CN103204888B - 一种盐酸表柔比星中间体的制备方法 - Google Patents
一种盐酸表柔比星中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种盐酸表柔比星中间体4’‑表柔红霉素盐酸盐的制备方法,包括三氟乙酰基保护、氧化、还原、水解等步骤,该方法有效阻止了甲基硫甲醚副产物的生成,同时在还原过程中提高了硼氢化钠的选择性,具有反应条件温和,反应总收率40%以上(以盐酸柔红霉素计),纯度达99.5%。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一种盐酸表柔比星中间体的制备方法。
背景技术
盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素,属于蒽环类抗生素,化学名:(8S,10S)-10-[(3′-氨基-2′,3′,6′-三脱氧-alpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐,结构式如下:
蒽环类抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。该家族的一些成员是临床上有效的抗肿瘤药。例如,柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋红霉素。这些化合物已显示在骨髓移植、干细胞移植、乳腺癌治疗、急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及其它实体肿瘤中有用。其中,临床显示盐酸表柔比星在治疗中对心脏和骨髓的毒副作用最小。随着脂质体的出现,对盐酸表柔比星原料的需求量越来越大,盐酸表柔比星在用于人类的癌症治疗中越来越重要。
US4112076所述处理表柔比星的方法,包括用氯化氢的甲醇溶液处理表柔比星碱的有机溶液。US4861870所述表柔比星成盐的方法,在丙酮的帮助下从水溶液或有机溶液中沉淀盐酸表柔比星,这两种方法都能得到盐酸表柔比星,但是得到的都是粗品。其中US4861870专利中,提及盐酸表柔比星的提取和纯化,纯化方法实施是通过改变pH,针对不同的杂质选择不同的树脂而除去杂质。
CN1871249提及一种热稳定的结晶盐酸表柔比星的制造方法。这种方法解决的技术问题只是使盐酸表柔比星的保存期延长,使盐酸表柔比星在存放中少产生杂质。
现有技术中盐酸表柔比星制备早期为全合成路线,现在随着生物工程的发展,多为通过发酵生成柔红霉素(II),
然后以柔红霉素为原料制备盐酸表柔比星,如US4345068提供一种由柔红霉素到表柔比星的转化路线,将4号位羟基基团伴随光学中心的丧失氧化成相应的酮,然后将相应的酮进行立体特异性还原得表柔红霉素,将表柔红霉素14’-CH3-(CO)-基团溴化后水解成-(CO)-CH2OH得表柔比星,再与盐酸成盐后得盐酸表柔比星粗品,具体路线如下:
通过以上制备方法可知4’-表柔红霉素结构式如(III)所示是制备盐酸表柔比星的关键中间体。
许多现有技术已描述了4’-表柔红霉素合成的其它方法,例如,Bigatti等的美国专利第5945518号和VanderRijst等的美国专利第5874550号中,均采用柔红霉素为起始原料,通过羟基保护、氧化、还原、碱性水解脱保护得4’-表柔红霉素,采用此种方法的缺陷在于氧化过程用到二甲亚砜和三氟乙酸酐容易产生副产物难于处理的副反应,且生成难闻的甲基硫甲醚;硼氢化钠还原过程选择性较差影响了产物的反应收率和纯度,因此有必要对此工艺路线进行改进。
发明内容
本发明目的在于提供一种盐酸表柔比星中间体4’-表柔红霉素盐酸盐的合成方法。
针对现有技术合成4’-表柔红霉素盐酸盐过程中存在氧化易于产生副反应、生成难闻的甲硫基甲醚,以及硼氢化钠还原选择性差的问题,发明人通过不断摸索实验,提供一种工艺过程简便的合成4’-表柔红霉素盐酸盐方法,该方法有效阻止了污染环境的甲基硫甲醚副产物的生成,同时在还原过程中提高了硼氢化钠的选择性,具有反应条件温和,反应总收率40%以上(以盐酸柔红霉素计),纯度达99.5%。
本发明技术方案包括以下步骤:
1.N-三氟乙酰基-柔红霉素的制备
氩气保护下,盐酸柔红霉素与三氟乙酸酐在二氯甲烷中反应,反应0.8~1.5小时,反应液用碳酸氢钠调pH至7.0~8.0,再反应3~5小时,TLC控制反应终点制备N-三氟乙酰基-柔红霉素;
2.4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素的制备
在二氯甲烷中五氧化二磷存在下,N-三氟乙酰基-柔红霉素被二甲亚砜氧化,再滴加三乙胺反应0.8~1.5小时,再加冰醋酸的二氯甲烷溶液,TLC检测反应终点,得4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素;
3.N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素的制备
