーム、および該遊離塩基Ｉの新規な結晶性塩フォームを選択的に製造する製造法を提供する。

本発明の新規な結晶形は、遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩、遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸（ＭＳＡ）塩、遊離塩基Ｉの塩酸塩のＳＡ−２溶媒和物、遊離塩基Ｉの塩酸塩のＳＢ−２溶媒和物、および遊離塩基Ｉの塩酸塩のＨ１．５−３ １．５水和物を含む。遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩の結晶、および遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶が好ましく、これらは共に、それぞれ２５℃および３０℃で２５〜７５％までのＲＨの非吸湿性であり、そして固体状態フォームで単離しそして安定なままとすることができる。

塩酸塩のフォームＮ−４は一貫して得ることができることが分かった。加えて、本発明の製造法は、制御された所望の粒子サイズ（より小さい（Ｄ９０＜３０μｍ））を有し、従って上記の製造法を用いて得ることができる物よりもより所望される、塩酸塩を製造する。

遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩は、小さいロッドとして、有機溶媒（ＴＨＦが好ましい）から結晶化する。遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩の実験室バッチのＰＸＲＤパターンは、室温でハイブリッドのＰＸＲＤパターンと一致する。固体ＮＭＲはまた、単層を示す。ＤＳＣを用いる熱分析は、フォームＮ−１が約１２５〜約２２５℃の範囲での不均化を伴い、そして約１００℃までの無視できる重量の減少および約２２５℃までの約８．２％の重量減少を伴って融解することを示す。

本明細書中で使用する用語「不均化を伴って融解する」とは、融解後の塩の非会合(disassociation)を意味する。

用語「遊離塩基Ｉの塩酸塩」、「遊離塩基Ｉの塩化水素塩」、または「塩化水素塩」、「塩酸塩」とは、本明細書中で相互交換可能に使用されて、遊離塩基ＩのＨＣｌ塩を意味する。

水分吸着の研究は、フォームＮ−１塩酸塩が約２５℃で約２５〜約７５％ＲＨの範囲で非吸湿性であることを示す。

遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩は、有機溶媒（ＤＭＦ／アセトンが好ましい）から結晶化する。フォームＮ−４塩酸塩の実験室バッチのＰＸＲＤパターンは、単結晶構造からシミュレートされるパターンと一致する。固体ＮＭＲはまた、単層を示す。ＤＳＣおよびＴＧＡによる熱分析は、フォームＮ−４が約１３０〜約２２０℃（不定(variable)）で分解を伴って融解し、そして約１２５℃までの無視できる重量の減少を有することを示す。水分吸着の研究は、フォームＮ−４塩が３０℃で約２５〜約７５％ＲＨの範囲で非吸湿性であることを示す。ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン、およびＤＭＦ／アセトン中のフォームＮ−１塩酸塩およびフォームＮ−４塩酸塩のスラリーは、室温でフォームＮ−４に変換され、このことはフォームＮ−４が室温で安定なフォームであることを示す。

該フォームＮ−４塩は、９５％の平均粒子サイズ分布が＜６０μｍを有することが好ましい。

遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩は、有機溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＦ／アセトン、または水性アセトニトリルが好ましい）から、薄い細長いプレート（このものはニート結晶構造Ｎ−１を有する）として結晶化する。遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の実験室バッチのＰＸＲＤは、単結晶構造からシミュレートされるＰＸＲＤパターンと一致する。固体ＮＭＲはまた単層を示す。ＤＳＣおよびＴＧＡによる熱分析は、遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩が２１６℃での吸熱開始を有する分解を伴って融解し、そして約１５０℃までの無視できる重量の減少を有することを示す。

遊離塩基Ｉの塩酸塩のＳＡ−２溶媒和物は、混合溶媒和物（メタノール／水）である。水和物型メタノレートの単結晶構造は、メチルエチルケトン／メタノールから得る。該結晶は、室温で不安定である。

遊離塩基Ｉの塩酸塩のＳＢ−２溶媒和物は、混合溶媒和物（イソプロピルアルコール／水）である。水和物型イソプロピレートの単結晶構造は、イソプロピルアルコールから得る。該結晶は、室温で不安定である。

遊離塩基Ｉの塩酸塩のＨ１．５−３フォームは、９５％エタノール由来のプレートとして得られる不安定な１．５水和物フォームである。ホットステージは、〜４５℃で脱溶媒を示し、そして単結晶は−５０℃での乾燥Ｎ_２の気流下で不安定である。

遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩および遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩が好ましい。フォームＮ−４塩が最も好ましいフォームである。

本発明による遊離塩基Ｉの塩の様々なフォームを、様々な技術（これらの操作は当該分野における当業者にとってよく知られる）を用いて確認することができる。該フォームは、単結晶Ｘ−線回折（これは、一定の分析温度でのフォームの単結晶の単位格子の測定に基づく）を用いて確認しそして区別することができる。単位格子の詳細な記載は、Stout & Jensenによる, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), 3章（これは、本明細書の一部を構成する）中に提示されている。別法として、結晶性格子内の空間的な関連における原子の独特の配置は、観察された部分原子座標に従って確認することができる。結晶性構造を確認するための別の手法は、粉末Ｘ−線回折分析（ここでは、実験的なまたは観察されたプロファイルを、純粋な粉末物質を示すシミュレートされたプロファイルと比較し、これらは共に同じ温度の分析温度および一連の２θ値として確認される主題のフォームについての測定値で操作する）による。

該フォームを確認する他の手法（例えば、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）、示差走査熱量測定、および熱重量分析）を使用することができる。これらのパラメータはまた、主題のフォームを確認するために組み合わせて使用することができる。

本発明の１態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩は、以下の単位格子パラメータと本質的に等しい単位格子パラメータを特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、フォームＮ−１ ＨＣｌ塩は、表４に本質的に例示する部分原子座標を特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩は、図１に示す通り、シミュレート、ハイブリッド、および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、フォームＮ−１ ＨＣｌ塩は、約ＲＴで以下の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）８．７±０．１、１２．１±０．１、１３．３±０．１、１３．７±０．１、１４．６±０．１、１７．５±０．１、１８．２±０．１、２１．７±０．１、２２．８±０．１、および２４．３±０．１を有する、粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、フォームＮ−１ ＨＣｌ塩は、図７に示す通り、典型的に約１２５〜約２２５℃の範囲内での吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、フォームＮ−１は、図１０に示す通り、約１００℃での無視できる重量の減少および約２２５℃での約８．２％までの重量の減少を有する示差熱分析曲線を特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩は、表３に示すＳＳＮＭＲ化学シフトおよび図４に示すスペクトルを特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、フォームＮ−１ ＨＣｌ塩は、図１３に示す水分吸着等温線（２５℃での２５〜７５％ ＲＨの範囲での無視できる水の取り込みを伴う）を特徴とし得る。

本発明の別の態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩は、以下の単位格子パラメータと本質的に等しい単位格子パラメータを特徴とし得る。
格子定数：
ａ＝２０．９４９８（５）Å；
ｂ＝１３．８７１９（３）Å；
ｃ＝７．９１３３（２）Å；
α＝９０°；
β＝１００．０５２（１）°；
γ＝９０°；
空間群 Ｐ２_１／ｎ；
分子／非対称ユニット １
（ここで、結晶形は約＋２２℃のものである）。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩は、表５に本質的に示す部分原子座標を特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩は、図２に示すシミュレートおよび観察された粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩は、約ＲＴでの以下の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）８．６±０．１、１０．７±０．１、１１．４±０．１、１２．８±０．１、１４．４±０．１、１５．６±０．１、１６．９±０．１、２０．０±０．１、および２３．４±０．１を有する粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩は、図８に示す示差走査熱重量測定サームグラム（典型的に約１３０〜約２２０℃の範囲（不定）での吸熱を有する）を特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩は、図１１に示す通り、約１２５℃までの無視できる重量の減少を有する熱重量分析曲線を特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩は、表３に示すＳＳＮＭＲ化学シフトおよび図５に示すスペクトルを特徴とし得る。

本発明の別の態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩は、図１４に示す水分吸着等温線（これは、３０℃での２５〜７５％ＲＨの範囲での無視できる水の取り込みを伴う）を特徴とし得る。

本発明の別の態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩は、以下の単位格子パラメータと本質的に等しい単位格子パラメータを特徴とし得る。
格子定数：
ａ＝９．８１８（１）Å；
ｂ＝１１．１２７（１）Å；
ｃ＝１３．００４（１）Å；
α＝９７．３２（１）°；
β＝１１０．１７（１）°；
γ＝１１１．４８（１）°；
空間群 Ｐ−１；
分子／非対称ユニット １
（該結晶形は約＋２２℃でのものである）。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１ ＭＳＡ塩は、表６に本質的に例示する部分原子座標を特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩は、図３に示すシミュレートおよび観察された粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１ ＭＳＡ塩は、約ＲＴで以下の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）１０．７±０．１、１１．７±０．１、１３．３±０．１、１４．０±０．１、１５．２±０．１、１９．８±０．１、２１．０±０．１、２２．０±０．１、２３．０±０．１、および２４．４±０．１を含有する粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１ ＭＳＡ塩は、図９に示す示差走査熱量測定サームグラム（これは、約２１６℃でのピーク開始を有する吸熱を有する）を特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１ ＭＳＡ塩は、図１２に示す通り、約１５０℃までの無視できる重量の減少を有する熱重量分析曲線を特徴とし得る。

本発明の異なる態様において、遊離塩基ＩのフォームＮ−１ ＭＳＡ塩は、表３に示すＳＳＮＭＲ化学シフトおよび図６に示すスペクトルを特徴とし得る。

ＴＧＡによって確認される、本明細書中に使用する用語「無視できる重量の減少」とは、ニート（非溶媒和型）の結晶形の存在を示す。

水分吸着等温線によって確認される、本明細書中に使用する用語「無視できる％の水の取り込み」とは、試験されるフォームが非吸湿性であることを示す。

本発明の別の態様によれば、フォームＮ−１結晶のフォームである遊離塩基Ｉの塩酸塩を製造するための製造法を提供する。ここで、該製造法は、
ａ）有機溶媒（テトラヒドロフランが好ましい）中に懸濁した、構造式Ｉ：

を有する遊離塩基を供し；
ｂ）該遊離塩基Ｉを塩酸水溶液と反応させ；
ｃ）ｂ）由来の反応混合物に、遊離塩基Ｉの塩酸塩のフォームＮ−１種晶を入れ；そして、
ｄ）フォームＮ−１結晶のフォームである塩酸塩を回収する、
工程を含む。

フォームＮ−１結晶のフォームである遊離塩基Ｉの塩酸塩を製造するための本発明の製造法の別の好ましい実施態様は、
ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中に懸濁または溶解した遊離塩基Ｉを供給し；
ｂ）該遊離塩基Ｉを塩酸水溶液と反応させ；
ｃ）ｂ）由来の反応混合物に、遊離塩基Ｉの塩酸塩のフォームＮ−１種晶を入れ；
ｄ）ｃ由来の反応混合物に、アセトンまたはメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を加え；そして、
ｅ）フォームＮ−１結晶のフォームである塩酸塩を回収する、
工程を含む。

ＨＣｌ塩のフォームＮ−１種晶（これは、本発明の上記の製造法において使用する）は、
ａ）遊離塩基Ｉを、有機溶液（例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル）中に懸濁し；
ｂ）該遊離塩基Ｉを塩酸塩水溶液と反応させ；そして、
ｃ）フォームＮ−１結晶のフォームである塩酸塩を回収する、
ことによって製造し得る。

更に、本発明の別の態様によれば、構造式Ｉを有する遊離塩基のフォームＮ−１メタンスルホン酸塩を製造するための好ましい製造法を提供する。ここで、該製造法は、
ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の構造式Ｉ：

を有する遊離塩基の溶液を供給し；
ｂ）該遊離塩基をメタンスルホン酸と反応させ；
ｃ）該反応混合物にアセトンを加え；
ｄ）該反応混合物に、該遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶の種晶を入れ；そして、
ｅ）フォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶を回収する、
工程を含む。

別法として、本発明の更に別の態様によれば、遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩を製造するための好ましい製造法を提供する。ここで、該製造法は、
ａ）有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、エタノール、酢酸エチル、またはアセトニトリル（ＤＭＦまたはアセトニトリルが好ましい））中の遊離塩基Ｉの懸濁液を供給し；
ｂ）該遊離塩基をメタンスルホン酸と反応させ；
ｃ）該反応混合物に、遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶の種晶を入れ；そして、
ｄ）フォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶を回収する、
工程を含む。

本発明の上記の製造法において使用するメタンスルホン酸塩のフォームＮ−１種晶は、
ａ）遊離塩基Ｉを、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、イソプロピルアルコール、エタノール、酢酸エチル、またはアセトニトリル（ＤＭＦまたはアセトニトリルが好ましい））中に懸濁し；
ｂ）該遊離塩基Ｉをメタンスルホン酸と反応させ；そして、
ｃ）フォームＮ−１結晶のフォームであるメタンスルホン酸塩を回収する、
ことによって製造し得る。

本発明の別の態様によれば一層更に、フォームＮ−４結晶のフォームである構造式Ｉの遊離塩基の塩酸塩を選択的に製造するための好ましい製造法を提供する。ここで、該製造法は、
ａ）ギ酸とメチルエチルケトンまたはギ酸とアセトン中の構造式Ｉ：

の遊離塩基のスラリーを供給し；
ｂ）塩酸水溶液を工程ａ）のスラリーと混合し；
ｃ）場合により、工程ｂ）の反応混合物をろ過し；
ｄ）（いわゆる逆付加の方法において）ｃ）のろ過した反応混合物を、メチルエチルケトンまたはアセトン（ここで、工程ａ）で使用するのと同一の溶媒を使用することが好ましい）中の遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶のスラリーに加え；そして、
ｅ）フォームＮ−４結晶のフォームである遊離塩基の塩酸塩を回収する、
工程を含む。

加えて、本発明の更なる別の態様によれば、フォームＮ−４結晶のフォームの構造式Ｉの遊離塩基の塩酸塩を製造するための好ましい製造法を提供する。ここで、該製造法としては、
ａ）ギ酸とアセトンまたはギ酸とメチルエチルケトン（ＭＥＫ）中の構造式Ｉ：

の遊離塩基のスラリーまたは溶液を供給し；
ｂ）（いわゆる順付加の方法において）塩酸の水溶液を、工程ａ）のスラリーまたは溶液に加え；
ｃ）場合により、該得られた反応混合物をろ過し；
ｄ）場合により、ろ過した反応混合物にアセトンを加え；
ｅ）遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶およびアセトンまたはＭＥＫを、工程ｂ）、ｃ）およびｄ）の反応混合物に加え；そして、
ｆ）フォームＮ−４結晶のフォームである遊離塩基の塩酸塩を回収する、
工程を含む。

別法として、遊離塩基の溶液を、アセトンまたはＭＥＫ、塩酸、およびフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶の混合物に加えて、フォームＮ−４の小結晶の析出を有効とし得る。

