CN102120750B - 一种盐酸表柔比星的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药化学领域,涉及一种盐酸表柔比星的纯化方法,将盐酸表柔比星粗品先用乙醇纯水溶液搅拌溶解,用盐酸调pH=2~5,然后加入醚类和酮类体积比为1:1~4的混合液,搅拌析晶;过滤收集、洗涤,真空干燥得纯净的盐酸表柔比星晶体,收率90%以上,纯度(HPLC)达99.4595%,使杂质A减小到0.2%以下,E、F减小到0.1%左右,G减小到0.3%以下。
Description
技术领域
本发明属医药化学领域,具体涉及一种盐酸表柔比星的纯化方法。
背景技术
盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素,属于蒽环类抗生素,化学名:(8S,10S)-10-[(3′-氨基-2′,3′,6′-三脱氧-alpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐,结构式如下:
蒽环类抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。该家族的一些成员是临床上有效的抗肿瘤药。例如,柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。这些化合物已显示在骨髓移植、干细胞移植、乳腺癌治疗、急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其它实体肿瘤中有用。其中,临床显示盐酸表柔比星在治疗中对心脏和骨髓的毒副作用最小。随着脂质体的出现,对盐酸表柔比星原料的需求量越来越大。盐酸表柔比星在用于人类的癌症治疗中越来越重要。
美国专利4112076,4345068,4861870,5945518和5874550提示了盐酸表柔比星制备以及它作为抗癌药的用途。
现有技术中盐酸表柔比星制备多为通过发酵生成柔红霉素,然后将柔红霉素4号位羟基基团伴随光学中心的丧失氧化成相应的酮,然后将相应的酮进行立体特异性还原得表柔红霉素,将表柔红霉素14’-CH3-(CO)-基团溴化后水解成-(CO)-CH2OH得表柔比星,再与盐酸成盐后得盐酸表柔比星粗品。
另外两篇美国专利,主要提供了从溶液中提取盐酸表柔比星原料的方法。US4112076所述处理表柔比星的方法,包括用氯化氢的甲醇溶液处理表柔比星碱的有机溶液。US4861870所述表柔比星成盐的方法,在丙酮的帮助下从水溶液或有机溶液中沉淀盐酸表柔比星,这两种方法都能得到盐酸表柔比星,但是得到的都是粗品。其中US4861870专利中,提及盐酸表柔比星的提取和纯化,纯化方法实施是通过改变pH,针对不同的杂质选择不同的树酯而除去杂质,所除杂质多为4-去甲氧基柔红霉素、柔红霉素、4-去甲氧多柔比星、4-脱氧多柔比星、4-表柔红霉素、多柔比星。虽然经过树酯的纯化,但结果是相关纯度最好达到98%,而单杂达不到欧洲药典6.0的要求。并且操作工艺非常复杂。
另外CN1871249提及一种热稳定的结晶盐酸表柔比星的制造方法。这种方法解决的技术问题只是使盐酸表柔比星的保存期延长,使盐酸表柔比星在存放中少产生杂质。并未给出除去制备过程中所产生杂质的方法。
随着时代的发展,人类对药品质量的要求越来越高。而盐酸表柔比星是通过化学合成得来,其中关于杂质、溶残、水分的问题就会伴随而来。根据欧洲药典6.0版标准是:单一杂质A、C的限度不超过1.0%,单一特定杂质B、D、E、F、G的限度不超过0.5%,单一未知杂质不超过0.1%。根据我们现有的工艺得到的盐酸表柔比星原料中,主要含有杂质是A多柔比星酮(式II所示)、E柔红霉素醇(式III所示)、F表-柔红霉素(式IV所示)、G表柔比星二聚体(式V所示)。
IV V
传统工艺方法可以减小个别杂质的限度,却不能很好的满足药典标准及制剂的要求。特别杂质E、F和盐酸表柔比星的分子结构比其他杂质更接近,根据传统的方法难以达到良好的除杂效果。鉴于盐酸表柔比星中杂质的毒性较强,所以原料杂质的纯化为制备盐酸表柔比星的关键,这就迫切需要一种好的纯化方法来纯化盐酸表柔比星。
发明内容
针对现有技术中存在的杂质含量较高,根据传统的方法难以达到良好的除杂效果,尤其杂质A、E、F、G难以符合药典标准的技术问题,本发明提供一种盐酸表柔比星的纯化方法,能有效地降低杂质的含量,由于杂质E、F和盐酸表柔比星的分子结构比其他杂质更接近,很难满足标准要求,采用本发明方案取得了意想不到的效果,收率90%以上,纯度(HPLC)达99.4595%,使A减小到0.2%以下,E、F减小到0.1%左右,G减小到0.3%以下。