在二氯甲烷中,硼氢化钠和路易斯酸存在下还原4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素,TLC控制反应终点,反应完毕用二氯甲烷和水稀释反应液,分液将有机相浓缩至干,用三氯甲烷溶解后加入硅胶柱中过柱,用体积比二氯甲烷∶甲醇=493∶7作为展开剂洗脱,进行TLC检测收集层析液,将层析液浓缩,正己烷析晶,抽滤干燥得N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素;
4.4’-表柔红霉素盐酸盐的制备
将N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素在氢氧化钠水溶液中脱保护,TLC检测控制反应终点,用1N盐酸调pH=5±0.5,用二氯甲烷洗涤反应液后,水相再分别用0.5M碳酸氢钠溶液和0.5M碳酸钠溶液依次调pH值为7~8和8~8.2,并依次用二氯甲烷甲醇混合溶液提取,合并提取液,减压浓缩用氯化氢甲醇溶液调pH=2~3,加正己烷析晶,抽滤、干燥得4’-表柔红霉素盐酸盐。
步骤1中:物料比盐酸柔红霉素∶二氯甲烷∶三氟乙酸酐=750g∶60~80L∶1.1~1.3L,调PH值前反应温度为0~5℃,TLC检测展开剂为体积比三氯甲烷∶异丙醇=96∶4;
步骤2中:物料比N-三氟乙酰基-柔红霉素∶二甲亚砜∶五氧化二磷=780g∶0.89~0.95L∶525~550g,N-三氟乙酰基-柔红霉素∶三乙胺=780g∶0.62~0.68L;反应温度为0℃~-75℃,优选-35℃~-60℃,TLC检测展开剂为体积比三氯甲烷∶异丙醇=96∶4;
步骤3中物料比4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素∶硼氢化钠∶路易斯酸=1mol∶0.25~0.27mol∶0.083~0.09mol,TLC检测展开剂为体积比三氯甲烷∶异丙醇=96∶4,反应温度为:-70℃~-35℃,优选反应温度为:-60℃~-40℃,质量比4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素∶硅胶用量=1∶13.5~15;
所述路易斯酸为氯化铝、氯化锌、氯化锡、氯化钛、氯化钴、氯化镍中的一种或几种。
步骤4中物料质量比N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素∶氢氧化钠=45∶10~13,反应控制温度在0~5℃,TLC检测展开剂为体积比三氯甲烷∶异丙醇=96∶4;
本步用二氯甲烷洗涤反应液时,温度优选升至室温,可分多次洗涤至二氯甲烷接近无色,为防止粘稠产品一次性析出粘在设备壁上,先用碱性较弱的碳酸氢钠溶液调pH值,然后用碱性较强的碳酸钠溶液调pH值,用0.5M碳酸氢钠溶液依次调pH=7.0~7.3、7.3~7.4、7.5~7.6、7.6~7.7、7.7~7.8,最后用0.5M碳酸钠溶液调pH=8.0~8.2,并分别依次用体积比二氯甲烷∶甲醇=2~2.4∶1的混合溶液提取。
本发明技术效果在于,本发明技术方案能很好的减少氧化反应过程副反应的发生,有效阻止了甲基硫甲醚副产物的生成,同时在还原过程中提高了硼氢化钠的选择性,具有反应条件温和,减少环境污染,反应总收率40%以上(以盐酸柔红霉素计),纯度达99.5%。
具体实施方式
实施例1N-三氟乙酰基-柔红霉素的制备
向反应釜中加入二氯甲烷80L、盐酸柔红霉素750g,氩气保护下搅拌,降温至0℃,滴加1.3L三氟乙酸酐,搅拌反应1小时,向反应液中加入20L甲醇后用碳酸氢钠水溶液调pH=7.0~8.0,20±5℃下搅拌3~5小时,TLC检测控制反应,以三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4)为展开剂,以原料完全反应或几乎消失为止,中间体I Rf≈0.3,柔红霉素Rf≈0,分液取有机相减压浓缩至约20L,加入乙酸乙酯20L,水浴温度50℃减压浓缩至5~8L,搅拌下直接加入至65L正己烷析晶,抽滤干燥得N-三氟乙酰基-柔红霉素固体739g,收率95%。
实施例2N-三氟乙酰基-柔红霉素的制备
向反应釜中加入二氯甲烷60L、盐酸柔红霉素750g,氩气保护下搅拌,降温至5℃,滴加1.1~1.3L三氟乙酸酐,搅拌反应1小时,向反应液中加入20L甲醇后用碳酸氢钠水溶液调pH=7.0~8.0,20±5℃下搅拌3~5小时,TLC检测控制反应,以三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4)为展开剂,以原料完全反应或几乎消失为止。中间体I Rf≈0.3,柔红霉素Rf≈0,分液取有机相减压浓缩至约15L,加入乙酸乙酯20L,水浴温度50℃减压浓缩至5~8L,搅拌下直接加入至65L正己烷析晶,抽滤干燥得N-三氟乙酰基-柔红霉素固体735g,收率93%。