加えて、本発明の更なる別の態様によれば、フォームＮ−４結晶のフォームである遊離塩基Ｉの塩酸塩を製造するための好ましい製造法を提供する。ここで、該製造法としては、
ａ）有機溶媒（エタノール、アセトン、またはテトラヒドロフランが好ましい）中の遊離塩基Ｉの懸濁液または溶液を供給し；
ｂ）工程ａ）の懸濁液または溶液に、塩酸水溶液を加え；
ｃ）工程ｂ）の反応混合物に、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶を加え；そして、
ｄ）フォームＮ−４結晶のフォームである遊離塩基Ｉの塩酸塩を回収する、
工程を含む。

本発明の好ましい製造法の更なる別の態様において、フォームＮ−４結晶のフォームである遊離塩基Ｉの塩酸塩は、
ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の遊離塩基Ｉの懸濁液または溶液を供給し；
ｂ）塩酸の水溶液を工程ａ）の懸濁液に加えて溶液を得て；
ｃ）アセトンまたはＭＥＫを工程ｂ）の溶液に加え；
ｄ）工程ｃ）の混合物に、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の種晶を加え；そして、
ｅ）遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を回収する、
工程によって製造する。

本発明の一層更なる別の態様において、Ｎ−４結晶のフォームである遊離塩基Ｉの塩酸塩を製造するための好ましい製造法を提供する。ここで、該製造法は、
ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中の遊離塩基Ｉの溶液を供給し；
ｂ）塩酸水溶液を工程ａ）の溶液に加え；
ｃ）工程ｂ）の反応混合物に、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶を加え；
ｄ）工程ｃ）の反応混合物に、アセトンまたはＭＥＫを加え；そして、
ｅ）フォームＮ−４結晶のフォームである遊離塩基Ｉの塩酸塩を回収する、
工程を含む。

本発明の製造法の別の実施態様において、フォームＮ−４結晶のフォームである遊離塩基Ｉの塩酸塩を製造するための好ましい製造法は、
ａ）有機溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、またはアセトン）中のフォームＮ−１塩酸塩の結晶および遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶のスラリーを供給し；
ｂ）工程ａ）の得られた反応混合物を、約２０〜約５０℃の範囲内の温度で加熱し；そして、
ｃ）フォームＮ−４結晶のフォームである遊離塩基Ｉの塩酸塩を回収する、
工程を含む。

更に、本発明の別の態様によれば、Ｎ−４結晶のフォームである構造式Ｉの遊離塩基の塩酸塩を製造するための好ましい製造法は、
ａ）約５０℃〜約７５℃の範囲内の温度でＮ,Ｎ−ジメチルアセトアセド中に溶解した構造式Ｉの遊離塩基の溶液を供給し；
ｂ）塩酸水溶液および冷アセトンまたＭＥＫの溶液を供給し；
ｃ）アセトン／ＨＣｌ溶液またはＭＥＫ／ＨＣｌ溶液に、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の種晶を加え；
ｄ）温度を約６０〜約６５℃の範囲内に保った、工程ａ）由来のＮ,Ｎ−ジメチルアセトミド中の遊離塩基Ｉの溶液を、撹拌しながら、工程ｃ）の種晶を入れた冷アセトン／ＨＣｌ溶液またはＭＥＫ／ＨＣｌ溶液に加えて、スラリーを得て；そして、
ｅ）遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を回収する、
工程を含む。

一層更に本発明の別の態様によれば、Ｎ−４結晶のフォームである構造式Ｉの遊離塩基の塩酸塩を製造するための好ましい製造法は、
ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／アセトン（最も好ましい）、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／ＭＥＫ中に溶解した構造式Ｉの遊離塩基のスラリーを供給し；
ｂ）塩酸水溶液およびアセトンまたはＭＥＫの溶液を工程ａ）のスラリーに加えて、溶液を得て；
ｃ）場合により、不溶性固体を工程ｂ）の溶液からろ過して除き；
ｄ）工程ｂ）またはｃ）のアセトン／ＨＣｌ溶液に、アセトン中の遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の種晶を加え；そして、
ｅ）遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を回収する、
工程を含む。

一層更に本発明の更に別の態様によれば、Ｎ−４結晶のフォームである構造式Ｉの遊離塩基の塩酸塩を製造するための好ましい製造法は、
ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／アセトン、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／ＭＥＫ中に溶解した構造式Ｉの遊離塩基のスラリーを供給し；
ｂ）塩酸水溶液およびアセトンまたはＭＥＫの溶液を工程ａ）のスラリーに加えて、溶液を得て；
ｃ）場合により、工程ｂ）の溶液から不溶性の固体をろ過して除き；
ｄ）アセトン中のスラリーとしてのフォームＮ−４塩酸塩の種晶を、工程ｃ）で得た溶液に加え；そして、
ｅ）遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を回収する、
工程を含む。

本発明の上記製造法において使用されるフォームＮ−４種晶は、
ａ）遊離塩基Ｉをエタノール中に懸濁し；
ｂ）該遊離塩基Ｉの懸濁液を、塩酸水溶液と反応させ；そして、
ｃ）フォームＮ−４塩酸塩の結晶を回収する、
ことによって製造し得る。

（詳細な記載）
本発明は、少なくとも幾分、新規な物質、特に医薬的に許容し得るフォームとしての遊離塩基Ｉの結晶形を提供する。本明細書中に使用する用語「医薬的に許容し得る」は、正常な医学的な判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、または合理的な利点／危険率と釣り合った他の問題の合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触するのに適当である、化合物、物質、組成物、および／または剤形について言及する。好ましい実施態様において、遊離塩基Ｉの結晶性塩フォームは本質的に純粋なフォームである。本明細書中で使用する用語「本質的に純粋な」とは、約９０％以上（例えば、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、および約１００％）の純度を有する化合物を意味する。

本明細書中で使用する用語「逆付加方法」とは、遊離塩基Ｉおよび塩酸塩のスラリーまたは溶液を遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶のスラリーに加える、本発明の製造法の工程を意味する。

本明細書中で使用する用語「順付加方法」とは、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶のスラリーを遊離塩基Ｉおよび塩酸のスラリーまたは溶液に加える、本発明の製造法の工程を意味する。

本明細書中で使用する「多形」とは、同じ化学組成を有するが、しかし、該結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形を意味する。

本明細書中で使用する「溶媒和物」とは、更に該結晶構造中に取り込まれた溶媒の分子を含む、分子、原子、および／またはイオンの結晶形を意味する。該溶媒和物中の溶媒分子は、規則正しい配置および／または非秩序な配置で存在し得る。該溶媒和物は、化学量論的なまたは非化学量論的ないずれかの量の溶媒分子を含み得る。例えば、非化学両論的な量の溶媒分子との溶媒和物は、該溶媒和物からの部分的な溶媒の減少から生じ得る。

該結晶形の試料は本質的に純粋な相均一性を与えられ得て、このことは、優位な量の単一の結晶形および場合により微量の１個以上の他の結晶形の存在を意味する。試料中の１個以上の結晶形の存在は、例えば粉末Ｘ−線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴分光法（ＳＳＮＭＲ）などの技術によって測定することができる。例えば、実験的に測定されたＰＸＲＤパターンのシミュレートされたＰＸＲＤパターンとの比較における余分なピークの存在は、試料中の１個以上の結晶形を示し得る。該シミュレートされたＰＸＲＤは、単結晶Ｘ−線データから算出することができる。Smith, D. K.による、「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」，Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (1963年, 4月)を参照。該結晶形は、本質的に純粋な相均一性を有することが好ましく、これは、該シミュレートされたＰＸＲＤパターンには存在しない余分なピークに起因する面積が実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおける総ピーク面積の約１０％以下（５％以下が好ましく、２％以下がより好ましい）によって示される。該シミュレートされたＰＸＲＤパターンには存在しない余分なピークに起因する面積が実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおける総ピーク面積の約１％以下を有する、本質的に純粋な相均一性を有する結晶形が最も好ましい。

結晶形の製造方法は、当該分野において知られる。該結晶形は、様々な方法（例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、別の相からの固体への転換、超臨界流体からの結晶化、およびジェットスプレーを含む）によって製造することができる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化のための技術は例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、種晶を該分子および／または塩の超飽和溶媒混合物に入れること、該溶媒混合物の凍結乾燥、並びに該溶媒混合物への貧溶媒（カウンター溶媒(countersolvents)）の添加を含む。

薬物の結晶（例えば、多形を含む）、製造法、および薬物結晶のキャラクタリゼーションは、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. PfeifferおよびJ. G. Stowellによる、2版, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)に記載されている。

溶媒を使用する結晶化の技術の場合に、溶媒の選択は典型的に、１個以上の因子（例えば、化合物の溶解度、結晶化の技術、および該溶媒の蒸気圧）に依存する。溶媒の組み合わせを使用することができ、例えば、該化合物を第１溶媒中に溶解して溶液を得て、続いて貧溶媒を加えて該溶液中の該化合物の溶解度を低下し、そして結晶の形成を得ることができる。貧溶媒は、化合物が低い溶解度を有する溶媒である。結晶を製造するのに適当な溶媒は、極性および非極性の溶媒を含む。

結晶を製造するための１方法において、遊離塩基Ｉまたはその塩を適当な溶媒中に懸濁しおよび／または撹拌してスラリーを得て、このものを溶解を促進するために加熱することができる。本明細書中で使用する用語「スラリー」とは、遊離塩基Ｉまたはその塩の飽和溶液を意味し、このものはまた、更なる量の遊離塩基Ｉまたはその塩を含み得て、ある温度で遊離塩基Ｉまたはその塩および溶媒の不均一な混合物を与える。この観点での適当な溶媒とは例えば、本明細書中に開示する、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、およびこれらの２個以上の混合物を含む。

種晶をいずれかの結晶化混合物に加えて、結晶化を促進することができる。当該分野の当業者にとって明らかな通り、種晶を入れることは、ある結晶形の成長を制御する手法、または結晶性生成物の粒子サイズ分布を制御する手法として使用される。従って、必要とされる種晶の量の計算は、例えば「Programmed cooling of batch crystallizers」、J. W. MullinおよびJ. Nyvltによる、Chemical Engineering Science (1971) 26: 369-377中に記載されている通り、利用可能な種晶のサイズ、および平均的な生成物の粒子の所望サイズに依存する。一般的に、小サイズの種晶が、バッチ中での結晶の成長を有効に制御するのに必要とされる。小サイズの種晶は、より大きな結晶をふるいにかけ、ミルし、もしくは微粒子化することによって、または溶液のミクロ−結晶化(micro-crystallization)によって得ることができる。結晶化のミルまたは微粒子化は、所望する結晶形からの結晶化度のいずれの変化（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）をも生じないことに注意すべきである。

冷却した混合物を真空下でろ過し、そして該単離した固体を適当な溶媒（例えば、冷再結晶用溶媒）を用いて洗浄し、そして窒素パージ下で乾燥して所望する結晶形を得ることができる。該単離した固体は、適当な分光学的技術または分析技術（例えば、ＳＳＮＭＲ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤなど）によって分析して、生成物の好ましい結晶形の形成を保証することができる。得られた結晶形は典型的に、結晶化の方法において最初に使用される遊離塩基Ｉの重量基準で、約７０重量％以上（９０重量％以上が好ましい）の単離収率の量で生成する。該生成物は必要ならば、同時ミル(comilled)するか、またはメッシュスクリーンを通して生成物の塊をくずす(delump)。

結晶形は、遊離塩基Ｉを製造するための最終的な製造工程の反応媒質から直接的に製造することができる。このことは例えば、遊離塩基Ｉが結晶化し得る溶媒または溶媒混合物を最終的な製造工程で使用することによって達成することができる。別法として、結晶形は、蒸留技術または溶媒添加技術によって得ることができる。この目的に適当な溶媒は、本明細書中に記載する溶媒のいずれかを含み、例えばプロトン性極性溶媒（例えば、アルコール）および非プロトン性極性溶媒（例えば、ケトン）を含む。

一般的なガイダンスによって、該反応混合物をろ過していずれかの所望しない不純物、無機塩などを除去し、続いて反応溶媒または結晶化溶媒を用いて洗浄することができる。得られた溶液を濃縮して、過剰量の溶媒または気体成分を除去することができる。蒸留を使用する場合には、集めた蒸留物の最終的な量は、製法因子（例えば、容器サイズ、撹拌能力などを含む）に依存して変わり得る。一般的なガイダンスによって、該反応溶液を、溶媒の置換を実施する前に、最初の容量をおよそ｛画分（１／１０）｝まで蒸留することができる。該反応液をサンプリングし、そしてアッセイして、標準的な製法技術に従って、反応の程度および生成物の重量％を決定することができる。所望する場合には、更なる反応溶媒を加えるかまたは除去して、反応濃度を最適化することができる。該最終濃度は、スラリーが典型的に生じる時点で約５０重量％まで調節されることが好ましい。

反応混合物を蒸留せずに、溶媒を反応容器に直接に加えることが好ましいことがあり得る。この目的のための好ましい溶媒は、溶媒の交換と関連して、上記の結晶格子に最終的に関与し得る溶媒が挙げられる。最終的な濃度は所望する純度、回収などに依存して変わり得るが、溶液中の遊離塩基Ｉの最終濃度は約４％〜約７％が好ましい。溶媒の添加後に、該反応混合物を撹拌し、そして同時に加温した。例示すれば、該反応混合物を、約７０℃で加温しながら、約１時間撹拌することができる。該反応液を熱いままでろ過し、そして該反応溶媒（加えた溶媒）またはその組合わせのいずれかを用いて洗浄することが好ましい。種晶をいずれかの結晶化溶液に加えて、結晶化を開始することができる。

本明細書中に記載する様々なフォームは、当該分野の当業者にとって知られる様々な分析技術の使用によって、互いに区別することができる。該技術としては例えば、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分光法、Ｘ−線粉末回折法（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、および／または熱重量分析法（ＴＧＡ）を含むが、これらに限定されない。

当該分野の当業者は、使用する測定条件に依存する測定誤差を伴ってＸ−線回折パターンを得ることができることを認識している。特に、Ｘ−線回折パターンにおける強度は使用する測定条件および結晶の形または形態に依存して変動し得ることは知られる。相対強度はまた実験条件に依存して変わり得て、従って、強度の正確な順序は考慮すべきではない。加えて、通常のＸ−線回折パターンにおける回折角度の測定誤差は典型的に約０．２％以下（約０．１％が好ましい）（本明細書中、以下に記載する）であり、そして測定誤差の該大きさは、上記の回折角度に関係するものとして考慮すべきである。結果として、本発明の結晶形は、本明細書中に開示する付随の図面中に示すＸ−線回折パターンと完全に同一であるＸ−線回折パターンを供する結晶形に限定されないと理解すべきである。付随の図面中に開示するものと本質的に同一であるＸ−線回折パターンを供するいずれかの結晶形が、本発明の範囲内である。Ｘ−線回折パターンの本質的な同一性を確認する能力は、当該分野の通常の知識の範囲内である。

遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩の結晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に、該遊離塩基Ｉを有機溶媒（他の有機溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、エタノール、ＤＭＦとアセトン、またはアセトニトリル）を同様に使用することができるが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましい）中に懸濁する。使用する遊離塩基Ｉの量は、有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約０．４〜約１．２ｇの範囲内（有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約０．５〜約１．０ｇが好ましい）である。アセトンをＤＭＦと一緒に使用する場合には、アセトンは、ＤＭＦに対する容量比が約０．３：１〜約１：１の範囲内（約０．４：１〜約０．６：１が好ましい）で使用する。

水性塩酸（約３０〜約４０重量％のＨＣｌ（約３５〜約３８重量％のＨＣｌが好ましい））を遊離塩基Ｉの懸濁液に加え、これは、透明溶液に変化することが好ましい。該塩酸は、遊離塩基に対するモル比（ＨＣｌ）が約１：１〜約５：１の範囲内（約１．３：１〜約２．２：１が好ましい）で存在する。

得られたＨＣｌ塩溶液に、遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩の結晶から成る種晶を、種晶の量を出発遊離塩基Ｉに対するフォームＮ−１結晶のモル比が約０．００１：１〜約０．２：１の範囲内（約０．０１：１〜約０．０５：１が好ましい）で使用して、種晶を入れる。その結果、該溶液はスラリーを形成し、このものを約５〜約１５時間の期間（約５〜約１０時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、ＴＨＦまたは上記の他の溶媒を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して遊離塩基ＩのフォームＮ−１ ＨＣｌ塩の結晶を得た。

遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩の結晶の種晶を製造するための製造法を実施する際に、該遊離塩基Ｉを有機溶媒（他の有機溶媒（例えば、アセトニトリル）を同様に使用することができるが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が好ましい）中に懸濁する。使用する遊離塩基Ｉの量は、有機溶媒の１０ｍＬ当たり約０．４〜約１ｇの遊離塩基の範囲内（有機溶媒の１０ｍＬ当たり約０．５〜約０．６ｇの遊離塩基が好ましい）である。

水性塩酸（約３０〜約４０重量％のＨＣｌ（約３５〜約３８重量％のＨＣｌが好ましい））を遊離塩基Ｉの懸濁液に加え、このものは、透明溶液に変化することが好ましい。該塩酸は、遊離塩基に対するモル比（ＨＣｌ）が約１：１〜約４：１の範囲内（約１．３：１〜２．８：１が好ましい）で存在する。

該懸濁液は透明になり、そして得られた溶液を２０〜２５℃で約５〜約１５時間の期間（約５〜約１０時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、ＴＨＦまたは上記の他の有機溶媒を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して、遊離塩基ＩのフォームＮ−１ ＨＣｌ塩の結晶の種晶を得た。

遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に、該遊離塩基Ｉを有機溶媒（他の有機溶媒（例えば、ＤＭＦ／アセトン、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、アセトニトリル、ＴＨＦ、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ＭＴＢＥ、トルエン、またはエタノール）を同様に使用することができるが、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい）中に溶解する。使用する遊離塩基Ｉの量は、有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約１〜約５ｇの範囲内（有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約１．１〜約４ｇが好ましい）である。

メタンスルホン酸を、遊離塩基Ｉの溶液に加える。該メタンスルホン酸は、遊離塩基に対するモル比が約１：１〜約２：１の範囲内（約１．１：１〜約１．３：１が好ましい）で存在する。

アセトンまたは他の有機溶媒（例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ））を該得られたメタンスルホン酸塩溶液に加え、その結果、該有機溶媒を、ＤＭＦに対する容量比が約０．５：１〜約２：１の範囲内（約１：１〜約１．７：１が好ましい）とする。得られた溶液に、フォームＮ−１結晶の種晶の量を出発遊離塩基Ｉに対するモル比が約０．００１：１〜約０．２：１の範囲内（約０．０１：１〜約０．０５：１が好ましい）で使用して、遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶から成る種晶を入れる。その結果、該溶液はスラリーを形成し、このものを約５〜約１５時間の期間（約５〜約１０時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、アセトンまたは上記の他の有機溶媒を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して、遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶を得る。

遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶の種晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に、遊離塩基Ｉを有機溶媒（他の有機溶媒（例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、またはエタノール）を同様に使用することができるが、ＤＭＦ／アセトンまたはＤＭＦが好ましい）中に懸濁する。使用する遊離塩基Ｉの量は、有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約０．４〜約０．８ｇの範囲内（有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約０．５〜約０．６ｇが好ましい）である。

メタンスルホン酸を、該遊離塩基Ｉの懸濁液に加える。該メタンスルホン酸は、遊離塩基に対するモル比が約１：１〜約３：１の範囲内（約１．３：１〜約２．０：１が好ましい）で存在する。

該懸濁液は透明になり、そして得られた溶液を２０〜２５℃で約５〜約１５時間の期間（約５〜約１０時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、エタノール、イソプロピルアルコールまたは上記の他の有機溶媒を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して、遊離塩基ＩのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶の種晶を得る。

遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に（ギ酸とアセトン、またはギ酸とＭＥＫを使用する、逆付加製造法を使用する）、ギ酸とアセトンまたはギ酸とメチルエチルケトン（ＭＥＫ）中にスラリーとした遊離塩基Ｉを塩酸水溶液に加える。使用する遊離塩基Ｉの量は、ギ酸−アセトンまたはギ酸−ＭＥＫの１０ｍＬ当たり約１〜約５ｇの範囲内の遊離塩基（ギ酸−アセトンまたはギ酸−ＭＥＫの１０ｍＬあたり約１．８〜約２．５ｇの遊離塩基が好ましい）で使用する。

該水性塩酸は、約１５〜約４０重量％のＨＣｌ（約３５〜約３８重量％のＨＣｌが好ましい）を含む。

該ギ酸は、アセトンまたはＭＥＫに対する容量比が約０．２：１〜約１：１の範囲内（約０．３５：１〜約０．６：１が好ましい）で使用する。

該塩酸は、遊離塩基Ｉに対するモル比（ＨＣｌ）が約１：１〜約２．５：１の範囲内（約１．２：１〜約１．６：１が好ましい）で存在する。

該反応混合物は透明溶液に変化し、このものをろ過して不溶性固体を除去することが好ましい。

得られたＨＣｌ塩溶液のろ液を、約１０℃〜約２０℃の範囲内の温度で撹拌しながら、フォームＮ−４結晶の種晶の量を出発遊離塩基Ｉに対するモル比が約０．０００５：１〜約０．２：１の範囲内（約０．００５：１〜約０．０５：１が好ましい）で使用して、アセトンまたはＭＥＫ中の遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶から成る種晶のスラリーに加える。該混合物を、約１〜約７２時間の期間（約４〜約１８時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、アセトンまたはＭＥＫを用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して遊離塩基のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶を得る。

遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に（順付加方法およびギ酸−アセトンまたはギ酸−ＭＥＫを使用する）、該遊離塩基をギ酸−アセトンまたはギ酸−ＭＥＫ中で撹拌して、このものに塩酸水溶液を加える。使用する遊離塩基の量は、ギ酸−アセトンまたはギ酸−ＭＥＫの１０ｍＬ当たり約１〜約４ｇの遊離塩基の範囲内（ギ酸−アセトンまたはギ酸−ＭＥＫの１０ｍＬ当たり約１．５〜約２．５ｇの遊離塩基が好ましい）である。

該水性塩酸は、約１５〜約４０重量％のＨＣｌ（約３５〜約３８重量％のＨＣｌが好ましい）を含む。

該ギ酸は、アセトンまたはＭＥＫに対する容量比が約０．２：１〜約１：１の範囲内（約０．３５：１〜約０．６：１が好ましい）で使用する。

該塩酸は、遊離塩基に対するモル比（ＨＣｌ）が約１．１：１〜約２．５：１の範囲内内（約１．２：１〜約１．６：１が好ましい）で存在する。

該反応混合物は透明溶液に変化し、このものをろ過して不溶性固体を除去することが好ましい。

得られたＨＣｌ塩溶液に、種晶の量を出発遊離塩基に対するモル比が約０．０００５：１〜約０．２：１の範囲内（約０．００５：１〜約０．０５：１が好ましい）で、およびアセトンまたはＭＥＫの量を遊離塩基Ｉを溶解するのに使用するアセトンまたはＭＥＫに対する容量比が約１５：１〜約５：１の範囲内（約１２：１〜約１０：１が好ましい）で、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶から成る種晶およびアセトンまたはＭＥＫを撹拌しながら加える。

別法として、ギ酸とアセトンまたはギ酸とＭＥＫ中の遊離塩基の溶液を、アセトン（またはＭＥＫ）／ＨＣｌ／Ｎ−４種晶の混合物の貯蔵物に加えて、フォームＮ−４の小結晶の析出を有効とすることができる。

該混合物を、約１０〜約２５℃で約２〜約７２時間の期間（約４〜約１６時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、該ろ過ケーキをアセトンまたはＭＥＫを用いて洗浄し、そして該ろ過ケーキを真空下で乾燥して、遊離塩基のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶を得る。

Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）−アセトンまたはＤＭＡ−ＭＥＫ系を使用して、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に、遊離塩基を、約５０〜約７０℃の範囲内の温度（約６０〜約６５℃が好ましい）でＤＭＡ中に溶解し、このものに塩酸水溶液を加える。

該水性塩酸は、約３０〜約４０重量％のＨＣｌ（約３５〜約３８重量％のＨＣｌが好ましい）を含む。

得られたＨＣｌ−遊離塩基Ｉの溶液に、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶から成る種晶およびアセトンまたはＭＥＫを加える。フォームＮ−４結晶の種晶を、出発遊離塩基に対するモル比が約０．００１：１〜約０．２：１の範囲内（約０．０１：１〜約０．０５：１が好ましい）で使用する。

別法として、該遊離塩基Ｉの溶液を、アセトン（またはＭＥＫ）／ＨＣｌ／Ｎ−４種晶の貯蔵物に加えて、フォームＮ−４の小結晶の析出を有効とすることができる。

該ＤＭＡは、アセトンまたはＭＥＫに対する容量比が約０．１：１〜約０．３：１の範囲内（約０．１５：１〜約０．２５：１が好ましい）で使用する。

得られた混合物を、約１０〜約２５℃で、約５〜約１５時間の期間（約５〜約６時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、そして湿性ケーキを真空下で乾燥して遊離塩基ＩのフォームＮ−４ ＨＣｌ塩を得る。

使用する遊離塩基の量は、ＤＭＡまたはＤＭＡの１０ｍＬ当たり遊離塩基の約１〜約４ｇの範囲内（ＤＭＡ−アセトンまたはＤＭＡ−ＭＥＫの１０ｍＬ当たりの遊離塩基の約２〜約３ｇが好ましい）である。

該塩酸は、遊離塩基に対するモル比（ＨＣｌ）が約１：１〜約１．８：１の範囲内（約１．２：１〜約１．６：１が好ましい）で存在する。

ＤＭＦ−アセトンまたはＤＭＦ−ＭＥＫ系を使用して、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に、該遊離塩基Ｉは、ＤＭＦ中に懸濁し、そして塩酸水溶液を該得られたスラリーに加える。使用する遊離塩基の量は、ＤＭＦの１０ｍＬ当たり遊離塩基の約１〜約５ｇの範囲内（ＤＭＦの１０ｍＬ当たりの約１．５〜約２．５ｇが好ましい）である。

該水性塩酸は、約１５〜約４０重量％のＨＣｌ（約３５〜約３８重量％のＨＣｌが好ましい）を含む。

該塩酸は、遊離塩基に対するモル比（ＨＣｌ）が約１：１〜約３：１の範囲内（約１．１：１〜約２．２：１が好ましい）で存在する。

該反応混合物は、透明溶液に変化することが好ましい。得られたＨＣｌ塩溶液にアセトンまたはＭＥＫを加え、そして該溶液に、アセトン中の遊離塩基のフォームＮ−４塩酸塩の結晶から成る種晶を入れるか、あるいは、アセトン中のスラリーとして該遊離塩基のフォームＮ−４塩酸塩の種晶を該ＨＣｌ溶液に加える。ここで、種晶の量は、出発遊離塩基に対するモル比が約０．０００５：１〜約０．２：１の範囲内（約０．００５：１〜約０．０５：１が好ましい）で使用する。その結果、該溶液はスラリーを形成し、このものを約１０〜約２５℃で約１〜約７２時間の期間（約４〜約１６時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、アセトンまたはＭＥＫを用いて洗浄し、そして該湿性ケーキを約４０〜約４５℃で真空下、乾燥して、遊離塩基のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶を得る。

該ＤＭＦは、アセトンまたはＭＥＫに対する容量比が約１：１〜約５：１の範囲内（約１．５：１〜約２：１が好ましい）で使用する。

遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に（順付加方法、およびエタノール、アセトンまたはＴＨＦを使用する）、該遊離塩基を有機溶媒（これは、エタノール、アセトン、またはＴＨＦである）中に懸濁して、このものに塩酸水溶液を加える。使用する遊離塩基の量は、有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約０．５〜約２ｇの範囲内（有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約０．６〜約１．２ｇが好ましい）である。

該水性塩酸は、約３０〜約４０重量％のＨＣｌ（約３５〜約３８重量％のＨＣｌが好ましい）を含む。

該塩酸は、遊離塩基に対するモル比（ＨＣｌ）が約１：１〜約４：１の範囲内（約１．２：１〜約２．５：１が好ましい）で存在する。

該反応混合物は透明溶液に変化し、このものをろ過して不溶性固体を除去することが好ましい。

得られたＨＣｌ塩溶液に、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶から成る種晶を、出発遊離塩基に対するモル比が約０．００１：１〜約０．２：１の範囲内（約０．０１：１〜約０．０５：１が好ましい）である種晶の量を用いて、加える。該混合物を、約１５〜約２００時間の期間（約１５〜約８０時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、該ろ過ケーキをエタノール、アセトン、またはＴＨＦを用いて洗浄し、そしてろ過ケーキを真空下で乾燥して、遊離塩基のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶を得る。

フォームＮ−１結晶を使用して、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に、フォームＮ−１の遊離塩基Ｉの塩酸塩を約３０〜約５０℃の範囲内（約３５〜約４５℃が好ましい）の温度で有機溶媒（これは、アセトニトリル、ＴＨＦ、エタノール、またはアセトンである）中にスラリーとする。

該スラリーに、遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶を加える。フォームＮ−４結晶の種晶を、出発遊離塩基に対するモル比が約０．００１：１〜約０．２：１の範囲内（約０．０１：１〜約０．０５：１が好ましい）で使用する。

該得られたスラリーを、約２５〜約４５℃で約９０〜約１２０時間の期間（約９０〜約１００時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、そして湿性ケーキをＴＨＦまたはアセトンを用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して、遊離塩基ＩのフォームＮ−４ ＨＣｌ塩を得た。

使用する遊離塩基の量は、有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約０．５〜２ｇの範囲内（有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約１〜約１．５ｇが好ましい）である。

遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の種晶を製造するための好ましい製造法を実施する際に、遊離塩基Ｉを有機溶媒（これは、無水エタノールが好ましい）中に懸濁する。使用する遊離塩基Ｉの量は、有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約０．４〜約０．７ｇの範囲内（有機溶媒の１０ｍＬ当たり遊離塩基の約０．５〜約０．６ｇが好ましい）である。

水性塩酸（約３０〜約４０重量％のＨＣｌ（約３５〜約３８重量％のＨＣｌが好ましい））を遊離塩基Ｉの懸濁液に加え、これは透明溶液に変化することが好ましい。該塩酸は、遊離塩基に対するモル比（ＨＣｌ）が約１：１〜約２：１の範囲内（約１．１：１〜約１．５：１が好ましい）で存在する。

該懸濁液は透明になり、そして得られた溶液を約２０〜約２５℃で、約２０〜約４０時間の期間（約２０〜約２４時間が好ましい）撹拌し、ろ過し、エタノールまたは上記の他の他の有機溶媒を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して遊離塩基ＩのフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の種晶を得る。

フォームＮ−４結晶を製造するための本発明の製造法において使用する好ましい溶媒系は、ギ酸／ＭＥＫ製造法（逆付加を使用することが好ましい）である。

好ましい実施態様の使用により、所望する粒子サイズ（Ｄ９０＜３０μｍ）および製造を促進するのに適当な流動性質のフォームＮ−４結晶の形成が可能となる。

遊離塩基の所望するフォームＮ−４塩酸塩の結晶はＤＭＦ／アセトン、ＤＭＡ／アセトン、ギ酸／アセトン、およびギ酸／ＭＥＫ溶媒系中で一貫して得ることができることが分かった。しかしながら、本発明の様々な製造法を使用して、使用する製造法および溶媒に依存してフォームＮ−１結晶またはフォームＮ−４結晶のいずれかを選択的に生成することができる。

構造式：

の遊離塩基Ｉ（これは、アミドＩとも呼称される）は、以下の反応式を用いて製造することができる。

中間体Ｃは、４−メチル−３−ニトロベンゾイルクロリドをシクロプロピルアミンを用いてアミド化し、続いて接触還元し、そして塩酸塩の形成によって製造して、中間体Ｃを得る。

中間体Ｅの製造は、アセト酢酸エチルをジメチルホルムアミドジメチルアセタール、次いでグリシンエチルエステル塩酸塩と縮合させて開始し、中間体Ｅ^１：

を得る。

中間体Ｅ^１の塩基促進による環化により、ピロールＥ^２：

を得る。

ピロールＥ^２の１−アミノピロールＥ^３：

への変換を行ない、続いてＥ^３をホルムアミドと縮合させ、そして酸触媒による環化により、中間体Ｄを得る。Ｄの塩素化により、中間体Ｅを得る。

中間体Ｃを中間体Ｅとカップリングすることにより、中間体Ｆを得て、このものを加水分解して中間体Ｇを得る。Ｇをプロピルアミンとカップリングすることにより、遊離塩基Ｉを得て、このものに塩形成反応を行なって、所望する塩（これは、フォームＮ−４またはＮ−１の結晶のフォームである）を得る。

上記の製造法の完全な開示は、米国特許出願番号１０／４２０,３９９（２００３年４月２２日）（これは、本明細書の一部を構成する）中に開示されている。

エステルＦの遊離塩基Ｉへの所望するアミノリシスについての別の実施態様は、反応液を温度が約５５〜約６０℃の範囲内に保ちながら、エステルＦをｎ−プロピルアミンおよびトリメチルアルミニウムを用いて処理して遊離塩基Ｉを得る、工程を含む。

エステルＦのアミドＩへの直接的なアミノリシスについての更なる別の別法の実施態様は、反応液を温度が約８０℃〜約９０℃の範囲内に保ちながら、エステルＦをｎ−プロピルアミン（２,２,２−トリフルオロエタノールの存在下）およびｎ−ブチルリチウムを用いて処理して遊離塩基Ｉを得る、工程を含む。

別法の実施態様において、エステルＦは、エステルＦを強塩基およびｎ−プロピルアミンと反応させることによる直接的なアミノリシスを行なって、遊離塩基Ｉを生成し得る。

上記の直接的なアミノリシス反応は、エステルＦを、ｎ−プロピルアミンおよびアルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウムが好ましい）を用いて処理することによって実施して、遊離塩基Ｉを生成し得る。

（有用性）
本発明の新規な塩フォーム（Ｎ−１およびＮ−４）（例えば、フォームＮ−１塩酸塩およびＮ−４塩酸塩、並びにフォームＮ−１メタンスルホン酸塩を含む）はｐ３８キナーゼ（特に、イソ型ｐ３８αおよびｐ３８β）活性の選択的なインヒビターである。従って、本発明の新規な塩フォームは、ｐ３８キナーゼ活性に関係する病気を処置する際に有用性を有する。疾患としては、サイトカインレベルがｐ３８による細胞内情報伝達の結果として調整される疾患（特に、サイトカインＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−αの過剰産生に関係する疾患）を含む。本明細書中に使用する用語「処置する」または「処置」とは、応答および予防の方法のいずれかまたは両方（例えば、疾患もしくは障害の発症を阻害しもしくは遅延し、症状もしくは疾患状態の十分なもしくは部分的な軽減を達成し、および／または、該疾患もしくは障害および／またはその症状を緩和し、寛解し、和らげ、もしくは治癒する、ように設計された方法）を包含する。「ｐ−３８α／βキナーゼ」の阻害について本明細書中に言及する場合に、このことは、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼのいずれかを阻害することを意味する。従って、ｐ−３８α／βキナーゼを阻害するためのＩＣ_５０値についての言及は、該化合物がｐ３８αおよびｐ３８βキナーゼの少なくとも１つまたはその両方を阻害するための有効性を有することを意味する。

ｐ−３８α／βキナーゼのインヒビターとしてのそれらの活性の観点で、本発明の新規な塩フォームは、ｐ−３８関連疾患（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成障害、感染性疾患、神経変性疾患、およびウイルス疾患を含むが、これらに限定されない）を処置する際に有用である。

より具体的には、本発明の新規な塩フォームを用いて処置することができる具体的な病気または疾患は、以下のものを含むが、これらに限定されない。膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素によって誘発される炎症性反応、結核症、アテローム硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵性β−細胞疾患；大量の好中球の浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎疾患、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶、発熱、および感染症に起因する筋肉痛、感染症に二次的なカヘキシー、メロイド(meloid)形成、瘢痕組織の形成、潰瘍性大腸炎、胸やけ(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連性の骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷性障害が原因の神経変性疾患；血管形成障害（例えば、固形腫瘍、眼血管新生、および幼児血管腫(infantile haemangiomas)を含む）；ウイルス性疾患（例えば、急性肝炎感染症（例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症、およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、または悪性腫瘍、およびヘルペスを含む）；発作、心筋虚血、発作心臓発作における虚血、臓器ハイポシア(organ hyposia)、血管肥厚化、心臓および腎臓の再潅流障害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２に関連する病気。

加えて、本発明の新規な塩のｐ３８インヒビターは、誘発性炎症促進性タンパク質（例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２（ＰＧＨＳ−２）（これはまた、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれる）の発現を阻害する。従って、別のｐ３８−関連疾患としては、浮種、痛覚消失、発熱、および痛み（例えば、神経筋痛、頭痛、癌が原因の痛み、歯痛、および関節炎痛）を含む。本発明の塩フォームはまた、獣医学のウイルス感染症（例えば、レンチウイルス感染症（例えば、ウマ伝染性貧血ウイルスを含むが、これらに限定されない））；または、レトロウイルス感染症（例えば、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含む）を処置するのに使用することができる。

用語「ｐ３８関連（の）病気」または「ｐ３８関連（の）疾患または障害」を本明細書中で使用する場合に、各々は十分に繰り返すように上で示した病気、並びにｐ３８キナーゼ活性によって影響を受けるいずれかの他の病気の全てを包含することを意図する。

従って、本発明は、処置が必要な被験者に有効な量の本発明の少なくとも１つの新規な塩フォームを投与することを含む、それら病気を処置するための方法を提供する。ｐ３８キナーゼ関連の病気を処置する方法は、本発明の新規な塩フォームを単独で、あるいは互いにおよび／または該疾患を処置するのに有用な他の適当な治療学的な薬物と組み合わせて、投与することを含み得る。該他の治療学的な薬物の典型例は、副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓ、米国特許第４,２００,７５０号中に開示される４−置換イミダゾ[１,２−Ａ]キノキサリン；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行インヒビター（例えば、デオキシスパガリン（ＤＳＧ））；非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブ）；ステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）；抗ウイルス薬（例えば、アバカビル）；抗増殖性薬（例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ(Prograf)）；細胞障害性薬物（例えば、アザチオプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ）、抗−ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）、またはそれらの誘導体を含む。

本発明の新規な塩フォームと組み合わせて使用する場合に、上記の他の治療学的な薬物を、例えば医師用卓上教科書（ＰＤＲ）中に示す量または特に断らなければ当該分野の当業者によって決定される量で使用することができる。本発明の方法において、該他の治療学的な薬物を、本発明の化合物の投与の前に、同時に、またはその後に投与することができる。

本発明はまた、ｐ３８−キナーゼ関連疾患（例えば、上記のＴＮＦ−α、ＩＬ−１、およびＩＬ−８媒介性疾患を含む）を処置することができる本発明の新規な塩フォームを含有する医薬組成物をも提供する。本発明の組成物は場合により、上記の他の治療学的な薬物を含み得て、そしてこのものは例えば、製薬の分野においてよく知られる技術などの技術に従って、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を用いることによって、製剤化することができる。

本発明の新規な塩フォームは、処置する病気に適当ないずれかの手法（これは、部位特異的な処置または送達する薬物の量についての要求に依存し得る）によって投与することができる。他の送達の様式が包含されるが、局所的な投与は通常、皮膚関連疾患にとって好ましく、そして全身的な処置は癌性または前癌性の病気にとって好ましい。例えば、本発明の化合物は、経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液体製剤（例えば、シロップ剤を含む））；局所的に（例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤、または軟膏剤の形態で）；舌下で；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の技術による（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤））；鼻腔的に（例えば、吸入スプレーによる）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏剤の形態で）；直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；または、リポソーム的に、送達することができる。非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。該化合物は、即時放出または持続放出に適当な形態で投与することができる。即時放出または持続放出は適当な医薬組成物（特に持続放出の場合には、例えば皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを使用する）を用いて達成することができる。

錠剤が好ましい。遊離塩基ＩのフォームＮ−４塩酸塩を含有する錠剤が最も好ましい。

局所的な投与のための典型的な組成物は、局所用の担体（例えば、プラスチベース^{（登録商標）}（ポリエチレンを用いてゲル化した鉱油））を含む。

経口投与のための典型的な組成物は、懸濁剤（これは、例えばバルクを分けるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）；および、即時放出錠剤（これは、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）を含む。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側的な投与（例えば、成型、圧縮、または凍結乾燥した錠剤を使用する）によって経口的に送達することができる。典型的な組成物は、速く溶解するための希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリン）を含み得る。該製剤中に、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（アビセル^{（登録商標）}）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））；粘膜接着を助けるための賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレツ(Ｇａｎｔｒｅｚ)^{（登録商標）}）；および、放出を制御するための薬剤（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール(ＣＡＲＢＯＰＯＬ)９３４^{（登録商標）}）をも含む。滑沢剤、流動促進剤(glidant)、芳香剤、着色剤、および安定化剤もまた、製造および使用の容易さのために加えることができる。

鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物は、例えばベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る液剤を含む。

非経口投与のための典型的な組成物は、注射可能な液剤または懸濁剤（これらは例えば、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成のモノ−またはジ−グリセリド、および脂肪酸（例えば、オレイン酸））を含み得る）を含む。

直腸投与のための典型的な組成物は坐剤を含み、このものは例えば、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコール）（これらは、通常の温度では固体であるが、しかし、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して薬物を放出する）を含み得る。

本発明の新規な塩フォームの有効量は、当該分野の当業者によって決定することができ、そしてこのものは、１日当たり活性化合物が約０．０５〜１００ｍｇ／体重ｋｇの哺乳動物にとっての典型的な用量を含み、このものを１回投与でまたは個別の分割した投与の形態（例えば、１日当たり１〜４回）で投与することができる。いずれかのある被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与の回数は変り得て、そしてこのものは様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝的な安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びにある病気の激しさを含む）に依存すると、理解される。処置にとって好ましい被験者は動物を含み、哺乳動物（例えば、ヒト）および家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）が最も好ましい。従って、用語「患者」を本明細書中に使用する場合には、この用語は、ｐ３８酵素レベルの媒介によって影響を受ける全ての被験者（哺乳動物が最も好ましい）を含むと意図する。

本発明の新規な塩フォーム（例えば、本明細書中の実施例に記載する化合物を含む）を、以下に記載するアッセイの１個以上において試験し、そしてこれらはｐ３８α／β酵素およびＴＮＦ−αのインヒビターとしての活性を示した。

生物学的なアッセイ
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８α、βおよびγのイソ型のｃＤＮＡをＰＣＲによってクローニングした。これらのｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ発現ベクター（ファルマシア社製）中でサブクローニングした。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質を大腸菌中で発現させ、そしてアフィニティークロマトグラフィー（グルタチオンアガロースを使用する）によって細菌ペレットから精製した。ｐ３８融合タンパク質を、常時活性型ＭＫＫ６と一緒にインキュベートすることによって活性化した。活性なｐ３８を、アフィニティークロマトグラフィーによってＭＫＫ６から分離した。常時活性型ＭＫＫ６は、Raingeaudらによる、[Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)］に従って生成した。

ＬＰＳ−刺激のＰＢＭＣｓによるＴＮＦ−αの産生
ヘパリン処置したヒト全血を健常者から得た。末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）を、フィコール−ハイパック密度勾配遠心分離によってヒト全血から精製し、そしてこのものをアッセイ培地（１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ培地）中で５×１０^６／ｍＬの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液（５０μＬ）を、９６ウェル組織培養プレート中で被験化合物（０．２％ＤＭＳＯを含有するアッセイ培地中で４×の濃度）（５０μＬ）と一緒にインキュベートした。次いで、ＬＰＳ（２００ｎｇ／ストックのｍＬ）（１００μＬ）を該細胞懸濁液に加え、そして該プレートを３７℃で６時間インキュベートした。インキュベート後に、培地を集め、そして−２０℃で保存した。該培地中のＴＮＦ−αの濃度を標準的なエライザキット（ファルミンゲン社製(Pharmingen-San Diego, CA)）を用いて定量化した。ＴＮＦ−αの濃度、および被験化合物についてのＩＣ_５０値（ＬＰＳ−刺激のＴＮＦ−α産生を５０％だけ阻害する化合物の濃度）を、線形回帰分析によって算出した。

