CN103827129A - 盐酸表阿霉素的结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结晶盐酸表阿霉素及其制备方法。所述制备结晶盐酸表阿霉素的方法包括下述步骤：(a)提供盐酸表阿霉素，(b)制备包含所提供的盐酸表阿霉素和至少一种醇的混合物，所述醇选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇，和(c)由所述混合物结晶出盐酸表阿霉素。

Description

盐酸表阿霉素的结晶
本发明涉及结晶盐酸表阿霉素及其制备方法。
表阿霉素及其酸加成盐，例如盐酸表阿霉素，是蒽环类化合物，自1980年代以来将其用作治疗多种实体瘤类型的细胞抑制剂。盐酸表阿霉素的结构可由下式表示：
Figure 673428DEST_PATH_IMAGE001
表阿霉素用于治疗肿瘤的用途是例如U.S. 5,091,373的主题。
尤其在U.S. 4,112,076 和 US 5,874,550中描述了表阿霉素的制备。例如，表阿霉素及其酸加成盐 可由柔红霉素起始以化学方法合成。但是，同样也可以通过微生物发酵制备表阿霉素，而这公开于例如 EP 1990405中。在制备表阿霉素时，通常会产生有机和无机杂质，它们的比例可为所制备的产物混合物的最多25重量%。因此，在制备后对表阿霉素及其相应的酸加成盐进行提纯是绝对必要的。
由U.S. 4,861,870 已知合适的提纯盐酸表阿霉素的方法。这里，借助于丙酮使盐酸表阿霉素由水溶液中沉淀出来并作为无定形固体获得。用此方法可得到最大程度纯的形式的无定形盐酸表阿霉素。
在U.S.7,485,707 和 WO 2010/039159 中描述了，由不同的x-射线衍射图谱表征的盐酸表阿霉素的某些结晶形式表现出相对于已知的盐酸表阿霉素变体改善的热稳定性。这些结晶变体应该可以通过使盐酸表阿霉素通过添加亲水性有机溶剂而从溶液或凝胶中析出来获得。但是，在重复这些专利中描述的方法时却发现，在给出的条件下不能得到具有所述x-射线衍射图谱的结晶盐酸表阿霉素。
此外，由现有技术已知，在制备或结晶盐酸表阿霉素时会出现形成不希望的二聚体和分解产物如阿霉素酮（Doxorubicinon）的问题。
因此，依然存在对结晶盐酸表阿霉素的热稳定变体和以高纯度制备结晶盐酸表阿霉素的这种热稳定变体的简单而可靠的方法的需求。
因此，本发明的目的在于提供结晶盐酸表阿霉素的热稳定变体。
此外，本发明的目的在于提供以高纯度制备结晶盐酸表阿霉素的这种热稳定变体的简单而可靠的方法。
所述目的由独立权利要求的主题得以实现。
因此，本发明提供了制备结晶盐酸表阿霉素的方法，其包括下述步骤：
(a)   提供盐酸表阿霉素，
(b)   制备包含所提供的盐酸表阿霉素和至少一种醇的混合物，所述醇选自1-丁醇、2-丁醇和 1-戊醇，和
(c)   由所述混合物结晶出盐酸表阿霉素。
此外，本发明提供可通过所述方法获得的结晶盐酸表阿霉素。
根据本发明，制备结晶盐酸表阿霉素。
所述结晶盐酸表阿霉素优选具有在差示扫描量热法 (DSC)-图中在195 – 205℃的温度范围具有最大强度，更优选在198 – 202℃的温度范围具有最大强度，和尤其是在200℃的温度具有最大强度的峰。所述峰优选是放热峰。
根据另一优选的实施方式，本发明的结晶盐酸表阿霉素具有在差示扫描量热法 (DSC)-图中的另外的峰，所述另外的峰在240 –  260℃ 的温度范围具有最大强度，和尤其是在245 – 255℃的温度范围具有最大强度。所述另外的峰优选是吸热峰。
在本发明范围内，所述差示扫描量热法 (DSC)-图可例如通过在DSC-量热计中以10 – 20 K/min，优选10 K/min的加热速率将结晶盐酸表阿霉素的样品 (例如相当于 1 – 8 mg 盐酸表阿霉素的量)加热至30 – 350℃来得到。
图1中示出了典型的根据本发明的结晶盐酸表阿霉素的DSC-图。
本发明的结晶盐酸表阿霉素优选至少以在粉末x-射线衍射图中的下列范围的在衍射角（2θ）的平均值处的峰为特点：5.04 – 5.14、9.00 – 9.20、13.50 – 13.80、22.00 – 22.20、22.40 – 22.50、22.51 – 22.60、23.90 – 24.10和 25.70 – 25.90。