实施例34’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素的制备
将二氯甲烷30L、二甲亚砜0.9L投入反应釜,在氩气保护下降温至-70℃,缓慢加入532.9g五氧化二磷,保温搅拌20~40分钟,将780gN-三氟乙酰基-柔红霉素溶于15L二氯甲烷中,缓慢加入上述反应液中,滴加时间60~70分钟,搅拌反应2小时,然后缓慢向体系中滴入0.65L三乙胺,-30℃搅拌反应1小时,直接加入0.6L冰醋酸和4L二氯甲烷的混合溶液,搅拌约10分钟以上,TLC检测反应进程,以三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4)为展开剂,以中间体I消失或几乎消失为止,中间体I Rf≈0.3,中间体II Rf≈0.8,反应液升温至0~10℃,分液有机相依次用纯水、0.1mol/L盐酸溶液、2%的碳酸氢钠溶液洗涤,减压浓缩至约原体积四分之一,加入5L正丙醇,再减压浓缩至7~8L,10~30℃温度下搅拌滴加40L正己烷析晶、抽滤,干燥得4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素固体722.8g,收率93%。
实施例44’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素的制备
将二氯甲烷35L、二甲亚砜0.95L投入反应釜,在氩气保护下降温至-30℃,缓慢加入547g五氧化二磷,保温搅拌20~40分钟,将780gN-三氟乙酰基-柔红霉素溶于15L二氯甲烷中,缓慢加入上述反应液中,滴加时间60~70分钟,搅拌反应2小时,然后缓慢向体系中滴入0.68L三乙胺,-45℃搅拌反应1小时,直接加入0.6L冰醋酸和4L二氯甲烷的混合溶液,搅拌约10分钟以上,TLC检测反应进程,以三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4)为展开剂,以中间体I消失或几乎消失为止,中间体I Rf≈0.3,中间体II Rf≈0.8,反应液升温至0~10℃,分液有机相依次用纯水、0.1mol/L盐酸溶液、2%的碳酸氢钠溶液洗涤,减压浓缩至约原体积四分之一,加入6L正丙醇,再减压浓缩至7~8L,10~30℃温度下搅拌滴加46L正己烷析晶,抽滤,干燥得4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素固体729.8g,收率94.5%。
实施例5N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素的制备
将4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素740g、氯化钛0.098mol、二氯甲烷25L投入到反应釜中,搅拌下降温至-60℃,滴加溶有10gNaBH4的7L无水乙醇溶液,滴加时间15~20分钟,滴加完毕,搅拌15分钟,加入丙酮0.5L,升温至0~5℃。TLC检测,三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4)为展开剂,中间体II Rf≈0.8,中间体IIIRf≈0.25,I Rf≈0.3。以中间体II反应完全或剩余少量为止。
用20L二氯甲烷和50L水稀释反应液,分液,然后用15L×3二氯甲烷洗涤水相,合并有机相用旋转蒸发仪水浴45℃浓缩至干。抽入2L甲醇和2L三氯甲烷的混合液再水浴45℃浓缩至干,然后用三氯甲烷10L充分溶解浓缩物。
上述溶液加入装有硅胶(100-200目)10kg的硅胶柱中过柱(硅胶柱规格:h×φ=1500mm×120mm,5k硅胶/柱,流速400~450ml/柱)。用二氯甲烷∶甲醇=493∶7(v/v)作为展开剂洗脱,观察层析柱分层情况,及时进行TLC检测,与对照品对照至层析液无杂质点,开始收集层析液。至TLC检测层析液出现后点杂质为止停止收集。TLC展开剂:三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4),中间体II Rf≈0.8,中间体IIIRf≈0.25,I Rf≈0.3。
将收集层析液40℃水浴减压浓缩至2.5±0.5L。加入6L乙酸乙酯,继续减压浓缩至2.5±0.5L,搅拌下滴入16L正己烷,在10~30℃搅拌1小时。抽滤,用3L正己烷洗涤,在40~50℃下真空不低于-0.09Mpa条件下干燥24小时以上,真空干燥得N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素408.4g,收率55.1%。
实施例6N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素的制备