本发明通过以下技术方案来实现,包括以下步骤:
(1)将盐酸表柔比星粗品加乙醇纯水溶液,在30~50℃下搅拌溶解;
(2)室温下将上述溶液用盐酸调pH值为2~5,然后加入醚类和酮类体积比为1∶1~4的混合液,在温度10℃~30℃搅拌析晶;
(3)过滤收集析出的盐酸表柔比星晶体,用步骤(2)中醚酮混合液洗涤,真空干燥得纯净的盐酸表柔比星晶体。
步骤(1)中盐酸表柔比星粗品∶乙醇纯水溶液=1g∶15~25ml,乙醇和纯水的体积比为1∶3~5,搅拌温度优选35~45℃。
步骤(2)中pH对产品纯度有较大的影响,应严格控制pH的调节范围,优选2.5~4,更优选3~3.5;其中醚优选具有10个以下碳原子的低级醚溶液,优选低级醚为乙醚、正丙醚、异丙醚和正丁醚中的一种或一种以上的混合液。酮优选具有10个以下碳原子的低级酮,优选丙酮、丁酮、环己酮或苯乙酮;盐酸表柔比星∶醚酮混合液=1g∶100~120ml,析晶温度优选15℃~25℃。析晶时间在1h~10h之间,优选2h~6h。
步骤(3)中真空干燥温度为30~40℃,真空度为-0.09~-0.1MPa,干燥时间20~30小时。
本发明的技术效果:本发明操作简单,收率、纯度高,能有效地降低杂质的含量,使杂质A减小到0.2%以下,E、F减小到0.1%左右,G减小到0.3%以下。
附图说明
图1纯化前盐酸表柔比星粗品液相图谱
图2按实施例1方法纯化后盐酸表柔比星液相图谱
图3按实施例2方法纯化后盐酸表柔比星液相图谱
图4按实施例3方法纯化后盐酸表柔比星液相图谱
图5按实施例4方法纯化后盐酸表柔比星液相图谱
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应理解为这些实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
(1)将盐酸表柔比星粗品5.0g放入单口瓶中,加入80ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水=1∶3),在45℃的条件下,搅拌溶解;
(2)然后室温下将盐酸表柔比星溶液用盐酸调pH=3.6,加入600ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮=1∶2.5),温度在20℃搅拌析晶2小时;
(3)过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体,用100ml上述乙醚、丙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥,得到4.5g盐酸表柔比星晶体,收率90%,纯度(HPLC)99.2625%。实施例2
(1)将盐酸表柔比星粗品5.0g放入单口瓶中,加入100ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水=1∶4),在40℃的条件下,搅拌溶解;
(2)然后室温下将盐酸表柔比星溶液用盐酸调pH=3.3,加入550ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮=1∶1),温度在25℃搅拌析晶4小时;
(3)过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体,用100ml上述乙醚、丙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥,得到4.6g盐酸表柔比星晶体,收率92%,纯度(HPLC)99.4595%。实施例3
(1)将盐酸表柔比星粗品5.0g放入单口瓶中,加入120ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水=1∶3),在35℃的条件下,搅拌溶解;
(2)然后室温下将盐酸表柔比星溶液用盐酸调pH=3.0,加入500ml异丙醚、丙酮混合液(异丙醚∶丙酮=1∶3),温度在30℃搅拌析晶5小时;
(3)过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体,用100ml上述异丙醚、丙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥,得到4.55g盐酸表柔比星晶体,收率91%,纯度(HPLC)99.2229%。实施例4
(1)将盐酸表柔比星粗品5.0g放入单口瓶中,加入110ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水=1∶3.5),在40℃的条件下,搅拌溶解;