根据一个优选的实施方式，所述结晶盐酸表阿霉素在粉末x-射线衍射图中至少在下述的衍射角（2θ）平均值处具有峰：5.09、9.10、13.63、22.10、22.46、22.52、24.00和25.77。
根据一个特别优选的实施方式，所述结晶盐酸表阿霉素的特点是在下表中的衍射角（2θ）平均值处具有相对强度P(%)的粉末x-射线衍射图谱：
Figure 590568DEST_PATH_IMAGE002
根据另一优选的实施方式，所述结晶盐酸表阿霉素优选至少以在粉末x-射线衍射图中的在下列衍射角（2θ）的平均值处的峰为特点：5.09、9.10、9.47、11.51、12.01、12.34、13.62、14.59、16.11、16.37、16.50、18.02、19.11、19.36、20.82、21.02、21.37、22.10、22.46、22.52、23.29、24.00、25.77、27.67和29.69。
根据另一特别优选的实施方式，所述结晶盐酸表阿霉素的特点是在下表中的衍射角（2θ）平均值处具有相对强度P(%)的粉末x-射线衍射图谱，其中仅给出 ≥ 10% 的相对强度P：
Figure 432622DEST_PATH_IMAGE003
根据本发明，可优选将术语“峰”理解为具有最大强度的那些峰的信号。
图2 中示出了根据本发明制备的结晶盐酸表阿霉素的典型的粉末x-射线衍射图。
上述值涉及x-射线衍射测量，所述测量用Stoe公司 (Darmstadt)的粉末x-射线衍射仪，借助IPPSD-检测器(image-plate position-sensitive detector) ，使用Cu-Kα-射线(λ = 1.5406 ?)测量(Ge-单色器)。2θ的测量范围为 3 – 79。所述测量仪器相对于 Si 5N = 99.999%进行校正。所得到的值的精确度为1.0%。
为制备结晶盐酸表阿霉素，在步骤(a)中首先提供盐酸表阿霉素。
所述盐酸表阿霉素可以以已知方式，例如通过发酵或化学合成来制备。
所述盐酸表阿霉素可作为固体、以悬浮液或以溶液形式提供。优选提供固体形式或溶液形式的盐酸表阿霉素。
如果作为固体来提供盐酸表阿霉素，则其可以作为无定形盐酸表阿霉素或作为结晶盐酸表阿霉素存在。
如果以溶液形式制备盐酸表阿霉素，则在此优选涉及盐酸表阿霉素的水溶液。根据一个特别优选的实施方式，所述水溶液是盐酸表阿霉素的浓缩水溶液。根据本发明，将盐酸表阿霉素的水溶液理解为是包含盐酸表阿霉素和水的溶液。在该溶液中，水的比例优选在 30 – 70 体积%的范围和更优选在40 – 60 体积%的范围，基于包含盐酸表阿霉素的水溶液的总体积计。但是，除了盐酸表阿霉素和水而外，所述水溶液还可任选包含另外的成分，尤其是至少一种另外的溶剂。所述至少一种另外的溶剂可以是例如醇。作为醇，在此优选乙醇、1-丙醇、2-丙醇或者它们的混合物。所述至少一种醇的比例优选在30 – 70 体积%的范围和更优选在40 – 60 体积%的范围，基于包含盐酸表阿霉素的水溶液的总体积计。在所述水溶液中，盐酸表阿霉素的含量优选为100 – 400 g/l 和更优选 150 – 350 g/l，基于包含盐酸表阿霉素的水溶液的总体积计。根据一种优选的实施方式，包含盐酸表阿霉素的水溶液的pH-值在 3.5 – 4.5的范围。
在步骤(b)中使用步骤(a) 中提供的盐酸表阿霉素用于制备混合物。
为此将所提供的优选作为固体或以溶液形式存在的盐酸表阿霉素与至少一种醇合并，所述醇选自 1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇。
因此，形成至少包含盐酸表阿霉素和至少一种醇的混合物，所述醇选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇。已证实制备除盐酸表阿霉素而外至少包含1-丁醇的混合物对结晶特别有利。选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇的醇、尤其是1-丁醇的存在令人惊讶地有利于阻止在其他情况下对于盐酸表阿霉素来说典型的阻碍盐酸表阿霉素结晶的凝胶形成。因此，由于至少一种选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇的醇的存在才能够实现盐酸表阿霉素-晶体的生长。