ｐ３８アッセイ
該アッセイは、Ｖ−底９６ウェルプレート中で行なった。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ トリス ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、および１ｍＭ ＤＴＴ）中の３個の２０μＬの更なる酵素、基質（ＭＢＰおよびＡＴＰ）、および被験化合物から調製した６０μＬとした。細菌的に発現する活性化されたｐ３８は、基質との反応の開始前に、被験化合物と一緒に１０分間予めインキュベートした。該反応液を２５℃で４５分間インキュベートし、そして各試料に０．５Ｍ ＥＤＴＡ（５μＬ）を加えることによって停止させた。該反応混合物を、スカトロン ミクロ(Skatron Micro)９６細胞ハーベスター（スカトロン社製）を用いて、予め湿らせたフィルターマット上に吸引し、次いでＰＢＳを用いて洗浄した。次いで、該フィルターマットをマイクロ波オーブン中で１分間乾燥し、メルチルレックス(MeltilLex)Ａシンチレーションワックス（ワラック社製）を用いて処理し、そしてミクロベータシンチレーションカウンターモデル１４５０（ワラック社製）を用いてカウントした。阻害データは、プリズム（グラフパッドソフトウェア(GraphPadSoftware)社製）を用いる、非線形最小二乗回帰によって分析した。該アッセイ中の試薬の最終的な濃度は、ＡＴＰが１μＭ；[γ−^３３Ｐ]ＡＴＰが３ｎＭ；ＭＢＰ（シグマ社製、番号Ｍ１８９１）が２μｇ／ウェル；ｐ３８が１０ｎＭ；および、ＤＭＳＯが０．３％である。

ＬＰＳ−刺激のマウスによるＴＮＦ−αの産生
マウス（Ｂａｌｂ／ｃ雌性、６〜８週齢、ハーラン ラボ(Harlan Labs)；ｎ＝８／処置群）に、滅菌生理食塩水中に懸濁したリポ多糖類（ＬＰＳ；大腸菌０１１１：Ｂ４、シグマ社製）（５０μｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。９０分後に、マウスをＣＯ_２：Ｏ_２の吸入によって鎮静し、そして血液試料を得た。血清を分離し、そして製造主の指示（R&D Systems, Minneapolis, MN）により商業的なエライザアッセイによって、ＴＮＦ−アルファ濃度について分析した。

被験化合物を、ＬＰＳ注射前の様々な時点で経口投与した。該化合物を、様々なビヒクルまたは可溶化剤中の懸濁剤または液剤のいずれかとして投与した。

（略号）
言及の容易さのために、以下の略号を本明細書（例えば、製造法および実施例を含む）中に使用する。
Ｐｈ＝フェニル；
Ｂｚ＝ベンジル；
ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｍｅ＝メチル；
Ｅｔ＝エチル；
Ｐｒ＝プロピル；
Ｉｓｏ−Ｐ＝イソプロピル；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン；
ＤＭＡ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート）；
ＫＯＨ＝水酸化カリウム；
Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム；
ＰＯＣｌ_３＝オキシ塩化リン；
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸；
ＮａＨ＝水素化ナトリウム；
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；
Ｐｄ＝パラジウム；
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上のパラジウム；
ｍｉｎ＝分；
μＬ＝マイクロリットル；
ｎｇ＝ナノグラム；
μＭ＝マイクロモル；
ｎＭ＝ナノモル；
ｍＭ＝ミリモル；
Ｌ＝リットル；
ｍｌまたはｍＬ＝ミリリットル；
μＬまたはμｌ＝マイクロリットル；
ｇ＝グラム；
ｍｇ＝ミリグラム；
ｍｏｌ＝モル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
ｍｅｑ＝ミリ当量；
ＲＴまたはｒｔ＝室温（２０〜２５℃）；
ｒｅｔ．ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）；
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和；
ａｑ．＝水性；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＲＰ ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ；
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析；
ＭＳ＝質量分析；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ｍｐ＝融点；
ＲＨ＝相対湿度。

実施例において、ＨＰＬＣデータに関連する記載は以下の条件を反映する。
ａ．カラム：ＹＭＣ ＯＤＳＡ Ｓ−５ ５μ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ；溶媒：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０．１％ＴＨＦ、および溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０．１％ＴＨＦ；方法：４分間の勾配；
ｂ．カラム：ＹＭＣ ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ；溶媒：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０．２％Ｈ_３ＰＯ_４、および溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０．２％Ｈ_３ＰＯ_４；方法：４分間の勾配。

本発明を更に、以下の実施例（これは、本発明の好ましい実施態様である）によって記載する。ＨＰＬＣ精製は、緩衝溶液として水とＭｅＯＨの混合物およびＴＦＡを使用する、Ｃ１８逆相（ＲＰ）カラムを用いて行なった。これらの実施例は、限定するよりもむしろ例示するものである。特許請求の範囲によって定義される通り、本発明の精神および範囲内にある他の実施態様が存在し得る。

実施例１

工程１：

０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル安息香酸（５．１２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣ（９．９７ｇ、５２．０ｍｏｌ、１．５当量）、および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０．８９ｇ、７．３ｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、シクロプロピルアミン（４．０ｍＬ、５７．７ｍｏｌ、１．７当量）を滴下した。１５分間撹拌後に、冷浴を除き、そして該反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。揮発物を５０℃で減圧下、除去した。該残渣を水を用いて希釈し、そしてＤＣＭ（×３）を用いて抽出した。該有機層を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）を使用する）により、黄色油状物の化合物（１）（６．９８ｇ、１０８％収率）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｅｔ. ｔ.＝０．６３７分；ＬＣ／ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)^＋＝１９１．０９^＋。

工程２：

ａ．

ＤＭＦ（０．４４Ｍ）中の３−メチル−１−ピロール−２,４−ジエチルエステル（１００ｍｇ）（J. Heterocyclic Chem., 34巻 (1997), 頁177-193；Heterocycles, 50巻 (1999), 頁853-866；Synthesis (1999), 頁479-482；通常、ピロールの製造は、本明細書中に記載する共に譲渡された特許文書、並びにM. Suzuki, M. MiyoshiおよびK. Matsumotoによる, J. Org. Chem. 1974, 39 (1980)の製造法によって記載されている）の溶液に、ｒｔでＮａＨまたはＫＯｔＢｕのいずれか（１．２当量）を加えた。この溶液を３０〜４５分間撹拌した。エーテル中のクロルアミン（約０．１５Ｍ、１当量）をシリンジによって加えた。該溶液を、１．５時間または出発物質が生成物に変換するまで（ＨＰＬＣ分析によって判断する）撹拌した。次いで、該反応液をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃまたはＥｔ_２Ｏを用いて抽出した。該有機抽出物を水およびブラインを用いて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。化合物ａを＞９０％収率で得た。エーテル中のＮＨ_２Ｃｌは、Nunn, J. Chem. Soc. (C), (1971)（頁823）の製造法に従って製造した。

ｂ．

ホルムアミド（８ｍＬ）中の化合物ａ（２ｇ）の溶液に、酢酸（２０重量％）を加え、そして該混合物を１２０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、そして水（３２ｍＬ）を加えて、生成物を析出させた。該固体をろ過によって集め、そしてＥｔＯＡｃを用いて洗浄して、黄色固体の化合物ｂ（９０％）を得た。

ｃ．

トルエン（４５ｍＬ）中の化合物ｂ．オキソピロロトリアジン（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（１．９０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ＤＩＰＥＡ（２．３７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を連続してｒｔで滴下した。得られた混合物を３６時間加熱還流し、ｒｔまで冷却し、次いでこのものを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）およびトルエン（６０ｍＬ）の氷冷混合物にそそいだ。該有機層を分離し、そして該水層をトルエン（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥した。真空下で溶媒を蒸発することにより、黄色固体の化合物ｃ（３．２６ｇ、１００％収率）を得た。

工程３：

ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の工程１の生成物（１．６０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、１．６当量）および工程２の生成物（１．３０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ｒｔで終夜撹拌した。水を加え、そして析出物をろ過によって集め、水洗し、そして乾燥した。ジエチルエーテルを用いてトリチュレートすることにより、オフホワイト色固体の実施例１の標題化合物（１．７０ｇ、８０％収率）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｅｔ. ｔ.＝３．１９０分；ＬＣ／ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)^＋＝３９４．３１^＋。

実施例１Ａ

ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（９．０ｍＬ、４．１当量）中の標題実施例１の化合物（０．８６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を６０℃で終夜撹拌した。ｒｔまで冷却後に、該反応混合物を真空下で濃縮するが、乾固しなかった。０℃の該溶液に、酸性となるまで１Ｎ 塩酸水溶液を加え、そして析出物を集め、乾燥して粗の標題実施例１Ａの化合物（０．５１ｇ、６４．０％収率）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｅｔ. ｔ.＝２．４００分；ＬＣ／ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)^＋＝３６６．０６^＋。次いで、該ろ液をＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して実施例１Ａの化合物（０．０３５ｇ、４．４％収率）（これは、遊離塩基Ｉの製造における中間体化合物である）を得た。

実施例２

ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の表題実施例１Ａの化合物（０．０２６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣ（０．０２１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（０．０１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｎ−プロピルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、３．２当量）の溶液を、ｒｔで終夜振とうした。水（１ｍＬ）を加え、そして該析出物をろ過によって集め、水洗し、そして乾燥して標題実施例２の生成物（０．０２１ｇ、７０％収率）を得た；ＨＰＬＣ Ｒｅｔ. ｔ.＝２．８８３分；ＬＣ／ＭＳ (Ｍ＋Ｈ)^＋＝４２１．１８^＋。得られた生成物は、結晶性の遊離塩基Ｉであった。

実施例２Ａ

上記の出発酸（これは、実施例１Ａに記載する通り製造することができる）（２０．０ｇ）（０．０５５ｍｏｌ、１当量、ＭＷ ３６５．３９）、１−[３−ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）０．０６３ｍｏｌ、１．１９当量、ＭＷ １９１．７１）（１２．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（０．０５８ｍｏｌ、１．０６当量、ＭＷ １５３．１６）（８．９ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ／ｇ）（１２０ｍＬ）を、丸底フラスコに満たした。該スラリーを１８〜２３℃で撹拌し、そしてこのものはゆっくりと濁った溶液となった。出発酸が０．６％以下（ＨＰＬＣによる相対的な面積のパーセント）となるまで、該反応混合物を１８〜２３℃で撹拌した。次いで、ｎ−プロピルアミン（０．０８１ｍｏｌ、１．４８当量、ＭＷ ５９．１１）（４．８ｇ）およびＤＭＦ（４ｍＬ／ｇ）（８０ｍＬ）の溶液を、該反応温度を３５℃以下に保ちながら、該反応液に加えた。該プロピルアミン添加が完結した後に、ＨＯＢＴ誘導体が０．２％以下（ＨＰＬＣによる相対的な面積のパーセント）となるまで、該反応液を３０〜４０℃で撹拌した。次いで、該反応混合物をポリッシュろ過した。次いで、精製水（１．７５ｍＬ／ｇ）（３５ｍＬ）を、温度を３０〜４０℃に保ちながら、得られた遊離塩基Ｉが多い反応混合物に加えた。該得られたスラリーを、３０〜４０℃で１〜２時間撹拌した。次いで、精製水（１０．２５ｍＬ／ｇ）（２０５ｍＬ）を、１時間かけて加えた。該スラリーを３０〜４０℃で１時間撹拌し、次いで０〜５℃まで冷却した。ろ過した母液が遊離塩基Ｉの濃度を２ｍｇ／ｍＬ以下と示すまで、該スラリーを０〜５℃で撹拌した。次いで、該スラリーをろ過し、そして精製水（１０ｍＬ／ｇ）（２００ｍＬ）、続いてアセトン（３．７９ｍＬ／ｇ）（７６ｍＬ）を用いて洗浄した。ＬＯＤが１％以下となるまで、該湿性固体を４０〜４５℃で乾燥した。遊離塩基Ｉを単離して、典型的には９９％より大きい純度で（ＨＰＬＣによる面積のパーセント）８９〜９５Ｍ％で得た。

実施例３

方法Ａ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ／ＳＭのｇ）のｎ−プロピルアミン（６．５当量）の溶液を〜−５℃まで冷却し、そしてこのものをｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（６．１当量）を用いてゆっくりと処理した。該混合物を１０分間撹拌した。該期間の最後に、ＴＨＦ（１４ｍＬ／ＳＭのｇ）の実施例１の化合物（１当量）のスラリーを、予め調製したＬｉ−ＮＨＰｒ溶液中にカニューレ挿入した。該反応混合物を２５℃まで昇温させ、そして全ての実施例１の化合物が消費されるまで（〜３時間）、撹拌した。該反応がＨＰＬＣによって完結したと判断した後に、該反応混合物を〜０℃まで冷却し、そしてこのものを酢酸（５ｍＬ／ＳＭのｇ）を用いてゆっくりと処理した。次いで、該スラリーを〜２０℃まで昇温させ、そしてこのものを１時間撹拌した。該期間の最後に、該溶媒を真空下で留去して最少容量とし、そして該濃縮スラリーを、アセトン（１０ｍＬ／ＳＭのｇ）および水（２０ｍＬ／ＳＭのｇ）の溶液を用いて希釈した。該スラリーを１時間撹拌し、そして〜５℃まで冷却した。該スラリーをろ過し、そして該ケーキをアセトン（５ｍＬ／ＳＭのｇ）を用いて洗浄した。該ケーキを乾燥して、アミド生成物（典型的には８５％収率および９９ ＡＰである）を得た。

方法Ｂ：
２,２,２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ／ＳＭのｇ）中のｎ−プロピルアミン（２０当量）の溶液を、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１．５当量）を用いてゆっくりと処理した。該混合物を５分間撹拌した。該期間の最後に、出発物質である実施例１の化合物（１当量）を加え、そして該反応混合物を９０℃まで加温した。該反応混合物を９０℃で２４時間保ち、そしてこのものを〜２０℃まで冷却した。次いで、該反応混合物をＨＰＬＣによって分析した。典型的には、分析は、出発物質のわずかに１．５７Ａ％が残っていることを示した。

方法Ｃ：
２０℃の塩化メチレン（１０ｍＬ／ＳＭのｇ）中のｎ−プロピルアミン（２当量）の溶液を、ヘキサン中のトリメチルアルミニウム（４当量）の２．０Ｍ溶液を用いてゆっくりと処理した。該混合物を１５分間撹拌した。該期間の最後に、出発物質である実施例１の化合物（１当量）を加え、そして該反応混合物を６０℃まで加温した。該反応混合物を６０℃で２４時間保ち、そしてこのものを〜２０℃まで冷却した。次いで、該反応混合物をＨＣｌ水溶液を用いてゆっくりとクエンチし、そしてＨＰＬＣによって分析した。典型的には、分析は、ジプロピルアミド不純物の０．０３Ａ％を有する９６．８Ａ％のアミド生成物が存在することを示した。

方法Ａ、ＢおよびＣの各々において得られた生成物は、遊離塩基Ｉの結晶形であった。

実施例４
実施例２の化合物のフォームＮ−１ ＨＣｌ塩の種晶の製造
実施例２の遊離塩基（５０〜６０ｍｇ）を、ＴＨＦまたはアセトニトリル（１ｍＬ）中に懸濁した。ＨＣｌ溶液（３７％水性）（１５〜３０μＬ）を実施例２の遊離塩基の上記懸濁液に加えた。該混合物は透明溶液に変化した。該溶液を２０℃で１５時間激しく撹拌した。該溶液は濁り、そして白色結晶スラリーに変化した。該スラリーをろ過し、そして冷ＴＨＦを用いて洗浄し、次いで風乾しまたは真空下、４０℃で乾燥して、白色粉末のフォームである生成物（これは、粉末Ｘ−線回折によって実施例２の遊離塩基のフォームＮ−１ ＨＣｌ塩であると同定した）を得た。