(2)然后室温下将盐酸表柔比星溶液用盐酸调pH=2.5,加入520ml正丁醚、丁酮混合液(正丁醚∶丁酮=1∶4),温度在20℃搅拌析晶6小时;
(3)过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体,用100ml上述正丁醚、丁酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥,得到4.53g盐酸表柔比星晶体,收率90.6%,纯度(HPLC)99.0855%。实施例5
(1)将盐酸表柔比星粗品5.0g放入在单口瓶中,加入95ml乙醇纯水溶液(乙醇∶纯水=1∶3),在35℃的条件下,搅拌溶解。
(2)然后室温下将盐酸表柔比星溶液用盐酸调pH=3.8,加入535ml正丙醚、苯乙酮混合液(正丙醚∶苯乙酮=1∶2),温度在15℃搅拌析晶9小时。
(3)过滤收集沉淀的盐酸表柔比星晶体,用100ml上述正丙醚、苯乙酮混合液洗涤并在30℃条件下的烘箱中干燥,得到4.63g盐酸表柔比星晶体,收率92.6%,纯度(HPLC)99.1726%。
Claims (1)
1.一种盐酸表柔比星的纯化方法,包括以下步骤:
(1)将盐酸表柔比星粗品加乙醇纯水溶液,在30~50℃下搅拌溶解;
(2)室温下将上述溶液用盐酸调PH值为2~5,然后加入醚类和酮类体积比为1:1~4的混合液,在温度10℃~30℃搅拌析晶;所述醚类为乙醚、正丙醚、异丙醚和正丁醚中的一种或一种以上的混合液,酮类为具有10个以下碳原子的低级酮;
(3)过滤收集析出的盐酸表柔比星晶体,用步骤(2)中醚酮混合液洗涤,真空干燥得纯净的盐酸表柔比星晶体。
2.根据权利要求1所述方法,其特征在于步骤(1)中 盐酸表柔比星:乙醇纯水溶液=1g:15~25ml。
3.根据权利要求1所述方法,其特征在于步骤(1)中体积比乙醇:纯水=1:3~5。
4.根据权利要求1所述方法,其特征在于步骤(1)中搅拌温度为35~45℃。
5.根据权利要求1所述方法,其特征在于步骤(2)中为PH为3~3.5。
6.根据权利要求1所述方法,其特征在于步骤(2)中低级酮为丙酮、丁酮、环己酮或苯乙酮。
7.根据权利要求1所述方法,其特征在于步骤(2)中盐酸表柔比星:醚酮混合液=1g:100~120ml。
8.根据权利要求1所述方法,其特征在于步骤(2)中结晶纯化温度15℃~25℃,析晶时间为2小时~6小时。
9.根据权利要求1所述方法,其特征在于步骤(3)干燥温度为30~40℃,真空度为-0.09~-0.1Mpa,干燥时间为20~30小时。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861870A (en) * | 1982-12-23 | 1989-08-29 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for purifying anthracyclinone glycosides by selective adsorption on resins |
CN1871249A (zh) * | 2003-07-02 | 2006-11-29 | 獀洛克斯股份有限公司 | 热稳定的结晶盐酸表柔比星及其制造方法 |
CN102171232A (zh) * | 2008-10-05 | 2011-08-31 | 苏洛克股份有限公司 | 热稳定的结晶盐酸表柔比星 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4861870A (en) * | 1982-12-23 | 1989-08-29 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for purifying anthracyclinone glycosides by selective adsorption on resins |
CN1871249A (zh) * | 2003-07-02 | 2006-11-29 | 獀洛克斯股份有限公司 | 热稳定的结晶盐酸表柔比星及其制造方法 |
CN102171232A (zh) * | 2008-10-05 | 2011-08-31 | 苏洛克股份有限公司 | 热稳定的结晶盐酸表柔比星 |
CN102190691A (zh) * | 2010-03-17 | 2011-09-21 | 上海医药工业研究院 | 制备高纯度表柔红霉素的方法 |
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