根据一优选的实施方式，所述至少一种选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇的醇的比例在5 – 100 体积%的范围，更优选在5 – 50 体积%的范围，还更优选在 5 – 30 体积%的范围，特别优选在6 – 20 体积%的范围，和非常特别优选在7 – 15 体积%的范围，基于步骤(b)中的混合物的总体积计。在至少一种选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇的醇的浓度小于基于所述混合物的总体积的 5 体积% 的情况中，表现出盐酸表阿霉素的结晶倾向显著降低。
根据另一优选的实施方式，步骤(b)中的混合物除了盐酸表阿霉素以及至少一种选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇的醇而外还包含至少一种另外的醇。
所述另外的醇优选选自乙醇、1-丙醇和 2-丙醇。根据一个特别优选的实施方式，所述另外的醇是 2-丙醇。
优选地，所述至少一种选自乙醇、1-丙醇和 2-丙醇的另外的醇的比例在 5 – 95 体积%的范围，更优选在10 – 94 体积%的范围，还更优选在50 – 93 体积%的范围，特别优选在75 – 92 体积%的范围，和非常特别优选在80 – 90 体积%的范围，基于所述混合物的总体积计。
如果在所述混合物中包含选自乙醇、1-丙醇和 2-丙醇的另外的醇，则该另外的醇与所述选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇的醇的体积比优选在3 : 1 - 20 : 1的范围，更优选在 5 : 1 - 15 : 1的范围，和还更优选在7 : 1 - 10 : 1的范围。
在步骤(b)中制成的混合物另外还可具有另外的成分。一种优选的另外的成分例如可以是水。优选地，水的比例在7 体积%以下，基于所述混合物的总体积计。混合物中更高的水的比例会造成收率减少。根据一优选的实施方式，水的比例在 0.5 – 7 体积%的范围和更优选在3 – 5 体积%的范围，基于所述混合物的总体积计。
如果在步骤(b)中制备这样的混合物，除了盐酸表阿霉素而外，其还包含80 – 90 体积% 2-丙醇、5 – 15 体积% 1-丁醇和2 – 6 体积% 水，基于所述混合物的总体积计，则已证实是特别有利的。
根据本发明，此外会有利的是，盐酸表阿霉素的比例在 5 – 100 g/l的范围，优选在 6 – 100 g/l的范围，更优选在 10 – 50 g/l的范围，和还更优选在25 – 35 g/l的范围，基于步骤(b)中的混合物的总体积计。在所述范围中的盐酸表阿霉素的浓度产生令人惊讶的结晶盐酸表阿霉素的高收率，在这种情况中该收率例如可为约 95 重量%。
在步骤(b)中制成的混合物可为溶液或悬浮液。如果在添加至少一种醇之前，存在盐酸表阿霉素的溶液，例如盐酸表阿霉素的水溶液，则通常得到盐酸表阿霉素的溶液。相反，如果在添加至少一种醇之前，盐酸表阿霉素作为固体存在，则步骤(b)中的混合物通常作为悬浮液存在。
已证实，步骤(b)中的混合物的pH-值在 2.5 – 4.5的范围对结晶特别有利。当步骤(b)中的混合物的pH-值在3.0 – 4.5的范围，更优选在 3.5 – 4.5的范围，和尤其是在 3.9 – 4.1的范围时，获得最佳结晶。如果通过将所述至少一种醇添加到作为固体的盐酸表阿霉素中来制备混合物，则该混合物通常已经具有所述范围内的pH-值。如果通过将所述至少一种醇添加到含盐酸表阿霉素的溶液中来制备混合物，则该混合物会具有较高的pH-值。在这种情况中，可以例如通过加入盐酸将 pH-值调节至优选范围。
在步骤(c)中进行盐酸表阿霉素的结晶。
为此，可将在步骤(b)中得到的混合物例如静置，直到形成结晶盐酸表阿霉素。如果需要的话，在此可搅拌所述混合物。
但是，为加速结晶，也可加热所述混合物。根据一个优选的实施方式，所述混合物在40 – 80℃范围，更优选在 50 – 75℃范围，和还更优选在 60 – 70℃范围的温度下加热。在低于40℃的温度下，盐酸表阿霉素由所述混合物中仅缓慢结晶，而在高于80℃的温度下，在混合物中所得到的盐酸表阿霉素将缓慢分解。所述混合物的加热优选在搅拌下进行。