将4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素740g、氯化锡0.1mol、二氯甲烷26L投入到反应釜中,搅拌下降温至-60℃,滴加7L溶有11gNaBH4的无水乙醇溶液,滴加时间15~20分钟,滴加完毕,搅拌15分钟,加入丙酮0.5L,升温至0~5℃。TLC检测,三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4)为展开剂,中间体II Rf≈0.8,中间体IIIRf≈0.25,I Rf≈0.3。以中间体II反应完全或剩余少量为止。
用20L二氯甲烷和50L水稀释反应液,分液,然后用15L×3二氯甲烷洗涤水相,合并有机相用旋转蒸发仪水浴45℃浓缩至干。抽入2L甲醇和2L三氯甲烷的混合液再水浴45℃浓缩至干,然后用三氯甲烷10L充分溶解浓缩物。
上述溶液加入装有硅胶(100-200目)10kg的硅胶柱中过柱(硅胶柱规格:h×φ=1500mm×120mm,5k硅胶/柱,流速400~450ml/柱)。用二氯甲烷∶甲醇=493∶7(v/v)作为展开剂洗脱,观察层析柱分层情况,及时进行TLC检测,与对照品对照至层析液无杂质点,开始收集层析液。至TLC检测层析液出现后点杂质为止停止收集。TLC展开剂:三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4),中间体II Rf≈0.8,中间体IIIRf≈0.25,I Rf≈0.3。
将收集层析液水浴40℃减压浓缩至2.5±0.5L。加入6L乙酸乙酯,继续减压浓缩至2.5±0.5L,搅拌下滴入16L正己烷,在10~30℃搅拌1小时。抽滤,用3L正己烷洗涤,在40~50℃下真空不低于-0.09Mpa条件下干燥24小时以上,真空干燥得N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素430.65g,收率58%。
实施例7N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素的制备
将4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素740g、氯化铝0.107mol、二氯甲烷25L投入到反应釜中,搅拌下降温至-60℃,滴加7L溶有10gNaBH4的无水乙醇溶液,滴加时间15~20分钟,滴加完毕,搅拌15分钟,加入丙酮0.5L,升温至0~5℃。TLC检测,三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4)为展开剂,中间体II Rf≈0.8,中间体IIIRf≈0.25,I Rf≈0.3。以中间体II反应完全或剩余少量为止。
用20L二氯甲烷和50L水稀释反应液,分液,然后用15L×3二氯甲烷洗涤水相,合并有机相用旋转蒸发仪水浴45℃浓缩至干。抽入2L甲醇和2L三氯甲烷的混合液再水浴45℃浓缩至干,然后用三氯甲烷10L充分溶解浓缩物。
上述溶液加入装有硅胶(100-200目)10kg的硅胶柱中过柱(硅胶柱规格:h×φ=1500mm×120mm,5k硅胶/柱,流速400~450ml/柱)。用二氯甲烷∶甲醇=493∶7(v/v)作为展开剂洗脱,观察层析柱分层情况,及时进行TLC检测,与对照品对照至层析液无杂质点,开始收集层析液。至TLC检测层析液出现后点杂质为止停止收集。TLC展开剂:三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4),中间体II Rf≈0.8,中间体IIIRf≈0.25,I Rf≈0.3。
收集液水浴40℃减压浓缩至2.5±0.5L。加入6L乙酸乙酯,继续减压浓缩至2.5±0.5L,搅拌下滴入16L正己烷,在10~30℃搅拌1小时。抽滤,用3L正己烷洗涤,在40~50℃下真空不低于-0.09Mpa条件下干燥24小时以上,真空干燥得N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素467.4g,收率63%。
实施例84’-表柔红霉素盐酸盐的制备
将450g中间体III、25L水加入到反应釜中,控制温度在0~5℃,滴加3L溶有110g氢氧化钠的水溶液,滴加时间10~15分钟,滴加完毕后保温搅拌50分钟,TLC检测控制反应:以三氯甲烷/异丙醇(体积比=96/4)为展开剂,中间体III完全反应或几乎消失为止。中间体IIIRf≈0.25,中间体IV Rf≈0。
