JP2014515381A - エピルビシン塩酸塩の結晶化 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)エピルビシン塩酸塩を準備する工程、
(b)準備したエピルビシン塩酸塩と、1−ブタノール、2−ブタノール及び1−ペンタノールからなる群から選択されている、少なくとも1種のアルコールとを含有する混合物を製造する工程、及び
(c)エピルビシン塩酸塩をこの混合物から結晶化させる工程
を含む、結晶性のエピルビシン塩酸塩の製造方法を提供する。
工程(c)において、エピルビシン塩酸塩の結晶化が行われる。
無定形のエピルビシン塩酸塩9.0gを、水12ml、2−プロパノール258ml及び1−ブタノール30mlの混合物中に懸濁させた。この懸濁液を、撹拌しながら、65℃に加熱し、この温度で4時間放置した。その際に、該懸濁液中に含まれる固体は、完全に溶解するのではなくて、無定形変態から結晶変態へ徐々に変換した。該懸濁液を段階的に22℃の温度に冷却した。該懸濁液中に含まれる溶剤をろ過により除去した後に、該結晶をアセトンで洗浄し、アセトンの除去後に、真空中で24時間乾燥させた。
無定形のエピルビシン塩酸塩10.0gを、水13ml及び2−プロパノール13mlの混合物中に溶解させて、エピルビシン塩酸塩を含有する溶液を準備した。この溶液を、引き続き、1−ブタノール33ml及び2−プロパノール274mlと混合した。得られた混合物を、65℃に加熱し、この温度で4時間静置し、その際にエピルビシン塩酸塩結晶が形成された。その後、得られた懸濁液を段階的に22℃の温度に冷却した。該懸濁液中に含まれる溶剤を、ろ過により除去し、ろ紙残留物として残っている結晶をアセトンで洗浄した。該アセトンの除去後に、該結晶を真空下に24時間乾燥させた。
水中のエピルビシン塩酸塩(10.0g)の溶液(pH 3.5)を製造し、これを、ゲルに似た状態に達するまで40℃の温度で真空下の乾燥にかけた。こうして得られた溶液を、アセトン300mlと混合して、エピルビシン塩酸塩をこの溶液から沈殿させた。得られた沈殿を、該溶液からろ過により取得し、アセトン50mlで洗浄した。
引き続き、得られたエピルビシン塩酸塩の純度を調べた。該収率はまず最初に95%であった。二量体の存在が確認された。
US 7,485,707の例1に従い、まず最初に水中のエピルビシン塩酸塩(10.0g)の溶液(pH 3.5)を製造し、これを、ゲルに似た状態に達するまで40℃の温度で真空下の乾燥にかけた。こうして得られた溶液を、12倍の容積の1−プロパノールと混合し、60℃の温度で3時間撹拌した。本発明による結晶性のエピルビシン塩酸塩は得られなかった。
Claims (20)
- 結晶性のエピルビシン塩酸塩の製造方法であって、
(a)エピルビシン塩酸塩を準備する工程、
(b)準備したエピルビシン塩酸塩と、1−ブタノール、2−ブタノール及び1−ペンタノールからなる群から選択されている、少なくとも1種のアルコールとを含有する混合物を製造する工程、及び
(c)エピルビシン塩酸塩をこの混合物から結晶化させる工程
を含む、結晶性のエピルビシン塩酸塩の製造方法。 - 工程(a)において、エピルビシン塩酸塩の溶液を準備する、請求項1記載の方法。
- エピルビシン塩酸塩の水溶液を準備する、請求項2記載の方法。
- エピルビシン塩酸塩の割合が、該エピルビシン塩酸塩を含有する水溶液の全容積を基準として、100〜400g/l及び好ましくは150〜350g/lである、請求項3記載の方法。
- 工程(a)において、エピルビシン塩酸塩を結晶形又は無定形の形で準備する、請求項1記載の方法。
- 1−ブタノール、2−ブタノール及び1−ペンタノールからなる群から選択されている、少なくとも1種のアルコールの割合が、工程(b)における該混合物の全容積を基準として、5〜100容積%の範囲内、好ましくは5〜50容積%の範囲内及びより好ましくは7〜15容積%の範囲内である、請求項1から5までのいずれか1項記載の方法。
- 工程(b)における混合物が、エタノール、1−プロパノール及び2−プロパノールからなる群から選択されている、少なくとも1種の更なるアルコールを含有する、請求項1から6までのいずれか1項記載の方法。
- エタノール、1−プロパノール及び2−プロパノールからなる群から選択されている、少なくとも1種の更なるアルコールの割合が、該混合物の全容積を基準として、5〜95容積%の範囲内である、請求項7記載の方法。
- エタノール、1−プロパノール及び2−プロパノールからなる群から選択されている更なるアルコールの容積対1−ブタノール、2−ブタノール及び1−ペンタノールからなる群から選択されているアルコールの容積の比が、3:1〜20:1の範囲内、より好ましくは5:1〜15:1の範囲内及び更により好ましくは7:1〜10:1の範囲内である、請求項7又は8記載の方法。
- 工程(b)における混合物が、更に水を含有する、請求項1から9までのいずれか1項記載の方法。
- 該混合物中の水の割合が、該混合物の全容積を基準として、0.5〜7容積%の範囲内及び好ましくは3〜5容積%の範囲内である、請求項10記載の方法。
- 工程(b)において、エピルビシン塩酸塩の割合が、該混合物の容積を基準として、5〜100g/lの範囲内、好ましくは10〜50g/lの範囲内及びより好ましくは25〜35g/lの範囲内である、請求項1から11までのいずれか1項記載の方法。
- 工程(b)における該混合物のpH値が、2.5〜4.5の範囲内、好ましくは3.0〜4.5の範囲内、より好ましくは3.5〜4.5の範囲内及び更により好ましくは3.9〜4.1の範囲内である、請求項1から12までのいずれか1項記載の方法。
- 工程(c)において、該混合物を、50〜75℃の範囲内、好ましくは60〜70℃の範囲内の温度に加熱する、請求項1から13までのいずれか1項記載の方法。
- 該混合物を、50〜75℃の範囲内、好ましくは60〜70℃の範囲内の温度で、2〜8時間の期間にわたって、好ましくは4〜6時間の期間にわたって、放置する、請求項1から14までのいずれか1項記載の方法。
- 得られた結晶を、その他の混合物から分離する、請求項1から15までのいずれか1項記載の方法。
- 請求項1から16までのいずれか1項記載の方法により得られる、結晶性のエピルビシン塩酸塩。
- 示差走査熱量測定(DSC)図において195〜205℃の温度範囲内の最大強度を有するピークを特徴とする、請求項17記載の結晶性のエピルビシン塩酸塩。
- 示差走査熱量測定(DSC)図において240〜260℃の温度範囲内の最大強度を有するピークを特徴とする、請求項17又は18記載の結晶性のエピルビシン塩酸塩。
- 粉末X線回折図における次の範囲内の回折角(2Θ)の平均値でのピーク:
5.04〜5.14、9.00〜9.20、13.50〜13.80、22.00〜22.20、22.40〜22.50、22.51〜22.60、23.90〜24.10及び25.70〜25.90
を特徴とする、請求項17から19までのいずれか1項記載の結晶性のエピルビシン塩酸塩。
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