根据另一优选的实施方式，所述混合物在上述给出范围的温度下保持至少2小时的时间，例如保持2 – 8小时，4 – 8小时或4 – 6小时的时间。在此，同样可任选搅拌所述混合物。
然后，可使加热的混合物冷却。上述冷却例如可在20 – 30℃范围的温度下，尤其是在 25℃的温度下进行。
已证实，结晶盐酸表阿霉素比无定形盐酸表阿霉素在热力学上更稳定。在从溶液中结晶盐酸表阿霉素的情况中，通常直接得到结晶盐酸表阿霉素。如果从包含无定形盐酸表阿霉素的悬浮液中结晶盐酸表阿霉素，则通常将首先作为固体存在于悬浮液中的无定形盐酸表阿霉素逐步转化成热力学上更稳定的结晶盐酸表阿霉素。
在结晶之后，可将得到的晶体从剩余的混合物中分离。在此，所述分离优选通过过滤或蒸馏进行。然后，如果需要或希望的话，可洗涤这些晶体。所述洗涤例如可用酮例如丙酮进行。
在任选的晶体洗涤后，可将晶体从洗液中再次分离。这里，所述分离通常也通过过滤或蒸馏进行。
最后可将分离的固体干燥。上述干燥优选直至恒重，并同样优选在真空下进行。
在下文中，借助实施例说明本发明，而非意在限制保护范围。
实施例
实施例 1:
将9.0 g 无定形盐酸表阿霉素悬浮在12 ml水、258 ml 2-丙醇和 30 ml 1-丁醇的混合物中。在搅拌下，将该悬浮液加热至 65℃ 并在该温度保持4小时。在这种情况下，含于悬浮物中的固体没有完全溶解，而是逐渐从无定形变体转化成结晶变体。逐步将该悬浮液冷却到22℃的温度。在通过过滤除去含于悬浮物中的溶剂后，用丙酮洗涤该晶体并在除去丙酮之后在真空中干燥24小时。
随后，检测所得到的盐酸表阿霉素的纯度。没有发现二聚体或分解产物的存在。收率为95%。
使所得到的结晶盐酸表阿霉素经受热稳定性测试。为此，将所得到的晶体在40℃的温度下储存1周、2周和3周的时间。在此时间窗期间，未能发现结晶盐酸表阿霉素的分解。相反，该晶体保持没改变的形式。
实施例 2:
将10.0 g 无定形盐酸表阿霉素溶解在13 ml水和13 ml 2-丙醇的混合物中，以提供包含盐酸表阿霉素的溶液。随后，将该溶液与33 ml 1-丁醇 和274 ml 2-丙醇混合。将所得到的混合物加热到65℃，并在该温度下静置4小时，由此形成盐酸表阿霉素-晶体。然后，逐步将所得到的悬浮液冷却到22℃的温度。通过过滤除去含于该悬浮液中的溶剂并用丙酮洗涤作为过滤残余物残留的晶体。在除去丙酮后，将该晶体在真空下干燥24小时。
随后，检测所得到的盐酸表阿霉素的纯度。没有发现二聚体或分解产物的存在。收率为95%。
使所得到的结晶盐酸表阿霉素经受热稳定性测试。为此，将所得到的晶体在40℃的温度下储存1周、2周和3周的时间。在此时间窗期间，未能发现结晶盐酸表阿霉素的分解。相反，该晶体保持没改变的形式。
比较例 1:
制备盐酸表阿霉素 (10.0 g)在水中的溶液(pH 3.5)，在真空下在40℃干燥该溶液直到达到类似凝胶的状态。将所得到的溶液与300 ml丙酮混合，以使盐酸表阿霉素从该溶液中沉淀出来。所得到的沉淀物由该溶液通过过滤得到并用50 ml丙酮洗涤。随后，检测所得到的盐酸表阿霉素的纯度。收率首先为95%。发现了二聚体的存在。
使所得到的盐酸表阿霉素经受热稳定性测试。为此，将盐酸表阿霉素在40℃的温度下储存1周、2周和3周的时间。在此时间窗期间观察到各2%的随增加的储存时间而增强的热引起的盐酸表阿霉素的分解。
比较例 2:
进行US 7,485,707的实施例 1，并首先制备盐酸表阿霉素 (10.0 g)在水中的溶液(pH 3.5)，在真空下在40℃干燥该溶液直到达到类似凝胶的状态。将所得到的溶液与12倍体积的1-丙醇混合并在60℃的温度下搅拌3小时。没有得到本发明的结晶盐酸表阿霉素。

Claims (20)

1.制备结晶盐酸表阿霉素的方法，其包括下述步骤：
(a) 提供盐酸表阿霉素，
(b) 制备包含所提供的盐酸表阿霉素和至少一种醇的混合物，所述醇选自1-丁醇、2-丁醇和 1-戊醇，和
(c) 由所述混合物结晶出盐酸表阿霉素。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(a)中提供盐酸表阿霉素的溶液。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，提供盐酸表阿霉素的水溶液。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，盐酸表阿霉素的比例为100 – 400 g/l 并优选150 – 350 g/l，基于包含盐酸表阿霉素的水溶液的总体积计。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤(a)中提供以结晶或无定形形式的盐酸表阿霉素。