実施例４のフォームＮ−１塩酸塩の算出、ハイブリッド、および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図１に示す。

実施例５
ＴＨＦ由来の実施例２の化合物のフォームＮ−１ ＨＣｌ塩
実施例２の遊離塩基（４ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に懸濁した。ＨＣｌ溶液（３７％水性）（２．２モル当量）（１．８ｍＬ）を、実施例２の遊離塩基の懸濁液に加えた。該混合物は透明溶液に変化した。該溶液に、少量（１０〜５０ｍｇ）の実施例２の化合物のＨＣｌ塩のＮ−１結晶の種晶を入れた。該溶液は濁り、そしてＲＴでスラリーに変化した。該スラリーを２０℃で１５時間撹拌し、ろ過し、そして冷ＴＨＦ（〜５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで真空下、４５℃で乾燥して白色粉末のフォームである生成物（これは、実施例２の遊離塩基のフォームＮ−１ ＨＣｌ塩であると同定した）を９５％収率で得た。

実施例５の塩酸塩の粉末Ｘ−線回折パターンを図１に示す。

以下の物理学的データを特徴とする、実施例２の化合物のＨＣｌ塩のフォームＮ−１
１．フォームＮ−１ ＨＣｌ塩のシミュレート、実験、およびハイブリッドのＰＸＲＤパターンを図１に示す。室温での特徴的なＰＸＲＤピークは、８．７±０．１、１２．１±０．１、１３．３±０．１、１３．７±０．１、１４．６±０．１、１７．５±０．１、１８．２±０．１、２１．７±０．１、２２．８±０．１、および２４．３±０．１であった。

２．該物質は、ＤＳＣ（図７）およびＴＧＡ（図１０）によって観察される通り、不均化を有して融解した。典型的に約１２５〜約２２５℃の範囲の広範囲の吸熱が、ＤＳＣによって観察された。ＴＧＡは、約１００℃までの無視できる重量の減少、および約２２５℃までの約８．２％の重量の減少を示した。遊離塩基ＩのフォームＮ−１塩酸塩の結晶の水分吸着等温線を図１３に示し、これは、２５℃での約２５〜約７５％ＲＨの範囲での無視できる水分の取り込みを示した。

３．元素分析、計算値：Ｃ ５９．６５、Ｈ ６．１４、Ｎ １８．９７、Ｃｌ ８．００；実測値：Ｃ ５９．４２、Ｈ ６．１７、Ｎ １８．８７、Ｃｌ ７．９３。

実施例５のフォームＮ−１塩酸塩のＣ−１３ ＳＳＮＭＲスペクトルを図６に示し、ピークは表４に本質的に示す通りである。

フォームＮ−１ ＨＣｌ塩の単結晶Ｘ−線回折測定
ａ：２２．５０（１）Å；
ｂ：１４．６６７（８）Å；
ｃ：１４．９６（１）Å；
Ｖ：４４０５（９）Å^３；
空間群：Ｃ２／ｃ；
Ｄ_計算値(ｇ−ｃｍ^−３)：１．３３６；
α：９０°；
β：１１６．７８（５）°；
γ：９０°；
Ｚ：８；
Ｖ／Ｚ：５５１Å^３；
温度（℃）：−５０；
Ｒ：０．１０；
Ｒ：剰余指標(residual index)（これは、構造因子の観察および算出の間での一致を評価するために算出し、そしてモデルの精度を解釈するのに使用する）；
ＶまたはＶ_ｃ：単位格子体積；
Ｚ：格子当たりの薬物分子の数。
上記の略号は、同様に実施例７および１０における表に適用する。

ハイブリッド由来の格子定数：
ａ：２２．７３；
ｂ：１４．７１０；
ｃ：１５．０４；
α：９０；
ｐ：１１７．１３；
γ：９０；
Ｖ（Å^３）：４４７５．０２。

実施例６
ＤＭＦ／アセトン由来の実施例２のフォームＮ−１ ＨＣｌ塩
実施例２の遊離塩基（１ｇ）を、３５〜４０℃でＤＭＦ（約２０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７重量％）（約５モル当量）（１ｍＬ）を加えた。実施例２の化合物のＨＣｌ塩のフォームＮ−１種晶を該反応混合物に加え、そして該混合物を２０℃で撹拌した。アセトン（１０ｍＬ）を加え、そして該混合物を２０℃で５〜１５時間撹拌した。白色結晶スラリーを得て、このものをろ過し、そして該ろ過ケーキを冷アセトンを用いて洗浄した。該湿性ケーキを真空下、４０〜４５℃で乾燥して、白色粉末のフォームである生成物（これは、実施例２の遊離塩基のフォームＮ−１ ＨＣｌ塩であると同定された）を得た。

実施例６のＨＣｌ塩の算出、ハイブリッド、および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図１に示す。

実施例７
ＤＭＦ／アセトン中の実施例２の化合物のフォームＮ−１ ＭＳＡ塩（好適）
実施例２の遊離塩基（２ｇ）をＲＴでＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。メタンスルホン酸（ＭＳＡ）（１．０ｍＬ）を加えた。最初の透明無色の遊離塩基の溶液は、透明黄色溶液に変化した。アセトン（５０ｍＬ）を加えた。ＭＳＡ塩のフォームである実施例２の化合物のフォームＮ−１の種晶を該溶液に加えた。該溶液は濁り、そしてＲＴでスラリーに変化した。該スラリーをＲＴで５時間撹拌し、ろ過し、そして冷アセトン（〜５０ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下、４５℃で乾燥して白色粉末のフォームである生成物（これは、遊離塩基のフォームＮ−１ ＭＳＡ塩（１：１塩）であると同定された）を９５％収率で得た。

実施例７のフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図３に示す。

実施例７のフォームＮ−１ ＭＳＡ塩のＣ−１３ ＳＳＮＭＲを図６に示し、ピークは図３に本質的に示す通りである。

フォームＮ−１ ＭＳＡ塩の単結晶Ｘ−線回折測定
ａ：９．８１８（１）Å；
ｂ：１１．１２７（１）Å；
ｃ：１３．００４（１）Å；
α：９７．３２（１）°；
β：１１０．１７（１）°；
γ＝１１１．４８（１）°；
Ｖ：１１８７．５（２）Å^３；
空間群：Ｐ１ｂａｒ；
Ｄ_計算値（ｇ−ｃｍ^３）：１．４０３；
Ｚ：２；
温度（℃）：＋２２；
Ｒ：０．０６。

以下の物理学データを特徴とする、ＭＳＡ塩のフォームＮ−１多形
１．フォームＮ−１ ＭＳＡ塩の算出されたＰＸＲＤパターンを図３に示す。ディフラクトグラムは、室温での２θ値：１０．７±０．１、１１．７±０．１、１３．３±０．１、１４．０±０．１、１５．２±０．１、１９．８±０．１、２１．０±０．１、２２．０±０．１、２３．０±０．１、および２４．４±０．１を示す。

２．物質は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図９）および熱重量分析（ＴＧＡ）（図１２）によれば、典型的には約２１６℃での吸熱の開始を有する分解を伴う融解を示す。ＴＧＡは、約１５０℃までの無視できる重量の減少を示す。

３．元素分析、計算値：Ｃ ５４．９７、Ｈ ６．０２、Ｎ １６．７２、Ｓ ６．３８；実測値：Ｃ ５４．９５、Ｈ ６．１２、Ｎ １６．５１、Ｓ ６．２８。

実施例８
イソプロピルアルコール中での実施例２の化合物のフォームＮ−１ ＭＳＡ塩の製造
実施例２の遊離塩基（４．３ｇ）をイソプロプルアルコール（４０ｍＬ）中に懸濁した。メタンスルホン酸（約１．３当量）（０．９ｍＬ）を撹拌しながら加えた。該懸濁液は透明になった。該溶液を２０℃で撹拌し、そしてＭＳＡ塩のフォームである実施例２の化合物のフォームＮ−１結晶の種晶を該溶液に加えた。得られた曇った溶液は１０〜２０分間で濃厚なスラリーに変化した。該スラリーを２０℃で終夜撹拌し、次いでろ過し、そして該ろ過ケーキを冷イソプロピルアルコールを用いて洗浄し、そして真空下、４５℃で乾燥して実施例２の化合物のメタンスルホン酸塩のフォームＮ−１結晶（１：１塩）を得た。

実施例８のフォームＮ−１ ＭＳＡ塩の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図３に示す。

実施例９
エタノール中での実施例２の化合物のフォームＮ−１ ＭＳＡ塩の製造
実施例２の遊離塩基（１０ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）中に懸濁した。メタンスルホン酸（約１．３当量）（２ｍＬ）を撹拌しながら加えた。該懸濁液は透明になった。該溶液を２０℃で撹拌し、そしてＭＳＡ塩のフォームである実施例２の化合物のフォームＮ−１結晶の種晶を該溶液に加えた。得られた曇った溶液は１０〜２０分間で濃厚なスラリーに変化した。該スラリーを２０℃で終夜撹拌し、次いでろ過し、そして該ろ過ケーキを冷エタノールを用いて洗浄し、そして真空下、４５℃で乾燥して実施例２の化合物のフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶（１：１塩）を得た。

実施例１０のフォームＮ−１ ＭＳＡ塩の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図３に示す。

実施例１０
実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の種晶の製造
実施例２の遊離塩基（５９ｍｇ）を無水エタノール（約１ｍＬ）中に懸濁した。ＨＣｌ水溶液（３７重量％）（約１．３モル当量）（約１５μＬ）を該懸濁液に加えた。該懸濁液は透明溶液となり、このものを２０℃で少なくとも１日激しく撹拌した。白色結晶スラリーが形成し、このものをろ過して該ろ過ケーキを回収し、冷エタノールを用いて洗浄した。該湿性ケーキを真空乾燥しまたは４０℃で風乾して、白色固体のフォームである生成物（１：１塩）を得た。

この生成物の粉末Ｘ−線回折は図２のパターンを示す。

実施例１１
メチルエチルケトン−ギ酸中の実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の製造−逆付加
塩酸溶液（〜３７％、１４．０ｇ）を、ギ酸（５１．２ｇ、４２ｍＬ）−メチルエチルケトン（ＭＥＫ、５６．４ｇ、７０ｍＬ）中の実施例２の遊離塩基（３５．０ｇ）のスラリーに室温で加えて、透明溶液を得た。該溶液をろ過して不溶性固体を除去し、そしてＭＥＫ−ＨＣＯＯＨ（２２ｍＬ−１２ｍＬ）を用いたすすぎを行なった。該ろ液を、１０〜１２℃で５７分間かけて撹拌しながら、ＭＥＫ（６６５ｍＬ）中の実施例２の化合物のＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の種晶（２８５ｍｇ）のスラリーにゆっくりと加えた。該混合物を１１〜１４℃で２時間撹拌した。該白色固体をろ過によって集め、そしてＭＥＫ（３００ｍＬ）を用いて洗浄した。該湿性ケーキ（４６ｇ）を真空下、〜３５℃で２２時間、次いで５０〜６０℃で３日間乾燥して、オフホワイト色固体（ＨＰＬＣ ＡＰ：９９．６３）（３５．２ｇ、９２％）を得た。Ｘ−線粉末パターンによるフォームＮ−４。残留溶媒：ＭＥＫ（１．６８％）；ＨＣＯＯＨ（０．０８％）。粒子サイズ：Ｄ９５（９．６μｍ）、Ｄ９０（７．１μｍ）。Ｄ５０（２．５μｍ）（１：１塩）。

以下の物理学的なデータを特徴とする、フォームＮ−４多形
１．フォームＮ−４ ＨＣｌ塩の算出されたＰＸＲＤパターンを図２に示す。該ディフラクトグラムは、室温での２θ値：８．６±０．１、１０．７±０．１、１１．４±０．１、１２．８±０．１、１４．４±０．１、１５．６±０．１、１６．９±０．１、および２３．４±０．１を示した。

２．該物質は、ＤＳＣ（図８）によって示される通り、典型的に約１３０〜約２２０℃の範囲（不定）で分解を伴って融解した。熱重量分析（ＴＧＡ）曲線（図１１）は、約１２５℃までの無視できる重量の減少を示した。遊離塩基ＩのフォームＮ−４結晶の水分吸着等温線を図１４に示し、これは、３０℃で約２５〜約７５％ＲＨの範囲で無視できる水の取り込みを示した。

３．元素分析、計算値：Ｃ ５９．６５、Ｈ ６．１４、Ｎ １８．９７、Ｃｌ ８．００；実測値：Ｃ ５９．６４、Ｈ ６．１６、Ｎ １８．８４、Ｃｌ ７．９３。

実施例１０のフォームＮ−４ ＨＣ塩のＣ−１３ ＳＳＮＭＲスペクトルを図５に示し、ピークは表３に本質的に示す通りである。

フォームＮ−４ ＨＣｌ塩の単結晶Ｘ−線回折測定
ａ：２０．９４９８（５）Å；
ｂ：１３．８７１９（３）Å；
ｃ：７．９１３３（２）Å；
α：９０°；
β：１００．０５２（１）°；
γ：９０°；
Ｖ：２２６４．４（１）Å^３；
空間群：Ｐ２_１／ｎ；
Ｄ_計算値（ｇ−ｃｍ^３）：１．２９９９；
Ｚ：４；
温度（℃）：＋２２；
Ｒ：０．０６。

実施例１２
アセトン−ギ酸中の実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の製造−逆付加
塩酸溶液（〜３７％、９．９ｇ）を、ギ酸（５４．８ｇ、４５ｍＬ）−アセトン（７１．２ｇ、９０ｍＬ）中の実施例２の遊離塩基（３０．０ｇ）のスラリーに室温で加えて、透明溶液を得た。該溶液をろ過して、不溶性固体を除去した。該ろ液を室温で２０分間かけて撹拌しながら、アセトン（５４０ｍＬ）中の実施例２の遊離塩基のＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の種晶（３００ｍｇ）のスラリーにゆっくりと加えた。該混合物を室温で２０時間撹拌した。該白色固体をろ過によって集めて、そしてアセトン（３２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該湿性ケーキ（３７ｇ）を真空下、〜５０℃で２０時間乾燥して、オフホワイト色固体（ＨＰＬＣ ＡＰ：９９．６１）（３０．９５ｇ、９４％）を得た。Ｘ−線粉末パターンによるフォームＮ−４。残留溶媒：アセトン（１．１％）：ＨＣＯＯＨ（０．３７％）。粒子サイズ：Ｄ９５（７６．４μｍ）、Ｄ９０（５０．８μｍ）、Ｄ５０（６．１μｍ）（１：１塩）。