用1N盐酸调pH=5±0.5,升温至20±5℃,用二氯甲烷洗涤反应液,每次用10L,水相再用0.5M碳酸氢钠溶液依次调pH=7.0~7.3、7.3~7.4、7.5~7.6、7.6~7.7、7.7~7.8,最后用0.5M碳酸钠溶液调pH=8.0~8.2,并分别依次用二氯甲烷甲醇混合溶液(11.8L+5.33L、11.8L+5.33L、11.8L+5.33L、9.5L+1.1L、9.5L+1.1L、9.5L+1.1L)提取,合并有机相,水浴35~40℃减压浓缩至15~20L,用2N氯化氢甲醇溶液调PH=6.5~7.5,继续减压浓缩至3~5L,搅拌下加入5L正丙醇、6L二氯甲烷,降温至0℃,用2N氯化氢甲醇溶液调PH=2~3,继续浓缩至3~5L,搅拌下滴加约25L正己烷,抽滤,用3L正己烷洗涤,得固体,40~50℃真空不低于-0.09MPa条件下干燥36小时以上,得4’-表柔红霉素盐酸盐382.5g,收率85%,纯度99.3%(HPLC检测)。
Claims (11)
1.一种盐酸表柔比星中间体4’-表柔红霉素盐酸盐的制备方法,步骤如下:
(1)N-三氟乙酰基-柔红霉素的制备
氩气保护下,盐酸柔红霉素与三氟乙酸酐在二氯甲烷中反应,反应0.8~1.5小时,反应液用碳酸氢钠调pH至7.0~8.0,再反应3~5小时,TLC控制反应终点制备N-三氟乙酰基-柔红霉素;
(2)4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素的制备
在二氯甲烷中五氧化二磷存在下,N-三氟乙酰基-柔红霉素被二甲亚砜氧化,再滴加三乙胺反应0.8~1.5小时,再加冰醋酸的二氯甲烷溶液,TLC检测反应终点,得4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素;
(3)N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素的制备
在二氯甲烷中,硼氢化钠和路易斯酸存在下还原4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素,TLC控制反应终点,反应完毕用二氯甲烷和水稀释反应液,分液将有机相浓缩至干,用三氯甲烷溶解后加入硅胶柱中过柱,用体积比二氯甲烷∶甲醇=493∶7作为展开剂洗脱,进行TLC检测收集层析液,将层析液浓缩,正己烷析晶,抽滤干燥得N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素;
(4)4’-表柔红霉素盐酸盐的制备
将N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素在氢氧化钠水溶液中脱保护,TLC检测控制反应终点,用1N盐酸调pH=5±0.5,用二氯甲烷洗涤反应液后,水相再分别用0.5M碳酸氢钠溶液和0.5M碳酸钠溶液依次调pH值为7~8和8~8.2,并依次用二氯甲烷甲醇混合溶液提取,合并提取液,减压浓缩,用氯化氢甲醇溶液调pH=2~3,加正己烷析晶,抽滤、干燥得4’-表柔红霉素盐酸盐;
所述的制备方法,步骤(1)中调pH值前反应温度为0~5℃;
所述的制备方法,步骤(3)所述路易斯酸为氯化铝、氯化锌、氯化锡、氯化钛、氯化钴、氯化镍中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(1)~(4)TLC检测均为体积比三氯甲烷∶异丙醇=96∶4的展开剂。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(1)物料比盐酸柔红霉素∶二氯甲烷∶三氟乙酸酐=750g∶60~80L∶1.1~1.3L。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)物料比N-三氟乙酰基-柔红霉素∶二甲亚砜∶五氧化二磷=780g∶0.89~0.95L∶525~550g。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)N-三氟乙酰基-柔红霉素∶三乙胺=780g∶0.62~0.68L。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(2)氧化反应温度为0℃~-75℃。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素∶硼氢化钠∶路易斯酸=1mol∶0.25~0.27mol∶0.083~0.09mol。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)还原反应温度为:-70℃~-35℃。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)质量比4’-酮基-N-三氟乙酰基-柔红霉素∶硅胶用量=1∶13.5~15。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(4)物料质量比N-三氟乙酰基-4’-表柔红霉素∶氢氧化钠=45∶10~13。
11.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(4)脱保护反应控制温度在0~5℃。
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