6.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，所述至少一种选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇的醇的比例在5 – 100 体积%的范围，优选在5 – 50 体积%的范围和更优选在7 – 15 体积%的范围，基于步骤(b)中的混合物的总体积计。
7.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，步骤(b)中的混合物包含至少一种选自乙醇、1-丙醇和 2-丙醇的另外的醇。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，所述至少一种选自乙醇、1-丙醇和 2-丙醇的另外的醇的比例在 5 – 95 体积%的范围，基于所述混合物的总体积计。
9.根据权利要求7 或 8的方法，其特征在于，所述选自乙醇、1-丙醇和 2-丙醇的另外的醇与所述选自1-丁醇、2-丁醇和1-戊醇的醇的体积比在3 : 1 - 20 : 1的范围，更优选在 5 : 1 - 15 : 1的范围，和还更优选在7 : 1 - 10 : 1的范围。
10.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，步骤(b)中的混合物此外包含水。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，所述混合物中水的比例在0.5 – 7 体积%的范围且优选在3 – 5 体积%的范围，基于所述混合物的总体积计。
12.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，在步骤(b)中，盐酸表阿霉素的比例在 5 – 100 g/l的范围，优选在 10 – 50 g/l的范围，和更优选在25 – 35 g/l的范围，基于所述混合物的体积计。
13.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，步骤(b)中的混合物的pH-值在2.5 – 4.5的范围，优选在 3.0 – 4.5的范围，更优选在 3.5 – 4.5的范围，和还更优选在3.9 – 4.1的范围。
14.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，在步骤(c)中，将所述混合物加热到50 – 75℃范围，优选60 – 70℃范围的温度。
15.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，让所述混合物在50 – 75℃范围，优选在60 – 70℃范围的温度下保持2 – 8小时的时间，优选4 – 6小时的时间。
16.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，使所得到的晶体与剩余的混合物分离。
17.通过根据权利要求1 – 16之一的方法得到的结晶盐酸表阿霉素。
18.根据权利要求17的结晶盐酸表阿霉素，其特征在于在差示扫描量热法 (DSC)-图中在195 – 205℃的温度范围具有最大强度的峰。
19.根据权利要求17或18的结晶盐酸表阿霉素，其特征在于在差示扫描量热法 (DSC)-图中在240 – 260℃的温度范围具有最大强度的峰。
20.根据权利要求17-19之一的结晶盐酸表阿霉素，其特征在于在粉末x-射线衍射图中在下述范围中的衍射角（2θ）平均值处具有的峰：5.04 – 5.14、9.00 – 9.20、13.50 – 13.80、22.00 – 22.20、22.40 – 22.50、22.51 – 22.60、23.90 – 24.10和25.70 – 25.90。
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