この生成物の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図２に示す。

実施例１３
ギ酸とアセトンまたはギ酸とＭＥＫ中での実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の製造
塩酸溶液（〜３７％、１４．０ｇ）（１．６モル当量）を、ギ酸（５２．５ｍＬ）−アセトン（１１５．５ｍＬ）（または、ＭＥＫ）中の実施例２の遊離塩基（３５ｇ）の溶液に加えた。実施例２の遊離塩基のＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の種晶を、該混合物に加えた。該溶液をろ過して、不溶性固体を除去した。アセトン（６３０ｍＬ）（または、ＭＥＫ）を該混合物に加え、そして該混合物を１０〜２０℃で２〜１０時間撹拌した。

別法として、遊離塩基の溶液を、アセトン（または、ＭＥＫ）／ＨＣｌ／Ｎ−４種晶の混合物の貯蔵物に加えて、フォームＮ−４の小結晶の析出を有効とすることができた。

白色固体をろ過によって集めて、そして冷アセトンまたはＭＥＫを用いて洗浄した。該湿性ケーキを真空下、４０〜４５℃で乾燥して、白色固体のフォームＮ−４結晶を得た。

この生成物の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図２に示す。

実施例１４
実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の製造
（ＤＭＡ／アセトン、またはＤＭＡ／ＭＥＫ系）
実施例２の遊離塩基（４５ｇ）を６５℃でＤＭＡ（１８０ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌ溶液（３７％）（１．４モル当量）（１５ｇ）を加えた。実施例２のフォーム４ ＨＣｌ塩の種晶（２４０ｍｇ）をＨＣｌ溶液に加えた。アセトンまたはＭＥＫ（９００ｍＬ）を加え、そして該混合物を２０℃で５〜６時間撹拌した。

別法として、ＤＭＡ中の遊離塩基の溶液を、アセトン（または、ＭＥＫ）／ＨＣｌ／フォームＮ−４種晶の混合物の貯蔵物に加えて、フォームＮ−４の小結晶の析出を有効とすることができた。

該スラリーをろ過し、そして湿性ケーキを冷アセトンまたはＭＥＫを用いて洗浄し、そして真空下、４０〜４５℃で乾燥した。白色結晶性粉末（１：１塩）を９６％収率で得た。

この生成物の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図２に示す。

実施例１５
実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の製造
（ＤＭＦ−アセトン系−最も好適）
塩酸溶液（〜３７％、２５．４ｇ）を、２０〜２５℃でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６１２ｇ、６４８ｍＬ）中の実施例２の遊離塩基（８１．０ｇ）のスラリーに加えて、２０〜３０分間撹拌後に透明黄色溶液を得た。次いで、該溶液をポリッシュろ過して、不溶性固体を除去して、そしてろ紙をＤＭＦ（１０〜２０ｍＬ）を用いてすすいだ。次いで、アセトン（７６９ｇ、９７２ｍＬ）中の実施例２のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩（１．６ｇ）の種晶のスラリーを、２〜３分間かけて撹拌しながら該ろ液に加えた。添加の直後に、結晶化が開始した。該スラリーを２０〜２５℃で３．５時間撹拌した。該白色固体をろ過によって集めて、そしてアセトン（１６２ｍＬ）を用いて洗浄した。該湿性ケーキ（９２ｇ）を約４０〜５０℃で真空下、１６時間乾燥して白色固体（８５ｇ、９６％）（Ｘ−線粉末パターンによる、フォームＮ−４のＨＰＬＣ ＡＰ：９９．７３）を得た。ＧＣによる残留溶媒：ＤＭＦ（１％）、アセトン（１％）。粒子サイズ：Ｄ９０ ３０〜６０μｍ（１：１塩）。

この生成物の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図２に示す。

実施例１６
実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の製造（アセトン中）
実施例２の遊離塩基（８．４ｇ）をアセトン（１２６ｍＬ）中に溶解した。ＨＣｌ溶液（３７％）（２．２モル当量）（３．７ｍＬ）を加えた。実施例２のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の種晶をアセトン／ＨＣｌ溶液中に加え、そして該混合物を２０〜４０℃で少なくとも１５時間撹拌した。白色結晶スラリーが形成し、このものをろ過し、そして該湿性ケーキを冷アセトンを用いて洗浄し、真空下、４０〜４５℃で乾燥して白色固体（１：１塩）を得た。

実施例２の化合物のフォームＮ−４塩酸塩の結晶の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図２に示す。

実施例１７
実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の製造
（ＤＭＦ−アセトン（最も好適）またはＭＥＫ系）
塩酸溶液（〜３７％、１．４〜３．２ｍＬ）（１．１〜２．２モル当量）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５〜８ｍＬ／遊離塩基のｇ）（約４０ｍＬ）中の実施例２の遊離塩基（７．３ｇ）のスラリーに加えて、透明溶液を得た。アセトンまたはＭＥＫ（６０〜８０ｍＬ）を加えた。次いで、実施例２のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の種晶を加え、そして該混合物を２０℃で３〜１５時間撹拌した。白色固体の結晶スラリーを得て、このものをろ過し、そして該ろ過ケーキをアセトンを用いて洗浄した。該湿性ケーキ（９２ｇ）を真空下、約４０〜４５℃で乾燥して、白色結晶性粉末（９５〜９６％収率）（１：１塩）を得た。

この生成物の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図２に示す。

実施例１８
エタノール中の実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の製造
塩酸溶液（〜３７％、０．８ｍＬ）を、無水エタノール（約３０ｍＬ）中の実施例２の遊離塩基（３ｇ）のスラリーに加えて、透明溶液を得た。実施例２の遊離塩基のＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の種晶（５０ｍｇ）を該混合物に加えた。該混合物を２０〜４０℃で１５時間撹拌した。白色結晶スラリーを得て、このものをろ過し、そして回収したケーキを冷エタノール（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該湿性ケーキを真空下、４０〜５０℃で１５時間乾燥して、白色固体（１：１塩）を得た。

実施例１８のフォームＮ−４塩酸塩の結晶の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図２に示す。

実施例１９
ＴＨＦ中の実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩
実施例２の遊離塩基（１．２ｇ）をＴＨＦ（約１０ｍＬ）中に懸濁した。ＨＣｌ水溶液（３７重量％）（２．２モル当量）（０．５ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ塩のフォームである実施例２の化合物のフォームＮ−４の種晶を該混合物に加え、そして得られたスラリーを４０℃で４日間または２０℃で７日間撹拌した。得られた結晶スラリーをろ過し、そしてこのものを冷ＴＨＦを用いて洗浄し、真空下、４０〜４５℃で乾燥して、白色粉末のフォームである生成物（これは、遊離塩基のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩（１：１塩）であると同定された）を９５％収率で得た。

実施例１９のフォームＮ−４塩酸塩の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図２に示す。

実施例２０
フォームＮ−１結晶のスラリー化による、実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶の製造
実施例４に記載する通り製造した乾燥フォームＮ−１結晶を、フォームＮ−４結晶の種晶と一緒にアセトニトリル、ＴＨＦ、またはエタノール中にスラリーとし、そして該懸濁液を４０℃で４日間撹拌し、そして冷却した。該スラリーをろ過し、そしてろ過ケーキを冷ＴＨＦまたはアセトンを用いて洗浄した。該湿性ケーキを真空下、４０〜４５℃で乾燥して、白色結晶性粉末（これは、フォームＮ−４結晶（１：１塩）であると同定された）を得た。

得られた白色結晶性粉末の算出および観察された粉末Ｘ−線回折パターンを図２に示す。

実施例２１
実施例２の遊離塩基のＨＣｌ塩の１．５水和物(sesquihydrate)のフォームの製造
実施例２の遊離塩基（６０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）中に懸濁した。ＨＣｌ溶液（３７％水性）（１．２５モル当量）（１５μＬ）を実施例２の遊離塩基の懸濁液に加えた。該混合物は濁った溶液に変化した。更なるＨＣｌ溶液（３７％水性）（１．２５モル当量）（１５μＬ）を該懸濁液に加え、そして該濁った溶液は透明になった。該溶液を２０℃で１５時間撹拌した。白色スラリーを得た。該スラリーを周囲条件（約２０％および１気圧）で風乾して標題の１．５水和物を得た。

標題１．５水和物についての部分原子座標を表９に示す。

実施例２２
実施例２の化合物のＨＣｌ塩のフォームＳＡ−２溶媒和物の製造
実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣ塩の結晶（１５ｍｇ）を、ＭＥＫ／ＭｅＯＨ（１：１）（〜１／２ｍＬ）中に溶解した。該試料を、標題溶媒和物の結晶が出現するまで、室温で蒸発させた。

標題ＳＡ−２溶媒和物の部分原子座標を表７に示す。

実施例２３
実施例２の化合物のＨＣｌ塩のフォームＳＢ−２溶媒和物の製造
濃縮溶液は、実施例２の化合物のフォームＮ−４ ＨＣｌ塩の結晶をイソプロピルアルコール中で加熱し、続いて周囲温度まで冷却し、そしてゆっくりと蒸発させることによって製造して、標題溶媒和物を得た。

標題ＳＢ−２溶媒和物についての部分原子座標を表８に示す。

実施例２４
上記の実施例で製造した結晶形の研究
Ｘ−線粉末回折（ＰＸＲＤ）データを、ブルカーＣ２ ＧＡＤＤＳ（全般的な領域検出器回折システム(General Area Detector Diffraction System)）を用いて得た。該照射はＣｕ Ｋα（４０ＫＶ、５０ｍＡ）とした。該試料−検出器の距離は１５ｃｍとした。粉末試料を直径が１ｍｍ以下の封したガラスキャピラリー中に置き；該キャピラリーをデータ収集の間回転した。データを３＜２θ＜３５°で収集し、試料の曝露時間を少なくとも２０００秒とした。得られた２次元回折アークを積分して、３〜３５°の２θの範囲で０．０２°の２θの段階的な大きさを有する通常の１−次元ＰＸＲＤパターンを得た。

単結晶Ｘ−線データをブルカー−ノニウス(Bruker-Nonius)ＣＡＤ４連続回折計（ブルカー社製(Bruker Axs, Inc., Madison WI)）を用いて収集した。単位格子パラメータを、実験回折計の設定が２５個の高い角度の反射である最小二乗分析によって得た。強度をθ−２θ可変走査技術を用いて一定の温度でＣｕ Ｋα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて測定し、そしてローレンツ−偏光因子についてのみ校正した。バックグラウンドの計数は、該走査の極端で該走査の時間の半分で収集した。別法として、単結晶のデータを、Ｃｕ Ｋα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いてブルカーノニウス カッパＣＣＤ２０００システムによって収集した。該測定された強度の指標化および処理は、収集プログラムサイト(Collect program suite)R. Hooft, Nonius B. V. (1998)中のＨＫＬ２０００ソフトウェアパッケージを用いて実施した。指標化後に、結晶をデータ収集の間、オックスフォード低温貯蔵システムの冷気流下で冷却した。

該構造は直接法によって解法し、そしてＳＤＰソフトウェアパッケージＳＤＰ（Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia, N.Y.）（小さい局所的な改変を有する）、または結晶学的なパッケージ、ＭＡＸＵＳ（maXus solution and refinement software suit: S. Mackay, C. J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. StewartおよびK. Shanklandによる；maXusは回折データからの結晶構造の解法および精密化のためのコンピュータープログラムである）のいずれかを用いる、観察された反射に基づいて精密化した。

派生の原子パラメータ（座表因子および温度因子）を、完全マトリックス最小二乗法によって精密化した。精密化において最小化する関数は、Σ_ｗ(|Ｆ_ｏ|−|Ｆ_ｃ|)^２であった。ＲはΣ||Ｆ|−|Ｆ||／Σ|Ｆ_ｏ|と定義し、一方でＲ_ｗ＝[Σｗ(|Ｆ_ｏ|−|Ｆ_ｃ|)^２／Σ_ｗ|Ｆ_ｏ|^２]^１／２（ここで、ｗは観察された強度中の誤差に基づく適当な重み関数である）と定義する。差マップを精密化の全ての段階で調べた。水素原子は、等方的な温度因子を有する理想化された位置に導入されるが、しかし、水素パラメータは変化しなかった。

「ハイブリッド」のシミュレートされた粉末Ｘ−線回折パターンは、文献（Yin. S.；Scaringe, R. P.；DiMarco, J.；Galella, M.およびGougoutas, J. Z.による、American Pharmaceutical Review (2003), 6(2), 80）中に記載する通り得た。室温の格子パラメータを、セルリファイン(CellRefine)ｘｌｓプログラムを用いて、格子精密化を実施することによって得た。該プログラムへの入力は、約１０個の反射（これは、実験的な室温での粉末パターンから得た）の２θ位置を含み；対応するミラー指標ｈｋｌを低温で収集した単結晶データに基づいて帰属させた。新規な（ハイブリッド）ＰＸＲＤは、低温で測定された分子構造を該方法の最初の段階で得た室温での格子中に挿入することによって（ソフトウェアプログラム、ＡｌｅｘまたはＬａｔｔｉｃｅＶｉｅｗのいずれかによる）算出した。該分子のサイズおよび形、並びに格子起源(cell origin)に関する分子の位置を保持するが、しかし、分子内の距離を該格子に拡張することができる様式で、該分子を挿入する。

付随の図面中に示すＰＸＲＤパターンのＲＴでの特徴的な回折ピークの位置（角度２θ±０．１）は、ＮＩＳＴまたは他の適当な基準を用いて較正された２θでキャピラリーをスピンしながら、回折計（ＣｕＫα）を用いて集めた高い質のパターンに基づく。

全ての固体Ｃ−１３ＮＭＲ測定は、ブルカーＤＳＸ−４００ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて行なった。高分解能スペクトルは、高出力プロトンデカップリング、ＴＰＰＭパルス配列、および勾配振幅交差分極(ramp amplitude cross-polarization)（ＲＡＭＰ−ＣＰ）（マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）を約１２ｋＨｚとする）を用いて得た（A. E. Bennettらによる、J. Chem. Phys. (1995), 103, 6951）（G. Metz, X. WuおよびS. O. Smithによる、J. Magn. Reson. A (1994), 110, 219-227）。キャニスター−デザイン・ジルコニア ローター(canister-design zirconia rotor)中にパックされた試料（約７０ｍｇ）を各実験について使用した。化学シフト（δ）は、３８．５６ｐｐｍに設定する高周波数共鳴を有する外部のアダマンタンを基準とした（W. L. EarlおよびD. L. VanderHartによる、J. Magn. Reson. (1982), 48, 35-54）。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験は、ＴＡインスツルメント^{（登録商標）}モデルＱ１０００中で行なった。試料（約２〜６ｍｇ）をアルミニウム皿中で秤量し、ミリグラムの１００分の１にまで正確に記録し、そしてこれをＤＳＣに伝達した。該装置を、５０ｍＬ／分の窒素ガスでパージした。データを、１０℃／分の加熱割合で室温と３００℃の間で収集した。該プロットを行ない、吸熱ピークは下降した。

熱重量分析（ＴＧＡ）実験を、ＴＡインスツルメント^{（登録商標）}モデルＱ５００中で実施した。試料（約１０〜３０ｍｇ）を、予め風袋した白金皿中に入れた。該試料の重量を、該装置によってミリグラムの１０００分の１にまで正確に測定しそして記録した。該炉を、１００ｍＬ／分の窒素ガスでパージした。データを１０℃／分の加熱割合で、室温と３００℃の間で収集した。

水分吸着等温線を、試料（約１０ｍｇ）を用いて、ＶＴＩ ＳＧＡ−１００対称的な蒸気分析計(Symmetric Vapor Analyzer)中で収集した。０．０００５重量％／分の減少割合が約１０分間得られるまで、試料を６０℃で乾燥した。試料を、２５℃（遊離塩基ＩおよびＮ−１ ＨＣｌ塩の場合）または３０℃（Ｎ−４ ＨＣｌ塩の場合）で、並びに３、４、５、１５、２５、３５、４５、５０、６５、７５、８５、および９５％ＲＨで試験した。０．０００３重量％／分の割合が３５分間達成されるかまたは最大６００分の後に、各ＲＨでの平衡が達成された。

遊離塩基Ｉおよびその溶媒和物の様々な結晶形を製造し、そして表１中に表にする。本発明のすべての結晶形についての単位格子データおよび他の性質を、表２中に表にしそしてまとめる。単位格子パラメータは、単結晶Ｘ−線結晶学分析から得た。単位格子の詳細な説明は、Stout & Jensenによる、「X-Ray Structure Determination: A Practical Guide」（MacMillian, 1968）の３章中で知ることができる。

様々な結晶形の部分原子座標は、表４〜９中に本質的に表にする通りである。

各フォームについての炭素１３ ＳＳＮＭＲ化学シフトは、表３中に本質的に表にする通りである。

図１は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−１塩酸塩の結晶の算出（シミュレート）（−５０℃）、ハイブリッド（ＲＴ）、および観察（室温での実験）された粉末Ｘ−線回折パターン（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す図面である。 図２は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の算出（シミュレート）（２２℃）および観察（室温での実験）された粉末Ｘ−線回折パターン（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す図面である。 図３は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのメタンスルホン酸（ＭＳＡ）塩の算出（シミュレート）（２２℃）および観察（室温での実験）された粉末Ｘ−線回折パターン（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す図面である。 図４は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−１塩酸塩の結晶のＣ−１３固体ＮＭＲを示す図面である。 図５は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−４塩酸塩の結晶のＣ−１３固体ＮＭＲを示す図面である。 図６は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶のＣ−１３固体ＮＭＲを示す図面である。 図７は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−１塩酸塩の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図面である。 図８は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図面である。 図９は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図面である。 図１０は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−１塩酸塩の結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図面である。 図１１は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図面である。 図１２は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−１メタンスルホン酸塩の結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を示す図面である。 図１３は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−１塩酸塩の結晶の水分吸着等温線を示す図面である。 図１４は、４−[[５−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−２−メチルフェニル]アミノ]−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボキサミドのフォームＮ−４塩酸塩の結晶の水分吸着等温線を示す図面である。

Claims (48)

1. 構造式：
   

   

   の遊離塩基の塩酸塩の結晶形であって、
   室温で以下の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）８．７±０．１、１２．１±０.１、１３．３±０．１、１３．７±０．１、１４．６±０．１、１７．５±０．１、１８．２±０．１、２１．７±０．１、２２．８±０．１、および２４．３±０．１を含有する粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする、結晶形。
2. 以下の単位格子パラメータ：
   単結晶の格子定数：
   ａ＝２２．５０（１）Å；
   ｂ＝１４．６６７（８）Å；
   ｃ＝１４．９６（１）Å；
   α＝９０°；
   β＝１１６．７８（５）°；
   γ＝９０°；
   空間群 Ｃ２／ｃ；
   分子／非対称ユニット １
   （該結晶形は−５０℃のものである）；
   

   

   の単位格子パラメータを特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
3. 図１：
   

   

   に示される粉末Ｘ−線回折パターンに従う粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
4. 表４：
   

   

   に示す部分原子座標を特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
5. 図４：
   

   

   に示すＣ−１３ ＳＳＮＭＲパターンおよび表３−２：
   

   

   に示すピークを特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
6. １２５〜２２５℃の範囲での吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
7. １００℃までの無視できる重量減少、および２２５℃までの８．２％の重量減少を有する熱重量分析曲線を特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
8. 構造式：
   

   

   の遊離塩基のメタンスルホン酸塩の結晶形であって、
   室温で以下の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）１０．７±０．１、１１．７±０．１、１３．３±０．１、１４．０±０．１、１５．２±０．１、１９．８±０．１、２１．０±０．１、２２．０±０．１、２３．０±０．１、および２４．４±０．１を含有する粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする、結晶形。
9. 図３：
   

   

   に示す粉末Ｘ−線回折パターンに従う粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする、請求項８に記載の結晶形。
10. 以下の単位格子パラメータ：
    格子定数:
    ａ＝９．８１８（１）Å；
    ｂ＝１１．１２７（１）Å；
    ｃ＝１３．００４（１）Å;
    α＝９７．３２（１）°；
    β＝１１０．１７（１）°；
    γ＝１１１．４８（１）°；
    空間群 Ｐ−１；
    分子／非対称ユニット １
    （ここで、結晶形は＋２２℃のものである）
    の単位格子パラメータを特徴とする、請求項８に記載の結晶形。
11. 表６：
    

    

    に示す部分原子座標を特徴とする、請求項８に記載の結晶形。
12. ピーク開始が２１６℃である吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項８に記載の結晶形。
13. １５０℃までの無視できる重量減少を有する熱重量分析曲線を特徴とする、請求項８に記載の結晶形。
14. 図６：
    

    

    に示す遊離塩基のＣ−１３ ＳＳＮＭＲパターンおよび表３−１：
    

    

    に示すピークを特徴とする、請求項８に記載の結晶形。
15. 構造式：
    

    

    の遊離塩基の塩酸塩の結晶形であって、
    室温で以下の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）８．６±０．１、１０．７±０．１、１１．４±０．１、１２．８±０．１、１４．４±０．１、１５．６±０．１、１６．９±０．１、１８．３±０．１、２０．０±０．１、および２３．４±０．１）を含有するＸ−線粉末回折を特徴とする、結晶形。
16. 以下の単位格子パラメータ：
    格子定数：
    ａ＝２０．９４９８（５）Å；
    ｂ＝１３．８７１９（３）Å；
    ｃ＝７．９１３３（２）Å；
    α＝９０°；
    β＝１００．０５２（１）°；
    γ＝９０°；
    空間群 Ｐ２_１／ｎ；
    分子／非対称ユニット １
    （ここで、結晶形は＋２２℃のものである）
    の単位格子パラメータを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形。
17. 表５：
    

    

    に示す部分原子座標を特徴とする、請求項１５に記載の結晶形。
18. 図２：
    

    

    に示す粉末Ｘ−線回折パターンに従う粉末Ｘ−線回折パターンを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形。
19. １３０〜２２０℃の範囲の吸熱を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形。
20. １２５℃までの無視できる重量減少を有する熱重量分析曲線を特徴とする、請求項１５に記載の結晶形。
21. 図５：
    

    

    に示すＣ−１３ ＳＳＮＭＲパターンおよび表３−３：
    

    

    に示すピークを特徴とする、請求項１５に記載の結晶形。
22. ９５％の平均粒子サイズ分布が＜６０μｍを有する、請求項１５に記載の結晶形。
23. 請求項１に記載の結晶形の製造法であって、ここで、該製造法は、
    ａ）テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトン、またはアセトニトリルである有機溶媒中に懸濁または混合した、構造式：
    

    

    を有する遊離塩基を供給し；
    ｂ）該遊離塩基を塩酸水溶液と反応させ；
    ｃ）該反応混合物に、請求項１に記載の結晶形の種晶を入れ、得られた溶液を２０〜２５℃で５〜１５時間攪拌し；そして、
    ｄ）請求項１に記載の結晶形を回収する、
    ことを含む、該製造法。
24. 該遊離塩基を、
    ａ）テトラヒドロフラン；または、
    ｂ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
    と一緒に混合し、そして、アセトンを種晶に入れた反応混合物と一緒に混合する、
    請求項２３に記載の製造法。
25. 該ｃ）において添加する結晶形の種晶を、
    ａ）構造式：
    

    

    の遊離塩基を、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとアセトン、またはアセトニトリルである有機溶媒中に懸濁し；
    ｂ）該遊離塩基を水性ＨＣｌ酸と反応させ、得られた溶液を２０〜２５℃で５〜１５時間攪拌し；そして、
    ｃ）該結晶形の種晶を回収する、
    ことによって製造する、請求項２３に記載の製造法。
26. 請求項８に記載の結晶形の製造法であって、ここで、該製造法は、
    ａ）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／アセトン、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、ＭＴＢＥ（メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、トルエン、エタノール、または酢酸エチルである有機溶媒中の構造式：
    

    

    を有する遊離塩基の溶液を供給し；
    ｂ）該遊離塩基をメタンスルホン酸と反応させ；
    ｃ）該反応混合物に、請求項８に記載の結晶形の種晶を入れ、得られた溶液を２０〜２５℃で５〜１５時間攪拌し；そして、
    ｄ）請求項８に記載の結晶形を回収する、
    ことを含む、該製造法。
27. 該有機溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、イソプロピルアルコール、またはエタノールである、請求項２６に記載の製造法。
28. 該有機溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであって、種晶を入れる前に該反応混合物にアセトンを加えるという工程を含む、請求項２６に記載の製造法。
29. 該ｃ）において添加する結晶形の種晶を、
    ａ）構造式：
    

    

    の遊離塩基をイソプロピルアルコール、エタノール、酢酸エチル、またはアセトニトリル中に懸濁し；
    ｂ）該遊離塩基をメタンスルホン酸と反応させ、得られた溶液を２０〜２５℃で５〜１５時間攪拌し；そして、
    ｃ）請求項８に記載の結晶形を回収する、
    ことによって製造する、請求項２６に記載の製造法。
30. 請求項１５に記載の結晶形の製造法であって、ここで、該製造法は、
    ａ）ギ酸とメチルエチルケトンまたはギ酸とアセトン中の構造式：
    

    

    の遊離塩基のスラリーを供給し；
    ｂ）工程ａ）のスラリーに塩酸水溶液を加え；
    ｃ）場合により、得られた反応混合物をろ過し；
    ｄ）工程ａ）において使用するのと同じ溶媒を用いて、該ろ過した反応混合物を、１０〜２０℃の範囲内の温度で攪拌しながら、メチルエチルケトンまたはアセトン中の請求項１５に記載の結晶形の種晶のスラリーに加え、１〜７２時間の期間攪拌し；そして、
    ｅ）請求項１５に記載の結晶形を回収する、
    ことを含む、該製造法。
31. 請求項１５に記載の結晶形の製造法であって、該製造法は、
    ａ）ギ酸とアセトンまたはギ酸とメチルエチルケトン中の構造式：
    

    

    の遊離塩基の混合物を供給し；
    ｂ）工程ａ）の混合物に塩酸水溶液を加え；
    ｃ）工程ｂ）の反応混合物に、請求項１５に記載の結晶形の種晶、およびアセトンまたはメチルエチルケトンを加え、１０〜２５℃で２〜７２時間の期間攪拌し；そして、
    ｄ）請求項１５に記載の結晶形を回収する、
    ことを含む、該製造法。
32. 請求項１５に記載の結晶形の製造法であって、ここで、該製造法は、
    ａ）６０〜６５℃の範囲内の温度でＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中に溶解した構造式：
    

    

    の遊離塩基の溶液を供給し；
    ｂ）水性塩酸と冷却したアセトンまたはメチルエチルケトンとの溶液を供給し；
    ｃ）アセトン／ＨＣｌ溶液に、請求項１５に記載の結晶形の種晶を加え；
    ｄ）１０〜２５℃で５〜１５時間の期間、工程ａ）由来のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中の遊離塩基の溶液を、工程ｃ）の種晶を入れた冷アセトンまたはメチルエチルケトン／ＨＣｌ溶液中に撹拌しながら加えて、スラリーを得て；そして、
    ｅ）請求項１５に記載の結晶形を回収する、
    ことを含む、該製造法。
33. 請求項１５に記載の結晶形の製造法であって、ここで、該製造法は、
    ａ）２０〜２５℃の範囲内の温度でＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中に溶解した構造式：
    

    

    の遊離塩基の溶液を供給し；
    ｂ）工程ａ）の溶液に塩酸水溶液を加えて溶液を得て；
    ｃ）工程ｂ）の溶液に、請求項１５に記載の結晶形の種晶およびアセトンまたはメチルエチルケトンを加え、１０〜２５℃で１〜７２時間の期間攪拌し；そして、
    ｄ）請求項１５に記載の結晶形を回収する、
    ことを含む、該製造法。
34. 請求項１５に記載の結晶形の製造法であって、該製造法は、
    ａ）テトラヒドロフラン、エタノール、またはアセトンである有機溶媒中に懸濁した構造式：
    

    

    を有する遊離塩基を供給し；
    ｂ）該遊離塩基を塩酸水溶液と反応させ；
    ｃ）該反応混合物に、請求項１５に記載の結晶形の種晶を入れ、２０〜４０℃で１５〜２００時間の期間攪拌し；そして、
    ｄ）請求項１５に記載の結晶形を回収する、
    ことを含む、該製造法。
35. 請求項１５に記載の結晶形の製造法であって、該製造法は、
    ａ）請求項１に記載の結晶形をアセトニトリル、ＴＨＦ、エタノール、またはアセトンである有機溶媒中で懸濁し；
    ｂ）該懸濁液を、請求項１５に記載の結晶形の種晶を用いて処理し、２５〜４５℃で９０〜１２０時間の期間攪拌し；そして、
    ｃ）請求項１５に記載の結晶形を回収する、
    ことを含む、該製造法。
36. 請求項２３に記載の製造法によって製造する、請求項１に記載の結晶形。
37. 請求項２６に記載の製造法によって製造する、請求項８に記載の結晶形。
38. 請求項３０に記載の製造法によって製造する、請求項１５に記載の結晶形。
39. 請求項３１に記載の製造法によって製造する、請求項１５に記載の結晶形。
40. 請求項３２に記載の製造法によって製造する、請求項１５に記載の結晶形。
41. 請求項３３に記載の製造法によって製造する、請求項１５に記載の結晶形。
42. 請求項３４に記載の製造法によって製造する、請求項１５に記載の結晶形。
43. 請求項３５に記載の製造法によって製造する、請求項１５に記載の結晶形。
44. 請求項１に記載の結晶形および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
45. 請求項１５に記載の結晶形および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
46. 処置が必要な患者における炎症性疾患を処置するための、請求項１５に記載の結晶形および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
47. 炎症性疾患は、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主病、アテローム硬化症、または関節炎から選ばれる、請求項４６に記載の医薬組成物。
48. 関節炎が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、痛風性関節炎、および骨関節炎から選ばれる、請求項４７に記載の医薬組成物。

Images